UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 2.b. Cytology C. Bergeron, MD, PhD CURRICULUM VPH y Cáncer Cervical UICC

UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 2.b. CytologyC. Bergeron, MD, PhD

CURRICULUM

VPH y Cáncer CervicalUICC


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01 Capítulo 2.b.

Citologia y Tamizaje para Prevención de cáncer del Cuello Uterino

Christine Bergeron MD, PhDDirectora Departamento de Patologia y CitologiaLaboratoire Cerba Cergy Pontoise, Francia


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02Mas de medio millón de nuevos casos de cáncer de cuello a nivel mundial

Indice de cáncer de cuello uterino: ASR (mundo, todas edades)

Fuente: GLOBOCAN 2008, ASR (World)


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03 Detección temprana: prevención secundaria

5 añosPrimer ano

Infección inicial con

virus papilloma

Infección persistente

Infección productivaNIC I/Displasia bajo

grado

Lesiónes précancerosas (NIC 2/3)

cáncer de

Cuello

Lesiónes intraepitelial

Limpieza de la Infección

10 años o mas

Infección local cáncer


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04 Ciclo Infeccioso de VPH

Adaptado de 1. Zur Hausen. Nat Rev cáncer. 2002;2:342–350. 2. Tindle. Nat Rev cáncer. 2002;2:59–65. 3. Sanclemente and Gill. JEADV. 2002;16:231–240.

Expresión de genes E6, E7

2. Evento raro: Infección transformadora

E1, E2, E4 3. Evento frecuente: replicación de ADN

Ensamblaje de L1, L2

4. Evento frecuente: infección productiva

1. Penetración viral

Favor ver el capítulo 4 para mas informacion sobre la inmunologia del cáncer de cuello


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05

La zona escamosa-columnar se ve cerca del os externo

La zona de transformacion absorbe solucion de yodo de manera homogena

Colposcopia: zona escamosa-columnar


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06

Las células de reserva se encuentran debajo delas células glandulares

Histologia: Zona escamosa-columnar


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07 Términos del Sistema Bethesda 2001 para reportar resultados

• Negativo para Lesión intra epitelial y cáncer

• Anormalidades de células epiteliales

o células escamosas

- células escamosas atipicas (ASC)- De significado no claro (ASC-US)- No se puede excluir displasia de alto grado (ASC-H)

- Displasia de bajo grado: abarca VPH y displasia de bajo grado/NIC 1- Displasia de alto grado: abarca displasia de grado moderado y de alto

grado, CIS/NIC 2 y NIC 3- Carcinoma célular escamoso

o células glandulares

- células glandulares atipicas (AGC) (especifica endocuello, endometrio o no especificado de otra manera)

- células glandulares atipicas, favorese proceso neoplástico (especifica endocuello, o no especificado de otra manera)

- Adenocarcinoma del endocuello in situ (AIS)- Adenocarcinoma (endocervical, de endometrio, extra-uterino, no ,

extra-uterine, no espeficado de otra manera)

• Otro

- células de endometrio en mujer > 40 años


Terminologia histologica OMS 2003

• Condiloma

• NIC I, II, III (con koilocitosis)

• Adenocarcinoma in situ

• Cáncer escamoso micro-invasivo

• Cáncer invasivo, escamoso o glandular

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08


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09 LEIBG/LEIAG

• Lesión intraepitelial de bajo grado (LEIBG): cubre VPH/displasia de bajo grado/NIC 1

• Lesión intraepitelial de alto grado (LEIAG): cubre displasia moderada y de alto grado/CIS/CIN2/CIN3

LEIAG con rasgos sospechosos de invasion


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10

LEIBG

Koilocitosis

Lesión intraepitelial de bajo grado (LEIBG)


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11

LEIBG

Koilocytosis

Lesión bajo grado, intraepitelial (LEIBG)


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12 Neoplasia intraepitelial (NIC) grado 1


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13

Numero de copias de VPH es alto por hibridisacion in situ en células intermediarias y superficiales

NIC 1: VPH 52 por hibridizacion in situ


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14 Imuno-positividad de p16 en NIC 1

Teñimiento difuso de p16 en la tercera parte baja del epitelio


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15 Lesión intraepitelial de alto grado: LEIAG


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16 NIC 2 con koilocitosis


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17 NIC 3 con koilocitosis


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18 Lesión intraepitelial escamosa de alto grado: LEIAG

células escamosas de capa basal fuera de lo normal (flechas)


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19 Células anormales de capa basal con positividad para p16


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20 NIC 3 / carcinoma in situ


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21

Copias VPH 16 se ven sólo en células superficiales

NIC 3: VPH 16 por hibridización in situ


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22

NIC2 NIC3

NIC alto grado con inmunopositividad para p16


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23 Carcinoma escamoso

Diatesis tumoral con núcleos basales fuerade lo normal (flechas)


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24 Carcinoma escamoso invasivo


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25

Emplumaje de núcleos glandulares (flechas)

Adenocarcinoma in situ


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26 Adenocarcinoma in situ

Arreglo de núcleos alrededor del centro: en formade rosas (flechas)


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27 Adenocarcinoma in situ: histologia de una conización


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28 Células escamosas no tipicas

• Células atipicas escamosas (ASC)

- De significancia indeterminada (ASC-US)

- Sin poder excluir LEIAG (ASC-H)


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29 Definición de ASC-US

• Cambios de citologia que sugieren LEIBG pero les falta criterios para una interpretacióaan definitiva

• Categoria incluye:

- Una minoría de casos antes clasificados como ASC-US, favorece cambios reactivos

- La mayoría de casos antes clasificados como ASC-US, NOS o ASC-US favorece LEI

- Excluye casos sugestivos de LEIAG


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30 ASC-US


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31 ASC-H


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32 Guias de la Unión Europea (1)

2nd Edition (2008)

EUROPEAN GUIDELINES FOR QUALITY ASSURANCE IN

CERVICAL cáncer SCREENING

Editors

Marc Arbyn (Belgium), Ahti Anttila (Finland), Joe Jordan (UK), Guglielmo

Ronco (Italy), Ulrich Schenck (Germany), Nereo Segnan (Italy), Helene Wiener

(Austria), Lawrence von Karsa (France), John Daniel (France)


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33 Guias Unión Europea (2)

• Citologia continua siendo la manera estandard de tamizaje

• Tanto la citologia convencional como líquida se aceptan

• Primero: los programas de tamizaje deben ser organizados

- Llegar a la población objetivo

- Custodiar la calidad

- Registrar el tamizaje y seguimiento y conectarlo al registro de cáncer


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34 Índice de cáncer de cuello en Europa

La tasa de indicencia estandarizada por edad por 100,000 mujers por año

~ 54,000 new cases per year

Fuente: GLOBOCAN 2008: ASR (World)

~54,000 casos nuevos por año


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35 Índice y mortalidad de cáncer de cuello27 estados miembros de la Unión Europea, estimados 2004

Fuente: Arbyn M et al. Ann Oncol. 2007


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36 Sistemas de tamizaje en Europa• Tamizaje organizado

- Mas eficientes y rentables

- Finlandia, Inglaterra, Dinamarca, Suecia, los Paises Bajos, Italia, Noruega, y Eslovania

• Tamizaje de oportunidad

- Sobretamizaje y bajo tamizaje

- Calidad heterogénea

- En la mayoría de los paises: Francia, Alemania, partes de Italia, Espana, Grecia, Portugal…


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37

Índice de cáncer invasivo y cobertura de tamizaje, estandarizado por edad (Inglaterra, 1971-95)

Fuente: Quinn M et al. BMJ 1999;318:904

Índice de cáncer de cuello en Inglaterra


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38 Tamizaje en paises Nórdicos y cobertura

Cobertura de lapoblación

Reducción en

mortalidad

Islandia 100% 25-69yrs 80%

Finlandia 100% 30-55yrs 50%

Suecia 100% 30-49yrs 34%

Dinamarca 40% 30-50yrs 25%


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39 Reducción de cáncer invasivo y intervalo de tamizaje

Frecuencia de tamizaje

% reduccion de tasa

cumulativa

Número de exámenes

1 año 93.5 31-44

3 años 90.8 12-15

5 años 83.6 7-8

10 años 64.1 4


Control de calidad debe de involucrar todas las etapas del proceso

• Infraestructura (equipo, acomodación, personal, estructuras de manejo, IT)

• Información para las mujeres (beneficios y limitaciones de tamizaje)

• Como se obtienen las muestras (entrenamiento, regresar los resultados)

• Laboratorio (citologia, histologia)

• Colposcopia (diagnóstico y tratamiento)

• Informar a las mujeres y clinicos de los resultados

• Seguimiento y vigilancia

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40


Control de calidad de citologia cervical• El propósito de asegurar la calidad óptima es

proveer el mejor cuidado posible a la paciente

- Balance entre manejar los costos de control y tasas bajas de resultados falsos

• La calidad del laboratorio de citologia cervical depende de

- manejo adecuado de las muestras

- tamizaje e interpretación de las lamillas

- reportar los resultados

Información extensa sobre las guias para laboratorios y practicas de aseguramiento de calidad se pueden encontrar en capítulo 4 de: European Guidelines for Quality Assurance in Cervical cáncer Screening (Second Edition), Office for Official Publications of the European Communities, 2008. Una versión gratis está disponible a:

http://bookshop.europa.eu/is-bin/INTERSHOP.enfinity/WFS/EU-Bookshop-Site/en_GB/-/EUR/ViewPublication-Start?PublicationKey=ND7007117

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41


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42 Citologia líquida vs convencionalPro o en contra: esta és la pregunta?

• La calidad de la muestra es mucho mejor

• Ventaja de poder hacer examen de VPH ancilar o marcadores moleculares

• Tiempo de lectura mas corto

• La mayoría de los citologos prefieren citologia líquida

Tanto la citologia convencional como líquida son recomendadas en las guias para tamizaje de cáncer de cuello de la Unión Europea

Esta elección depende de la rentabilidad de cada una


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43 Perfil de cánceres de intervalo• cánceres de intervalo se ven mas en cánceres

detectados por tamizaje, sobre todo 1A

• Asociación similar entre cánceres de intervalo y grupos mas jovenes

• Mismas asociaciones en Londres y en Southampton

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SD 1A

(n=48)

SD 1B+

(n=78)

Sym

(n=256)

*SD 1A

(n = 41)

*SD 1B+

(n = 24)

Sym

(n = 68)

No previous cytology Screened >5yrs before Interval cancersFuente: Herbert et al. BJOG 2009

Southampton

Londres


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44 Tamizaje primario por examen VPHUtilizar el VPH como tamizaje primario puede reducir la incidencia y mortalidad de cáncer

•La prueba de VPH es mas sensible pero menos específica que la citologia

•La combinación de la prueba de VPH y citologia mejoran de manera marginal la sensibilidad de la prueba de VPH sola

•La especificidad de la prueba de VPH se puede mejorar:

- Despues de los 35 años

- Con un umbral de detección viral mas alto

- Con una prueba nueva de VPH el año después de la prueba positiva

- Como método de triaje de casos positivos por citologia


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45 Tamizaje primario para cáncer de cuello en Europa• Prerequisitos:

- Población de tamizaje

- Seguimiento de pacientes con VPH (+) y citologia (-)

- Beneficio económico: modelos de rentabilidad a nivel nacional

• Riesgos:

- Sobrediagnosticar y sobretratar lesiónes regresivas

- Ansiedad de pacientes con VPH (+)

- Costo mas alto en sistemas no bien organizados


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46 Vacunas: prevención primaria

5 añosPrimer año

Infección inicial con

VPH

Infección persistente

Infección productiva NIC1/LEIBG

Lesiónes précancerosas

NIC 2/3

cáncer cervica

l

Lesiónes intra epiteliales

Limpieza de la Infección

10 años y mas

Infección local Cáncer


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47 La vacunación debe de preceder la infección

30

25

20

15

10

5

Age

Primer contacto sexual

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75

Adolescencia temprana

Adolescencia temprana y adolescentes

Adolescentes y mujeres jovenes

Índice de infección con VPH

35

30

25

20

15

10

5

%

Fuente: Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available in the US and Canada. Ferlay J et al. GLOBOCAN, 2002.


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48 Recomendaciones nacionales para vacunación contra el VPH en Europa

Alemania

Australia

Luxemburgo

Suiza

Inglaterra

AustriaBelgicaCanadaEspanaEstados UnidosFranciaGrecia

Italia

Noruega

Suecia

9 10 11 12 13 14 15

16 17 18

19

20

21 22

23 24

25

26

Objetivo

Alcanzar

Edad de mujeres en pruebas clinicas

Estatus en octubre 2007


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49Tiempo para ver impacto de vacunación profiláctica en contra de VPH

0

5

10

15

20

25

0-14

17 23 27 33 37

43 47 53 57 63 67 73 77 83 87+

Age

Por

10

0,0

00

20 años impacto inicial

30 años-impacto total

IndiceMortalidad

Objetivo de edad de vacunación

Fuente: Invs 2003


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50 Impacto teórico de vacunas contra VPH 16/18

• Reducción potencial de muestras de Pap anormales:

- LEIAG 30-50%

- LEIBG 10-20%

- ASC-US 10-20%


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51 Impacto teórico de vacuna incluyendo VPH 16/18Poca reducción en pruebas de Pap anormales

Pruebasanormale

s

Antes de vacuna

Despues de vacuna

Francia* Estados Unidos** Inglaterra***

LEIAG 0.26 0.13 50% 0.14 45%

LEIBG 1.15 0.86 25%2.39 7%

ASC-US 1.42 1.28 10%

TOTAL 2.83 2.27 20% 2.53 12%

Fuente : * Bergeron C et al BEH 2005, ** Schiffman M cáncer 2007, ***Sargent A et al BJC 2008,1-6


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52 Estratificación de riesgoEstratificación de riesgo en tamizaje con VPH en mujeres de

30+ años con citologia (-)

0%

5%

10%

15%

20%

25%

0.0 4.5 15.0 27.0 39.0 51.0 63.0 75.0 87.0 99.0 111.0 119.5

Tiempo de seguimiento (meses)

Tasa I

nd

icic

e a

cu

mu

lati

vo

> N

IC3 HPV16

+HPV18+

HPV+HPV+/HPV16-/18-HPV-

Fuente: Khan et al. JNCI 2005, vol. 97


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53 Prevención de cáncer cervical• Debe de ser organizado: para mujeres

vacunadas y no vacunadas

• VPH tamizaje primario sólo se considera en sistemas organizados

- Controlar: edad, intervalo de tamizaje y seguimiento de resultados anormales

- La citologia se usa para triaje

• Tamizaje para mujeres vacunadas: empieza mas tarde y es menos frecuente

• Pruebas hechas por la paciente misma para mujeres no participantes


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54 Extendiendo acceso para tamizaje de cáncer de cuello

• Factores que empujan el exito de tamizaje:

- Cobertura

- Calidad

- Seguimiento de casos positivos


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55

Gracias

Esta presentacion esta disponible en www.uicc.org/curriculum

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