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Universidad de Oviedo
Departamento: Instituto Universitario de
Oncología del Principado de Asturias
El Valor De La Tomografia por Emisión de
Positrones En El Diagnóstico Y Seguimiento De
los Tumores Malignos De La Mama
AUTOR: JOSÉ L. FERNÁNDEZ CABALEIRO
DNI : 35819901 T
30 de marzo de 2009
Tesis Doctoral
Universidad de Oviedo
Departamento: Instituto Universitario de
Oncología del Principado de Asturias
El Valor De La Tomografia por Emisión de
Positrones En El Diagnóstico Y Seguimiento De
Los Tumores Malignos De La Mama
TESIS DOCTORAL
AUTOR:
José L. Fernández Cabaleiro
DNI : 35819901 T
DIRECTORES:
Javier Ferrer Barriendos
DNI : 22601008 N
Álvaro Ruibal Morell
DNI: 36907415 M
TUTOR:
5
6
D. JAVIER FERRER BARRIENDOS, D. ALVARO RUIBAL MORELL, COMO DIRECTORES DE LA TESIS DOCTORAL DE D. JOSE LUIS FERNANDEZ CABALEIRO.
CERTIFICAN:
QUE LA AUTORÍA DE LA PRESENTE TESIS DOCTORAL CORRESPONDE AL ANTERIORMENTE MENCIONADO SR. D. JOSE LUIS FERNANDEZ CABALEIRO.
Y PARA QUE CONSTE Y SURTA LOS EFECTOS OPORTUNOS, FIRMAMOS LA PRESENTE CERTIFICACIÓN, EN OVIEDO A ___ DE ___________ DE DOS MIL NUEVE.
LOS DIRECTORES,
7
AGRADECIMIENTOS
Agradezco a todos aquellos que directa o indirectamente han intervenido en la consecución de este trabajo, especialmente:
Al Profesor F. J. Ferrer Barriendos por su labor de dirección y supervisión.
Al Profesor Álvaro Ruibal Morell, gran profesional y entrañable amigo, sin el cual no sería posible este trabajo.
A mi querido amigo y discípulo Ángel Sánchez del Rio por su sabia participación. Y constante apoyo.
Al Dr. M. Maldonado del Centro PET Recoletas del Sanatorio de la Milagrosa de Madrid por la gran ayuda prestada fundamental para la elaboración de este trabajo,
Al <Profesor Jerónimo Corteza Villa, Catedrático de Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Santiago de Compostela y Jefe de Servicio en el CHUS quien me brindó su colaboración desinteresada en el estudio de los “ tissue-arrays”.
Al Dr. José I. Arias, del Servicio de Cirugía General del Hospital Monte Naranco de Oviedo, Coordinador de la Cirugía de la Mama y de la Campaña de Despistaje del cáncer de mama en el área V de Asturias.
A los Dres. Aida Sánchez Salomón y Julio Barandela Salgado, adscritos a la Unidad PET del servicio de Medicina Nuclear del Hospital clínico Universitario de Santiago de Compostela, por su gran ayuda.
Al Profesor Tomas Álvarez Gago Universidad de Valladolid por su cortesía en aspectos anatopatológicos
Al Profesor Titular Dr. Placido Llaneza por su apoyo, crítica y ayuda.
Al ofimático mi buen amigo y colaborador Juan Carlos Gómez Conde.
8
Y como no a aquellos que de forma anónima me soportaron durante todo este tiempo.
9
INDICE
1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................. 13
1.1. ASPECTOS HISTORICOS DE INTERÉS EN LA MEDICINA NUCLEAR ... 13
1.2. LA TOMOGRAFIA POR EMISIÓN DE POSITRONES ( TEP ),................... 15
1.2.1. BASES FISICAS ............................................................................... 15 1.2.2. ANÁLISIS FUNCIONAL .................................................................... 16 1.2.3. LA FLUORODEOXIGLUCOSA ( FDG) ............................................. 19
1.3. CANCER DE MAMA .................................................................................... 22
1.3.1. ELEMENTOS CELULARES CONSTITUTIVOS DEL TEJIDO MAMARIO: .................................................................................................... 22
1.3.2. LA ACCION TRANSFORMANTE DE LOS ESTROGENOS ............. 24 1.3.3. METABOLITOS DE LOS ESTROGENOS Y PROGESTERONA ..... 29 1.3.4. EL CÁNCER DE MAMA HOY EN DÍA .............................................. 31 1.3.5. LA UNIDAD DUCTO-LOBULILLAR TERMINAL ............................... 35 1.3.6. EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU ................................................. 36
1.4. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS .................................................... 38
1.4.1. CARCINOMA DUCTAL IN SITU ....................................................... 38
1.4.2. EL CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU .......................................... 40 1.4.3. EL CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE ....................................... 41
1.4.4. EL CARCINOMA LOBULILLAR INFILTRANTE ................................ 41 1.4.5. SUBTIPOS DE TUMORES TRAS ESTUDIOS DE MICROMATRICES (MICROARRAYS): ........................................................................................ 42
1.4.6. LOS TUMORES DE INTERVALO .................................................... 44
1.4.7. LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS) ............................. 45
1.5. LOS TUMORES HORMONODEPENDIENTES ........................................... 49
1.6. LOS TUMORES HORMONOINDEPENDIENTES ....................................... 51
1.7. LOS TUMORES RE POSITIVOS / RP NEGATIVOS .................................. 54
1.8. LOS TUMORES RE NEGATIVOS Y RP POSITIVOS ................................. 56
1.9. ASPECTOS DE INTERES RELACIONADOS CON LA TEP ....................... 56
1.9.1. EL TAMAÑO TUMORAL .................................................................. 56 1.9.2. EL GRADO NUCLEAR ..................................................................... 60
1.10. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS EN EL CÁNCER DE MAMA 62
1.11. LOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGÉN ............................... 71
1.11.1. LA MAMOGRAFIA Y LOS ULTRASONIDOS ................................ 71
1.11.2. LA RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR ................................. 74 1.11.3. EL MIBI .......................................................................................... 76 1.11.4. DETECCIÓN MOLECULAR MAMARIA POR IMÁGENES ( MBI ) 77 1.11.5. EL VALOR DE LA TOMOGRAFIA POR EMISIÓN DE POSITRONES TEP EN GENERAL ............................................................... 77 1.11.6. LA TEP EN PATOLOGIA MAMARIA ............................................. 78
10
2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS............................................................................... 80
3. MATERIAL Y METODOS .................................................................................. 82
3.1. LA TEP EN EL DIAGNÓSTICO DE LESIONES MAMARIAS ...................... 82
3.1.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA .......................................... 82 3.2. La TEP se realizó de la siguiente forma: .......................................... 84 3.2.1. INFORMACIÓN AL PACIENTE ........................................................ 84
3.2.2. PREPARACIÓN DEL PACIENTE ..................................................... 85 3.2.3. INSTRUMENTACION ....................................................................... 86 3.2.4. ADQUISICIÓN DE IMÁGENES ........................................................ 86 3.2.5. INTERPRETACIÓN .......................................................................... 87 3.2.6. PRESENTACION DEL ESTUDIO. .................................................... 87
3.2.7. DOSIMETRIA ................................................................................... 88
3.2.8. ANALISIS ESTADISTICO ................................................................. 89
3.2.9. LA TEP EN PROCESOS BENIGNOS. ............................................. 89 3.2.10. LA TEP EN CARCINOMAS IN SITU ............................................. 92 3.2.11. LA TEP EN CARCINOMAS DUCTALES INFILTRANTES ............ 94 3.2.12. LA TEP EN OTROS CARCINOMAS INVASIVOS: ........................ 95
3.2.12.1. CARCINOMAS LOBULILLARES ............................................... 95 3.2.12.2. CARCINOMAS INFLAMATORIOS ............................................. 96
3.2.12.3. EN OTROS CARCINOMAS INVASIVOS ................................... 96 3.2.13. RESUMEN DE LOS RESULTADOS GLOBALES OBTENIDOS ... 97 3.2.14. VALORES DE SuV >/= 2.7. ........................................................... 99
3.2.15. DISCUSION ................................................................................ 101
3.3. LA TEP EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Y QUE EN EL SEGUIMIENTO SE CONSTATO ELEVACIÓN DE MARCADORES TUMORALES SERICOS CON PRUEBAS DE IMAGEN NORMALES. ...................................... 110
3.3.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA ........................................ 112 3.3.2. TEP NEGATIVO: ............................................................................ 113 3.3.3. TEP POSITIVO: .............................................................................. 113
3.3.4. RESULTADOS GLOBALES: .......................................................... 115 3.3.5. RECEPTORES ESTROGENICOS ................................................. 118
3.4. PACIENTES CON CANCER DE MAMA QUE EN EL SEGUIMIENTO SE CONSTATO ELEVACIÓN DE MARCADORES TUMORALES Y PRUEBAS DE IMAGEN POSITIVAS .......................................................... 119
3.4.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA ........................................ 119 3.5. DISCUSION .................................................................................... 120
4. CONCLUSIONES ........................................................................................... 122
4.1. En los procesos mamarios benignos: ............................................. 122
4.2. En los carcinomas in situ: ............................................................... 122 4.3. En los carcinomas ductales infiltrantes de mama: .......................... 123 4.4. En carcinomas mamarios tratados: ................................................ 123
5. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................... 125
6. ABREVIATURAS ............................................................................................ 182
11
12
EL VALOR DE LA TOMOGRAFIA POR
EMISIÓN DE POSITRONES (TEP) EN
EL DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
DE LOS TUMORES MALIGNOS DE LA
MAMA.
13
1. INTRODUCCIÓN
1.1. ASPECTOS HISTORICOS DE INTERÉS EN LA MEDICINA NUCLEAR
En 1895 Wilhelm Conrad Roentegen descubrió los rayos X en su laboratorio
de Wurzburg (Alemania) rompiendo la trayectoria del hacer médico de forma
drástica y transformando la filosofía de la asistencia profesional (Evans RG
2007).El avance técnico fue progresivo, surgiendo posteriormente la alta
tecnología que permitiría ver imágenes reales y virtuales con gran precisión y de
gran utilidad en la planificación diagnostica y terapéutica.
Fue con el ciclotrón de Ernest O. Lawrence, construido en 1929 en su
laboratorio de Radiología de la Universidad de California en Berkeley ( EE.UU.),
cuando se consiguieron los primeros radionúclidos (el yodo 131, talio 201, el
tecnecio 99, el carbono 14 y el galio 67), lo que le permitió alcanzar el premio
Nobel de física en 1939. (Lawrence EO-Livingstone MS 1932)
Años más tarde, según “Brookhaven,s Medical Research”, Eugene P Wigner
(1946) logra en Oak Ridge obtener carbono 14 en el Barnard Free Skin and
Cancer Hospital en St. Louis ( EE.UU.). Más tarde en 1963, sería galardonado
con el Premio Nobel por sus trabajos sobre la estructura del átomo y el núcleo y,
en 1951, Benediet Cassen construye el escáner rectilíneo que permitiría obtener
imágenes del tiroides gracias a la distribución del yodo radioactivo.
Pasado un año, Hal Anger inventa en Berkeley la gamma cámara que
representó un hito en el desarrollo de la Medicina Nuclear y, en 1953, Gordon
Brownell en el MIT(Massachussets Institute of Thecnology) construye el primer
detector por imagen del proceso de aniquilación precursor de la TEP.
Cinco años más tarde, en 1958, y en Brookhaven, Walter Tucker, Powell
Richards y colaboradores inventan el generador que hace que el Tc-99m sea el
radionúclido más usado en Medicina Nuclear, y en 1961 James S. Robertson
desarrolla el “headshrinker” un precursor de la TEP. Elliot Lebowitz, Harold Atkins
14
y colaboradores describen un método más eficiente y
rápido para producir talio-201 de uso en cardiología nuclear.
Entre 1970 y 1974, Michael E. Phelps, Edgard Hoffaman y Michel M.
TerPogossian, en Washington University de St. Louis (EE.UU.), desarrollan la
primera cámara para estudios humanos y construyen una TEP III con algoritmos
avanzados que permiten obtener imágenes tridimensionales y en 1976 Alfred P.
Wolf, Joanna S. Fowler y Tatsuo Ido en Brookhaven desarrollan y sintetizan la 18
fluorodeoxiglucosa, un análogo de la glucosa marcada con F18
En 1984, Michael J. Welch de Washington University de St. Louis y John
A.Katzenellenbogen de University of Illinois consiguen un radiotrazador el
fluoroestradiol específico sobre el receptor hormonal de estrógenos.
En 1986 Thomas F. Budinger diseña el sistema de imagen más avanzado de
la TEP y un año después logra patrones diferentes de glucosa relacionados con la
actividad mental.
En 1998 Joanna S. Fowler recibe un premio por su innovación en el
desarrollo de radiofármacos y su aplicación en imágenes químicas del cerebro y
acciones biológicas de varias drogas.
Y así la tomografía por emisión de positrones (TEP) se convierte en nuevo
avance en la técnica diagnóstica por imagen dentro del campo de la Medicina
Nuclear, y revoluciona los conceptos, aportando, además, información funcional,
metabólica y bioquímica del proceso en
estudio.( Weinberg y cols 2005). Desde el
principio los desarrollos tuvieron fases altas
y bajas por la gran dependencia con la física
de partículas, la electrónica e ingeniería
informática, progresando de forma muy
irregular ya que la aniquilación de positrones
y los fotones que se generaban exigían una
serie de pasos de difícil calibración y así las
aplicaciones de la TEP en oncología
experimentaron una continua evolución y
15
progreso abriéndose paso en varios campos como las
mediciones de la patofisiología de los tumores , la validación de los trazadores y
ligandos en los propios tumores, la medición de las captaciones, cinética y diana
de nuevas drogas con medición de los mecanismos de acción y eficacia, así como
imágenes moleculares que facilitan calibrar resistencias (figura 1) tomada del
riumf. Web. 2008.
1.2. LA TOMOGRAFIA POR EMISIÓN DE POSITRONES ( TEP ),
1.2.1. BASES FISICAS
La imagen de la TEP se produce, según G. Pérez Moure (2006), tras la
administración de un radiofármaco marcado con un isótopo radiactivo emisor de
positrones (B+) que se concentra en un tejido determinado al que queremos
analizar.
Los positrones son emitidos por el isótopo radioactivo e interaccionan con los
electrones ( e-) de los átomos vecinos realizándose una aniquilación de las
masas, fenómeno que da origen a un par de fotones, que cursan en la misma
dirección y sentidos opuestos, con una energía de 511 KeV cada uno, según la
ley de Einstein.( figura 1). Estos fotones tendrán una dirección única y sentido
contrario capaz de excitar fotomultiplicadores (cristales de centelleo) opuestos y
dispuestos en un tomógrafo. La detección por coincidencia permitirá la
reconstrucción topográfica del órgano en el que se había distribuido el trazador.
Por ello, para conseguir esto se necesitara 1º/ el ciclotrón, acelerador de
partículas en el que se producen los elementos radioactivos emisores de
positrones (trazadores), y 2º/ el tomógrafo en donde se registra la detección
simultánea de los fotones opuestos producidos por la acción del aniquilamiento a
través de múltiples cristales de centelleo, siendo el compuesto más utilizado el
BGO (germanato de bismuto).
16
La configuración de los multicristales debe tener una
disposición en anillo variable según el modelo, pudiendo oscilar entre 6-32 anillos
y 750-18500 cristales, siendo el diámetro global de los anillos entre 58-60
centímetros, espacio suficiente que permite la introducción del cuerpo humano.
Según los impulsos recibidos en estos multiplicadores se digitalizan y el
ordenador del tomógrafo aceptara solamente las coincidencias producidas en los
distintos pares opuestos de detectores. Las imágenes tomográficas se
reconstruyen en los tres planos del espacio por retroproyección filtrada o por
métodos iterativos.
Por lo tanto, en su conjunto, podemos decir que la TEP se compone de dos
partes bien definidas: Una el ciclotrón que origina los radiofármacos y otra el
tomógrafo, que permite obtener las imágenes.
1.2.2. ANÁLISIS FUNCIONAL
La formación de positrones es una reacción energéticamente desfavorable
que se consigue a través de colisión de partículas aceleradas a altas velocidades
en las que un protón (p+) se transforma en un neutrón (n) y un positrón (B+)
P = n + B+
El ciclotrón es la fuente de iones en donde se generan estas partículas
cargadas que se aceleran por la acción de un campo eléctrico oscilante y otro
magnético uniforme perpendiculares entre si, y lo consigue utilizando la diferencia
de potencial oscilante para
que el ión esté siempre
acelerado, evitando campos
eléctricos intensos
Sabemos desde
Michael Faraday (1831) que
un campo eléctrico es un
espacio vectorial que
Fig. 2
17
genera una intensidad y cumple F=qE en donde la q
representa la carga y E la intensidad y que un campo magnético es una propiedad
del espacio que posee inducción magnética a través de una carga eléctrica
puntual al desplazarse a una velocidad determinada siguiendo la ley de Ampére-
Maxwell.
Por ello se necesitan dos placas semicirculares huecas, con sus bordes
diametrales adyacentes dentro de un campo magnético uniforme que es normal al
plano de las placas en donde se ha hecho el vacío.
A dichas placas se les aplican oscilaciones de alta frecuencia que las
produce el campo eléctrico que invierte las cargas de la zona intermedia a la
periférica. (Franco A. 2006).
Durante un semiciclo el campo eléctrico acelera los iones, formados en la
región diametral, hacia el interior de cada uno de los electrodos, llamados Ds
donde se les obliga a recorrer la trayectoria circular mediante el campo magnético
y finalmente aparecerán de nuevo en la región intermedia. Este se ajusta de modo
que el tiempo que emplea en recorrer la trayectoria sea igual al semiperiodo de
las oscilaciones.
Cuando los iones vuelven a la región intermedia, el campo eléctrico habrá
invertido su sentido y los iones recibirán un segundo aumento de la velocidad.
La energía cinética final será tantas veces mayor que la que corresponde al
voltaje aplicado a los electrodos multiplicado por el número de veces que el ión ha
pasado por la región intermedia entre las Ds
Fm= qvB
Su dirección es radial hacia el centro de la circunferencia .Si aplicamos la
segunda ley de Newton al movimiento circular uniforme obtendremos el radio de
la circunferencia.
Fm= mv2/r r = mv/ qB
Cuando el ión completa una semicircunferencia en el tiempo constante se
invierte la polaridad por lo que el ión es nuevamente acelerado por el campo
existente en la región intermedia.
18
El ión de nuevo incrementa su energía cinética en una
cantidad igual al producto de su carga por la diferencia de potencial existente
entre las Ds.
qV= ½ mv2 – ½ mv2
La energía final del ión es nqv, siendo n el número de veces que el ión pasa
por la región entre la Ds. Esta acción conjunta entre los iones hace que las
partículas incrementen su energía y antes de alcanzar su última vuelta deben ser
extraídas del ciclotrón para dirigirlas hacia los blancos en el tejido corporal.
Ya en el cuerpo de la paciente se produce la reacción de aniquilación, que
consiste en la anulación de los positrones con los electrones propios de los tejidos
y de esta reacción surgen los dos fotones que siguen la ley de:
E= m c2 ( Einstein)
Con la propiedad de dirección única y sentido opuesto y una energía fija de
0,511 MeV crean una línea de unión que se denomina Línea de Respuesta (LOR).
Existe un error implícito en las coordenadas de esta línea LOR que se debe al
recorrido del positrón antes de aniquilarse (error de colinearidad de los dos
fotones gamma), hecho que influye y limita la resolución máxima de la mejor
TEP.( Carreras Delgado JL y cols. 2002).
El tomógrafo simplemente registra la radiación electromagnética de la
reacción de
aniquilación
almacenando los
datos en sinogramas.
(Figura 2 y 3)
(Tomado de
Wikipedia.
The Free Encyclope
dia 2008)
19
1.2.3. LA FLUORODEOXIGLUCOSA ( FDG)
El trazador utilizado la 18F-fluorodeoxiglucosa es un radiofármaco
constituido por un análogo de la glucosa 2 (18F) fluoro-2-desoxi-D-glucosa unido
al isótopo radioactivo flúor-18. Es el único radiofármaco autorizado en nuestro
país y sin duda, por sus características metabólicas y rapidez de su síntesis, el
que oferta la mayor aplicación en el estudio de diversas patologías (figura 4) El
paso de entrada en la célula del análogo fluorado es más rápido que el de la
propia glucosa y la fosforilación por la enzima hexoquinasa en el carbono 6 hace
que la desfosforilación sea más lenta consiguiendo, un atrapamiento metabólico
intracelular al no poder ser metabolizado, hecho que se debe a su forma de FDG-
6-P que carece del grupo hidroxilo C2 fundamental para conseguir la
isomerización, por la fosfoglucosa isomerasa. Al mismo tiempo entorpece su
difusión a través de la membrana celular, originando como consecuencia un
18F-2-Deoxi-Glucosa
Fig. 4
20
acumulo intracelular progresivo.(figura 5 ) Por ello, lo que
obtenemos es reflejo del consumo celular del tejido analizado ( Avril y cols. 1998 y
2001).
El valor de captación de FDG por SUV (Satandarized Uptake Value) es el
utilizado en la mayoría de los centros cuya fórmula es:
FDG (Bq/ml) x 1000
SUV =
FDG (Bq inyectados) x Peso (Kg)
(Figura 5)
Con la determinación del SUV como valor cuantitativo se consigue una
valoración del grado de malignidad de una lesión y la discriminación entre
lesiones benignas y malignas. De los valores normales se pueden deducir los
HHooffffmmaann,, JJ.. MM.. eett aall.. RRaaddiioollooggyy 22000077;;224444::3399--4477
GGlluuccoossee aanndd FFDDGG mmeettaabboolliissmm
21
límites del corte, considerando > 2,5 carácter decisivo
diferencial entre hipercaptación secundaria a un proceso neoformativo o
inflamatorio, con una sensibilidad del 75% y especificidad del 100% ( Avril N y
cols. 1996).
La utilización de la FDG en oncología se fundamenta en que el radiofármaco
expresa el metabolismo glicídico celular ( no directamente la proliferación celular),
hecho útil en el análisis de la célula tumoral que, de por sí, presenta una glicolisis
aumentada, y esto es debido al incremento en el número de transportadores de
membrana, los denominados GLUT.1 a GLUT-9 originados por la expresión de
sus genes, en el inicio de la transformación tumoral, entre otros posibles factores
(Aloj L. y cols. 1999)
Otro hecho también destacable es el aumento de la actividad de varias
enzimas de la vía glicolítica,(Smith TA 1998) como la hexoquinasa,
fosfofructoquinasa y piruvato deshidrogenada, debido a modificaciones alostéricas
o al incremento de la expresión de sus genes.
La FDG en la célula tumoral es, por lo tanto, el reflejo del aumento de su
metabolismo glicídico exigido por la alta tasa de crecimiento y proliferación
celular, que permite valorar alteraciones funcionales antes que estructurales.
Recientemente, se ha publicado un informe de la Agencia de Evaluación de
Nuevas Tecnologías del Instituto Carlos III acerca de la utilidad clínica-práctica de
la TEP (Rodríguez Garrido y cols. 2005 ). Su uso sobre el cáncer de mama fue ya
descrito (Sloka y cols. 2005) ;sin embargo, por la falta de autorización en nuestro
país ( si fue aceptado en EE.UU. en el 2004 ) la experiencia práctica ha sido muy
reducida con respecto a otras localizaciones tumorales .
En resumen, las causas principales del acumulo de 18F-FDG en las células
tumorales son: El aumento de los transportadores de membrana para la glucosa
(GLUT-1 a GLUT-9) y el aumento de la actividad de varias enzimas de la vía
glicolítica (hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvirato deshidrogenada).
Debemos saber que la degradación de la glucosa es, preferentemente mediante
la vía anaeróbica. Se recompensa el menor rendimiento energético por una gran
velocidad.
22
1.3. CANCER DE MAMA
1.3.1. ELEMENTOS CELULARES CONSTITUTIVOS DEL TEJIDO
MAMARIO:
En la glándula mama existen dos tipos de células epiteliales (figura 6), en
aproximadamente igual
número, unas en línea en
el ducto normal y otras en
el sistema lobulillar.
La capa que recubre
interiormente los ductos y
lobulillos, forma la capa
luminal o secretora (figura
7), constituida por células
luminares que es
completa, existiendo otra incompleta externa formada por células mioepiteliales.
Esta disposición permite a algunas células
luminales alcanzar la membrana basal. (Figura 8)
Las células mioepiteliales están fijas a la
membrana basal por hemidesmosomas y las
luminares por
desmosomas.
Las células tienen
vesículas pinocíticas,
microfilamentos y cuerpos densos que recuerdan fibras
musculares lisas. Los micofilamentos no están bien
desarrollados en la cubierta de los acinos Fig. 8
Fig. 6
Fig. 7
23
comparándolos con los terminales de los ductos
interlobulares.
Las células mioepiteliales, son la “cenicienta” de la mama y su contribución a
la transformación maligna sólo representa un quinto de todos los cánceres. La
posible razón de su resistencia sea debida a que exhiben pocas alteraciones
genéticas, su resistencia a transformación inestable y su relativo reposo mitótico
celular (Joshi K y cols. 1986).Son muy interesantes desde el punto de vista
histológico-molecular, pues en ellas parecen asentar muchos genes tumor-
supresores.
La propuesta de la vía de diferenciación de estas células epiteliales es como
sigue:
Propuesta de la vía de diferenciación de las células epiteliales
Ck5/6+ Ck8/18/19-
Ck14- AML-
Ck5/6+ Ck8/18/19-
Ck14+
AML+
Ck5/6+ Ck8/18/19+
Ck14-
AML-
Ck5/6- Ck8/18/19+
Ck14-
AML-
Ck5/6- Ck8/18/19-
Ck14+
AML+
Célula Progenitora
(stem)
Célula luminal
Célula mioepitelial Célula intermedia
Célula intermedia
Fig. 9
24
1.3.2. LA ACCION TRANSFORMANTE DE LOS
ESTROGENOS
Las hormonas esteroideas son moléculas lipofílicas derivadas del colesterol
y sintetizadas por la corteza suprarrenal (glucocorticoides, mineralcorticoides y
andrógenos), testículos (andrógenos, estrógenos), el ovario y la placenta
(estrógenos y progestágenos). Circulan en la sangre unidas a proteínas de
transporte y por sus características químicas atraviesan la membrana celular por
difusión simple.
Figura 10
(Síntesis hormonas esteroideas durante la menopausia. Tomado de Díaz Chico BN, y cols.
2007)
25
Las principales vías de síntesis se expresan en la
figura 10 así como las actividades enzimáticas, cuya ausencia o modificación
pueden explicar una serie de procesos clínicos. La homología secuencial de los
diferentes receptores, de estrógenos y progesterona, su tamaño y composición,
merecen un detallado análisis, siendo el RE el más importante. La principal
función del mismo es la unión al ADN factor de transcripción que regula la
expresión génica; sin embargo el RE tiene funciones adicionales independientes
de esta unión.
Las dos formas del receptor de estrógenos alfa y beta está codificada por
diferentes genes ESR1 y ESR2 distribuidos por diferentes tipos de tejidos con
notables diferencias en patrones de expresión. Los 12 dominios juegan un papel
crucial en determinar interacciones con coactivadores y correpresores, con
efectos agonistas y antagonistas.
La figura 11 muestra dichos efectos ya que la unión RE-SERM ejercerá
funciones diferentes con proteínas correpresoras y/o coactivadoras identificadas o
no.
(Tomado de: Riggs B.L., M.D., y Cols. 2003)
El receptor de estrógenos. Mecanismos de acción
26
Al analizar el ciclo celular y su control de la división celular podemos
distinguir en relación a los estrógenos varias vías: fig. 12
a. Independientes de los estrógenos: la activación de los receptores
de membrana IGF-EGF, tras la unión a este último, determina la
fosforilación de segundos mensajeros, con expresión específica
de genes y finalmente la división celular. Esta vía se puede
interrelacionar con la vía de transducción de la señal esteroidea a
partir de la fosforilación de segundos mensajeros que contribuyen
a fosforilar al RE y éste ejerce su acción uniéndose al ADN como
acabamos de exponer. Los esteroides regulan el ciclo celular
actuando sobre puntos definidos de la fase G1 del ciclo celular,
pudiendo ejercer también su efecto sobre los genes que regulan
dicha fase del ciclo celular, como son la ciclina D1, myc, cdk2,
cdk4, inhibidores de cdk y la cdc25A, así como moléculas
necesarias para entrar en la fase S o de síntesis celular.( Beato M
y cols 2000; Yang C y cols. 2006)
Figura12 (Tomado de Yager J. G. y Col. 2006)
27
b. Dependientes de estrógenos: el estrógeno
se une a su receptor, este a elementos específicos de respuesta
en el ADN (ERE; estrogen response elements), se produce la
expresión específica de genes y en consecuencia, la división
celular. Pero esta vía conlleva también el reclutamiento de
segundos mensajeros de la vía expuesta anteriormente, de tal
modo que el complejo estrógeno-receptor actúa potenciando la
fosforilación de segundos mensajeros y la expresión específica de
genes que determinan la división celular. En las mujeres que no
reciben terapia hormonal, el aumento del índice de masa corporal
y de 16-alfa-PH- estrona se asociaron a un mayor riesgo de
cáncer de mama. De ello podemos deducir que el metabolismo de
los estrógenos está influido por la masa corporal. También lo
afecta la terapia hormonal, donde pueden observarse altas
concentraciones de 16-alfa-OH- estrona, pero ello no incide en un
mayor riesgo de cáncer de mama. En cultivos celulares tumorales
irradiados, el estradiol disminuye la unión de la ciclina E a la p21 y
consecuentemente la hiperfosforilación del Rb, lo que inhibe la
senescencia y potencia la progresión del ciclo celular (Toillon RA
y cols. 2007).
c. Parcialmente dependientes de estrógenos: ambas vías expuestas
anteriormente ejercen su acción biológica.
Lo más destacable es la interconexión entre ambas vías, lo cual puede
ayudar a comprender muchos efectos biológicos y ciertas discrepancias de la
clínica diaria. Así pues, el estradiol actuaria:
a. Uniéndose al RE e iría al ADN (mecanismo clásico)
b. Podría ir el complejo al ADN mitocondrial, con elementos de
respuesta a los estrógenos, e iniciar la transcripción de genes
específicos;
c. Unirse a receptores de membrana y producir la activación de vías
bioquímicas que facilitarían el crecimiento celular y la inhibición de
la apoptosis. También podrían interrelacionar con otros receptores
28
(relacionados con las proteínas G o con
actividad tirosínquinasa) y ejercer las mismas acciones biológicas.
Así, el estradiol induce la activación del Src de la membrana
plasmática y de las endomembranas y el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) con su receptor está involucrado en la
endocitosis del receptor de estradiol. (Hitosugi T y cols. 2007).
Asimismo, diferentes estrógenos, antiestrógenos y xenoestrógenos
pueden actuar por mecanismos que no requieren la activación de
la función 2 (AF2) del RE alfa (Wu F y cols. 2007).
Como resumen se deben considerar a los estrógenos como los promotores
del epitelio normal y neoplasico jugando un papel importante en la iniciación del
cáncer de mama, a través de la actividad de sus receptores, con efectos
genotoxicos directos aumentando la producción de mutaciones, a través de la
activación metabolica del citocromo P450 y la inducción de aneuploidia, siendo
estimables las perdidas en el cromosoma 4, las delecciones en el cromosoma 3p
12.3-13, 8p 11.1-21, 9p 21 y 18q y ganancias en el 1p y 5q15 ,lo que soporta el
concepto de ser ese iniciador. ( Russo J y col. 2006)
Un aspecto de gran interés es que la hormona gonadotrófica coriónica, al
igual que el embarazo a término, induce cambios genómicos permanentes que no
son determinados por las hormonas esteroideas (estrógenos y progesterona),
consiguiendo un cambio en la población de las células “stem” 1 que pasan a las
células 2 refractarias a la carcinogenesis ( Russo J y cols 2007) además de
regular genes a través de mecanismos epigenéticos que potencian la
diferenciación celular, lo cual puede ser de gran valor para prevenir los tumores
mamarios( Russo J y cols. 2008). Asimismo, aquella hormona induce la síntesis
de inhibina, factor supresor tumoral, que reduce la expresión del RE alfa por
metilación de su promotor, lo cual potencia el efecto protector frente a la
transformación maligna. El aumento de estructuras indiferenciadas y de cambios
en la expresión de genes a diferentes edades sugiere que la exposición prenatal
al BPA ( bisfenol A) afecta la susceptibilidad de la glándula mamaria a
transformarse ( Moral R y cols. 2008) También se ha visto que ciertas alteraciones
genéticas en el CYP19A1, gen que codifica la aromatasa y que es responsable de
29
la etapa final de la síntesis de estrógenos, pueden
determinar cambios en las concentraciones circulantes de estrógenos, pero que
ello no se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres
postmenopáusicas (Haiman CA y cols. 2007).De lo expuesto se deduce que el
perfil molecular de un tumor concreto, respalda la convicción que este no
corresponde a una sola enfermedad y si a una entidad con heterogeneidad génica
con comportamiento variable de una paciente a otra explicando el potencial
invasivo y metastático individual(Esteva FJ y col. 2008).
1.3.3. METABOLITOS DE LOS ESTROGENOS Y PROGESTERONA
ESTROGENOS: El estradiol y la estrona son bioquímicamente convertibles
entre ambos y son eliminados del organismo merced a un metabolismo hepático
(primera fase; hidroxilación; segunda fase: metilación, glucoronidación y
sulfatización), con una excreción final a través de heces y orina.
La hidroxilación es realizada a través de los enzimas citocromo P450.que
convierte los estrógenos en productos fácilmente vehiculables por la sangre y
eliminables por la orina. Esta hidroxilación puede ocurrir preferentemente en dos
lugares de la molécula del estrógeno: C2 (2 hidroxiestrona) y C16a (16ª-
hidroxiestrona), si bien hay otra hidroxilación en el C4. La primera produce
metabolitos con nula o escasa actividad estrogénica, mientras que la segunda y
tercera determinan lo contrario: metabolitos con alta actividad hormonal y que
pueden asociarse a un mayor riesgo de transformación mamaria.
La metilación: los catecol-estrógenos (2-0H y 4-0H) son oxidados a quinonas
que son altamente reactivas y pueden dañar el ADN y promover la carcinogénesis
directamente o indirectamente a través de productos que reaccionan con el
oxígeno. Estos fenómenos pueden ser reducidos mediante su destoxificación y
excreción, que se realiza merced a una metilación gracias a la catecol-0-
metiltransferasa (COMT). Esta metilación requiere SAMe (S-adenosilmetionina) y
magnesio como cofactores. La COMT convierte los catecoles en sus metil-ester-
30
metabolitos que son solubles en agua. Es, pues. una vía de
gran interés fisiopatológica.
La glucuronidación: el ácido glucurónido es conjugado con los estrógenos y
así se facilita su eliminación corporal. Sin embargo, algunas bacterias intestinales
tienen actividad glucuronidasa y potencian el riesgo de transformación al
favorecer el paso de los metabolios desde el intestino a la circulación. La actividad
glucuronidasa se incrementa con una dieta rica en grasa y pobre en fibra.
PROGESTERONA: En los tejidos mamarios humanos y en células tumorales
se han identificado los siguientes enzimas metabolizantes de la progesterona: 5-
afa reductasa, 3 alfa-hidroxiesteroide óxidoreductasa (3alfa –HSO), 3beta –HS0,
20 alfa-HS0 y 6 alfa hidroxilasa. Parece ser que estos enzimas actúan
directamente sobre la progesterona para producir mecanismos auto y paracrinos
con acciones opuestas en el cáncer de mama (Wiebe JP 2006). Así, la
progesterona es metabolizada a 4-pregneno, 3 alfa-OH-4-pregen-20 –ona (3-alfa-
dihydroprogesterona, 3alfaHP) y 20 alfa-dihidroxiprogesterona (20 alfa HP) por
acción de la 3alfa-HS0 y 20 alfa –HS0 respectivamente) y a 5alfa –pregnona,
5alfa-pregonona 3,20 diona (5alfa-dihidroprogesterona, 5alfa P) por la acción
irreversible de 5-alfa reductasa.
Estudios in vitro han demostrado en líneas celulares tumorales que la 3alfa
HP promueve la normalidad merced a una regulación negativa de la proliferación
y desprendimiento celular, mientras que la 5alfaP promueve la mitogénesis y la
metastización por estimular ambos procesos celulares. En el tejido normal, la
relación 4-preganos/5 alfa pregnanos es alta por las altas concentraciones de P 3
alfa y 20alfa-HSO / expresión y baja actividad P5alfa reductasa/expresión. En
cambio, en los tumores mamarios la relación está potenciando a los 5alfa –
pregnanos, por alteración de los enzimas metabolizadores de la progesterona.
Los dos tipos de metabolitos (5alfas P y 3alfa P) actúan con igual eficacia en
todas las líneas celulares tumorales examinadas, independientemente de su
capacidad tumorogénica, sensibilidad a los estrógenos y los RE y RP. (Wiebe JP
2006). De lo anterior podemos deducir que ciertos metabolitos de esta hormona
son cruciales para la génesis in situ de un carcinoma mamario.
31
1.3.4. EL CÁNCER DE MAMA HOY EN DÍA
El cáncer de mama es uno de los tumores más conocidos desde la
antigüedad, constatándose la primera descripción en Egipto 1600 años AC. En el
siglo XVII, gracias a un mejor conocimiento del sistema circulatorio, se establece
la conexión entre cáncer de mama y los ganglios linfáticos, siendo Petit (1674-
1750) y Bell (1749-1806) los primeros cirujanos en extirpar los ganglios linfáticos,
el tejido mamario y los músculos del tórax.
La primera mastectomía la realizo Halsted en 1882, en el Johns Hopkins
Hospital de Baltimore Md. (EE.UU.) denominada radical, hecho que tuvo vigencia
hasta los años 70 del siglo pasado, siendo sustituida posteriormente por otras
técnicas menos mutilantes. En la actualidad, la cirugía conservadora representa
cerca del 70% de todas las cirugías mamarias.
El cáncer de mama pertenece al grupo de tumores cuyo origen
indeterminado está relacionado con mecanismos hormonales endógenos y
exógenos que estimulan la proliferación celular y con las diferentes expresiones
de genes que cuando sufren mutaciones pueden transformar en cancerosa una
célula normal. Su origen puede deberse a mutaciones génicas y así un pequeño
cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN de un gen, puede inhabilitar un
gen protector o fomentar un gen causante de tumores, dando lugar a la
heterogeneidad génica que explica el comportamiento de este tumor. (Duesberg y
cols.2006) (Esteva FJ y cols 2008)
Si englobáramos las rutas tumorales veríamos en todas ellas una
hiperactividad de ciertas proteínas y genes que estimulan la proliferación celular y
su supervivencia hecho de gran importancia para la aplicación terapeutica actual,
encontrando en primer lugar el HER 2, el EGFR, el IGF-1, el PTEN así como la
secuencia de determinados genes como RAS, RAF, MEK y MAPK englobados en
el crecimiento celular y otros como P13K, AKT, mTOR implicados en la
supervivencia celular. (Esteva FJ y cols 2008)
32
El conocimiento de la relación entre cáncer de mama
y función del ovario se remonta a un artículo publicado a finales del siglo XIX
(Beatson y cols, 1896) que describe como en casos no operables la castración
era un nuevo método terapéutico.
El cáncer de mama fue el motivo de 411.000 muertes en todo el mundo
durante el año 2002, aproximadamente 182.000 casos nuevos de cáncer en
EE.UU., con 40.000 fallecimientos por esa causa en el 2008( Cancer Facts
Figures ) siendo la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres (entre
14 a 18,2% del total de fallecimientos por tumores malignos, (Albaina L y cols.
2003). Si consideramos los dos sexos, sólo le superan los cánceres de pulmón,
estómago y colo-rectales.
La mortalidad es más alta en los países desarrollados, con un valor de 22,6
personas/100.000 h/año en el norte de Europa. Igual que para la incidencia, la
mortalidad en España es de las más bajas dentro de estos países. La tasa
ajustada en el 2002 fue de 15,9 fallecimientos / 100.000 h/año mueren, y ocasiono
por lo tanto, unas 6.000 mujeres muertas al año por este tumor, lo que representa
el 16,7% de todos los fallecimientos por cáncer del sexo femenino. El 3,3% del
total de muertes entre las mujeres fue con una edad media, en el momento del
fallecimiento, de 66 años.
Dentro de la geografía española, es Gran Canarias la provincia con mayor
mortalidad y Navarra la Comunidad Autónoma donde el descenso de aquella,
desde 1992, es más acusado. Coincide con que Navarra fue la primera
Comunidad que implantó un programa de diagnóstico precoz el año 1990.
Mientras que el número de casos y las tasas de incidencia aumentan lentamente,
el número de muertes está estabilizado en nuestro país, y las tasas de mortalidad
descienden globalmente, debido, sobre todo a un mejor resultado de los
tratamientos y a la detección precoz de esta neoplasia. El Nacional Cancer
Institute (USA) en conjunto con otras organizaciones informó que la proporción de
muertes disminuyó un 2,1% entre 2002-2004, mejora sobre 1,1% anual entre
1993-2002, cuando el 1% de disminución representa 5000 mujeres vivas cada
33
año. Si bien esta disminución se debe en parte al
“screening”, mucho es debido también a los nuevos tratamientos.
En las estadísticas de cáncer en Asturias (1991-2000), ocupa el primer lugar
en incidencia en la mujer con 4937 casos, el 24,6% del total de las cifras
recogidas y éstas corroboran que el cáncer tiene mayor presencia en las áreas
urbanas e industriales que en las rurales y la mortalidad femenina global por
cáncer en el área de Gijón es un 12% superior a la media del Principado.
Entre las mujeres, los tumores de mama, como dijimos, ocupan el primer
lugar con 494 casos anuales, seguidos de los de colon recto con 261 casos y
cuerpo de útero con 125 casos según el informe elaborado por la Consejería de
Salud del Principado y difundido por La Nueva España el sábado 3 de Marzo del
2007.
El cribado en el área sanitaria avilesina es, por detrás de los de Oviedo y
Gijón, el tercero en importancia, con 1,51 tumores detectados por cada mil
mujeres, que participaron en el programa (Consejería de Salud en 1991). La
incidencia en las mayores de 65 años que participaron en el programa de cribado
y padecen la neoplasia, se encuentran localizadas en el área de Avilés y Cangas
del Nancea (2,1 por mil mujeres).
La Asociación Española de Lucha Contra el Cáncer calcula que, a día de
hoy, de las más de 16.000 mujeres que viven en nuestro país; el 75% continua
con vida a los cinco años lo que refuerza que la esperanza de vida aumentó
considerablemente. (La Nueva España 29 de Octubre del 2007)
En EE.UU., la NBCC (Nacional Breast Cancer Coalition: Facts about breast
cancer in the United States: Year 2006) señala para ese año los siguientes puntos
en relación con el cáncer de mama:
a. Este tumor afectará a 1 de cada 8 mujeres a lo largo de su vida, mientras
que en 1975 ese riesgo era de 1 cada 11,; el número que se estima para el
2008, en EE.UU. es de 178.000 nuevos casos y unas 40.000 muertes por
esa causa.
34
b. Viven más mujeres con tumor maligno de mama que
con otros excluyendo los de piel: 2,3 millones están diagnosticadas y otro
millón no sabe que lo posee.
c. Es el tumor más frecuentemente diagnosticado, ocupando el segundo lugar
después del pulmonar.
d. Se diagnosticarán 212.920 nuevos casos de cáncer invasivo de mama y
61.980 in situ (ductales el 85%).
e. El carcinoma ductal in situ ha incrementado su frecuencia en un 85% entre
1998 y 2002.
f. Es la segunda causa de muerte en las mujeres después del de pulmón y se
cree que durante el 2006 morirán por ese tumor 40.970 mujeres.
Representa la primera causa de mortalidad en las mujeres con edades
comprendidas entre 20 y 59 años.
g. La mortalidad se está reduciendo gracias al cribado y una mayor
concienciación social. Se considera que un 12 % de las mujeres
diagnosticadas de este tumor morirán en los primeros 5 años; un 20% lo
harán en los 10 años siguientes al diagnóstico y un 40% antes de los 20
años.
h. Un 77% de los cánceres aparecen en mujeres mayores >/= de 55 años y
un 5% lo hacen antes de los 40 años, y estas últimas tienen un peor
pronóstico.
i. La mortalidad disminuyó en EE.UU. en el 2003 un 6,7% si se compara con
el 2002 y desde el 2001 al 2004 la incidencia ajustada a la edad fue de un
8,6% ( 95 IC 6,8-10,4) evidencia observada solo en mujeres de 50 años o
más y en tumores ER + (Ravdin PM y cols. 2007) y se cree por dos
hechos, uno al mayor uso de mamografías y otro a la disminución del
tratamiento hormonal en mujeres entre 50-69 años (Glass AG y cols.
2007).
35
1.3.5. LA UNIDAD DUCTO-LOBULILLAR
TERMINAL
En relación con la fisiopatología del cáncer de mama conviene recordar los
siguientes aspectos:
La unidad lobulillar ducto terminal está formada por el lobulillo y el conducto
terminal y representa la porción secretora de la glándula. Los conductos
intralobulillares terminales acaban en los dúctulo o acini, están conectados con un
conducto subsegmentario que desemboca en un conducto segmentario y esté a
su vez en un conducto colector (lactífero o galactóforo). El sistema ductal lobulillar
se encuentra revestido por dos hileras de células: a) la capa interna es simple
(epitelio mamario) y tiene funciones de secreción y absorción. Se tiñen estas
células con varios tipos de citoqueratinas, el antígeno epitelial de membrana
(EMA), el antígeno relacionado con la membrana de los glóbulos grasos de la
leche (RMFGMA) y la alfa lactoalbúmina; b) la segunda capa o externa se
denomina de células mioepiteliales y se tiñen con algún tipo de queratina,
proteína S-100, caderina E, actina del músculo liso, calponina, miosina músculo
liso de cadenas pesadas, maspina y caldesmón (esta última solo en la porción
ductal). También muestran reactividad inmunohistoquímica con la p63.
El cáncer de mama se puede clasificar (OMS) del siguiente modo: a)
Carcinoma no infiltrante: ductal in situ y lobulillar in situ; b) Carcinoma infiltrante
(ducta infiltrante, ductal infiltrante con componente intraductal extenso y lobulillar
infiltrante). Otros tumores infiltrantes son: mucinoso, medular, papilar, tubular,
adenoside quístico, secretor o juvenil, apocrino, cribiforme, enfermedad de Paget
del pezón (con o sin carcinoma infiltrantes), metaplásico, escamoso, de células
fusiformes, cartilaginoso-óseo, mixto, inflamatorio y otros.
Su frecuencia es la siguiente:
a) carcinoma in situ : 15 – 30 %
ductal 80%
lobulillar 20 %
36
b) carcinoma invasivo: 75 – 85 %
ductal 79 %
lobulillar 10 %
tubular 6 %
coloide 2 %
medular 2 %
papilar 1 %
1.3.6. EL CARCINOMA DUCTAL IN SITU
(Figura 13)
(Tomado de Burstein H.J., y Cols. 2004.)
Se constata un incremento de este tipo de carcinoma en las dos últimas
décadas, pasando del 5 al 15 – 30 % (Tsikitis y cols. 2006). No se conoce la
causa, pero puede que además de un diagnóstico precoz, influyan otros factores.
Lo podemos definir como “una población de células malignas que no han infiltrado
37
la membrana basal y, por lo tanto, son incapaces de dar
metástasis a distancia” y existen dos grandes subtipos:
a. COMEDOCARCINOMA: se caracteriza por sábanas sólidas de células
malignas y necrosis central (puede calcificarse determinando
microcalcificaciones), son de grado histológico-nuclear 3 y puede
observarse una fibrosis concéntrica periductal e inflamación crónica, que
puede evidenciarse a la palpación como un área de vaga nodularidad.
Puede ser multicéntrico (32 – 33 %), bilateral (10 %) y debemos tener
presente siempre: el grado de extensión intraductal y la presencia de focos
de invasión del estroma.
b. NO COMEDOCARCINOMA: el grado nuclear varía de bajo a alto, en el tipo
cribiforme las células suelen ser monomorfas, acompañándose de espacios
distribuidos de forma regular; el tipo papilar carece de células mioepiteliales
y el tipo micropapilar se caracteriza por una profusión bulbosa sin eje
vascular.
Conviene destacar presente lo siguiente:
a. El comedocarcinoma es de alto grado por definición
b. La multicentricidad:
c. Micropapilar 86 %
d. Papilar 33 %
e. Comedocarcinoma 32 42 %
f. Cribiforme y sólido 0%
g. Más importante que el tipo histológico es la extensión y el
grado
h. La transformación a carcinoma invasivo no ocurre en todos los
casos y si pasa puede tardar años o décadas. Es más
frecuente en los comedocarcinomas y los mejores factores
pronósticos de recidiva son la necrosis y el estado de los
márgenes quirúrgicos.
38
1.4. ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS
1.4.1. CARCINOMA DUCTAL IN SITU
En los CIS GH1 ( de bajo grado) no se incluyen los comedocarcinomas (son
de alto grado o GH3) y se caracterizan por:
a. Población de células neoplásicas uniformes
b. Discreto incremento de la relación núcleo/citoplasma
c. Se guarda la distancia entre los núcleos
d. Núcleo redondo
e. Puede existir o no hipercromasia nuclear
f. Los CDIs de alto grado se caracterizan por:
g. Las células tumorales son muy atípicas
h. -Núcleos de alto grado con pleomorfismo, pérdida de polarización,
contornos irregulares, cromatina en grumos y nucléolo predominante.
i. -Se pueden observar mitosis, pero no son un requisito para el diagnóstico
j. -La necrosis intraluminal también se puede observar (comedocarcinoma),
aunque tampoco es un requisito para el diagnóstico.
En la actualidad, los carcinomas mamarios in situ representan un 20-25% de
todos los cánceres. Ello ha motivado que sean centro de atención de numerosas
investigaciones. Son tumores limitados a los ductos (carcinoma ductal in situ) o
lóbulos (carcinoma lobulillar in situ) y sin extensión más allá de la membrana
basal.
El carcinoma ductal in situ es el más frecuente ( 3-4% de los casos
sintomáticos y el 17% de los detectados en el cribado) y se caracterizan por
ductos y dúctulos expandidos por células irregulares con núcleos grandes y de
diferente tamaño. Suele ser frecuentemente multifocal y sin tratamientos
completos pasa a ser invasivo en un 40% de los casos. El subtipo lobulillar es
menos frecuente (0,5% de los casos sintomáticos y 1% de los detectados en el
cribado) y se caracteriza por una expansión de todo el lóbulo por células
39
pequeñas irregulares, redondas con unos núcleos ovales
(Anderson BO y cols. 2006).
Se considera un factor de riesgo de desarrollar un cáncer invasivo en
cualquier mama ( 1% anual); sin embargo un 38% de las mujeres con ese tumor
no desarrollaran un cáncer en los siguientes 20 años después del diagnóstico.
La incidencia del carcinoma in situ se ha incrementado notablemente; así,
comparando la década 1973-1983 frente a la 1983-1992, pasó de 0,4% al 17,4%
entre los 30-39 años, igual que entre los 40-49 años, así como del 5,2% al 25%
entre las mujeres con edad igual o superior a los 50 años. Podemos concluir
diciendo que entre 1973 y 1983 el aumento del carcinoma in situ ha sido de un
200% (Emerst VL y cols. 1996). A pesar de que por definición no han roto la
matriz extracelular, se ha visto que tienen micrometástasis el 10% de los CDIs
puros y el 7% de los CDIs con microinvasión (Sark R, y cols, 2006).Así mismo, el
7% tienen metástasis ganglionares (Leidenius M. y cols. 2006).
Hoy en día sabemos que el tamaño es un factor predictor de micrometástasis
( 10% para los de 2,5-3,5 cm, 57% para los de 3,6-4,5 cm y 71% para los
comprendidos entre 4,5 y 6 cm.) y de afectación axilar ( 0% para los de 2,5-3,5
cm., 14% para los de 3,6-4,5 cm y 28% para los comprendidos entre 4,6 y 6 cm
(Maffuz A y cols. 2006).
La invasión del carcinoma in situ parece ser independiente del erbB2 y p53.
Este tipo de tumor mamario puede apreciarse en un 14% de las mujeres que han
tomado terapia hormonal (TH), siendo ductales más del 95%(Reeves GK y cols.
2006). Durante el seguimiento se ha podido comprobar que la calidad de vida de
las mujeres diagnosticadas de carcinoma in situ es muy buena (Claus EB, y cols.
2006)-
Un 16% tiene un fenotipo basal; es decir positividad para las citoqueratinas
5/6, 14 y 17, vicentina y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR),
pero negatividad para los receptores de estrógenos (RE), de progesterona (RP) y
el erbB2 (Tang P. y cols. 2006).Este fenotipo es igual al observado en los
carcinomas invasivos (Dabbas DJ y cols. 2006), lo que apoya una secuencia
evolutiva en la génesis de los tumores mamarios.
40
Debemos recordar que hay un reducido porcentaje de
carcinomas in situ con características endocrinas (positividad para CD57 y CD56)
y con un bajo grado histológico. También se han descrito ciertos patrones de
alteraciones cromosómicas en los carcinomas ductales in situ, mostrando los
puros la misma inestabilidad cromosómica que los carcinomas ductales invasivos.
Dentro de los in situ, los de bajo o moderado grado histológico tiene menos
pérdidas de 16q que los de alto grado (65% vs 12%; p:0,002), mientras que estos
últimos tienen más frecuentemente mayores ganancia en 17q (65% vs 41%) y
perdidas en 8p (77% vs 41%;p:0,004).
De todo lo anterior podemos concluir que el carcinoma ductal in situ muestra
un similar grado de alteraciones cromosómicas que los invasivos y que el grado
histológico se asocia a cambios en ciertos genes, lo cual es de interés diagnóstico
y terapéutico ( Hwang ES y cols. 2004). También se ha visto que ciertos genes
(S100A7, TFF3, CTGF, SPARC-estroma) pueden ser de interés para explicar la
biología de los carcinomas in situ y su paso a invasivos y metastáticos.
Conocemos los factores pronósticos (Lebeau A. 2006) de estos tumores y
sabemos que el grado histológico es el único factor predictor de la afectación de
los márgenes quirúrgicos (de Roos MA y cols. I2006), que la experiencia en el
tratamiento es fundamental (Schouten van der Velden AP y cols. 2006) que la
positividad de ciertos receptores define subgrupos de riesgo ( Kepple J y cols.
2006) y que el tamaño junto a la mamografía predice la invasión (Dillon MF y cols.
2006).
1.4.2. EL CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU
Suele ser un hallazgo incidental, rara vez se asocia a calcificaciones y nunca
forma masa. Se considera más un marcador para el desarrollo de un carcinoma
invasor que una lesión premaligna y se caracteriza por una proliferación de
células monomorfas en uno o más conductos terminales. Representa del 1 al 6%
de todos los carcinomas, es bilateral en el 50-70% y el diagnóstico diferencial con
la hiperplasia lobular atípica reside fundamentalmente en el tamaño de los
41
lóbulos. La posibilidad de convertirse en invasivo ( 25 – 30
%) es similar al ductal in situ, no siempre será lobulillar invasivo y no guarda este
riesgo relación alguna con su tamaño, o morfología citológica.
1.4.3. EL CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE
Se caracteriza histológicamente por células malignas que se disponen en
cordones, nidos sólidos, masas que se anastomosan y mezclan, invadiendo el
estroma. La celularidad caróia, es frecuente la invasión linfática perineural y la
aneuploidia y ausencia de receptores hormonales varia con el grado,
encontrándose en más de la mitad de los pobres diferenciados y en menos de la
mitad de los bien diferenciados.
Las variantes pueden ser clasificadas en función del pronóstico frente al
carcinoma ductal infiltrante simple:
a. Con mejor pronóstico: más del 80% sobreviven a los 10 años y el
60% sobreviven a los 30 años (CDI simple: 20%); tubular, coloide,
medular, cribiforme y papilar invasivo.
b. Con peor pronóstico: Inflamatorio, micropapilar invasivo, células
claras, células pequeñas, con características endocrinas, con
células gigantes, secretos y el hipersecretor quístico.
c. Con pronóstico no conclusivo: apocrino, rico en lípidos.
1.4.4. EL CARCINOMA LOBULILLAR INFILTRANTE
Tiende a ser bilateral, multicéntrico, el patrón de crecimiento suele ser difuso,
por lo que se ven mal en radiología y no se palpan; además tiene tendencia a
metastatizar en lugares “ raros”; líquido céfalo-raquídeo-plexos coroideos,
serosas, ovarios, útero y médula ósea. A nivel microscópico, aparecen células en
hileras, son pequeñas, con escaso pleomorfismo nuclear, suelen ser diploides,
receptores esteroideos positivos y el pronóstico parece ser mejor el que el ductal
42
infiltrante. Se han descrito ciertas variedades: sólido,
alveolar, en anillo de sello o histocitoide.
1.4.5. SUBTIPOS DE TUMORES TRAS ESTUDIOS DE
MICROMATRICES (MICROARRAYS):
Los estudios con micro-arrays han permitido definir patrones en el cáncer de
mama, tanto in situ como invasivos.
Se pueden clasificar así (según Livasy CA y cols. 2007)
a. Luminal A ( RE+, erbB2-): 61%
b. Luminal B (RE+,erbB2+): 9%
c. Basal (RE-,erb B2-, EGFR+ y/o CK5/6 +): 8%
d. ErbB2 + (RE-, erbB2+). 16%
Las características y patrones de expresión se pueden concretar en:
a. SUBTIPO LUMINAL A: RE +++ RPg +++, HER2 –
b. Expresión de citoqueratinas 8/18
c. 20% mutación de p53
d. Baja expresión de genes de proliferación
e. Alta expresión de genes RE
f. Bajo grado
g. Subgrupo de mejor pronóstico
h. Alta tasa de respuesta a hormonoterapia
i. No beneficio de la quimioterapia
j. LUMINAL B : RE + RPg+/- HER2 +
k. Moderada/baja expresión de genes de RE
l. Mayor expresión de genes de proliferación
43
m. Mayor expresión de genes expresados en
el subtipo basal-like y HER2 +
n. Grupo de riesgo medio/alto
o. Beneficio de la QT+HT
Probable mayor beneficio de los inhibidores de la aromatasa
BASAL-LIKE: Triple negativo: RE- RP-, HER2-
EGFR+ (> 50%)
Citoqueratinas 5/6 y 17 expresadas
Expresión de genes de proliferación
Mutaciones de p53 (82%)
Relacionado con BRCA 1
Grado III
Mal pronóstico
Muy sensible a la quimioterapia
HER2 Sobre Expresado: HER2 +++, RE –
Alta expresión de genes relacionados con la amplificación de HER2
Receptores hormonales negativos
Mal pronóstico
Alta tasa de respuestas a quimioterapia con antraciclinas y taxanos
Tratamiento diana específico con trastuzumab (herceptina )
(Checa T y cols. 2008)
Las micromatrices basadas en 70 genes pueden mejorar la selección de
pacientes con cáncer de mama y ganglios negativos para tratamiento sistémico
(clínico T1-4 N0M0) según Bueno-de-Mesquita J y colaboradores (2007) evitando
planteamientos terapeuticos innecesarios.
44
La clasificación molecular, así realizada, mejorará el
pronóstico del tumor (Brenton y cols. 2005) y en el futuro su uso será rutinario,
permitiendo predecir la evolución clínica con más precisión que los factores
clínico-patológicos habituales. Por una parte obtendremos factores pronósticos y
por otra factores predictivos que nos informarán de la probabilidad de respuesta o
resistencia tumoral. ( Checa T y cols 2008).
Los microarrays nos permitirán definir un perfil de expresión génica, estudio
de la expresión del RNA mensajero e indirectamente la resultante proteica que
origina, pero desde un punto de vista cuantitativo y no funcional. Pese a ello
podremos seleccionar mejor a las enfermas para individualizar los tratamientos,
en base de los dendogramas obtenidos y conseguir entender mejor la biología del
tumor.( Osorio A 2006).
1.4.6. LOS TUMORES DE INTERVALO
Los tumores de intervalo son aquellos que surgen en el periodo comprendido
entre dos exámenes de cribado. Se caracterizan por manifestarse en mujeres
jóvenes (OR 4,7) y en mamas densas (OR 3,4), así como ser más avanzados
clínicamente (OR 3,7), receptores estrogénicos negativos (OR 2,6) y p53 positivos
(OR 4,0). La histología predominante es el lobulillar y con alta frecuencia
muestran afectación ganglionar axilar. Asimismo, suelen mostrar un fenotipo basal
epitelial con positividad para la citoqueratina 5/6 (OR 2,3) y la caderina (OR 2,5);
también se ha constatado una mayor expresión del encogen erbB2. Todo lo
anterior sugiere una mayor proliferación y un peor comportamiento y evolución,
siendo los factores pronósticos independientes de estos tumores la edad, la
densidad de microvasos y la p53. Crosier M. y cols.(1999) constatan un mayor
valor del Ki67 en estos tumores y consideran que ello unido al erbB2, explicaría
su génesis y comportamiento ulterior.
Comparando las características clínico biológicas de los tumores de intervalo
en mujeres menores y mayores de 50 años, se ha visto que aquellas muestran
mayor proliferación celular ( Ki67 ) un grado histológico avanzado y afectación
45
ganglionar axilar. También se ha visto que un THS
prolongado favorece la aparición de tumores de intervalo (Crouchley R y cols.
2006).
Recientemente se ha descrito que existe una ausencia de metodológica para
su “screening” diagnóstico, ya que la mamografía muestra negatividad con signos
mínimos en un 18% y el error del “screening” está en un 19% y ambos con
significado estadístico (Ciatto S.y cols. 2007).
1.4.7. LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA (THS)
El hecho natural de la menopausia no es más que el agotamiento del ovario
(desaparición de los folículos y con ello pérdida de la actividad de las células de la
granulosa ), y del mismo modo, la castración quirúrgica o el fallo prematuro
funcional discurren ocasionando las mismas consecuencias, fallo parcial o total de
la producción estrogénica que se evidencia en los tejidos diana con receptores
estrogénicos positivos como en el cerebro, el esqueleto, la piel, el sistema
cardiovascular y el sistema genitourinario, sobretodo.
El resultado final de estos acontecimientos es la respuesta clínica de
privación con sintomatología variable e individual en la que predominan los
sofocos, el insomnio una actitud depresiva y en algunas ocasiones, una atrofia
urogenital, sequedad vaginal, dispareunia y en todas una pérdida variable de
masa ósea un riesgo, más elevado de enfermedad vascular y cáncer de colon.
El tratamiento hormonal entre otros restablece el equilibrio biológico y
disminuye los pasos del deterioro.
Numerosos grupos han estudiado el riesgo de padecer un cáncer de mama
en mujeres sometidas a tratamiento hormonal (TH). Tras frecuentes controversias
por los fármacos utilizados en USA y en Europa, y de su impacto en la clínica
diaria, se acepta actualmente que influye en la densidad de la mamografía
(Bremnes Y cols. 2006), que ciertas pautas se asocian con un mayor riesgo (RR
2,22) (Dinger JC y cols. 2006, Espie M, y cols. 2006, Lyvtinen H y cols. 2006), que
46
predominan ciertas histologías como el lobulillar y tubulares
(Reeves GK y cols. 2006), que el uso de estrógenos + progestágenos lo hace a
expensas de los tumores RE+( Kumar AS y cols. 2006), pero no de los RE, que su
uso está justificado en la clínica diaria (Rippy L y cols. 2006) y que las bajas dosis
son tan efectivas para mejorar la sintomatología climatérica como las altas
(Heikkinen J, y cols. 2006).El uso exclusivo de estrógenos ( estradiol) por 5 o más
años, se asoció con un aumento del riesgo, hecho no confirmado previamente, ya
como enfermedad localizada así como metastático 1,44 ( CI= 1,29-1,59) al igual
que un aumento en carcinoma in situ 2,43 ( CI= 1,66-3,42) ( Lyvtinen H y cols.
2006).
El efecto absoluto de la terapia E/P en los ensayos WHI y HERS añade de 8
a 17 casos por 10.000 mujeres por año respectivamente al riesgo natural ( Hulley
S y cols 2002). El estudio cohorte francés E3N iniciado en 1990 que comprende
80.377 mujeres postmenopausicas disponibles con un 88,7% de completitud del
cuestionario y un 70% de duración de 7 años, muestra que el uso de la
progesterona o didrogesterona asociado al estrógeno no aumenta el riesgo
relativo de cáncer invasivo y el resultado de la detección tumoral puede ser el
efecto acelerado de progestágenos específicos de alta potencia.(Fournier A y
cols. 2008).El impacto del tratamiento hormonal en grupos BRCA 1 mutado con
profilaxis de ooforectomia plantea unos interrogantes aún difíciles de calibrar pese
a los resultados obtenidos( Chlebowski RT y cols 2008).
La tabla adaptada por Speroff L. Concreta la muestra de los riesgos relativos:
ESTROGENOS ORALES IDEM TRANSDERMICO
Nº casos Riesgo relativo Nº casos Riesgo relativo
Solo estrógeno 13 1,32 (0,76-2,29) 56 1,28 (0,98-1,69)
E+ Progesterona 121 1,08(0,89-1,31)
Dihidrogesterona 7 0,77(0,36-1,62) 90 1,18(0,95-1,48)
47
ESTROGENOS ORALES IDEM TRANSDERMICO
Nº casos Riesgo relativo Nº casos Riesgo relativo
Medrogestona 9 2,74(1,42-5,29) 28 2,03(1,39-2,97)
Clormadinona 8 2,02(1,00-4,06) 35 1,48(1,05-2,09)
Promegestona 13 1,62(0,94-2,82)
Nomegestrol 46 2,11(1,56-2,86) 91 1,60(1,28-2,01)
Medroxiprogest. 29 1,48(1,02-2,16)
Los efectos sobre el aparato cardiovascular están plenamente demostrados
(Wenger NK. 2006). Sin embargo, recientemente, se ha visto que la reducción
significativa del riesgo de mortalidad sólo se ha conseguido en mujeres entre 50-
59 años (Rossouw JE y cols. 2007). También se ha observado que la tibolona no
ofrece ventajas sobre otras pautas hormonales. La población diana serían las
mujeres con una edad superior a los 50 años (Ewertz M, y cols. 2005), que puede
representar el 27% de la total. Otros grupos sugieren la posible influencia de otros
factores que condicionan el estilo de vida y no los fármacos hormonales
(Wiseman RA 2004). También la población judía con mutaciones en los genes
BRCA1 y 2 tiene mucho mayor riesgo (Sade BR y cols. 2006).
El efecto de hormonas sobre el riesgo de cáncer de mama es similar al de la
ingesta de alcohol, obesidad y paridad (Singletary SE 2003). Treinta y cuatros
estudios en un meta análisis sobre el uso de contraceptivos orales demostró un
riesgo aumentado de cáncer de mama en el periodo premenopáusico 1,19 ( CI=
1,09-1,29) con aumento del riesgo en mujeres que usaron contraceptivos orales
anteriores a su primer embarazo OR = 1,44 (CI= 1,28-1,62) l (Kahlenborn C y
cols. 2006).
Ruibal MA y col. (2006) estudiaron las características clínico-biológicas de 19
carcinomas ductales infiltrantes de mama (CDI) presentes en mujeres tratadas
48
con TH (tibolona 3, estrógenos sólo 4, progesterona sólo 5
y otras opciones 6, durante un período mínimo de 3 años) y comparado con los de
296 CDI en pacientes postmenopáusicas sin dicha opción terapéutica.
constataron, que aquellas mostraron menor edad (i: 49-68; 58,5+/-4,8; mediana
58 vs i: 49-88; 67,4+/-8,2 ; mediana 64 años; p:0,0007), reducido tamaño global (i:
0,5-3,5 ; 1,5+/-0,9 ; mediana 1m2 vs i: 0,1-9; 2,0+/-1,3; mediana 1,8 ; p: 0,026) y
menor proliferación celular global reflejada por la fase se síntesis celular (FS) que
rozaron la significación estadística (i: 2,3-8; 4,7+/-2,1; mediana 4,7% vs i: 0,8-48;
9,0+/-7,6; mediana 7,1%: p:0,085). Asimismo, fueron menos frecuentemente
FS>7% (4/19 vs 161/296; p:0.005), FS>14% (0/19 vs 46/296; p:0,063),
aneuploides (4/19 vs 160/296; p:0,005) y grado histológico 3 (2/19 vs 85/296;
p:0,085). .
No se observaron diferencias significativas en las concentraciones citosólicas
de receptor de estrógenos, de progesterona, catepsina D, receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), afectación ganglionar axilar (global, mayor de 3 y
superior a 6 ganglios) y metástasis a distancia.
Estos hallazgos sugieren que los carcinomas mamarios en mujeres con
antecedentes de THS poseen un teórico mejor comportamiento, pues a su menor
tamaño se asocia una reducida proliferación y diferenciación celular. La mayoría
de los grupos apoyaron estas conclusiones (Fletcher AS y cols. 2005), mientras
que otros no son capaces de comprobar un mejor comportamiento y evolución
(Antoine C y cols. 2004). Sin embargo, prevalece que los tumores suelen ser de
bajo grado y mejor evolución. Recientemente, Hall P y cols. (2006) han observado
que el THS en pacientes con tumores RE+ se asociaba a modificaciones en 276
genes, permitiendo establecer dos subgrupos con un diferente comportamiento.
También se ha comprobado que las diferentes pautas hormonales conllevan
cambios en las concentraciones séricas de ciertas proteasas (MMP-9 y MMP2, lo
que contribuiría a explicar el diferentes riesgo cardiovascular y tumoral
(Lewandowski KC y cols. 2006)
La media estimada de riesgo de cáncer de mama con el uso hormonal se
resume en el siguiente cuadro (Collins et al. 2005)
49
Estrógenos solo E/P
Ensayos
randomizados
controlados
103 RR 078 95% IC 0,61-
1,01 248 RR 1,24 95% IC 1,03-1,50
Estudios
Epidemiológicos
De uso corriente 2862 RR 1,18 95% IC 1,01-
1,38 3455 RR 1,70 95% IC 1,36-2,13
Nunca usuarias 4193 95% IC 0,97 – 1,20 2221 RR 1,31 95% IC 1,12-1,53
Diferencias en los diferentes parámetros entre los carcinomas mamarios en
mujeres con (19 casos) o sin antecedentes de terapia hormonal (296 casos). (
Ruibal AM y col 2006)
1.5. LOS TUMORES HORMONODEPENDIENTES
En los últimos años y en las mujeres de edades comprendidas entre los 40 y
69 años, se está constatando un aumento en la incidencia de carcinomas
mamarios hormono- dependientes, así como de los tumores receptor de
estrógenos positivo y receptor de progesterona negativos (RE+ y RP - ). Kiani J y
cols. 2006, constatan un 29,91% de tumores RE+ y RP +, y un 5,11% de
carcinomas RE+/RP-. Los primeros parecen ser consecuencia de numerosas
causas (hormonales, alimentación, xenoestrógenos etc. ), mientras que estos
últimos son debidos, entre otros factores, a la pérdida con la edad de la función de
la Sp1, con capacidad de unión al DNA y esencial para la expresión del receptor
de progesterona inducida por el estrógeno, así como al aumento de P-Erk5,
marcador del estrés oxidativo. Se sabe que los efectos de los factores de
crecimiento insulínicos (IGF) se efectúan a través de receptores (IGFR) de
50
membrana con actividad tirosinquinasa intrinseca, cuya
actividad y expresión se estimula a través de los estrógenos vía RE alfa y el factor
Sp1. Hoy sabemos que la desregulación del IGF-IR es de gran importancia en la
etiología del cáncer de mama (Maor S y cols.2006). En modelos experimentales
se ha visto que las células que expresan RE en el epitelio mamario son distintas
de las células Stem, por lo que los efectos de los estrógenos sobre estas últimas
seria indirecto (Sleeman KE y cols. 2006).
Los carcinomas hormonodependientes constituyen un grupo de tumores más
conocidos, con una amplia base bioquímica y tributarios de una terapia específica.
La negatividad para el receptor de progesterona define un subgrupo más
proliferativo e indiferenciado (Ruibal A y cols. 2000). Los estrógenos y la
progesterona están involucrados en el desarrollo y fisiología de la glándula
mamaria; asimismo, los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) se
localizan en el tejido mamario normal y en el 70% de los tumores malignos de esa
glándula. Se han descrito dos isoformas de receptores de estrógenos (alfa y
beta), codificados por diferentes genes, siendo el alfa, pero no el beta, esencial
para el desarrollo ductal de la glándula mamaria normal.
En las lesiones premalignas hiperproliferativas se puede observar un
aumento de la expresión de los RE alfa. También se han descrito dos isoformas
de receptores de progesterona (A y B), codificados por un único gen, y hoy en día
sabemos que el RP es esencial para el desarrollo lóbulo-alveolar de la glándula
mamaria y se ha considerado que la positividad hormonal determinaba un
subgrupo de tumores con un mejor comportamiento y evolución, aunque estudios
recientes sobre el valor pronostico del RE se manifiesta sólo en los primeros cinco
años, para luego desaparecer. El RP añade poco valor pronóstico al receptor de
estrógenos, pero la isoforma A se asocia con una mayor tendencia a las recidivas
tras la terapia con tamoxifeno.
Hoy sabemos que el RE determinado por 16alfa-18F fluorestradiol-17 beta
(FES) y el 2-18F-fluordeoxiglucosa (FDG) por la TEP, predicen la respuesta al
tratamiento endocrino (Dehdashti F y cols 2008). Menos claro es el papel del RP
51
como factor predictivo, si bien los tumores RE+RP+
responden mejor que los RE+RP- a los antiestrógenos (tamoxifen)( Martin M
2006).
1.6. LOS TUMORES HORMONOINDEPENDIENTES
Los tumores hormonoindependientes (RE negativos) no han incrementado
su frecuencia últimamente y suelen representar el 20-40% de todos los
carcinomas mamarios, se manifiestan en mujeres jóvenes y constituyen un grupo
muy heterogéneo desde un punto de vista morfológico. A pesar de que siempre
se han asociado con una mayor agresividad, un 43% no muestran afectación
ganglionar axilar y ciertos subtipos histológicos ( carcinomas adenoides quísticos,
carcinoma secretor), que carecen de RE poseen un buen pronóstico. Asimismo, la
negatividad hormonal y desdiferenciación celular no siempre conlleva un peor
comportamiento (Li CL y cols. 2003).
Independientemente de que la hormonoindependiencia pueda surgir a lo
largo de la evolución de tumores receptores positivos, algunos estudios sugieren
que aquella es un fenómeno muy inicial en la historia de un tumor y representa
una vía fisiopatológica distinta de la de los carcinomas hormonodependientes.
También un porcentaje importante de tumores RE- negativos (29-47%) pueden
derivar de células epiteliales luminales que no expresan aquel receptor, pero si
otros marcadores de células mioepiteliales como el CD10, la actina y la S100
(Anderson WF y cols, 2006) fenómeno asociado con la afectación ganglionar
(82%, 64% y 38% respectivamente). Lo que está claro es que la pérdida de la
hormonodependencia está ligada a la progresión de los tumores mamarios
(Simpson PT y cols. 2005) y determina una potenciación de las vías bioquímicas
mediadas por factores de crecimiento, que conllevan la expresión de ciertos
parámetros celulares reflejo de un fenotipo más agresivo y hormonorresistente
(Creighton CJ y cols 2006).
Se reconocen ciertos factores que inciden en la hormoindependencia,
tumoral, destacando los étnicos, raciales (bajo nivel económico y educacional), el
52
hábito fumador ( activos y exfumadores; RR:2,21 y 2,67
respectivamente), la baja ingesta de ácido fólico asociada a consumo > 15 g/día
de alcohol y las dietas ricas en hidratos de carbono. Otras posibles causas son
algunos cambios en los receptores esteroideos (mutaciones, variantes, activación
independiente de los ligandos), alteraciones farmacológicas, modificaciones de
genes diana de los RE y/o RP, cambios epigenéticos y ciertos genotipos de la
UGT (UDP-glucuronosiltransferasa) y la SULT (sulfotransferasa) (Sparks R y cols.
2004).
Recientemente, se ha sugerido que el uso adyuvante de trastuzumab
(anticuerpo monoclonal frente a erbB2/HER-2/neu), en mujeres con cáncer de
mama de alto riesgo podría prevenir el desarrollo de tumores contralaterales
receptor de estrógenos negativos (Altundag O y Cols. 2004)
Hasta hace pocos años la única manera de determinar las concentraciones
titulares de RE y RP eran los ensayos de radioligando (RLG) con isótopos
radioactivos. Posteriormente surgieron las técnicas inmuohistoquímicas (IHQ),
que poco a poco han copado el uso clínico rutinario, mostrando, según algunos
grupos, un discutible valor predictivo superior al método bioquímico. La
comparación de ambas metodologías ha demostrado resultados bastante
similares, con un 80-90% de coincidencias. Podemos decir que la principal
ventaja de las técnicas IHQ es que localizan exactamente el carácter hormonal
celular, pero su cuantificación está íntimamente ligada a las características del
anticuerpo utilizado, la susceptibilidad del facultativo a la fiabilidad de las escalas
de valoración. Asimismo una reacción antígeno-anticuerpo no siempre refleja el
carácter funcional del receptor. En relación con las técnicas isotópicas merece
destacarse que permiten una valoración cuantitativa reproducible, que la
concentración de proteína utilizada para el análisis es vital para no dar falsos
negativos y que incrementos moderados de receptor de estrógenos y
progesterona pueden ser negativos tras el análisis histoquímica. También se
pueden determinar los receptores esteroideós por citometria de flujo y el dintel de
positividad ha sido establecido por algún grupo en el 35%. Recientemente se ha
podido observar mediante estudios inmunohistoquímicos, que el patrón de tinción
de los RE y RP es bimodal; es decir, muy positivo o negativo, siendo, en
53
consecuencia muy escaso el número de tumores
hormonalmente inciertos (Collins LC y cols. 2005), lo cual es de valor práctico.
En general se acepta que los tumores mamarios son
hormonoindependientes cuando los RE son negativos, independientemente de
cómo sea la expresión de los RP, aunque, como luego veremos pueden existir, en
ocasiones ciertas diferencias de interés clínico.
Sea cual sea el método de estudio de los RE, los carcinomas infiltrantes
mamarios con negatividad para este receptor muestran una relación inversa con
la edad, se caracterizan por presentar frecuentemente un grado histológico III
(94%) un tamaño superior a 2cm (53%), afectación ganglionar axilar (49%),
afectación de más de 4 ganglios (16%), invasión vascular (36%) , un ínce de
Nottingham medio > 5, ser generalmente ductales (75%), o medulares atípicos
(8%) y cursar con mayor expresión de p53 (60%), erbB2/neu ( 32% ) , EGFR (
41% ), caderina E ( 89% ), citoqueratina 18 ( 69% ), citoqueratinas 5-6 ( 45% ),
actina ( 26% ), y GCDFP 15 ( 19% ), RA ( 24% ) y vimenta ( Umenura S. y col-
2005) lo que apoya teóricamente un peor comportamiento y evolución. Asimismo,
suelen cursar con un alta expresión de factores bioquímico-moleculares que
pueden incidir directamente sobre su agresividad, hormono-resistencia,
diferenciación celular, capacidad proliferativa y metastásica, resistencia a la
apoptosis, respuesta a la quimioterapia, capacidad angiogénica, potenciación de
la actividad de proteasas y motilidad, confiriendo un teórico fenotipo más agresivo
y de un peor pronóstico. Sin embargo, se ha visto que su peor supervivencia
ocurre sólo en los primeros cinco años de seguimiento, para posteriormente
perderse.
En la actualidad se le concede gran valor pronóstico a la negatividad
esteroidea tanto en el tumor primitivo como en las metástasis. Tras la
quimioterapia neoadyuvante estos tumores logran, con mayor frecuencia, una
remisión completa patológica que influye directamente en la supervivencia;
paradójicamente este hecho no se aprecia en los RE +
En los carcinomas mamarios in situ, la negatividad para el RE se asocia con
un mayor grado nuclear, negatividad para los RP, positividad para el erbB2 y la
54
p53 (Bagai T y cols. 2003) y es un factor pronostico de
recidiva ipsolateral tras la terapia (Roka S y cols. 2004).Uno de los factores de
crecimiento relacionados con los carcinomas mamarios hormonoindependientes
es el del crecimiento epidérmico (EGF), cuyo receptor (EGFR) es de interés
práctico, pues ser una diana en las moderna terapéuticas biológicas. A este
respecto, se ha visto que ciertos polimorfismos inciden en el riesgo de tumores y
en la respuesta terapéutica (Brandt B y cols 2006).
Los tumores RE- y RP- representan el 28% del total y parecen estar
relacionados con la ingesta prologada de aspirina. En ellos la determinación
citosólica de captesina D permite definir los casos con un mayor riesgo de
afectación ganglionar axilar y la de pS2 define un subgrupo con menor
proliferación celular (Ruibal A. y cols. 2004, Ruibal A y cols 2000)-
Como marcador de los tumores hormoindependientes, se ha considerado a
la psoriasina (S100A7), proteína reguladora del calcio y del crecimiento celular,
regulada negativamente por el gen bcl-2 y con interés en ciertos procesos
cutáneos inflamatorios. Su expresión aumenta notablemente en los carcinomas in
situ e invasivos, se correlaciona con la angiogénesis y se asocia con un peor
comportamiento y evolución.
1.7. LOS TUMORES RE POSITIVOS / RP NEGATIVOS
Representan un 16-19% de los tumores mamarios, se suelen observar en
mujeres mayores, representan un mayor tamaño, alta proliferación y aneuploidia
cuando se les compara con los tumores RE-positivos/RP positivos. Asimismo
cursan con mayor expresión de EGFR ( 25% vs 8%) y erbB2 (21%vs14%), lo que
se asocia con una menor supervivencia (Arpino G y cols. 2005). Otros autores no
han encontrado grandes diferencias biológicas en relación a los casos en los que
ambos receptores son positivos, a excepción de la respuesta a la hormonoterapia
(25%vs55%). El intervalo libre de enfermedad es del 77% y la supervivencia
global del 72%.
55
Ya hemos hecho referencia a las posibles causas de
estos tumores (pérdida de la sP1; aumento de factores relacionados con el estrés
oxidativo y otras no relacionadas con el RE, sino con el RP como hipermetilación
del promotor del RP, pérdida de heterocigosidad del gen del RP y la potenciación
de la vía P13K/Akt/mTOR) (Para más detalles ver Cui X y cols. 2005).
Representan un discreto porcentaje de los tumores mamarios y, aunque algunos
grupos no observan grandes diferencias biológicas en relación a los casos en los
que ambos receptores son positivos, a excepción de la respuesta a la
hormonoterapia (Bardou VJ y cols. 2003), otros han descrito en ellos un mayor
tamaño, proliferación y aneuploidia. Suelen expresar EGFR y erbB2 (la ausencia
de RP conlleva mayor expresión de erbB2) y se ha visto la pérdida de PTEN
determina la RP, pero no la RE (Kim HJ y cols. 2006). El papel de los factores de
crecimiento abre la posibilidad de nuevas estrategias terapéuticas, como bloquear
la vía RE (inhibidores de la aromatasa), degradar el RE y una terapia combinada
vía RE y factores de crecimiento. Su distinta y mejor respuesta a ciertas
hormonoterapias en relación a los tumores RE+RP+ (Cui X y cols. 2005) no se ha
demostrado posteriormente. El intervalo libre de enfermedad es del 77% y la
supervivencia global del 72%. La quimioterapia con doxorubicina, ciclofosfamida y
paclitaxel reduce el número de recidivas y muestra de un modo muy importante
que la respuesta es mejor en estos tumores ( Berry DA y cols. 2006). Otras
opciones terapéuticas se basan en el uso de los inhibidores de la ciclooxigenasa,
del erbB2, el alfa-difluormetilormitina (reduce la capacidad metastático) o el anti
id-1 en los casos con afectación ganglionar axilar.
Las diferencias clínico-biológicas entre 164 tumores RE+RP+ y 22 RE+RP-,
que correspondían a mujeres sin tratamiento previo y con edades comprendidas
entre 32 y 88 años (62,8+/10.9 -; mediana 63) fueron que los RE+/RP+ cursaron
con mayores concentraciones de catepsina D, AH citosólico, activador del
plasminógeno tipo tisular y EGFR que rozaron la significación estadística (p:
0,051) (Ruibal y cols. 2004). Estos resultados reflejan la lógica menor
hormonodependencia de los tumores RE+/RP- (catepsina D, t-AP, AHc) unida a
una mayor proliferación celular (FS) que podría contribuir a definir un subgrupo
con posible peor comportamiento. Sin embargo, llama la atención que ninguno de
56
los factores analizados logre un alto valor estadístico.
Durante el periodo de seguimiento (r: 1-156; 54,0+/36,6 -; mediana 43 meses) se
pudieron evaluar 108 pacientes ( 99 RE+/RP+ y 9 RE+/RP-) y no se observaron
diferencias en el número de recidivas (8/99 vs 2/9) y de muertes (3/97 vs 0/8)
entre los dos subgrupos de pacientes.
Los resultados parecen apoyar el papel clínico predominante de los RE y que
sean ellos los de mayor interés practico en los casos RE+/RP- que representa el
10% de todos los carcinomas ductales infiltrantes de mama cuando el dintel de
negatividad para el RP se establece en 1 fmol/mg prot. Asimismo, son necesarios
estudios con otros parámetros biológicos y un largo periodo de seguimiento para
comprobar si los tumores RE+/RP_ representan, realmente, un subgrupo con una
distinta biología y evolución.
1.8. LOS TUMORES RE NEGATIVOS Y RP POSITIVOS
Este subgrupo de carcinomas es poco frecuente (0,1 – 7% dependiendo de
la técnica utilizada) y se caracterizan por presentar un alto contenido en citokinas
y con ello modulador de angiogenesis e infiltración leucocitaria (Chavey C y cols
2007) y una actividad proliferativa, agresividad y peor comportamiento. El número
de recidivas es superior al de los tumores RE positivos y RP positivos, pero
similar al de los RE negativos y RP negativos, asimismo su mortalidad es tres
veces superior a la constatada en los casos con positividad para ambos
receptores esteroideos. La presencia del RP hace que puedan responder a la
hormonoterapia y que el tamoxifeno sea eficaz, por lo menos los primeros años.,
cuando estos tumores expresan el EGFR y su comportamiento es peor.
1.9. ASPECTOS DE INTERES RELACIONADOS CON LA TEP
1.9.1. EL TAMAÑO TUMORAL
57
El tamaño constituye un factor clave en la evolución
de cualquier tumor, pues muchas de las propiedades invasivo-metastastáticas
aparecen conforme aquél se incrementa. Además, junto a la afectación ganglionar
axilar y las metástasis a distancia, integra la clasificación TNM, utilizada en la
práctica diaria para caracterizar las neoformaciones malignas. Se considera una
factor pronóstico dependiente del tiempo y para un mejor conocimiento de su
valor es necesario medirlo preoperatoriamente con ultrasonidos. Sabemos que los
carcinomas menores de 0,5 cm cursan con afectación axilar en el 7,7%, mientras
que ésta pasa al 12,5% cuando el tamaño está comprendido entre 6 y 10 mm.
Además, la influencia del tamaño tumoral sobre el pronóstico se puede constatar
tanto en presencia como en ausencia de afectación ganglionar axilar, lo cual
puede traducir la relación entre tamaño y aumento de la diseminación vascular y
linfática. También el tamaño tumoral se correlaciona con el grado histológico y la
afectación ganglionar axilar (Lesar M y cols. 2006).
Los tumores menores o iguales de 1cm tienen muy bajo riesgo de recidiva y
la supervivencia libre de enfermedad en los casos sin afectación axilar alcanza el
92-96% de los casos. Asimismo, a los 10 años, sobreviven más del 91% de los
pacientes. Todo lo anterior apoya el diferente comportamiento de los tumores no
palpables frente a los palpables. Debemos recordar que los tumores no palpables
suelen determinar una negatividad del 20% en la mamografía
Numerosos trabajos demuestran su valor como factor pronóstico y, así, se ha
visto que junto a la invasión linfovascular, multicentricidad y proliferación celular
por MIB-1, es capaz de predecir independientemente la metastatización
ganglionar en los carcinomas invasivos mamarios (Marrell D y cols. 2006).
Westenend y cols. (2005) observan en carcinomas mamarios en estadio I, que el
tamaño tumoral y la invasión linfovascular fueron los únicos factores pronósticos
de supervivencia libre de enfermedad, mientras que los grados histológico y
nuclear definieron un diferente riesgo de metastatización a distancia. En los
tumores en estadio 1 (T1a, b, NoMo), Hanrahan y cols.eb el 2006 encuentran que
el grado tumoral fue el más potente factor asociado con un peor pronóstico,
teniendo también gran valor práctico la edad (jóvenes), invasión linfovascular, alta
58
proliferación y el tamaño mayor. No pueden estos autores
precisar el valor pronóstico de los receptores hormonales.
Ruibal AM y col (2006) estudiaron el comportamiento de diferentes
parámetros clínico-biológicos en 488 carcinomas ductales infiltrantes de mama (
correspondientes a sendas mujeres de edades comprendidas entre los 29 y 88
años (61,3+/-10,3), mediana 62 y de un tamaño comprendido entre 0,1 y 13 cm
(2,2+/-1,5), mediana 2)), en función del tamaño, estableciendo tres subgrupos:
</=0,5 cm, 0,51-1 cm y entre 1,1 y 3 cm. Correspondieron a cada subgrupo 24, 86
y 378 mujeres. No se encontraron diferencias significativas entre los dos primeros
subgrupos; es decir, entre los tumores </= 0,5 y entre 0,51 y 1 cm, excepto un
mayor número de mitosis en este último que rozó la significación estadística (p:
0,065). Donde más diferencias se constataron fue entre los tumores de tamaño
comprendido entre 0,51 y 1 cm frente a los casos entre 1,1 y 3 cm. Tal como se
puede observar en la TABLA 4, estos últimos mostraron mayores concentraciones
de pS2 (p: 0,023) y catepsina D (p: 0,001), así como menores de ácido hialurónico
de membrana (p: 0.051). Asimismo, cursaron con mayor número de mitosis
(p:0,0004), afectación axilar ganglionar (p:0,000) y metástasis a distancia
(p:0,084), valores globales de fase de síntesis (p:0,051) y positividad para el
CD44v5 (p:0,008). Todo lo anterior refleja los importantes cambios que se
producen cuando el tumor mamario supera el cm de tamaño que refleja una
mayor agresividad-proliferación (catepsina D, mitosis, fase S), desdiferenciación
celular (ácido hialurónico de membrana) e invasión regional y a distancia
(afectación axilar y metástasis a distancia). Los aumentos en las concentraciones
de receptores de progesterona, pS2, catepsina D y ácido hialurónico citosólico
pueden ser los exponentes de una mayor hormonodependencia. Merece
destacarse la mayor proliferación-desdiferenciación celular de los carcinomas con
tamaño superior al centímetro.
TABLA 4
Diferencias clínico biológicas entre los carcinomas ductales infiltrantes de
mama de tamaño comprendido entre 0,51 y 1 cm frente a los de tamaño
comprendido entre 1,1 y 3 cm. (Ruibal AM y col 2006)
59
PARAMETRO 0,51-1 cm 1,1-3 cm p
INTERVALO MEDIANA INTERVALO MEDIANA
RE 0,9-316 13 0,1-749 22,7 ns
RP 0,1-359 6,4 0,1-1250 14,1 0,092
pS2* 0,1-32,8 1 0,1-322 6 0,023
CATD** 1,6-126 28,3 1,5-1145 46 0,0001
t-AP* 0.1-37,1 4,2 0,1-122,4 4,0 ns
EGFR *** 0,5103 6 0,1-290,6 4,7 ms
erbB2 **** 495-50877 5410 954-80808 4783 ns
AHc* 526-19074 3565 591-43055 4612 0,095
AHm* 449-4925 2105 50-6843 1561 0,051
Mitosis/campo 1-20 1 1-10 2 <0,001
GoG1++ 24,2-96,7 84,6 45-98 85,2 ns
G2M++ 1,1-47,3 4,1 0,1-30,3 4,0 ns
FS++ 0,8-28,5 4.0 0,9-51,4 6,9 0,051
N+ 15/86 191/378 <0,001
M+ 4/86 41/378 0,084
ng/mg prot. :*
pmol/mg prot.: **
fmol/mg prot. :***
NHI/Mg prot. :****
cm: +
% : ++
N: afectación ganglionar axilar
M: metástasis a distancia
FS: fase de síntesis celular
AHc: ácido hialurónico citosólico
AHM: ácido hialurónico de membrana
CATD: catepsina D
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
60
1.9.2. EL GRADO NUCLEAR
El grado nuclear (GN) constituye un parámetro histológico (Chowdhury N y
cols. 2006) integrado en numerosas clasificaciones de los tumores, incluidos los
de origen mamario. A pesar de ser conocido desde hace muchos años y estar
algo “postergado” de la práctica diaria, su importancia actual es muy alta, pues se
ha visto que se comporta como factor pronóstico y predictivo independiente de
otros de uso rutinario. Así, está involucrado en la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante con antraciclinas en los tumores mamarios localmente avanzados
(Fernández Sánchez M y cols. 2006), junto a la molécula de adhesión CD44s es
predictor de la afectación ganglionar axilar en estadios T1 (Schneider J y cols.
1999, Angelidou E y cols. 2006) y se asocia a concentraciones séricas elevadas
del antígeno carcinoembrionario CEA (Ruibal A y cols. 2006), a la pérdida del gen
2 de la translocación de las células B (BTG2) involucrado en la desregulación de
la ciclina D1 (Kawakubo H, y cols. 2006) y a la expresión del gen c-myc (Planas-
Silva MD y cols. 2006). Sin embargo, no se correlaciona con ciertas proteínas de
la drogo-resistencia (Rybarova S y cols, 2006), ni con la expresión de c-kit
(Tsuitsui S y cols. 2006). Merece destacarse que el GN puede ser causa de falsos
negativos de la TEP con 18F-FDG (Kumar R, y cols. 2006).
Algunos grupos, (Ruibal A y cols, 1999 y 2001) han estudiado las relaciones
clínico-biológicas del Grado histológico observando que un grado nuclear
avanzado se asocia con una menor hormonoindependencia, superior proliferación
celular y mayor agresividad regional, lo cual apoya que sea un parámetro
pronóstico de interés práctico.
Cuando los tumores fueron clasificados en función de la afectación
ganglionar axilar, se pudo observar que en los N+ se constataron diferencias
significativas en las concentraciones de catepsina D (GN1: i: 10-132, mediana 42
vs GN3: i: 24-192 , mediana 66,9 pmol/mg prot.; p:0,032), mientras que en los N-,
los casos con GN3 mostraron mayores concentraciones de EGFR (i:1-579,
mediana 30,3 vs i; 1.-157,5, mediana 3,0 fmol/mg prot. ; p: 0,006) y FS (i: 4-19,4 ;
mediana 10,4 vs i: 2-22, mediana 7%; p: 0,034) . Asimismo, fueron más
61
frecuentemente FS>7% (19/21 vs 19/46; p:0,0001) y
aneuploides (12/21 vs 19/46; p:0,035).
TABLA 5
Diferencias clínico biológicas entre los carcinomas ductales infiltrantes de
mama clasificados en función del grado nuclear 1 vs 3
(Ruibal AM y col 2006)
PARAMETRO GN1 GN3 p
INTERVALO MEDIANA INTERVALO MEDIANA
RE 0,9-605 11 0,1-176 5,4 0,003
RP 0,5-312 5 0,1-263 2,4 ns
pS2* 0,7-118 6 0,1-63,5 4,7 ns
CATD** 4-137 41 11-102 55 0,021
EGFR*** 1-157,5 4 0,9-226,7 7 0,093
AHc* 1362-21625 3849 957-30561 4612 ns
FS++ 2-51 7 2,1-48 9,8 0,092
Tamaño+ 0,4-8 2 0,3-8 2,4 ns
N+ 40/87 35/56 0,053
M+ 19/87 11/56 ns
FS>7% 38/87 40/56 0,018
Aneuploides 46/87 32/56 ns
ng/mg prot. :*
pmol/mg prot.: **
fmol/mg prot. :***
NHI/Mg prot. :****
cm: +
% : ++
N: afectación ganglionar axilar
M: metástasis a distancia
FS: fase de síntesis celular
AHc: ácido hialurónico citosólico
CATD: catepsina D
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
62
1.10. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS EN EL CÁNCER DE
MAMA
Los factores de riesgo asociados al desarrollo de un cáncer de mama son
numerosos y pueden ser no genéticos, genéticos y ambientales.
Su elevada tasa de prevalencia y alta mortalidad, sin un grupo de riesgo
definido, hacen que el proceso en si nos exija una constante actitud de alerta
diagnóstica sobre lesiones preclínicas o tumores de pequeño tamaño, hecho difícil
de conseguir.
Ya desde que nacemos nuestro tamaño y peso corporal cuando sobrepasa
la media, aumenta el riesgo de un cáncer de mama en un 6% (P=0,002) pese a
que la mama aún no se ha formado y esto se cree debido al exceso de células
madre (stem cells) que se encuentran aumentadas en el tejido que definirá el
órgano (Silva S 2008 y Lagiou P y cols 2008).
La Sociedad Europea de Mastologia ( EUSOMA) (Wald N. y cols. 1994),
publicó el resultado de seis ensayos clínicos aleatorizados de mamografías vs
control clínico que demuestra en mujeres entre 40-49 años una reducción de la
mortalidad de un 15%.(RR, 0,85;IC 95%, 0,68-1,08) no significativa, y para
mujeres > 50 años una reducción de un 24% ( RR, 0,76;IC 95%, 0,69-0,87).
Entre las estrategias para disminuir el riesgo de cáncer en la población joven
se encuentra la de madurar el tejido mamario, a través de una gestación a
término, hecho que en la actualidad, por costumbres sociales no se está llevando
a cabo a la edad adecuada y sí de forma tardía alrededor de los 33 años.
Kahlenborn y cols (2006), realizaron un meta-análisis de estudios caso-
control enfocado hacia el uso de contraceptivos orales y el riesgo de cáncer de
mama en pacientes premenopausicas, encontrando un aumento global de riesgo
de 1,19 (CI = 1,09-1,29) en nulíparas y multíparas, sin aumento del riesgo por los
años en uso, pero sí en las multíparas que utilizaron contraceptivos orales antes
de un embarazo a termino OR= 1,44 (CI= 1,28-1,62).
63
Otro hecho de interés es la alimentación con un
impacto significativo, ya que cinco piezas de frutas y vegetales a diario reducen el
riesgo de un cáncer de mama en un 50%, igual que el ejercicio físico que lo hace
en un 20% (Eden J y cols 1998).
La ingesta de carne roja aumenta el riesgo en mujeres premenopáusicas,
con evidencia en tumores ER+ y PR+ y no en los ER- y PR- (Cho y cols 2006),
hechos que ya otros habían confirmado ( Boyd NF y cols 2003). En mujeres por
debajo de 55 años y sin factores de riesgo definido, el riesgo relativo de consumo
de 15 g de alcohol o más al día aumentó 2,5 ( IC 95% 1,5 – 4,2), y este hecho
revisado recientemente, confirma el aumento significativo relacionado según la
cantidad ingerida, llegando a un RR de 51% ( 96% de IC 1,13-2,02) cuando la
ingesta es de tres bebidas( Lew JQ y cols. 2008) . La razón se ha encontrado en
las variaciones secuenciales de los genes ADH1B y ADH1C implicados en la
codificación de la enzima dehidrogenesa que participa en la metabolización del
alcohol y es la que actúa sobre el epitelio mamario aumentando el riesgo de
cáncer en proporción directa, es decir doble ingesta doble riesgo., triple ingesta
triple riesgo ( Shields P y cols. 2008). El así por cada año de incremento
espontaneo de la menopausia existe un 3% de aumento en el riesgo (Jacobs HS
y cols. 2000)
Por lo tanto, entre los múltiples factores asociados al carcinoma de mama,
como resumen , merecen destacarse los siguientes:
a) dietéticos
b) ambientales
c) edad: es un factor fundamental y así se ha visto que una mujer
que llegara a los 90años, tendría un riesgo de sufrirlo del 14,3%
d) sexo: es fundamental y los hombres lo pueden sufrir, pero con
menor frecuencia (< 1/1000)
e) riesgo familiar hereditario: afecta un 5% de los casos.
f) alcohol: el consumo crónico parece incrementar el riesgo (10%),
jugando un papel no solo la cantidad, sino también el tiempo o
64
duración de la ingesta. Su efecto parece
estar ligado a la ingesta de ácido fólico o vitamina B9
g) historia familiar de cáncer
h) alta densidad mamaria
i) menarquía precoz
j) menopausia tardía
k) edad del primer embarazo
l) nuliparidad
m) contraceptivos orales: aumentan el riesgo un 1,24
n) terapia hormonal empleada en la menopausia durante más de 4
años (ver capítulo aparte)- Parece ser que su interrupción en USA
ha determinado un descenso del 7% en la incidencia de nuevos
carcinomas de mama en el 2003 frente al 2002.
o) luz artificial
p) obesidad postmenopausica: un aumento de 9,9 Kg supone un
aumento del riesgo del 18%
q) tabaco y consumo de alcohol ( (Gapstur y cols. 1992)
r) radiaciones ionizantes
s) xenoestrógenos y disruptores endocrinos
t) genes: destacan el BRCA 1 y 2, pero sus alteraciones acontecen
sólo en un 3% de los cánceres mamarios
u) hormonas: concentraciones séricas elevadas de estrógenos,
androstendiona y testosterona están asociadas a un mayor riesgo,
mientras que elevaciones de progesterona parecen reducir el
riesgo en mujeres premoenopáusicas.
v) lesiones mamarias proliferativas y atípicas.
Recientemente, se ha podido comprobar que las mamas con tejido denso y
niveles hormonales elevados en mujeres menopáusicas, no son indicativas de
que se va a desarrollar un cáncer de mama, pero sí de que el riesgo está elevado
unas cuatro veces. De ello se desprende la necesidad de un mayor “screening” y
de reducir, el peso corporal para conseguir niveles hormonales más bajos (Byrne
y cols.2007).
65
Otro hecho de interés es la hiperinsulinemia que por
su carácter mitogénico es un factor de riesgo independienteny explica la relación
existente entre obesidad y cáncer de mama (Gunter MJ y cols. 2009).
No se ha probado el efecto del aborto. Están por precisar las sales de
aluminio. Sin embargo, a pesar de todo esto, un 85-90% de todos los carcinomas
mamarios no pueden ser explicados por los factores anteriormente expuestos.
Otro hecho de interés es distinguir el cáncer de mama hereditario del
genético familiar que comprende este último el 5-10% del total y cursa con
carácter autosómico dominante.
Valorando el parentesco y grado de riesgo se aprecia, la siguiente incidencia.
Parentesco ............................................ Factor de riesgo
Madre 1,7 – 4
Hermana 2- 3
Hermana premenopáusica ...................................... 3,6 – 5
Hermana postmenopáusica ............................................. 2
Hermana bilateral premenopáusica ................................ 11
Madre y Hermana .................................................. 2,5 – 14
Madre, hermana, bilateral, premenopáusica .................. 39
Pariente segundo grado .......................................... 1,4 – 2
Pariente tercer grado ................................................... 1,35
Sabemos que al menos 8 genes se han relacionado con una mayor
probabilidad de desarrollar un cáncer de mama: BRCA 1, BRCA 2, BRCA 3, p53,
Cowden, AR, ATM, HRAS 1 y así, los individuos portadores de una mutación de
BRCA1, BRCA 2 presentan una probabilidad de un 80-85% de desarrollarlo a lo
largo de su vida y recientemente el gen HMMR que presenta similitudes con los
BRCA y que podría estar implicado en la incorrecta segregación del material
genético durante la división celular (Vidal M. y cols. 2007)
El National Advasory Council for Human Genoma Research aconseja una
vigilancia y seguimiento específico para las mujeres BRCA presente, exploración
clínica cada seis meses y mamografía cada 12.
66
En resumen:
BRCA 1 y BRCA 2
• Mutaciones conllevan un riesgo (penetrancia)
• El riesgo es variable, depende de la mutación y de la población
analizada
• Riesgo de cáncer de mama (45-80%), de ovario (10-40%)
• Curvas de riesgo:
• BRCA 1:crecimiento hasta los 50 años y luego meseta
• BRCA2:subida exponencial después de los 50 años
• Otros factores que influyen:
• Exógenos: ACO, embarazos, radiaciones X
• Genes modificadores: RAD51,p53
Funciones del BRCA 1 y BRCA 2
• Unión a diferentes proteínas:
• ATM, RAD51 y p53
• Transcripción de genes
• Remodelación de la cromatina
• Señalización del daño genético
• Parada del ciclo celular cuando hay daño en el ADN
• Reparación del ADN ( roturas dobles)
• Fundamental en el BRCA2
En ausencia del BRCA1 hay mayor sensibilidad de las células mamarias
a los estrógenos:
• Mayor proliferación
• Importancia del RE alfa
En tumores en pacientes con mutaciones en BRCA 1
• Los tumores son hormonoindependientes
• GH3
• Muy proliferativos
• Mutaciones en p53
67
• erbB2 negativos
• Baja expresión de p16 y p27
• Ck5/6 y 14, positivos
• RAD51 nuclear positivo
En tumores en pacientes con mutaciones en BRCA2
• Los tumores son de grado intermedio
• Hormonodependientes
• Poco proliferativos
• p53 negativos
• Expresión de ciclina D1
• Ck 8 positivos
• RAD51 citoplasmático positivo en el 50%
El riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres con enfermedad benigna
es de 1,5 a 1,6 siendo el mayor determinante del riesgo el tipo de enfermedad
1,56(IC 95% 1,45-1,68); en lesiones no proliferativas 1,27 (IC 95% 1,15-1,41) s/c
historia familiar débil, proliferativas sin atipia 1,88 ( IC 95% 1,66 – 2,12) y con
hiperplasia atípica 4,24 ( IC 95% 1,66-2,12). El grado de historia familiar es un
factor de riesgo independiente 1,62 así atipia sin historia familiar ratio riesgo 2,95 (
IC 95% 1,65-4,87), atipia < 45 años 6,99 y > 55 años 3,37.El riesgo en
premenopausica con atipia 12,0 ( IC 95% 2,0-68,0) y el riesgo en postmenopausia
3,33 ( IC 95% 1,1 – 10) ( Hartmann y cols 2005).
Otro hecho de gran interés es el análisis de los genes que controlan las
metástasis siendo los más importantes el EREG, COX 2, MMP1 y MMP2. El
primero sirve como estimulador del crecimiento de las células cuando se une a un
receptor específico que se encuentra en la superficie de la célula; el segundo
participa en el proceso de inflamación y ayuda a las células a sobrevivir en
condiciones de hipoxia y los dos últimos están implicados en la destrucción del
tejido que rodea a las células tumorales hechos que deben enfocar nuevas
estrategias terapéuticas, y recientemente se han descubierto dos nuevos genes
ID1 y ID2 (Massagué J del Memorial Sloan-Kattering Center de New York 2007).
Por lo tanto son numerosos los parámetros clínico-biológicos que se deben
68
analizar con la finalidad de observar si se comportaban
como factores pronósticos. De todos los analizados Martin M en el 2006 los
resume:
a. Factores pronósticos (afectan a la evolución del tumor)
receptores de estrógenos y de progesterona
activador del plasminógeno tipo uroquinasa y su inhibidor 1
erbB2/HER2
proliferación celular: fase de síntesis o Ki67
bcl-2
p53 mutada
patrones genéticos
b. Factores predictivos: ( afectan a la sensibilidad a los diferentes
tratamientos)
isoforma A del RP: tamoxifen
RE+/RP-: tamoxifen
mutilación PITX2: tamoxifen
Ki67: quimioterapia
uAP/PAI-1: quimioterapia
amplificación topoisomerasa II Haifa: antraciclinas
proteína tau: taxanos
patrones genéticos: quimioterapia y tamoxifen
fenotipos tumorales ( tipo basal y HER2/RE- vs luminar):
quimioterapia
De entre ellos, el Bcl-2 parece ser el factor biológico que más influye en el
comportamiento clínico (Abdulkader y cols. 2005)
Desde un punto de vista práctico, conviene recordar que la invasión linfo-
vascular, el tamaño y la edad son factores predictivos de invasión linfática axilar
en mujeres con tumores en estadios T1. Cetintas SK y cols. (2006) demuestran
que la ausencia de historia familiar de cáncer, la presencia de invasión linfática y
perineural, edad por debajo de los 40 años y un componente de carcinoma
intraductal extenso, mayor del 25%, eran factores predictivos de poseer más de 4
69
ganglios axilares afectos en mujeres con carcinomas
mamarios independientes del estadio. En pacientes por debajo de 40 años ( 5 -
6%) con tumores estadios tempranos en los que se haya utilizado tratamiento
conservador el uso de tratamiento adyuvante cursa con mejor pronostico (Van der
Leest M y cols 2007), evitando recurrencias locales así como contralaterales.
Bueno-de-Mesquita JM y cols. (2007) utilizando el uso de microarrays
basado en 70 genes para predecir el pronóstico en canceres de mama con
ganglios negativos para tratamiento sistémico adyuvante, encuentran un 49% de
pacientes con pronostico pobre. El riesgo de recurrencia exige la valoración de un
perfil con biomarcadores, tipo el propuesto por Ellis MJ y cols (2008) basado en
las características del tumor que incluye los receptores estrogénicos, el estadio, el
estatus del RE postratamiento, el índice de proliferación, el grado histológico, el
tamaño tumoral, la proliferación celular, la situación de los ganglios y la respuesta
al tratamiento clasificando, este índice que denomina PEPI con un resultado de
P= 0,002.
Riesgo PEPI Recurrencia Mortalidad
0 10% 2%
1-3 23% 11%
4 48% 17%
Las líneas de identificación holandesas (Dutch CBO) identifican un 43% con
pobre pronóstico discordante con hallazgos obtenidos por firma. En términos
generales se deben identificar más pacientes con factores pronósticos
desfavorables si bien la terapia adyuvante se daría en pacientes con efectos
adversos que mejoren la supervivencia evitando tratamiento sistémico
innecesario. El riesgo de intervalo libre de enfermedad de 5 y 10 años oscila entre
89 a 80% según Brewster AM y cols (2008) y la recurrencia por estadios es la
siguiente: Estadiio I 7% (95% CI 3-15%) el II es de 11% (95% CI 9-13%) y el III es
de un 13% (95% CI 10-17%). Rock y Cols. (2008) encuentran que
concentraciones elevadas de estrógenos se asocian a recurrencias, y Dawood S y
cols. (2008) señalan con valor pronóstico desfavorable, el índice de masa corporal
elevado, en aquellos casos con carcinomas localmente avanzados.
70
El uso de las isoflavonas por su disposición espacial y
la distancia entre 2 de sus grupos hidroxilo similar a la 17 B-estradiol, se ha hecho
muy común pudiendo, según algunos, y en particular la genisteina, actuar como
modulador selectivo de receptores estrogénicos (REb). La Asociación Española
para el Estudio de la Menopausia ( Juliá MD y cols. 2008) han establecido con
respecto a su uso clínico las siguientes conclusiones.1º No hay evidencia de que
la administración de isoflavonas de soja en la postmenopausia reduzca el riesgo
de cáncer de mama, aunque algún estudio sugiera una ligera protección en la
premenopausia. 2ª En la actualidad no hay datos que justifiquen el empleo de
isoflavonas en la prevención del cáncer o de las recurrencias en mujeres con
antecedentes de cáncer de mama. 3º No hay datos que sugieran que el consumo
de alimentos ricos en soja tengan efecto perjudicial sobre la mama, en la
población sana.
Un hecho que no debemos olvidar es que durante el tratamiento, la anemia
es un factor pronóstico significativo para recidiva local y supervivencia ya que
niveles de hemoglobina por debajo de 12 g /dl cursan con un aumento
significativos de riesgo que alcanza un 2,96 (95% de IC, 1,41-6,23) según Dubsky
y cols. (2008).
Recientemente Khan NA y cols (2008) han encontrado el virus del papiloma
humano en el 21% de los cánceres estudiados en la mujer japonesa y Akil N y
cols (2008) en la mujer siria con una incidencia de un 34,75 según un estudio por
micromatices.
La incidencia global detectada por PCR fue del 92% en los HPV 16, un 46%
en los HPV 6, un 12% en los HPV 18 y un 4% en los HPV 33.
La razón de ello se cree debida al HPV de alto riesgo y al ErbB2 receptor de
tirosina que pierden la regulación del mantenimiento de la adherencia de las
células epiteliales afectando el complejo E-Caderina/Catenina según Al Mustafa
AE y cols (2008), y también relacionándolo con las proteínas E6/E7 y el Id-1 un
regulador de metástasis. (Akil N y cols 2008)
71
1.11. LOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO POR
IMAGÉN
1.11.1. LA MAMOGRAFIA Y LOS ULTRASONIDOS
Existe un largo periodo de tiempo hasta que el carcinoma de mama se
manifiesta clínicamente. La fase preclínica puede durar de 3 a 11 años, de ahí la
necesidad de un diagnostico temprano que muestre su valor pronóstico. Visscher
DW y cols (2008) asocian la expresión de la ciclooxigenasa 2 en las hiperplasias
atípicas como factor pronóstico de cáncer de mama, resaltando su valor relevante
para estrategias de quimioprevención.
Los métodos utilizados habitualmente son de imagen y sabemos que ofrecen
ciertas limitaciones que dependen del método en sí y de las características
propias del tumor, su tamaño y extensión entre otras.
En 1913 el cirujano berlinés A. Salomón fue el primero que realizó un estudio
radiológico-histológico sobre la mama, pero los primeros artículos sobre el
particular no surgieron hasta 1938. En el periodo comprendido entre 1947 y 1970
fue cuando se relacionaron los hallazgos radiológicos con los clínicos
destacándose el método de R. Leborge y Ch.Gros en 1951.
La mamografía analógica, surge como método de “screening” en los años 70
del siglo XX ( Bull Acad Nath Med 1998) y con el tiempo demuestra en mujeres
entre 50-70 años una reducción de la mortalidad en aproximadamente un 30%;
pero la sensibilidad del método se ve afectada en mujeres por debajo de los 40
años, o en mamas densas cursando con un número elevado de falsos negativos (
FN ). Sobre el efecto mamografico en pacientes de 40 a 49 años el riesgo relativo
de reducir la mortalidad en un periodo de 10,7 años fue de 0,83 (95% de IC 0,66-
1,04) y el riesgo absoluto de reducción fue de 0,44 x 1000 ( 95% IC 0,07-0,87)
cuando no se ajusta a las mujeres examinadas la mortalidad se redujo un 24% (
RR 0,76; 95% IC 051-1,01). Sin embargo el trabajo no pudo demostrar una
72
reducción significativa y sigue en activo hasta hacerlo a los
14 años por lo que el tema aún no se cerró de forma concluyente ( Moss SM y
cols. 2006).
En Suecia, el Malmo Mammographyc Screening Trial que incluye dos grupos
de mujeres uno entre 45-49 años y otro entre 43-49 años con mamografías a
intervalos entre 18 a 24 meses, demostró una reducción de la mortalidad en un
36% (Nystrom L y cols. 2002). Sin embargo una respuesta definitiva sobre la
cuestión de a qué edad se debe comenzar con el “screening” mamografico,
permanece sin precisar.
La especificidad del método sigue siendo baja, ya que muchos procesos
benignos cursan con calcificaciones dando con frecuencia un número elevado de
falsos positivos, que oscilan entre el 20 - 40% y determinando un número elevado
de biopsias innecesarias.
La mamografía, como es obvio, no previene ni cura el cáncer de mama, pero
ayuda a detectarlo, de ahí que se le considere la prueba de oro (the gold
standard); sin embargo, es menos efectiva como se ha dicho en las mujeres
jóvenes, por la densidad mamaria. Sin embargo, Tice JA (2008) muestran un
nuevo modelo predictivo con cierto valor utilizándola unida a factores clínicos.
Un 90% de las mujeres que tienen un cáncer de mama carecen de una
historia familiar previa y los factores que lo incrementan son variables y
numerosos, por lo que se hace imposible determinar aquellas mujeres que
precisen una valoración por mamografías y a que intervalo, de ahí que se emplee
como una prueba de rutina, anual o cada dos años a partir de cierta edad.
Debemos recordar que la presencia del cáncer de mama se ha visto
modificada en los últimos años, de tal forma que:
1. han aumentado los in situ, los de intervalo y los no palpables.
2. los casos sin invasión axilar representan el 80% de los descubiertos.
3. han surgidos subtipos hasta ahora poco frecuentes, posiblemente por
efecto de la terapia hormonal.
73
4. el incremento de los carcinomas se produce a
expensas de los hormonodependientes.
5. entre los factores pronósticos permanecen el tamaño y el grado
histológico nuclear.
La evolución de la técnica ha mejorado la fiabilidad de la imagen al mismo
tiempo que redujo la dosis de irradiación, y en la actualidad la sensibilidad para
alcanzar un diagnóstico de cáncer de mama se aproxima a un 80-85%, pero sigue
siendo difícil calcular su especificidad. Con la ayuda del CAD (computer-aided
detection) aumentó la sensibilidad un 4,7% (Fenton JJ y cols. 2007) (Ko JM y
cols.2007), pero no está claro que dicho aumento lo haya conseguido en los
carcinomas invasivos, ya que algunos señalan el aumento de la sensibilidad, pero
una disminución en la especificidad (Bennett RL y cols. 2006). Lo que sí parece
cierto es que al digitalizar la imagen, la utilización del CAD consigue un aumento
de la sensibilidad y especificidad si se compara con la lectura directa de las
placas (Russakoff DB y cols 2006), (Yang WT y cols. 2006), gracias entre otras a
que permite su ampliación y modificación en el contraste, haciendo más visibles
las calcificaciones y sin que la densidad del tejido afecte al resultado final (Taplin
SH y cols. 2006).
La mamografía digital, está permitiendo en la capacidad de diferenciación de
los grises unas 16 veces más que la analógica, un mejor almacenamiento y
transmisión de datos para estudios comparativos, pero el único subgrupo en el
que la imagen digitalizada ha conseguido un resultado estadístico mejor ha sido
en el grupo de mujeres pre y perimenopausicas menores de 50 años con mamas
densas, AUCs 0,79 vs 0,54; p= .0015 (Pisano ED y cols. 2008).
Las distorsiones, las lesiones en estrella, la seudoasimetria focal, el
aumento y distribución global con engrosamiento cutáneo, las microcalcificaciones
por número, forma, tamaño tipo de agrupación son imágenes que dan el resultado
de la lectura que dicta su clasificación en BI-RADS ( Breast Imaging Reporting
and Data System)
1= negativo (no hay imágenes valorables
2=benigno. Hallazgo claramente benigno que no necesita control.
74
3=probablemente benigno pero sin poderse asegurar.
4=probablemente maligno (nódulo mal definido, especulado o crecido
respecto a exploración anterior).
5=maligno. Lesión altamente sospechosa de malignidad.
La mamografía combinada con los ultrasonidos consiguieron aumentar la
especificidad a través del programa CURE (computed ultrasound risk evaluation),
haciéndolo posible (Duric N y cols. 2007), pero se necesitan más estudios que
soporten este hecho y logren reducir el número de biopsias.
Por lo tanto, los ultrasonidos todavía no tienen suficiente precisión y la
combinación con las anteriores de forma categórica aún está por definir, si bien la
tridimensional aumento su potencia a 20KHz.
Asociado a la mamografía se utiliza la termografia prueba mejorada con los
avances técnicos que permiten mediciones muy detalladas y sutiles ya que
calibran variaciones de una centésima de grado en superficies de 1mm^2. Sin
embargo la sensibilidad y especificidad son bajas. Puede ser útil para conocer y
valorar la vascularización en tratamientos adyuvantes con quimioterapia.
Para la detección de las metástasis óseas permanece como interrogante si la
gammagrafía es superior a la TEP, aunque la orientación última se apoya en esta
prueba por ser más alta su especificidad (Shie P y cols 2008), sobre todo en las
osteoliticas
En los cánceres de inérvalo el “screening” realizado por mamografías ofrece
un error de un 19% y no detecta signos mínimos de tumor en un 18% según un
trabajo de Ciatto S. y cols (2007). Tejerina Gómez y cols (2006) manifiestan que
las Unidades de Mama constituyen la piedra angular para el diagnóstico de esta
patología.
1.11.2. LA RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR
La RNM introducida en los últimos años, se basa en las propiedades de
resonancia que emiten los núcleos atómicos al aplicar radiofrecuencias, cuando
75
se encuentran en un campo magnético intenso y constante,
permitiendo así, estudiar la información estructural de la muestra. En la actualidad
su uso en la mama, se ha hecho más frecuente, pese a que sigue teniendo un
número elevado de falsos positivos (FP) y éstos hechos se asocian a procesos
con alta proliferación, angiogénesis e inflamación (Kumar AS y cols.2006; Tse GM
y cols. 2006).Un trabajo reciente de Kuhl CK y cols.(2007) en 7319 mujeres,
detecta el carcinoma ductal in situ en 193, de estas 167 fueron diagnosticadas por
imagen de las cuales 93 (56%) por mamografía y 153 (92%) por RNM ( p<
0,0001); 89 con CDIS de alto grado 43 ( 48%) no fueron diagnosticadas por
mamografías y sí por RNM; por el contrario de éstas, 87 ( 98%) lesiones, las dos
omitidas por RNM fueron detectadas por mamografía. En resumen, esta técnica
puede mejorar el diagnostico de DCIS especialmente aquellos casos de alto
grado nuclear.
Se ha visto que existe una correlación entre la positividad y el tamaño,
densidad e inflamación, siendo los focos de reducido tamaño receptores de
estrógenos positivos las causas de falsos negativos, mientras que las lesiones
homogéneas se caracterizan por ser de gran tamaño, alto grado histológico y
ricas en macrófagos. Algunos autores sugieren que la RNMD permite distinguir el
comedocarcinoma del resto de subtipos (Esserman LJ y cols. 2006).
Su mayor utilización se debe hacer en pacientes con prótesis asociadas y
como localizador para biopsias selectivas. Informes recientes demandan su uso
en aquellas mujeres seleccionadas como de alto riesgo ( 20 a 25% sobre la
media) con BRCA 1 y 2 mutado, o en aquellas que la madre, una hermana o hija
presenten estas mutaciones aún a sabiendas que solo lo elevan un 10% , aunque
la investigada lo desconozca o en aquellas con mutaciones en genes TP53 o
PTEN, y las que han tenido tratamiento por radiación entre los 10 y 30 años de
edad por enfermedades como el Hodgkin, e incluyendo siempre los grupos
familiares en los que el cáncer de mama es frecuente, aunque la mutación
genética no se haya demostrado(Trecate G y cols. 2006) sin olvidar aquellas otras
que han padecido la enfermedad , y la valoración de la mama contralateral se
haya hecho por mamografía, aún a sabiendas que el coste económico es 10
veces superior. Recientemente, se ha visto que pese a la valoración clínica y
76
mamografías negativas, un 10% de mujeres tratadas de
cáncer de mama tienen enfermedad no reconocible en la mama contralateral
detectado gracias al estudio por RNM .(Lehman CD y cols. 2007). La limitación
del examen clínico y mamografías con falsos negativos ya fue advertido por otros
(Kriege M y cols.2004) (Pisano ED y cols.2005). La aproximación diagnóstica se
estima en 3,1(95% de IC 2,0-4,2) con una sensibilidad de 91%, especificidad de
88%, valor predictivo positivo de 21% y negativo de 99%.
Sin embargo, en cierto tipo de tumores invasivos la detección de la extensión
intraductal hacia el pezón por ultrasonido consigue una mayor sensibilidad que la
RNM (Sundararajan S. y cols. 2007), pero la fusión 18F-FDG TEP y RNMD
comparada con la RNMD sola, aumenta la detección del cáncer de mama en la
siguiente proporción, sensibilidad-especificidad 63% y 95% vs 92% y 52% con un
valor predictivo positivo – negativo de 94%-69% vs 69%- 85%, aunque estos
hallazgos preliminares exigen datos adicionales de confirmación (Moy L y cols.
2007).
Un estudio reciente sugiere que los datos obtenidos no son definitivos en el
cribado en la mama contralateral de pacientes con cáncer, cuestionando, por ello,
su utilidad (Millet Serrano A. y cols. 2008), pero en la última reunión de la
Sociedad Americana de radiología terapeutica y oncología de Septiembre del
2008, utilizando la MRI cinética aprueban con valor pronostico la situación
ganglionar con una eficacia de P= 0,0027 según el trabajo presentado por Loiselle
C. de la Universidad de Washington en Seattle.
1.11.3. EL MIBI
Otro método de valoración es la gammagrafía secuencial la metoxi isobutil
isonitrilo marcado con tecnecio radioactivo (99mTc-MIBI) cuya utilidad incrementa
la seguridad diagnóstica de la mamografía en el cáncer de mama por su alta
especificidad y de ahí que se utilice cuando las mamas son densas o con
intervenciones previas y en mujeres jóvenes (Mulero F y cols 2000), Estudios
recientes muestran un valor predictivo negativo de un 96% y de ahí su utilidad en
77
el incremento de la seguridad diagnóstica de las
mamografías (Prats E y cols. 2007). Y en la detección del carcinoma in situ con
información preoperatorio no siempre disponible por mamografías (Papantoniou V
y cols 2005). Sin embargo su uso clínico es limitado.
1.11.4. DETECCIÓN MOLECULAR MAMARIA POR IMÁGENES ( MBI )
En la última reunión de la Sociedad de Oncología Clínica de EE.UU. del
2008, los científicos compararon la nueva técnica presentada (MBI) con la
tradicional mamografía encontrando que en los tejidos densos y en lesiones
<5mm alcanzaron una sensibilidad de un 91%. Este sistema está basado en un
campo pequeño de visión con una gamma cámara de Cadmio, Zinc y Telluride
que ofrece una mejora sobre el sistema único de cristales de yoduro sódico. La
imagen es similar a la mamografía con una alta calidad y tres veces más eficaz (
Hruska CB y cols. 2008)
1.11.5. EL VALOR DE LA TOMOGRAFIA POR EMISIÓN DE
POSITRONES TEP EN GENERAL
Estudios recientes la han utilizado para aquellos casos tumorales sin un
primario conocido, o sin un primario no sospechado consiguiendo la identificación
del mismo y la buena respuesta a la quimioterapia empleada Takabatake D y cols
(2008) Dockery KF y cols. (2008). La TEP-FDG es más sensible que los métodos
convencionales empleados para determinar recurrencias o enfermedad
metastásica si bien una respuesta definitiva aún no se ha logrado (Hodgson NC
2008).Otros muestran los hallazgos prometedores indicando que la PEM/PET es
un sistema eficaz para la detección y diagnostico del cáncer de mama (Raylman
RR y cols 2008) y la aplicación de un dispositivo especial ayuda a eliminar los
casos con falsos positivos y falsos negativos (Kaida H. y cols 2008). En la práctica
la expresión estrogénica del receptor se puede medir por el sistema
78
inmunohistoquimímico encontrando que la PET-18F-FES
es un buen sistema de medición para aquellos casos con enfermedad múltiple o
tumores difíciles de biopsiar (Peterson LM y cols 2008).
Tabla 6 diferencias de valoración de resultados según el método
Método Sensibilidad Especificidad Valor
Predictivo +
Valor Predictivo -
Expresión proteomica. MALDI-TOF 100% 97%
Mamografía. CAD
(Computer-aid Detection)
Entre 50 y 70 años
90% 95%
Mamografía + Ultrasonido. CURE (Computer Ultrasound Risk Evaluation)
68-97% 74-94%palp 92%palp
Mamografía + MIBI 88% 90%
RNMD (Resonancia Nuclear Magnética) 91% 88% 21% 99%
Marcadores tumorales 94% 50%
TEP-FDG (Metaanálisis) 67-100% 66-100% 69-100% 78-90%
RNMD +18F-FDG TEP 95% 52% 69% 85%
autoexploración mamaria 26-40% 70%
Singhal H y cols. 2006
1.11.6. LA TEP EN PATOLOGIA MAMARIA
Su interés se puede resumir en los siguientes puntos:
a. Como diagnóstico diferencial entre lesiones benignas y malignas.
b. Como estudio de extensión del proceso; en mama sobre ganglios
y trayecto de la mamaria interna entre otros.
c. Como estudio de recurrencias cuando hay evidencia bioquímica
de la misma..
79
d. Como diagnóstico diferencial entre
recurrencia y tumor residual.
e. Como estudio de metástasis sin tumor primario conocido.
f. Como valor del grado de malignidad del tumor.
g. Como planificador de biopsias en áreas especificas de
agresividad tumoral.
h. Para monitorización de la respuesta y planificación de
tratamientos neoadyuvantes. (QT y/o RT)
La TEP ha determinado un cambio de mentalidad en la clínica diaria, pues la
información que aporta es metabólica o funcional (Weinberg y cols. 2005), hecho
que la diferencia de las otras técnicas radiológicas cuya imagen es anatómica. El
único radiofármaco autorizado en nuestro país es la 18F-FDG ( fluordeoxiglucosa)
y, por ello, lo que obtenemos es reflejo del consumo celular del tejido analizado
(Kim y cols. 1996; Avril y cols. 1998; Avril y cols. 2000).
La PET-TC es una buena opción para el diagnóstico del cancer oculto
(Takabatake D. y colaboradores 2008), y superior para detectar metástasis,
recurrencias y respuesta al tratamiento que otros medios convencionales en uso
(Lim HS y cols 2007) y muy sensible para el diagnóstico de los tumores triple
negativos ER-PR-Herr Neu – ( Basu S y cols 2008).
80
2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS
Ante la evidencia de un incremento en el número de tumores mamarios a
expensas de los hormonodependientes (Li y cols. 2003) el riesgo de la pérdida
con la edad de la función de la Sp1 así como el aumento de ciertos factores
relacionados con el estrés oxidativo (Quong y cols 2002), se impone como
fundamental la utilización de recursos a nuestro alcance, para conseguir un
diagnóstico temprano..
Si comprendemos la inducción carcinogénica de la hormonas esteroideas
por su carácter mitogénico, los niveles de expresión de sus receptores siendo los
de progesterona por sus características los que mejor definen la dependencia
estrogénica y además concretan la capacidad del tumor para responder a los
tratamientos hormonales; la abundancia de aromatasa intracelular, juega un papel
clave en todo este proceso (Díaz Chico y cols 2006).
La expresión pS2 parece ser dependiente de los estrógenos aunque puede
sintetizarse en ausencia de los mismos, y se ha mostrado como útil indicador de
la hormonodependencia y su posible función como factor de crecimiento le
confiere una gran importancia actual. La activación de la MAPK (quimasa activada
por mitógenos) conlleva la pérdida de la expresión del receptor de estrógenos alfa
y consecuentemente la aparición de un fenotipo hormonoindependiente
(Creighton y cols 2006). Si además contamos con los hábitos sociales como el
retraso voluntario en la fertilidad (Rosenberg y cols 2006), la mayor ingesta de
alcohol y tabaco (Lew JQ y cols 2008) y contamos a su vez, con los niveles de
hiperinsulinemia por su valor mitogénico (Gunter y cols. 2009) se nos impone la
necesidad de una mayor alerta diagnóstica.
Y así una nueva técnica de imagen es la tomografía por emisión de
positrones (TEP) que evidencia hechos metabólicos a muy bajas concentraciones
(pg o ng) siendo el único radiofármaco autorizado es la 18F-fluordeoxiglucosa,
que se comporta como la glucosa y por ello, es un indicador de su consumo
tisular. Sin embargo no conocemos con exactitud los mecanismos bioquímico-
moleculares que expliquen la captación del radiofármaco por el tumor (Fukuda y
81
cols. 2004) si bien parece que juega un papel importante la
proliferación celular (Aberle y cols. 2005; Back y cols, 2004), lo cual es de interés
practico por ser un factor pronóstico y predictivo (Caly y cols. 2004; Michels y cols
2004). También los transportadores de glucosa (GLUTS) (Wantanabe y cols
2000,; Stachouse y cols 2005; Kata y cols 2003), la hipoxia (Van Baardwijk A y
cols 2007) y ciertos genes tumor supresores (Sasaki y cols 2003) son de
importancia fisiopatológica.
Una de las principales indicaciones clínicas, de su utilización, ha sido la
oncológica, donde los resultados obtenidos tras la etapa de “ uso tutelado” han
sido tan espectaculares motivando su uso rutinario sin ninguna restricción.
Como los tumores mamarios no estaban incluidos en las indicaciones
iniciales de esta técnica, la casuística de que disponemos es escasa, siendo
numerosas las facetas que son tributarias de estudio para poder precisar su
interés y valor clínico, y este hecho nos indujo a realizar el presente trabajo con
los siguientes objetivos:
1.- ¿Cuál es el comportamiento de la 18F-FDG en procesos mamarios
benignos? ¿Podemos en ellos obtener conclusiones fisiopatológicas?
2.- ¿Pueden los carcinomas in situ ser una fuente de falsos negativos para la
TEP? En caso afirmativo, ¿ qué factores pueden influir en ello?
3.- ¿Cuál es el comportamiento de la 18F-FDG en los carcinomas invasivos
mamarios? ¿Qué factores se asocian a su positividad o negatividad?
¿Podemos obtener conclusiones a partir de los datos fisiopatológicos?
4.- En los pacientes con cáncer de mama, que en el seguimiento muestran
elevaciones persistentes de marcadores tumorales séricos con positividad
o negatividad de otras pruebas de imagen y/o laboratorio, ¿Cual es el
interés de la 18F-FDG (TEP)?.
82
3. MATERIAL Y METODOS
Se exponen en los siguientes apartados:
3.1. LA TEP EN EL DIAGNÓSTICO DE LESIONES MAMARIAS
El grupo de estudio incluye 73 pacientes afectas de procesos mamarios
sugestivos clínica, mamográfica y ecográfica de malignidad. A todos ellos, se les
efectuó un TEP . Otros detalles se exponen en el apartado de resultados. En
función del resultado de la anatomía patológica, las pacientes se distribuyeron del
siguiente modo:
a. procesos no tumorales: 11
b. carcinomas in situ: 19
c. carcinomas ductales infiltrantes de mama: 28
d. otros carcinomas infiltrantes: 15
3.1.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA
Esta abarca el número de casos y su tanto por ciento, según las incidencias
más comunes de riesgo.
El análisis comprende esta primera serie de casos expresados con
anterioridad.
Variable Índice Valores %
Media de Edad 27-65 43
Índice de masa corporal
<= 25 25 34,25%
> 25 48 65,75%
83
Variable Índice Valores %
Glucemia basal
<= 120 mg/dL
53 72,60%
>120 mg/dL 20 27,40%
Menarquía
<= 12 años 56 76,71%
> 12 años 17 23,29%
Menopausia
<= 51 años 32 43,84%
> 51 años 20 27,40%
Nº de hijos
0 8 10,96%
1 15 20,55%
>= 2 50 68,49%
Edad al 1º Hijo < 30 años 20 27,40%
> 30 años 43 58,90%
Contraceptivos orales 18 24,66%
Tratamiento Hormonal Sustitutivo
> 5 años 31 42,47%
< 5 años 30 41,10%
Familiar 1er grado con cáncer de mama 9 12,33%
84
Variable Índice Valores %
Fumadora 27 36,99%
Consumo de alcohol semanal > 15 gr. 13 17,81%
Tumores RE + 47 64,38%
Datos Perdidos 4 5,48%
3.2. La TEP se realizó de la siguiente forma:
3.2.1. INFORMACIÓN AL PACIENTE
En el momento de la citación se proporciona al paciente información básica
sobre el procedimiento de la exploración, su duración y preparación necesaria
para la misma.
En caso de pacientes en edad fértil se descartó la posibilidad de embarazo.
A las mujeres en periodo de lactancia se recomendó la interrupción de ésta
durante las 24 horas siguientes a la administración de la FDG.
Los pacientes mantuvieron ayuno de al menos 4-6 horas. En este periodo
beberán agua y podrán tomar su medicación habitual. Se les recomendó evitar
ejercicios físicos previos a la exploración para disminuir la captación muscular del
trazador.
En caso de pacientes diabéticos, se tomaron las medidas necesarias para
mantener situación de normoglucemia.
Se le indica las medidas a tomar tras la prueba, recomendando una
abundante hidratación, así como evitar el contacto con niños, mujeres jóvenes y
85
embarazadas durante el día de la exploración. Debe
recordarse que la v/2 es de 110 minutos.
3.2.2. PREPARACIÓN DEL PACIENTE
Se realiza un resumen de la historia clínica conteniendo principalmente los
datos de identificación, antecedentes de interés, traumatismos e infecciones
recientes alergias conocidas, historia actual incluyendo tratamientos anteriores,
fechas y tratamiento actual, y se revisarán otras técnicas de imagen (CT, RM,
Gammagrafías, Rx, etc.) recientes. En las mujeres, se hará constar fecha de la
última regla y si está en periodo de lactancia.
La sala de inyección se mantendrá bajo una temperatura ambiente de 22-24
ºC que servirá para disminuir tanto la actividad muscular como la activación
dopaminérgica de la grasa parda.
A criterio del médico, y tras la anamnesis, se administrará un miorrelajante
(ej. diazepam 10 mg en adultos, niños 0.1 a 0.3 mgr/kg) entre 15-30 minutos
antes de la administración del radiofármaco
Se extraerá una muestra de sangre para medir la glucemia. El nivel máximo
de glucemia permitido para poder hacer las exploración es de 160-180 mg/dl
Radiofármaco : 18F-FDG (18F-Fluoro-2-Desoxi-D-Glucosa)
Dosis: 150µCi/Kg.
Administración: Vía intravenosa. Se recomienda canalizar una vena
periférica y realizar lavado con suero fisiológico (5-10 ml) antes y después de la
inyección de FDG para asegurar correcta administración. Se evitará la
administración a través de catéteres y dispositivos permanentes En caso de lesión
ganglionar o mamaria conocida, administrar en la extremidad superior
contralateral
86
El paciente estará sentado o tumbado en un sillón o
camilla habilitados a tal efecto y en penumbra alrededor de 60-90 min post-
inyección, dependiendo del tipo de tumor a estudiar.
Tras ese período de distribución corporal de la FDG, el paciente deberá
vaciar la vejiga urinaria antes de pasar a la cámara TEP
3.2.3. INSTRUMENTACION
Madrid: Tomógrafo de anillo completo multidetector con cristales de LSO
(Siemens)
CHUS: Tomógrafo de anillo completo multidetector Cristales BGO (GE)
3.2.4. ADQUISICIÓN DE IMÁGENES
El protocolo de adquisición es variable según el tipo de neoplasia a estudiar
Posición del paciente. Deberá ser lo más cómoda posible. Habitualmente en
decúbito supino, brazos a lo largo del cuerpo y piernas ligeramente flexionada con
apoyo bajo las rodillas. En caso de dolor o imposibilidad de mantener dicha
postura se puede posicionar al paciente de la forma que pueda tolerar.
Permanecerá sin moverse el tiempo necesario para el registro de las imágenes
El campo de adquisición deberá incluir todas las regiones sospechosas y de
más probabilidad de diseminación tumoral. De forma convencional se realiza una
exploración corporal desde conducto auditivo externo a tercio superior de fémur.
Adquisición en modo 3D (Madrid) ó 2D (CHUS) y corrección de atenuación
mediante imagen de transmisión con reconstrucción iterativa. Obtención de cortes
axiales, coronales y sagitales. Proyección volumétrica
87
Se adquirirán un mínimo de 5-15 millones de cuentas
en cada “bed” corporal. El total de “beds” oscila entre 5-7, dependiendo del tipo de
estudio y la altura del paciente. La exploración en cámara tiene una duración
media de 30-45 min.
3.2.5. INTERPRETACIÓN
En primer lugar se realizará una valoración visual. Se estimarán la
distribución fisiológica de la FDG y las variantes de la normalidad. Se considerará
como lesión a todo aumento de la captación de FDG en relación con el tejido
circundante y/o región homóloga y que no se corresponda con captación
fisiológica.
Opcionalmente se realizará estudio semicuantitativo mediante determinación
de los índices SUV ( standardized uptake value = valor de captación estándar)
máximo de cada lesión observada, considerando el SUV como la captación de la
región de interés (ROI) en MBq/ml en relación a la dosis inyectada y el peso
corporal en gramos.
Se correlacionarán las imágenes con las otras pruebas complementarias
aportadas.
3.2.6. PRESENTACION DEL ESTUDIO.
La presentación del estudio se realiza empleando imágenes tomográficas
axiales, coronales sagitales y mediante la proyección volumétrica. En cualquier
caso, debe contener las imágenes más representativas y que justifiquen el
informe que se va a realizar. Deben incluir: datos del paciente, fecha de la
exploración e identificación de las proyecciones realizadas. Se añadirán las
particularidades que, en cada caso o situación clínica, pueda requerir la
exploración.
88
Además del formato en placa, se puede aportar la
misma información en formato digital
3.2.7. DOSIMETRIA
Las dosis de irradiación recibida y efectiva por el paciente y los órganos
críticos fueron las siguientes:
Dosis: 2-10 MBq/kg (máximo 740 MBq)
Dosimetría: a) Dosis absorbida b) Dosis efectiva
adultos: 0.16 0.019
15 años: 0.21 0.025
10 años: 0.28 0.036
5 años: 0.32 0.050
1 año: 0.59 0.059
mGy/MBq mSv/MBq
18F-FDG UTILIZADA
• 400 MBq
• Dosis efectiva: 7,6 mSv
• Órganos críticos:
– Vejiga: 64 mGy
– Corazón: 25 mGy
– Cerebro: 11 mGy
– Útero: 8,4 mGy
• No efectos letales ni malformaciones, etc.
89
FAD
36,4%
MFQ
36,4%
Fibrosis
27,3%
3.2.8. ANALISIS ESTADISTICO
Se realizó mediante el sistema SPSS para Windows. Dado que los diferentes
parámetros biológicos en suero (CA15, 3, B27.29 y CEA) no siguieron una
distribución gaussiana (t-student), hemos utilizados pruebas no paramétricas
(MANN-Ma ann-Whitney) (Kruskal-Wallich). Los valores de SUV si siguieron una
distribución gaussiana y, por ello, utilizamos test paramétricos (correlación de
Speerman). Asimismo, se empleó el test del chi-cuadrado para comparación de
porcentajes con la corrección de Yates si fuese necesario. Una diferencia fue
considerada estadística cuando el valor de p fue inferior a 0,05.
3.2.9. LA TEP EN PROCESOS BENIGNOS.
Este grupo incluyó 11 mujeres, de
edades comprendidas entre 28 y 53
años; mediana 37 cuyo diagnóstico
anatomopatológico final fue de:
fibroadenoma 4, mastopatía
fibroquística 4 y fibrosis mamaria 3.
La distribución de las características de las pacientes fue la siguiente:
EDAD
TAMAÑO
AP TEP PATOLOGIA SuV MAMA
37 2,2 + FAD 2,2 D
31 0,5 - FAD 1,2 D
39 2,0 + Fibrosis 1,8 D
90
EDAD
TAMAÑO
AP TEP PATOLOGIA SuV MAMA
30 0,5 - MFQ 0,5 D
27 1,1 - MFQ 0,7 D
38 0,5 - FAD 1 D
30 1,1 - MFQ 0,8 D
53 0,7 - MFQ 0,7 I
51 1,5 + Fibrosis 2,7 D
48 0,6 - FAD 1,1 I
28 3,2 + Fibrosis 2,7 I
FAD: fibroadenoma
MFQ: mastopatía fibroquística
De nuestros resultados podemos destacar lo siguiente:
a. La TEP fue positiva en 4 casos (36,4%), correspondiendo a 1
fibroadenoma, y 3 fibrosis. Si estas últimas se incluyen en el
apartado de las MFQ (el término fibrosis sugiere uno de los dos
hechos fundamentales que definen la mastopatía fibroquístoca e
indica un aumento del tejido fibroso, no se asocia a mayor riesgo
de cáncer y no requiere ningún
tratamiento específico).
b. La SuV de los casos positivos
fue de 2,2 para el FAD y de 1,8,
2,7 y 2,7 para las fibrosis. Los
valores globales de SuV
TEP
+
36%-
64%
91
oscilaron en los 11 pacientes entre 0,5 y
2,7 (1,4+/-0,81; mediana 1,1)
c. La TEP fue positiva sólo en los casos en los que la SuV igualó o
sobrepasó el valor de 1,8 (4/4 vs 0/7) y también la TEP fue
positiva cuando el tamaño de la lesión superó el 1,5 cm (4/4 vs
0/7).
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
FAD
Fibrosis
MFQ
SuV
+ FAD; 2,2
- FAD; 1,2
- FAD; 1
- FAD; 1,1
+ Fibrosis; 1,8
+ Fibrosis; 2,7
+ Fibrosis; 2,7
- MFQ; 0,5
- MFQ; 0,7
- MFQ; 0,8
+ MFQ; 0,7
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Pato
log
ia
SuV
92
d. Se constató una correlación
estadísticamente significativa entre el SuV y el tamaño de la
lesión (positiva; r= 0,810) y el peso de la paciente (negativa; r= -
0,612). No se apreció correlación alguna con la talla.
3.2.10. LA TEP EN CARCINOMAS IN SITU
Este grupo incluyó 19 pacientes de edades comprendidas entre 27 y 61 años
(mediana 44), localizándose 11 en mama
derecha, los resultados obtenidos fueron
los siguientes:
Los valores globales de SuV oscilaron
entre 0,6 y 2,8 (1,6+/-0,59; mediana 1,5)
y no difirieron estadísticamente de los
apreciados en el grupo de procesos no
tumorales considerados globalmente. Si
fueron inferiores estadísticamente
Resultados
0,7
2,7
0,5
0,8
1,2
2,2
1
1,8
1,1
2,7
0,7
1,1
3,2
0,5
1,1
0,5
2,2
0,5
2
0,6
1,5
0,7
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
27 28 30 30 31 37 38 39 48 51 53
SuV TAMAÑO AP Lineal (SuV)
Casos
Dcha.
58%
Izda.
42%
93
(p<0,00001) a los observados en los carcinomas ductales
infiltrantes.
a. La exploración TEP fue positiva en 9 casos (47,4%), no difiriendo
en cuanto a ubicación (5/11 en mama derecha y 4/8 en mama
izquierda).
b. La SuV de los casos TEP + oscilaron entre 1 y 2,8, con una media
de 2,07+/- 0,5, y una mediana de 2.
c. No constatamos diferencias en el tamaño de los carcinomas in
situ TEP+ (1,2-2,2; 1,75+/-0,33; mediana 1,8) y TEP- (0,8-2,4;
1,7+/-0,39; mediana 1,75).
d. Los valores de SuV no se correlacionaron con el peso y talla de
las pacientes con TEP-.
e. En los pacientes con TEP+ la SuV se correlacionó inversa y
significativamente (r= - 0,631) con el peso de la paciente, pero no
con la talla. Este hecho lo habíamos observado también en las
lesiones no malignas.
f. No se observó correlación alguna entre los valores de SuV y el
tamaño, tanto en el grupo global como en los casos TEP + ó TEP
-.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tep +
Tep -
Mama Izquierda
Mama Derecha
94
Resultados
57%32%
11%
Tep + Dcha.
Tep + Izda.
Tep -
g. No se estudió la posible influencia del
grado histológico (GH) sobre los valores de SuV, porque 17 casos
eran GH1 y sólo 2 GH2.
h. Un paciente con GH 2, TEP +, SuV de 2,2 y un tamaño de 1,7 cm,
presentó invasión ganglionar con una adenopatía positiva. (5,3%).
3.2.11. LA TEP EN CARCINOMAS DUCTALES INFILTRANTES
Este grupo incluyó 28 mujeres afectas de carcinomas ductales infiltrantes de
mama de edades comprendidas entre 27 y 63 (mediana 48). Los resultados
obtenidos fueron los siguientes:
a. Los valores globales de
SuV oscilaron entre 1,2 y
3,5, siendo la media de
2,56+/-0,51 y la mediana
de 2,7.
b. El tamaño global osciló
entre 0,7 y 23,3, con un
media de 1,63+/-0,36, y
una mediana 1,6 cm.
c. El TEP fue positivo en 25 casos (89,3%), de los cuales 16 casos
se localizaron en la MD y 9 en la MI
d. Todos los tumores eran grado histológico 2.
e. Los valores de SuV en los casos TEP + oscilaron entre 2,1 y 3,5
(2,7+/-0,32; mediana 2,7), mientras que en los TEP – aquellos
estuvieron comprendidos entre 1,2 y 1,7; 1,4+/-0,26).
f. Hubo afectación ganglionar en 15/25 casos de TEP+ (60%)
g. El número de ganglios afectados estuvo comprendido entre 1 y 5
(mediana 1)
95
h. En los casos TEP+, la SuV no se
correlacionó con el tamaño tumoral, pero sí con el número de
ganglios afectados (r=0,507)
i. No se constató correlación alguna entre los valores de SuV con el
peso y la talla de las pacientes
3.2.12. LA TEP EN OTROS CARCINOMAS INVASIVOS:
Este grupo incluyó 15 pacientes de edades comprendidas entre 29 y 65
(medina 45) afectos de carcinomas invasivos, que se clasificaron del siguiente
modo:
3.2.12.1. CARCINOMAS LOBULILLARES
Incluyeron 5 casos. Los resultados obtenidos pueden expresarse del
siguiente modo:
a. En todos ellos el TEP fue positivo.
b. Los valores de SuV oscilaron entre 3 y 8,2 (5,4+/-4,9: mediana
5,3)
c. Todos eran grado histológico 3
d. Todos cursaron con afectación ganglionar
e. No se constató una correlación entre los valores de SuV y el
número de adenopatías
f. El número de adenopatías afectadas osciló entre 2 y 6 (mediana
5)
g. El tamaño estuvo comprendido entre 1,8 y 3,5 cm (mediana: 2)
h. Los valores de SuV no difirieron de los apreciados en los
carcinomas inflamatorios, pero fueron superiores a los observados
96
en los carcinomas in situ (p:0,00036) y
carcinomas ductales infiltrantes (p:0,00048)
3.2.12.2. CARCINOMAS INFLAMATORIOS
Incluyeron 5 casos. Los resultados obtenidos pueden expresarse del
siguiente modo:
a. En todos los casos el TEP fue positivo.
b. Los valores de SuV oscilaron entre 4,7 y 7,2 (5,8+/-0,91; mediana
5,6).
c. Todos eran grado histológico 3
d. Todos mostraron afectación ganglionar
e. El número de adenopatías osciló entre 3 y 6 (mediana 3)
f. No se constató una correlación entre los valores de SuV y número
de adenopatías
g. El tamaño estuvo comprendido entre 1,4 y 3 cm (mediana 2,2)
h. Los valores de SUV no difirieron de los observados en los
carcinomas lobulillares, pero fueron superiores a los observados
en los carcinomas in situ (p. 0,000149 y carcinomas ductales
infiltrantes (p: 0,00007).
3.2.12.3. EN OTROS CARCINOMAS INVASIVOS
Englobaron 5 casos. Correspondieron a 2 mucinosos, 1 medular y 2
carcinomas indiferenciados. Los resultados obtenidos pueden expresarse del
siguiente modo:
a. Todos los TEP fueron positivos
b. Tres casos eran grado histológico 2 y dos grado histológico 3
97
c. Excepto los dos carcinomas mucinosos,
todos cursaron con afectación ganglionar (7, 5 y 2 ganglios
afectados respectivamente)
d. Los valores globales de SUV oscilaron entre 2,2 y 7,2; 3,67+/-1.7).
e. El tamaño osciló entre 1,5 y 2,3 cm (mediana 1,8)
3.2.13. RESUMEN DE LOS RESULTADOS GLOBALES OBTENIDOS
Procesos Nº
Casos Valor
Global Desviación
Mediana-SuV
No Tumorales 11 1,40 0,81 1,10
C. IN SITU 19 1,60 0,59 1,50
0
2
4
6
8
10
No
Tum
oral
es
C. I
N S
ITU
CDI
CLI
C. I
nfla
mat
orios
Otros
VALORES GLOB
VALOR SUP
VALOR INF
MEDIANA2
3
4
5
6
98
Procesos Nº
Casos Valor
Global Desviación
Mediana-SuV
CDI 28 2,56 0,51 2,70
CLI 5 5,40 4,90 5,30
C. Inflamatorios 5 5,80 0,91 5,60
Otros 5 3,67 1,70 3,60
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
PROCESO TEP+ %+
FAD ¼
MFQ 0/4 36,3
Fibrosis 3/3
C. in situ 9/19 47,3
CDI 25/28 89,2
C. Lobulillar 5/5
C. Inflamatorio 5/5
C. mucinosos 2/2
C. medular 1/1
C. indiferenciado 2/2
99
3.2.14. VALORES DE SuV >/= 2.7.
Tomando como dintel dicho valor para la SUV, la distribución de aquellos, en
función de los procesos mamarios analizados, fue la siguiente:
PROCESO %+
Benignos 0/11
CDIsitu 1/19
CDI 14/28
Indiferenciados 2/2
Medulares 0/1
Mucinosos 2/2
CLI 5/5
0 5 10 15 20 25 30
FAD
MFQ
Fibrosis
C. in situ
CDI
C. Lobulillar
C. Inflamatorio
C. mucinosos
C. medular
C. indiferenciado TEP+ TEP-
100
Considerando todos los tumores (in situ incluidos), los
resultados obtenidos mostraron los siguientes valores estadísticos:
Sensibilidad: 79%
Especificidad: 63,6%
VPP: 92,4%
VPN: 35%
Si excluyéramos los carcinomas in situ, los resultados serían los siguientes:
Sensibilidad: 93%
Especificidad: 63,4%
VPP: 91%
VPN: 70%
Ello quiere decir que el tipo de tumor (in situ o invasivo) y el tamaño del
mismo pueden ser fundamentales para obtener unos u otros resultados, pudiendo
contribuir a explicar las discrepancias descritas en la literatura.
Independiente de los resultados obtenidos por los diferentes autores, y que
hemos hecho referencia en apartados anteriores, hemos querido comparar
nuestros resultados con los descritos en el Informe de la Agencia de Evaluación
de nuevas Tecnologías del Instituto Carlos III, dependiente del Ministerio de
Sanidad y Consumo, y que recoge la casuística remitida por los diferentes
Centros que realizaban TEP en nuestro país, incluido el CHUS de Santiago de
Compostela. Estos resultados fueron publicados en noviembre del 2005 e incluye
29 pacientes con cáncer de mama, lo que refleja la escasez de datos en esta
neoformación y realza el que lo hayamos escogido como tema de nuestra Tesis
Doctoral. Los resultados estadísticos fueron los siguientes:
Sensibilidad: 88,9% (IC 95%: 67,2-96,9)
Especificidad: 90,9% (62,3-98,4%)
VPP: 94,1% (73-99%)
101
VPN: 83,3 (55,2-95,3%)
Proporción falsos positivos: 9,1% (1,6-37,7%)
Proporción de falsos negativos: 11,1% (3,1-32,8)
Exactitud: 89,7% (73,6-96,4%)
De lo anterior, podemos deducir que nuestros resultados concuerdan con los
de la Agencia de Evaluación de las Tecnologías Sanitarias.
3.2.15. DISCUSION
En relación con el comportamiento de la 18F-FDG en procesos mamarios
benignos se han descrito captaciones poco frecuentes en un 10% de los
fibroadenomas, mientras que en los cambios fibroquísticos suelen ser negativas,
aunque no así las displasias proliferativas difusas, ectasias dúctales,
angioepitelioma tubular y cistosarcoma filoides, así como ciertas infecciones o
inflamaciones ( Buscombe JR y cols. 2004; Palmedo y cols. 1997 y 2004). En el
estudio se aprecia positividad en 1/4 FDA y en 3/7 MFQ siendo muy discretas las
elevaciones SuV y sobrepasando 2,7 dos casos, lo cual concuerda con lo descrito
en la literatura que citan valores inferiores a 2,5 ( Avril y cols. 1998) describiendo
unos valores SuV más altos en los tumores que en procesos benignos y con un
dintel de 2,5 obtiene una sensibilidad del 75% y una especificidad del 100%.
Lo más interesante de nuestros hallazgos fue que los casos positivos se
dieron cuando el tamaño de la lesión superó los 1,5 cm, correspondiéndose una
correlación estadísticamente significativa entre el SUV y el tamaño de la lesión
(positiva r=0,810) y con el peso de la paciente (negativa r=,612), pero no con la
talla. Esta correlación con el peso podría contribuir a explicar los resultados
negativos descritos en la literatura en pacientes con procesos no tumorales.
Desde el punto de vista biológico y basados en la experiencia de nuestros
grupos podemos destacar los siguientes aspectos de interés para comprender
mejor los resultados obtenidos con la TEP.
102
a. Las mastopatias fibroquísticas muestran
frente al tejido mamario normal una mayor actividad hormonal
reflejada por las mayores concentraciones del receptor de
estrógenos (RE) y de progesterona (RP), mientras que no fueron
diferentes la proliferación celular, medida por la fase de síntesis
(FS) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
b. Los fibroadenomas muestran en relación al tejido normal, una
mayor actividad hormonal (RE,RP) proliferación y valores FS, y
superior cantidad de matriz extracelular (ácido hialuronico),
correlacionándose ciertos factores entre sí, lo que apoya, a su vez
, una posible causa de captación de la 18F-FDG por el proceso
mamario. Asimismo, las mujeres premenopáusicas cursan con
FAD más activos hormonalmente y con superior tamaño, los cual
podría incidir con un mayor número de casos positivos.
c. No hemos apreciado diferencias en la proliferación celular (FS) y
en la base hormonal entre fibroadenomas y mastopatia
fibroquísticas, por lo que creemos que la proliferación celular no
influye en la captación del rediofármaco.
En cuanto al carcinoma in situ, no existen muchos estudios en la literatura
que hagan referencia al comportamiento de la 18F-FDG sobre este tipo de
tumores, es decir, sin invasión extracelular. Sin embargo, es una situación de gran
interés, pues con la nueva presentación del carcinoma mamario, casi un 25% de
los nuevos casos se presentan con la característica de in situ. Esta lesión no
invasiva se considera un precursor del carcinoma infiltrante, de tal manera que el
riesgo de invasión de la matriz extracelular es 8 – 10 veces superior al del tejido
mamario normal. En algunas estadísticas representa el 18 – 20% de todos los
cánceres de mama descritos ( Nofech-Mozes y cols 2006; Kumar y cols 2005) y
se han definido modelos experimentales para poder estudiar su biología y
respuestas a ciertas terapias (Namba y cols. 2006).
Su número se ha incrementado notablemente desde 1973 al 2000,
ocurriendo el mayor incremento en 1985 ( Joslyn y cols .2006) y no parece estar
103
relacionado con la ingesta de anticonceptivos. En EE. UU.
se descubrieron un 10,8% de carcinomas in situ rn varones y un 16,2% en
mujeres (Goodman y cols. 2006). Un 14- 53% de los casos progresan a invasivos
( Li y cols. 2006) en un periodo de tiempo igual o superior a 10 años, pero
conviene resaltar que existe un 9% de casos no diagnosticados en estudios
necrópsicos, lo cual sugiere que se trata de una entidad más frecuente de lo
detectada (Erbas y cols. 2006). Ello induce a pensar que posiblemente existen
factores desconocidos que los definan biológicamente y los controlen parando o
retrasando su evolución posterior.
El carcinoma in situ representa un grupo heterogéneo de lesiones
preinvasivas, con diferentes patrones titulares. A pesar de que teóricamente no
invaden la matriz extracelular, un 2% de los casos cursan con afectación
ganglionar axilar. En ocasiones se asocian a microinvasión ( que se correlaciona
con el grado histológico y tamaño) y la presencia de ésta no parece incidir
notablemente en su historia natural cuando se le relaciona con el in situ puro
(Cavaliere y cols. 2006). Entre sus factores pronósticos están el grado histológico
y la necrosis. Los marcadores biológicos (RE,RP, erbB2, PCNA y p53) muestran
un comportamiento similar entre los carcinomas in situ puros y los asociados a
microinvasión. La presencia de survivina, que se correlaciona con la expresión de
ciclooxigenasa 2, parece estar asociada con las recidivas (Barnes y colos 2006) y
la positividad para ciertas neurogulinas define subtipos con un diferente grado
histológico (Marshall y cols. 2006)
Los receptores de estrógenos, proteína p53 y el oncogén erbB2 se asocian
con el grado histológico (Tang y cols 2006, Brandt y cols. 1999)y se ha visto que
la presencia de p53 mutada, p21 citoplasmática y la proteína del retinoblastoma
(RB) fosforilada son cruciales para el desarrollo de un adenocarcinoma in situ
(García Tuñón y cols. 2006)..
Van der Vijver y colaboradores (2005) y Kepple y colaboradores (2006)
definen un subgrupo de carcinomas in situ RE+/RP-/HER 2 + que se asocian a un
mayor número de recidivas y un reducido intervalo libre de enfermedad.
104
El carcinoma in situ del varón es muy raro y
representa el 1-5% aproximadamente de todos los tumores mamarios. Asimismo,
al contrario de lo que ocurre en las mujeres no se he observado un aumento en el
número de casos descriptos (Pappo y cols. 2005)
Merece destacarse que los carcinomas in situ de alto grado poseen, con
mayor frecuencia que los de bajo grado, expresión de células “stem” (CK5/6+) y
basales (CK 15 y CK17+) y todo ello se asocia con un peor comportamiento y
evolución (Tang y cols. 2006). También existe un grupo de carcinomas in situ
(6%) que cursan con el fenotipo de carcinoma basal, caracterizado por ser RE-,
RP_,erbB2 -, citoqueratina + y EGFR y/o c-kit positivo (Bryan y cols. 2006) y
cuando expresan los receptores esteroideos pueden ser tratados con tamoxifeno
como quimioprevención secundaria (Nakhlis y cols.2005).
En el tejido mamario normal existe una asociación negativa entre la
expresión de receptores de estrógenos y la proliferación celular por el Ki67, lo que
sugiere que las células RE+ no se dividen o que el receptor es regulado
negativamente cuando las células entran en el ciclo celular. Éste hecho
desaparece en muchos canceres RE+, donde el receptor se detecta a menudo en
la células proliferativas. Se ha visto que el porcentaje de células RE+ aumenta en
las proliferaciones in situ, y algunos autores demuestran que la proliferación
celular no se efectúa vía RE, pues hay una correlación inversa entre RE y EGFR.
Merece especial atención el hecho de que el encogen erbB2 no se correlaciona
con el factor del crecimiento del endotelio vascular (VEGF), por lo que la
angiogénesis de los in situ no se efectúa a través de aquel encogen.
A nivel experimental se ha demostrado que el metabolismo de la glucosa se
incrementa de forma exponencial con el crecimiento tumoral y sólo los tumores >
1cm están constituidos principalmente por clones celulares menos dependientes
del oxigeno que utiliza, sobre todo la glucólisis anaerobia para la obtención de
energía (Palmedo y cols. 2004). También se ha descrito que los carcinomas in
situ poseen un mayor potencial proliferativo y captarían en consecuencia, menos
FGDG (Palmedo y cols. 2004; Wahl y cols. 2004; Czemin y cols. 2005). Otros
grupos citan al tamaño como factor a tener presente (Domínguez y cols . 2005). A
105
este respecto, Avril y cols. (1998) describen una
sensibilidad del 68% en los pT1 (<2cm) frente a un 92% de los pT2 (<
5cm).Recientemente Owaki y cols. (2006) han descrito de un carcinoma in situ de
0,9 mm mediante un estudio TEP con 18F-FDG.
De nuestro estudio destacan los siguientes resultados: a) un porcentaje de
positividades con la 18F-FDG del 47,6% inferior como vemos posteriormente, al
constatado en los carcinomas infiltrantes. B) no hay diferencias cuantitativas entre
los valores SUV entre estos carcinomas y los de los procesos no tumorales; c) no
hay influencia del tamaño en la captación del radiofármaco, hecho si observado
en los procesos no tumorales; d) sólo en los TEP+ se observó una relación
negativa y estadística entre los valores SUV y el peso de las pacientes, fenómeno
también descrito en los procesos no malignos.
Desde un punto de vista biológico se ha observado que los carcinomas in
situ no difieren de las mastopatias fibroquísticas, si bien aquellos cursan con una
correlación positiva y significativa entre la catepsina D y el EGFR. Cuando
comparamos los carcinomas in situ con los fibroadenomas, la correlación
biológica anterior se mantuvo en ambos procesos y al comparar los carcinomas in
situ con los carcinomas invasivos, estos últimos mostraron mayores valores de
EGFR, pero la diferencia más importante, como era de esperar, se constato con el
tamaño 0,2-13 (2,4+/-1,5) (2) VS 0,4-2,5 (1,0+/-0,7) (0,9) CM; P: 0,00001). Estas
mismas se mantuvieron al comparar los in situ con los invasivos sin afectación
ganglionar. En relación con la proliferación, no observamos diferencias en la Fase
S, porcentaje de células G0, G1 y G2 M, tanto al comparar los in situ con los
infiltrantes considerados globalmente, como entre aquellos y los infiltrantes sin
afectación ganglionar axilar, lo cual sugiere que los factores que parecen estar
involucrados en la positividad de la 18F-FDG en los carcinomas in situ son con el
tamaño y la base hormonal, pero no la proliferación, pues estos hechos son los
que los distinguen del carcinoma invasivo.
La evaluación inicial del carcinoma ductal infiltrante es esencial para la
estadificación, planificación de la terapia, control de la respuesta terapéutica y el
seguimiento del paciente. En relación con la TEP existen grandes discrepancias
106
en los resultados obtenidos por los diferentes autores sobre
los valores estadísticos en la detección del cáncer de mama primario,
principalmente debido al número, subtipo histológico y tamaño del tumor. Como
hemos visto anteriormente, el radiofármaco utilizado es un análogo de la glucosa
y su consumo varía según cuál sea el tipo histológico, de tal forma que estos
ductales captan más glucosa que los lubilillares, entidades estas últimas, que
pueden asociarse hasta con un 65% de falsos negativos (Avril N y cols 2000).
Nuestros resultados muestran una positividad de la TEP en los carcinomas
ductales infiltrantes de mama del 89,3%, porcentaje superior estadísticamente al
constatado en los carcinomas in situ y similar al descrito en la literatura. A ello
puede contribuir el tamaño de las lesiones, que tuvo como media 1,63+/0,36.
Como habíamos comentado previamente, el tamaño de la lesión es un factor
condicionante muy importante de la positividad de la TEP, de tal forma que se ha
considerado como tamaño dintel 1 cm para que esta prueba de diagnóstico por
imagen pueda ser positiva (Owaki y cols. 2006). Así, solo en los superiores a 1 cm
se logran sensibilidades y especificidades mayores del 90%. Conviene recordar
que el límite de resolución de los equipos de la TEP es de aproximadamente 6
mm, cifra que puede reducirse discretamente con los equipos de nueva
generación. Sin embargo, es muy interesante a este respecto, el trabajo de
Danfoht y cols (2002), quienes obtienen en los estadios I y II una sensibilidad del
83,3%, siendo negativa la prueba en los casos de afectación cutánea, mama
contralateral y mamaria interna en concordancia con los datos clínicos y
radiológicos de las pacientes. Por el contrario en los estadios III y IV, la
sensibilidad de la TEP fue del 90,5% en el tumor primario, detectándose la
afectación cutánea en el 76,9%, y la mamaria interna en el 25% de los casos.
Entre los factores ligados a la positividad de la TEP se han descrito la
concentración de transportador de glucosa GLUT-1, la actividad hexoquinasa, el
índice mitótico y el grado de necrosis(Bors R y cols. 2002). Además todos los
factores que condicionen la captación de la glucosa por el tumor pueden influir
directamente en la imagen TEP, destacando las vascularización, grado nuclear,
necrosis, densidad celular, tasa de proliferación y la heterogeneidad celular y
antigénica (Kumar R 2004). Otros factores que pueden incidir en la positividad es
107
la hipoxia reflejada a través del factor HIF 1 alfa (Van
Barrdwijk A y cols 2007). No se pudo analizar el valor del grado histológico,
porque todos eran tipo 2.
La avidez de la lesión por la FDG se puede evaluar y uno de los parámetros
que la reflejan de forma semicuantitativa es el SuV (valor estandarizado de la
captación) que representa el índice de acumulación de la FDG en el tejido. Su
empleo en los carcinomas mamarios ha demostrado que es modulada por el tipo
histológico, el patrón de crecimiento y la proliferación celular. Su valor práctico es
reducido y no se correlaciona con parámetros clínico-biológicos de interés clínico
como ocurre con otros tumores. Así, se observa que este SuV está influido por el
tipo histológico, el patrón de crecimiento (nodular o difuso), la inmunorreactividad
con el anticuerpo monoclonal MIB-1 que refleja la proliferación celular y, sobre
todo, por el transportador de glucosa GLUT-1. Sin embargo, no parece tener
correlación con el estado de los ganglios axilares, el porcentaje de células
tumorales, la presencia de células inflamatorias, tamaño del tumor, grado
histopatológico, la positividad de los receptores estrogénicos, p53 y erbB2. Se ha
visto que los valores de SuV fueron, obviamente mayores en los casos TEP + que
en los negativos y que no se correlacionaron con el tamaño tumoral en los casos
positivos, lo cual apoya que sean otros factores biológicos los que condicionen el
consumo celular de la glucosa y , en consecuencia en los valores de SuV.
Tampoco estos valores se correlacionaron con la talla y peso de las pacientes, al
contrario de lo que vimos en los procesos no tumorales y el carcinoma in situ.
En nuestra experiencia, se constató afectación ganglionar en el 60% de los
casos
TEP positivos y en ellos el SuV se correlacionó con el número de ganglios
afectados, lo cual refuerza su interés como factor pronóstico, como se ha podido
demostrar en otras localizaciones tumorales. Profundizando en el tema de la
afectación ganglionar axilar, se sabe, por diferentes autores, que la sensibilidad
de la TEP oscila entre el 42 y 85% ( mediana 70%), la especificidad entre el 66 y
100% ( mediana 93%), el valor predictivo positivo entre 60 – 64% y el valor
predictivo negativo entre el 76 y 81% respectivamente, siendo mucho mayor en
108
los estadios II y IV ( 77%) que en los I y II ( 43% ),por lo
que en estas últimas situaciones es más afectiva la técnica del ganglio centinela.
La mayor eficacia del TEP en el estudio de la afectación axilar parece lograrse en
los tumores de gran tamaño, alto grado histológico ( menor diferenciación celular)
y cuando el número de ganglios metatásicos es importante. En relación con la
evaluación del mediastino y mamaria interna la TEP parece ser mejor que el TAC,
pero como hemos señalado anteriormente, esta la TEP no tiene indicación clínica
al diagnóstico precoz, ni su estadificación, pues otras técnicas son mejores como
la mamografía, ecografía, la RNM y la detección del ganglio centinela. Otra cosa
es la detección de metástasis a distancia, donde si muestra una sensibilidad muy
alta (84 – 93%), que puede reducirse discretamente en algunas localizaciones, así
como muy importante valor predictivo negativo (> 90%) y especificidad (88%).
En la presentación de los carcinomas mamarios, la existencia de metástasis
a distancia es escasa ( <5%) ( Wahl y cols. 2004), pero cuando se utiliza esta
prueba en el seguimiento de las pacientes, la TEP muestra una sensibilidad del
93% y una especificidad del 82% para detectar metástasis a distancia en casos
de recidivas, siendo la tasa de falsos positivos del 11% ( Isasi CR y cols. 2004)
realizaron cambios en la estadificación de la enfermedad en el 67% de los
tumores, siendo los lugares más frecuentes de afectación tumoral el mediastino,
fosas supraclaviculares, axila y mamaria interna.
Nuestros resultados apoyan lo descrito en relación al tamaño como factor
condicionante de la positividad de la TEP y demuestran una correlación positiva e
importante con la invasión ganglionar, considerando el número afectado. Este
mismo hecho ha sido descrito por Noh DY y cols. (1998), pero no por Back y cols.
(2004).
Dada la discordancia en los resultados obtenidos, hemos analizado las
posible diferencias clínico-biológicas entre carcinomas ductales infiltrantes de
mama y lobulillares infiltrantes, observando que aquellos fueron más
frecuentemente GH3 (194/651 vs 7/58; p: 0,004) y aneuploides (291/651 vs 19/58;
p: 0,078). Estos factores, unidos al diferente tamaño, podrían ayudar a explicar el
diferente comportamiento diagnóstico de la TEP. En relación al grado histológico,
109
pudimos ver que los tumores más desdiferenciados (GH3)
cursaban con superior tamaño global. Mayores valores globales de FS, superior
afectación axilar, N+ >3, N+>10, metástasis a distancia, tamaño > 2cm, FS>7%,
FS>14%, CEA >4, superior número de recidivas (P: 0,000025) y muertes por el
tumor (P:0,0607). Lo más significativo de nuestros estudios biológicos fue que el
GH es el parámetro que mayor número de cambios clínico-biológicos determinó,
relacionándose con un peor comportamiento y evolución medida por las recidivas
y muertes por el tumor.
Cuando se analizó la biología de la ploidia, pudimos observar que los
carcinomas aneuploides mostraron mayor tamaño global, FS, FS>7%, FS>14%,
tamaño > 32cm y tamaño >5cm. Al contrario de lo que ocurrió con el GH, la
ploidia no se relacionó con un peor comportamiento y evolución medido por las
recidivas y muertes por el tumor.
Hemos visto que los valores SuV se correlacionaron con la afectación
ganglionar axilar. Profundizando en la biología de la misma, pudimos constatar
que aquella se asociaba a mayor porcentaje de casos GH3, mayor número de
mitosis por campo (1-10;2,4+/-1,8 vs 1-4; 1,7+/-0,8; p: 0,007) , superior tamaño
(<2cm) y (>5cm) y mayor porcentaje de células en fase G2-M, pero no hubo
diferencias en los valores globales de fase S globales, ni en los casos con FS>7%
y >14%. De todo lo anterior se puede deducir que influye el tamaño y la
proliferación referida por mitosis.
En cuanto al último grupo se puede decir que en la literatura se ha descrito
de un modo constante que los carcinoma lobulillares infiltrantes parecen ser poco
activos metabólicamente, pero cuando son metastáticos si son capaces de captar
la glucosa. Por ello, este subtipo histológico es difícil de detectar por cualquier
método de imagen, incluida la mamografía y los ultrasonidos, lo cual puede ser
consecuencia de su difuso patrón de crecimiento, donde las células forman
colonias infiltrantes (fila india)(Smith y cols. 2004).En nuestro estudio todos los
casos mostraban afectación ganglionar, lo cual explicaría la positividad de la TEP;
además, los valores de la SuV no difirieron de los observados en los carcinomas
inflamatorios y fueron paradójicamente superiores a los contrastados en los
110
carcinomas in situ y ductales infiltrantes.. Dado el reducido
número de casos incluidos en nuestro estudio, no creemos conveniente sacar
más conclusiones. Lo mismo podemos aplicar al resto de subtipos histológicos.
Profundizando en los estudios biológicos de los diferentes subtipos de
carcinomas infiltrantes de mama, pudimos constatar que los carcinomas ductales
infiltrantes de mama cursaron, con mayor porcentaje de mitosis (r: 1-10; 1,9+/-1,2)
que los carcinomas lobulillares infiltrantes (r: 1-3; 1,3+/-0,7; (p: 0,014)) y ello
podría explicar lo descrito en la literatura en relación a la mayor captación de
glucosa y, en consecuencia, del radiofármaco TEP. Por ello, según cuál sea el
método utilizado para valorar la proliferación celular los resultados obtenidos
pueden ser muy diferentes.
Conviene resaltar que no se constataron correlaciones entre los valores de
SuV y el tamaño y número de adenopatías afectadas al incluir aisladamente los
tumores inflamatorios, lobulillares y el resto. Sin embargo, al considerar
globalmente todo el grupo pudimos ver que los valores SuV se correlacionaron
estadística y significativamente (r= 0,60905) con el número de adenopatías
afectadas, pero no con el tamaño, peso y talla. Todo ello, podría evidenciar que la
captación del radiofármaco está ligada a la proliferación celular.
3.3. LA TEP EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Y QUE EN EL
SEGUIMIENTO SE CONSTATO ELEVACIÓN DE MARCADORES
TUMORALES SERICOS CON PRUEBAS DE IMAGEN NORMALES.
El grupo estudio incluyó 58 pacientes con elevación de marcadores
tumorales (CEA y/o CA 15.3 y/o B 27.29) séricos y a los que se realizó un estudio
TEP, comparando los resultados de esta última con los de otras exploraciones
complementarias: RNM, TAC, radiología de tórax, gammagrafía ósea, ecografía,
etc. A todos se les pudo realizar un seguimiento ( r: 6-14 meses; mediana 8,3) con
la clínica y otras técnicas ( biopsia incluida) con la finalidad de comprobar si el
resultado de la TEP se confirmaba posteriormente.. De estas pacientes, 15
cursaban con aumento del CEA, 30 con elevación del CA15.3 y en 13
111
ocasiones la elevación era de los dos marcadores
tumorales. En función del estadio clínico inicial, se clasificaron del siguiente
modo:
ESTADIO I: 2
ESTADIO IIA: 11
ESTADIO IIB: 20
ESTADIO IIIA: 13
ESTADIO IIIB: 6
ESTADIO IIIC: 5
La negatividad de las pruebas de imagen fue la siguiente:
EXPLORACION NEGATIVA Nº
TAC 24
RNM 1
RNM,TAC,ECO/GO 7
TAC y GO 13
RNM y TAC 5
TAC y ECO 4
TAC y RNM 4
Las edades de las pacientes oscilaron entre 31 y 85 años, con una media de
56,0+/-13 y una mediana de 56 años. La talla estuvo comprendida entre 149 y
169 cm (179+/-161; mediana 160 cm) y el peso entre 49 y 105 (61,6+/-8,3;
mediana 60 kg). Los resultados de la TEP fueron los siguientes:
112
3.3.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA
Variable Índice Valores %
Índice de masa corporal <= 25 22 37,93%
> 25 36 62,07%
Glucemia basal
<= 120 mg/dL
42 72,41%
>120 mg/dL 16 27,59%
Menarquía <= 12 años 45 77,59%
> 12 años 13 22,41%
Menopausia <= 51 años 15 25,86%
> 51 años 33 56,90%
Nº de hijos
0 6 10,34%
1 12 20,69%
>= 2 40 68,97%
Edad al 1er hijo <= 30 20 34,48%
>30 32 55,17%
Contraceptivos orales 14 24,14%
Tratamiento Hormonal Sustitutivo <= 5 años 37 63,79%
> 5 años 11 18,97%
Familiar 1er grado con cáncer de mama 8 13,79%
Fumadora 22 37,93%
Consumo de alcohol semanal > 15grs 8 13,79%
Tumores RE + 38 65,52%
Algún dato perdido 3 5,17%
113
3.3.2. TEP NEGATIVO:
Se observó negatividad en la tomografía por emisión de positrones en 23
casos (39,6%). Las concentraciones séricas de CEA oscilaron entre 43 y 96 ng/ml
(59,4+/-15,7; mediana 56) y fueron superiores a 40, 70 y 100 ng/ml en 15/15, 2/15
y 0/15 casos respectivamente. El CA15.3 estuvo comprendido entre 50 y 115 U/ml
(71,3+/-18,4; mediana de 67) y fueron superiores a 30, 40, 50, 70 y 100 U/ml, 21,
21, 20 y 8 y 2/21 casos respectivamente.
En el seguimiento de estos casos, se pudo comprobar que 21 (91,3%) no
mostraron enfermedad, mientras que en 2 pacientes se constató enfermedad
tumoral. Correspondían a sendas mujeres de 73 y 56 años, con un carcinoma
ductal infiltrante y un carcinoma intraductal inicial, con tratamiento (C+RT y QT,
C+QT), con elevación de CEA: 61 ng/ml) y CA15.3 (84 U/ml), en las que un TAC
posterior evidenció enfermedad pulmonar subcentimétrica confirmada
posteriormente por biopsia.
3.3.3. TEP POSITIVO:
Se constató positividad tisular con el radiofármaco en 35 casos, de los cuales
32 eran claros (91,4%) y con la siguiente localización de la lesión:
Locorregional: 8
Metástasis pulmonares: 4
Metástasis hepáticas: 5
Recidiva cutánea: 3
Metástasis óseas: 6
Metástasis múltiples: 6
114
La localización en un órgano o tejido fue:
a. única en 16 casos
b. doble en 8
c. triple en 7
No constatamos diferencias significativas entre la elevación de uno o los dos
marcadores tumorales y la localización de las metástasis, como tampoco si éstas
se localizaban en un lugar, dos ó más de tres ubicaciones.
En los 5 casos en los que la RNM, TAC, GO y ECO fueron negativos, los
marcadores tumorales y la localización de la lesión fue la siguiente:
CA15.3 CEA LOCALIZACION
120 - ganglios mediastínicos
- 38 piel y mediastino
- 49 hepáticas
89 96 óseas y pared
68 53 hepáticas y óseas
U/ml ng/ml
La evolución de los casos permitió constatar enfermedad tumoral en todos
ellos. En 3 casos (5,2%) la TEP fue positiva, pero en el seguimiento no se
constató tumor y correspondieron a pacientes con acúmulos de FGD en región
supraclavicular (dudoso), en mediastino (dudoso; SuV: 1,7) y pulmonar (dudoso;
SuV. 2)
Las concentraciones de CEA oscilaron entre 38 y 135 (66,1+/-37,2; mediana
51,5) y fueron superiores a 40, 70 y 100 ng/ml en 14/17, 7/16 y 3/16 casos
respectivamente. No difirieron estadísticamente ni cuali ni cuantitativa con las
apreciadas en los casos TEP -. Las concentraciones de CA15.3 oscilaron entre 33
y 180 U/ml /84,7+/-38: mediana 76 U/ml) y superaron las 30, 40, 50, 70 y 100 U/ml
26, 24, 21, 14 y 6/26 casos. No difirieron cuali ni cuantitativamente de las
apreciadas en los TEP-.
115
Los valores de SuV en los casos positivos y en
función del lugar de las metástasis fueron los siguientes:
LOCALIZACION INTERVALO X (DS) MEDIANA
Pared 2-9,7 7,3(3,6) 8,8
Pulmón 1-5,3 7,3(3,6) 4,5
Ganglios y mediastino 1,7-10,2 3,98(2,7) 3,4
Hígado 4,1-7,9 6,6 (1,8) 7,2
Hueso 3,2-11,4 5,8 (2,8) 4,8
Múltiple 4,5-7,8 5,9 (4,1) 5,7
LOCALIZACION SuV>1 SuV>1,5 SuV<2 SuV>2,5 SuV>5
Pared 100% 100% 75% 75% 75%
Pulmón 80% 60% 60% 60% 20%
Gangli+mediast 100% 100% 81,8% 81,8% 45,4%
Hígado 100% 100% 100% 100% 75%
Hueso 100% 100% 100% 100% 42,8%
Múltiple 100% 100% 100% 100% 83,3%
3.3.4. RESULTADOS GLOBALES:
De lo anterior podemos resaltar lo siguiente:
TEP+: 35
o Verdaderos: 32
o Falsos: 3
TEP-: 23
116
o Verdaderos: 21
o Falsos: 2
Lo que determina los siguientes resultados estadísticos:
Sensibilidad: 32/34: 94,1%
Especificidad: 21/24: 87,5%
VPP: 32/35: 91,4%
VPN: 21/23: 91,3%
Eficacia: 91,3%
Hemos analizado diferentes parámetros con la finalidad de conocer qué
factores podrían afectar a la positividad o negatividad de la TEP. Entre ellos
destacan los siguientes:
EDAD:
Los resultados fueron los siguientes:
TEP + TEP-
Intervalo 37-80 31-80
Mediana 56 55,5
No diferencias
HISTOLOGIA INICIAL
Los resultados fueron los siguientes:
TEP + TEP-
CDI 25 21
CLI 7 2
No diferencias por el subtipo histológico
TRATAMIENTO:
117
Todos los pacientes recibieron cirugía más otra
opción/opciones. Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
TEP + TEP- Total
RT+HT 1 1 2
HT 1 0 1
QT 4 9 13
HT+QT 5 1 6
RT 1 0 1
RT+QT 10 9 19
RT+QT+HT 10 1 11
Total 32 21 53
TEP + 3%
13%
16%
3%
31%
31%
3%RT+HT
HT
QT
HT+QT
RT
RT+QT
RT+QT+HT
TEP-0%
42%
5%0%
43%
5% 5%
RT+HT
HT
QT
HT+QT
RT
RT+QT
RT+QT+HT
0 2 4 6 8 10 12
RT+HT
HT
QT
HT+QT
RT
RT+QT
RT+QT+HT
TEP-
TEP +
118
TEP -
40%
TEP +
60%
Y entre ellos merece destacarse que sólo la quimioterapia influyó
estadísticamente en el resultado de la TEP (p: 0,0336)
3.3.5. RECEPTORES ESTROGENICOS
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
TEP+ TEP-
HT 17/32 3/21
0 5 10 15 20
RT+HT
HT
QT
HT+QT
RT
RT+QT
RT+QT+HT
TEP +
TEP-
RECEPTORES ESTROGENICOS
HT; 17
HT; 3
TOTAL; 32
TOTAL; 21
0 5 10 15 20 25 30 35
TEP+
TEP-
119
Se constataron diferencias estadísticamente entre
ambos subgrupos (p: 0,0001)59
3.4. PACIENTES CON CANCER DE MAMA QUE EN EL SEGUIMIENTO SE
CONSTATO ELEVACIÓN DE MARCADORES TUMORALES Y
PRUEBAS DE IMAGEN POSITIVAS
El estudio comprende 6 pacientes incluidos de los cuales, 5 mostraban
afectación en el TAC, mientras que en uno de ellos sólo era positiva la
gammagrafía ósea Las edades de las pacientes oscilaron entre 44 y 65 años, con
una mediana de 59 años. El método empleado para realizar la exploración con la
TEP fue igual que la expuesta en los apartados anteriores. Las seis pacientes
tenían elevados los marcadores tumorales de la siguiente proporción ( 3 el CA
15.3 ( 50%), 2 el CEA (33%) y 1 ambos incluyendo el B 25.29 ( 16,5%)) La TEP
demostró las mismas lesiones que las otras técnicas de imagen en 2 casos (2/6:
33,3%), mientras que en 4 (67 %) evidenció un mayor número de lesiones
tumorales, ya fuera en el mismo lugar que el TAC (2 casos) o en lugar distinto (2
casos), o fuera del hueso positivo en la gammagrafía (1 caso).
3.4.1. CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA
Variable Índice Valores %
Índice de masa corporal <= 25 2 33,33%
> 25 4 66,67%
Glucemia basal
<= 120 mg/dL 4 66,67%
>120 mg/dL 2 33,33%
Menarquia <= 12 años 2 33,33%
120
Variable Índice Valores %
> 12 años 4 66,67%
Menopausia <= 51 años 0 0,00%
> 51 años 3 50,00%
Nº de hijos
0 2 33,33%
1 2 33,33%
>= 2 2 33,33%
Edad al 1er hijo <= 30 1 16,67%
>30 3 50,00%
Contraceptivos orales 2 33,33%
Tratamiento Hormonal Sustitutivo <= 5 años 2 33,33%
> 5 años 2 33,33%
Familiar 1er grado con cáncer de mama
1 16,67%
Fumadora 3 50,00%
Consumo de alcohol semanal > 15grs 1 16,67%
Tumores RE + 3 50,00%
Algún dato perdido 0 0,00%
3.5. DISCUSION
Una de las indicaciones clínicas de los marcadores tumorales es el
seguimiento del cáncer de mama, donde el antígeno carcinoembrionario (CEA), el
CA 15.3 y el B27.29 pueden incrementarse antes de que exista otra evidencia
clínico-complementaria de reactividad tumoral. Por ello no es de extrañar que ante
un incremento mantenido de uno/unos marcadores tumorales se solicite un TEP
121
para evidenciar la existencia de tumor y valorar las posibles
opciones terapéuticas.
En los casos en los que las exploraciones complementarias fueron
negativas, la TEP fue positivo en 61,4% de los mismos, no correlacionándose con
la localización de las metástasis. Nuestros resultados son similares a los descritos
por Suarez M y cols. (2002) en cuanto a su eficacia diagnóstica, y difieren de lo
relatado por Lanheer y cols. (2005) en cuanto a la localización tumoral a distancia;
para estos autores la TEP fue de gran valor en las recidivas ipsi o contralaterales
y óseas, mientras que curso con menor eficacia en las pulmonares y linfáticas. En
nuestra experiencia, las causas de una exploración TEP negativa fueron la
quimioterapia previa y la negatividad de los RE, sin que podamos dar mayores
explicaciones. Una posible causa de discordancia en los resultados obtenidos por
diferentes autores son los dinteles de positividad utilizados (Liu y cols. 2002) y un
hecho importante es que muchos falsos positivos pueden ser luego confirmados
durante el seguimiento, por lo que se tratarían de resultados muy precoces
(Peking y cols. 2001). El interés de esta técnica es que permite cambiar la actitud
terapéutica en un porcentaje muy importante (60%) de las pacientes ( Eubank y
cols. 2004).
En los casos en los que las exploraciones complementarias fueron positivas,
lo más significativo de la TEP fue que evidenció más lesiones en el 67% de los
casos, lo cual le confiere un importante valor práctico.
122
4. CONCLUSIONES
Los resultados anteriores nos inducen a las siguientes consideraciones:
4.1. En los procesos mamarios benignos:
a. es posible observar captaciones moderadas de 18F_FDG (
valor máximo de la SUV 2,7), preferentemente en
fibroadenomas y mastopatías fibroquísticas.
b. los valores SUV se correlacionaron positivamente con el
tamaño de la lesión y negativamente con el peso de la
paciente, lo que sugiere que ambos factores condicionan el
resultado de esta prueba de diagnóstico por imagen.
c. la actividad hormonal y/o proliferación celular podrían contribuir
a explicar la captación del radiofármaco por este tipo de
procesos mamarios.
d. por los datos conseguidos no se pueden obtener conclusiones
fisiopatológicas
4.2. En los carcinomas in situ:
a. el porcentaje de positividades de la TEP fue de 47,6%,
notablemente inferior al observado en los carcinomas
invasivos.
b. estos procesos pueden ser causa de falsos negativos con la
TEP, en las pacientes en los que se sospecha un carcinoma
mamario.
c. el peso de la paciente podría explicar un falso negativo.
123
d. los factores que parece estar
involucrados en la positividad de la 18F-FDG son el tamaño y la
base hormonal esteroidea, pero no la proliferación, pues
aquellos hechos biológicos son los que los distinguen del
carcinoma invasivo.
4.3. En los carcinomas ductales infiltrantes de mama:
a. el porcentaje de positividad de la TEP fue del 89,3%
b. existe una correlación positiva y estadística entre los valores de
SUV y el número de ganglios axilares afectados en los casos
en los que la exploración TEP fue positiva.
c. la proliferación celular, medida por el número de mitosis, pero
no por la fase de síntesis celular, puede explicar el diferente
comportamiento de la TEP en los carcinomas ductales y
lobulillares infiltrantes de mama descrito en la literatura.
d. los factores más importantes involucrados en la positividad de
la TEP fueron la desdiferenciación celular y la afectación
ganglionar, ligado esta última a la proliferación y tamaño
tumoral.
e. los valores de la SUV en los carcinomas inflamatorios fueron
superiores a los observados en los carcinomas ductales
infiltrantes.
f. por las cifras conseguidas, sí se pueden obtener conclusiones
a partir de datos fisopatológicos.
4.4. En carcinomas mamarios tratados:
a. las pacientes afectas de carcinomas mamarios tratados, en
seguimiento con elevaciones mantenidas de marcadores
124
tumorales séricos con positividad o
negatividad de otras pruebas de imagen y/o laboratorio se
pueden obtener los siguientes datos:
b. la TEP fue positiva en el 61,4% de los casos, mostrando una
eficacia del 91,3%
c. como causa de negatividad de la TEP hemos encontrado la
quimioterapia previa y la negatividad de los receptores
estrogénicos
d. con positividad de pruebas de imagen la TEP permitió describir
más lesiones tumorales en el 67% de los casos siendo el
interés de esta técnica de imagen de gran utilidad práctica en
este tipo de pacientes.
125
5. BIBLIOGRAFIA
Abdulkader I, Sanchez L, Cameselle J et al.: Cell-cycle associated markers and
clinical outcome in human epithelial cancers a tissue microarray study. Oncol Rep
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182
6. ABREVIATURAS
Acm: anticuerpo monoclonal
ADN: ácido desoxinucléico
ADAM: metaloprotroteasas relacionadas estructuralmente con las MMPs
AF: funciones de activación
AF2: activador de función dos
AH: ácido hialurónico
ARN: ácido ribonucléico
ATM: gen de la ataxia telangiectasia
ATP: adenosín trifosfato
BCAS3: coactivador del receptor de estrógenos alfa
BGO: germanato de bismuto
B27.29: antígeno carbohidrato 27.29
BRCA: gen de susceptibilidad al cáncer de mama
CA 15.3: antígeno carbohidrato 15.3
CATD: catepsina D
CDI: carcinoma ductal infiltrante
CDIs: carcinoma ductal in situ
Cdk: quinasas dependientes de ciclinas
CEA: antígeno carcinoembrionario
CD10: metaloproteasa dependiende de Zn
CI: intervalo de confianza
CIS: carcinoma in situ
CLI: carcinoma lobulillar infiltrante
183
CLIs: carcinoma lobulillar in situ
CK: citoqueratinas
c-kit: receptor de membrana con actividad intrinseca tirosinkinasa
COMT: catecol-O-metiltransferasa
CYP1B1: citocromo P450 1B1
DES: dietilestilbestrol
DHEAs: dehidroepiandrosterona sulfato
DNA: ácido desoxirribonucleico
Ds: region diametrial de los electrodos
E2: estradiol
ECO: ecografia
EE.UU.: Estados Unidos de Norteamerica
EIA: enzimoinmunoanálisis
EGF: factor de crecimiento epidérmico
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico
EMA: antigeno epitelial de membrana
ErbB2/HER-2: miembro de la familia de receptores de tirosinquinasa 1
ERE: elementos específicos de respuesta
FAD: fibroadenoma
FS: fase de síntesis celular
FSH: hormona folículoestimulante
18F-Fluordeoxiglucosa
GH: grado histológico
GLUT: transportador de glucosa
GN: grado nuclear
184
GPRD: general practice research database
GO: gammagrafia ósea
GOGI: porcentaje de células en G0 y G1
G2M: porcentaje de células en G2 y Mitosis
HER: receptor tirosinquinasa de la familia del EGFR
HIF: factor inducido por la hipoxia
HK: hexoquinasas
HMIT: transportador H+/mioinositol
HSP: proteína de choque térmico
HT: hormonoterapia
HTS: hormonoterapia sustitutiva
IA: inhibidores de la aromatasa
IGF:factor de crecimiento insulínico
IL: interleucina
ILE: intervalo libre de enfermedad
IRMA: análisis inmuno-radiométrico
Ki67: antígeno de proliferación
LH: hormona lutienizante
LOR: linea de respuesta
M: metástasis a distancia
MCF7: línea celular de cáncer de mama
MCP-1: péptido quemotáctico de los monocitos
MDA-MB-231: línea celular de cáncer de mama
Md: estado de Maryland
MEC: matriz extracelular
185
MFQ: mastopatía fibroquística
MIP: proteína inflamatoria de los macrófagos
MMPs: metaloproteasas de membrana
N: afectación ganglionar axilar
N+>3:afectación superior a tres ganglios axilares
N+>10:afectación superior a 10 ganglios axilares
NBCC: national breast cancer coalition
NRG: neurogulinas
OMS: Organizacion Mundial de la Salud
OR: odds ratio
PCNA: antigeno de proliferación nuclear
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas
PEM/PET: Positron emission mammography/Tomography imaging
PEPI:indice pronostico para tratamiento endocrino preoperativo
PET: TEP Positron emission tomography
PET-18F-FES:Positron emission tomography and 18F-fluoroestradiol
PET-TC: Positron emission tomography- Computed tomography
Pg: progesterone
PIP3-k: 3 fosfoinositol quinasa
pS2: proteína inducida por los estrógenos
P450: citocromo P450
QT. Quimioterapia
R: recidivas por el tumor
RA: receptor de andrógenos
Rb: gen del retinoblastoma
186
RE: receptor de estrógenos
REa: receptor de estrógenos alfa
REb: receptor de estrógenos beta
RLG: análisis de radioligando
RMFGMA: antígeno relacionado con la membrana de los glóbulos grasos de
la leche
RNM: resonancia nuclear magnética
RP: receptor de progesterona
RPA: receptor de progesterona A
RPB: receptor de progesterona B
RR: riesgo relativo
RT: radioterapia
SAM: S-adenosimetionina
SBP-R: receptor proteico con capacidad de unión de esteroides sexuales
SERM: moduladores selctivos del receptor de estrógenos
SG: supervivencia global
STS: esteroide sulfatasa
SuV: valor estándar de captación de 18F-FDG
TAC: tomografia axial computarizada
t-AP: activador del plasminógeno tipo tisular
TEP: tomografia por emisión de positrones
TGFa: factor de crecimiento tumoral alfa
THS: terapia hormonal sustitutiva
TMX: tamoxifeno
VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular
187
VEGFR:receptor del factor de creciento del endotelio
vascular
WHI: women´s health initiative (trial)
VPN: valor predictivo negativo
VPP: valor predictivo positivo
Zn: zinc
