EFIKASI DAN TORELANSI CEFIXIME PADA PENGOBATAN DEMAM TIFOID

ANAK

Lusiani Tjandra

Bagian Farmasi Kedokteran

Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

Abstrak

Cefixime is 3rd generation cephalosporin antibiotic oral, cefixime has broadspectrum

activity against gram positif and gram negative microorganism in clauding enterobacteriacea.

Cefixime has well an efication and tolerance to cure thypoid fever for children. To get

optimal result, dose and time for treatment needed evaluation. Even though on pediatric

department FKUI-RSCM Jakarta until right now not yet found about MDRST. Cefixime can

use as alternative drug for thypoid fever treatment especially if chloramphenicol can not be

given (example amount of leucocyte <2000/µl, hypersensitive with chloramphenicol, or the

resisstent of Salmonella thypii with chloramphenicol).

Keywords : Cefixime, thypoid fever.

TORELANSI CEFIXIME EFFICACY AND TYPHOID FEVER ON CHILDREN

Lusiani Tjandra

Medical Pharmacist

Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya

Abstract

Cefixime merupakan antibiotik golongan sefalosporin generasi ketiga oral,

mempunyai aktivitas anti mikroba terhadap kuman gram positif maupun negatif termasuk

enterobacteriacea. Cefixime mempunyai efikasi dan toleransi yang baik untuk pengobatan

demam tifoid anak. Untuk mendapatkan hasil yang optimal, dosis dan lama pengobatan perlu

dievaluasi lebih lanjut. Meskipun dibagian IKA FKUI-RSCM Jakarta sampai saat ini belum

dijumpai MDRST, cefixime dapat dipergunakan sebagai obat alternatif pengobatan demam

tifoid khususnya apabila chloramphenicol tidak dapat diberikan (misalnya jumlah leukosit

<2000/ul, adanya hipersensitif terhadap chloramphenicol, atau Salmonella tyhpii resisten

terhadap chloramphenicol).

Kata kunci : Cefixim, Demam tifoid.

PENDAHULUAN

Infeksi salmonella atau salmonellosis merupakan penyakit endemis yang banyak

dijumpai pada anak, khususnya di negara beriklim tropis. Di antara Salmonellosis, demam

tifoid merupakan satu-satunya infeksi salmonella typhii sistemik sebagai akibat dari

bakterimia yang terjadi. Secara klinis manifestasi demam tifoid pada anak tidak seberat

dewasa, namun demikian pada demam tifoid yang mengalami komplikasi mortalitas

meningkat sekitar 1-5%. Rendahnya resistensi tubuh pada anak dan keadaan bakteri

khususnya jumlah bakteri yang masuk, virulensi, maupun resistensi bakteri terhadap

antibiotik yang diberikan menyebabkan demam tifoid kadangkala menjadi berat.

Chloramphenicol sampai saat ini masih merupakan obat pilihan lini pertama (first

drug of choice) untuk pengobatan demam tifoid pada anak. Disamping chlorampenicol,

antibiotik lain yang dipergunakan untuk mengobati demam tifoid pada anak adalah

cotrimoksazol dan ceftriaxone. Sementara itu dalam 5 tahun terakhir telah dilaporkan kasus

demam tifoid berat pada anak bahkan fatal yang disebabkan oleh adanya resistensi obat

ganda terhadap salmonella typhi (Multiple drug resistance Salmonella typhi = MDRST)

(Hadinegoro,1998; Memon 1998). Walaupun sampai saat ini belum ada laporan resistensi

salmonella typhi pada demam tifoid anak di Indonesia, termasuk rumah sakit Dr. Cipto

Mangunkusumo (RSCM) Jakarta, strategi pengobatan MDRST perlu dibuat untuk

mengantisipasi bila suatu saat kita menjumpainya.

Cefixime adalah antibiotik sefalosporin generasi ketiga yang stabil terhadap enzim β-

Lactamase yang diproduksi oleh organisme seperti strain Streptococcus, Haemophillus

influenzae, Neisseria gonorrhoeae dan mayoritas Enterobakteriaceae. Antibiotik ini bersifat

bakterisidae dengan spectrum luas terhadap bakterim gram positif ( Streptococcus sp,

Streptococcus pneumonia ), dan gram negative ( E. coli, Proteus sp, Haemophillus

influenzae). Aktivitas cefixime menurun terhadap Staphylococcus aureus, Enterococci,

Listeria monocytogenes, dan Pseudomonas spp. Insiden bakteri yang resisten cefixime

dilaporkan sangat rendah.

Dalam hal ini, telah dilakukan penelitian uji klinis non komperatif pengobatan

cefixime terhadap demam tifoid anak di bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia – Rumah Sakit Cipto Mangunkusuma Jakarta sejak mei 1999 – januari

2000. Subyek berumur antara 3 – 15 tahun, dengan diagnose klinik demam tifoid tanpa

komplikasi. Secara umum, cefixime mempunyai efikasi yang baik dan dapat ditoleransi oleh

semua pasien, dengan efek samping ringan. Untuk mendapatkan hasil yang optimal

diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai dosis dan lama pengobatan. Dalam tinjauan

pustaka ini, akan dijelaskan efikasi dan toleransi cefixime pada pengobatan demam tifoid

anak.

CEFIXIME

1. FARMAKOLOGI CEFIXIME

1.1. Sifat Fisiko-Kimia dan Rumus Kimia

Cefixime berupa serbuk putih atau hampir berwarna putih, agak higroskopik, sulit larut

dalam air, sedikit larut dalam alkohol dehidrasi, praktis tidak larut dalam etil asetat,

mudah larut dalam metil alkohol (Dinkes Jabar, 2006).

Cefixime bersifat bakterisid dan berspektrum luas terhadap mikroorganisme gram positif

dan gram negatif, seperti sefalosporin oral yang lain, cefixime mempunyai aktivitas yang

poten terhadap mikroorganisme gram positif seperti Streptococcus sp., Streptococcus

pneumoniae, dan gram negatif seperti Branhamella catarrhalis, Escherichia coli,

Proteus sp., Haemophilus influenza ( Dexa, 2009).

Rumus kimia dari cefixime : C16H15N5O7S2,3H20 ( Dinkes Jabar, 2006)

1.2. Farmasi Umum

Dosis harian yang lazim untuk pediatrik adalah 1,5-3 mg (potensi)/kgBB diberikan per

oral dua kali sehari. Dosis sebaiknya disesuaikan dengan keadaan perderita. Untuk

infeksi yang berat, dosis dapat ditingkatkan sampai 6 mg/kgBB diberikan dua kali sehari.

Pada anak-anak yang menderita otitis media sebaiknya diobati dengan suspensi. Dari

penelitian klinis, otitis yang diobati dengan sediaan suspensi cefixime didapat kadar

puncak dalam plasma lebih besar dari tablet bila diberikan dengan dosis yang sama.

Sehingga untuk pengobatan otitis media sebaiknya sediaan suspensi jangan diganti.

Penderita dengan gangguan fungsi ginjal memerlukan penyesuaian dosis tergantung pada

berat ringannya gangguan, yang direkomendasikan adalah 75% dari dosis standar (yaitu

300 mg sehari) bila klirens kreatinin antara 21 dan 60 ml/menit atau untuk penderita

dengan hemodialisis ginjal, dan 50% dari dosis standart (yaitu 200 mg sehari) bila

klirens kreatinin kurang dari 20 ml/menit atau penderita yang menjalani dialisis terus-

menerus (opname).

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 200 mg dan 400 mg, serta suspensi oral 100 mg/5

ml.

Cefixime hanya diberikan dalam bentuk sediaan oral ( Sulistia, 2008).

1.3. Farmakologi Umum

1.3.1 Khasiat

In vitro, obat ini stabil terhadap berbagai jenis beta laktamase dan mempunyai

spektrum antibakteri menyerupai spektrum sefotaksim.

1.3.2 Indikasi

Cefixime diindikasikan untuk pengobatan infeksi-infeksi yang disebabkan oleh

mikroorganisme yang rentan antara lain:

1. Infeksi saluran kemih tanpa komplikasi yang disebabkan oleh Escherichia coli

dan Proteus mirabilis.

2. Otitis media disebabkan oleh Haemophilus influenzae (strain β-laktamase positif)

dan Streptococcus pyogenes.

3. Faringitis dan tonsilitis yang disebabkan oleh Streptococcus pyogenes.

4. Bronkitis akut dan bronkitis kronik dengan eksaserbasi akut yang disebabkan oleh

Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus influenzae (strain beta-laktamase

positif dan negative)( Dexa, 2009).

5. Infeksi saluran pernapasan pada anak (Santoso, 1995). Infeksi saluran pernapasan

bawah non Tuberculosa ( Trihadi, 1995).

1.3.3 Kontraindikasi

Penderita dengan riwayat shock atau hipersensitif akibat beberapa bahan dari sediaan

ini.

2. FARMAKODINAMIKA CEFIXIME

Mekanisme kerjanya yaitu menghambat sintesis dinding sel. Cefixime memiliki

afinitas tinggi terhadap “penicillin-binding-protein” (PBP) 1 (1a, 1b, dan 1c) dan 3, dengan

tempat aktivitas yang bervariasi tergantung jenis organismenya. Cefixime stabil terhadap β-

laktamase yang dihasilkan oleh beberapa organisme, dan mempunyai aktivitas yang baik

terhadap organisme penghasil β-laktamase.

3. FARMAKOKINETIK CEFIXIME

3,1. Absorbsi

Absorbsi cefixime melalui oral berjalan lambat dan tidak lengkap. Bioavailabilitas

absolute sekitar 40-50%. Dalam bentuk suspensi obat ini diserap lebih baik dari

bentuk tablet. Kadar tinggi terdapat pada empedu dan urine.

3.2. Distribusi (penetrasi ke dalam jaringan)

Penetrasi ke dalam sputum, tonsil, jaringan maxillary sinus mucosal, otorrhea, cairan

empedu dan jaringan kandung empedu adalah baik.

3.3. Metabolisme

Tidak ditemukan adanya metabolit yang aktif sebagai antibakteri di dalam serum atau

urin.

3.4. Eliminasi

Cefixime terutama diekskresikan melalui ginjal. Jumlah ekskresi urin (sampai 12 jam)

setelah pemberian oral 50,100 atau 200 mg (potensi) pada orang dewasa sehat dalam

keadaan puasa kurang lebih 20-25% dari dosis yang diberikan. Kadar puncak urin

masing-masing 42,9; 62,2 dan 82,7 μg/ml dicapai dalam 4-6 jam setelah pemberian.

Jumlah ekskresi urin (sampai 12 jam) setelah pemberian oral 1,5; 3,0; atau 6,0 mg

(potensi)/kgBB pada penderita pediatrik dengan fungsi ginjal yang normal kurang lebih

13-20% ( Sulistia, 2008).

3.5. Konsentrasi dalam serum

Pemberian per oral dosis tunggal 50, 100 atau 200 mg (potensi) cefixime pada orang

dewasa sehat dalam keadaan puasa, kadar puncak serum dicapai setelah 4 jam pemberian

yaitu masing-masing 0,69; 1,13; dan 1,95 μg/ml. Waktu paruh serum adalah 2,3-2,5 jam.

Pemberian per oral dosis tunggal 1,5; 3,0; atau 6,0 mg (potensi)/kg cefixime pada

penderita pediatrik dengan fungsi ginjal normal, kadar puncak serum dicapai setelah 3-4

jam pemberian yaitu masing-masing 1,14; 2,01; dan 3,97 μg/ml.

3.6. Waktu paruh

Waktu paruh serum adalah 3,2-3,7 jam.

3.7. Ikatan protein

Ikatan protein dari cefixime yaitu 65%

3.8. Bioavailability

Bioavailabilitas absolute sekitar 40-50% ( Sulistia, 2008).

4. TOKSISITAS

4.1. Efek Samping dan Toksisitas

4.1.1 Shock

Perhatian yang cukup sebaiknya dilakukan karena gejala-gejala shock kadang-kadang

bisa terjadi. Jika beberapa tanda atau gejala seperti perasaan tidak enak, rasa tidak

enak pada rongga mulut, stridor, dizziness, defekasi yang tidak normal, tinnitus atau

diaphoresis; maka pemakaian sediaan ini harus dihentikan.

4.1.2. Hipersensitivitas

Jika tanda-tanda reaksi hipersensitivitas seperti rash, urtikaria, eritema, pruritus atau

demam maka pemakaian sediaan ini harus dihentikan dan sebaiknya dilakukan

penanganan lain yang lebih tepat.

4.1.3 Hematologik

Granulositopenia atau eosinophilia jarang terjadi. Kadang-kadang thrombocytopenia

dapat terjadi. Pemakaian sediaan ini sebaiknya dihentikan bila ditemukan adanya

kelainan-kelainan ini.Dilaporkan bahwa terjadi anemia hemolitik pada penggunaan

preparat cefixime lainnya.

4.1.4. Hepatik

Jarang terjadi peningkatan GOT, GPT atau alkaline phosphatase.

4.1.5. Renal

Pemantauan fungsi ginjal secara periodik dianjurkan karena gangguan fungsi ginjal

seperti insufisiensi ginjal kadang-kadang dapat terjadi. Bila ditemukan adanya

kelainan-kelainan ini, hentikan pemakaian obat ini dan lakukan penanganan lain yang

lebih tepat.

4.1.6. Saluran Cerna

Kadang-kadang terjadi kolitis seperti kolitis pseudomembranosa, yang ditunjukkan

dengan adanya darah di dalam tinja. Nyeri lambung atau diare terus menerus

memerlukan penanganan yang tepat, jarang terjadi muntah, diare, nyeri lambung, rasa

tidak enak dalam lambung, heartburn atau anoreksia, nausea, rasa penuh dalam

lambung atau konstipasi.

4.1.7. Pernafasan

Kadang-kadang terjadi pneumonia interstitial atau sindroma PIE, yang ditunjukkan

dengan adanya gejala-gejala demam, batuk, dyspnea, foto rontgen thorax yang tidak

normal dan eosinophilia, ini sebaiknya hentikan pengobatan dengan obat ini dan

lakukan penanganan lain yang tepat seperti pemberian hormon adrenokortikal.

4.1.8. Perubahan flora bakterial

Jarang terjadi stomatitis atau kandidiasis.

4.1.9. Defisiensi vitamin

Jarang terjadi defisiensi vitamin K (seperti hipoprotrombinemia atau kecenderungan

pendarahan) atau defisiensi grup vitamin B (seperti glositis, stomatitis, anoreksia atau

neuritis).

4.1.10. Lain-lain

Jarang terjadi sakit kepala atau dizziness.

Pada penelitian terhadap anak tikus yang diberi 1.000 mg/kgBB.hari secara oral,

dilaporkan adanya penurunan spermatogenesis.

4.2. Gejala Toksisitas dan Penanggulangan

4.2.1. Gejala Toksisitas

Hipersensitivitas neuromuskular dan kompulsif

4.2.2. Cara penanggulangan toksisitas :

Hemodialisis mungkin membantu

4.2.3. Peringatan dan perhatian:

Perhatian umum

Hati-hati terhadap reaksi hipersensitif, karena reaksi-reaksi seperti shock dapat

terjadi.

Sediaan ini sebaiknya jangan diberikan kepada penderita-penderita yang masih

dapat diobati dengan antibiotika lain, jika perlu dapat diberikan dengan hati-hati.

Penderita dengan riwayat hipersensitif terhadap bahan-bahan dalam sediaan ini

atau dengan antibiotika cefixime lainnya.

Cefixime harus diberikan dengan hati-hati kepada penderita, antara lain sebagai

berikut:

Penderita dengan riwayat hipersensitif terhadap penisilin.

Penderita dengan riwayat personal atau familial terhadap berbagai bentuk alergi

seperti asma bronkial, rash, urtikaria.

Penderita dengan gangguan fungsi ginjal berat.

Penderita dengan nutrisi oral rendah, penderita yang sedang mendapatkan nutrisi

parenteral, penderita lanjut usia atau penderita yang dalam keadaan lemah.

Observasi perlu dilakukan dengan hati-hati pada penderita ini karena dapat terjadi

defisiensi vitamin K.

Penggunaan selama kehamilan keamanan pemakaian cefixime selama masa

kehamilan belum terbukti. Sebaiknya sediaan ini hanya diberikan kepada

penderita yang sedang hamil atau wanita yang hendak hamil, bila keuntungan

terapetik lebih besar dibanding risiko yang terjadi.

Penggunaan pada wanita menyusui masih belum diketahui apakah cefixime

diekskresikan melalui air susu ibu. Sebaiknya tidak menyusui untuk sementara

waktu selama pengobatan dengan obat ini.

Penggunaan pada bayi baru lahir atau bayi prematur, Keamanan dan keefektifan

penggunaan cefixime pada anak-anak dengan usia kurang dari 6 bulan belum

dibuktikan (termasuk bayi baru lahir dan bayi premature) ( Dexa, 2009).

5. PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN

5.1. Clinical Trial

Telah dilaporkan di Pakistan, Mesir, Meksiko, Vietnam, dan Thailand sejak tahun

1988, MDRST terdapat pada 50-75% kasus demam tifoid anak. Resistensi obat ganda

terhadap Salmonella typhi adalah adanya galur atau strain Salmonella typhi yang telah

resisten terhadap dua atau lebih antibiotik yang dipergunakan untuk pengobatan demam

tifoid secara konvensional, yaitu ampicillin, chloramphenicol, dan kotrimoksazol.

Pemberian antibiotik yang berlebihan (over-use), pemakaian antibiotik yang salah (mis-

use), atau pemakaian antibiotik yang tidak tepat (inappropiate) merupakan penyebab

terjadinya MDRST disamping kemungkinan adanya faktor plasmid mediated. Dalam

menghadapi kasus resistensi terhadap Salmonella typhi dengan mortalitas yang

cenderung lebih tinggi daripada non- MDRST, maka akan diperlukan antibiotik yang

lebih poten seperti golongan sefalosporin injeksi atau aztreonam. Pada kasus dewasa

kasus MDRST telah berhasil diobati kuinolon, namun sampai sekarang FDA tidak

merekomendasikan pemakaian kuinolon pada anak mengingat efek samping atropati

pada tulang rawan ( Hadinegoro).

Telah dilakukan penelitian uji klinis non komparatif pengobatan cefixime

terhadap demam tifoid anak di bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UI RSCM Jakarta, sejak

Mei 1999- Januari 2000. Subyek berumur antara 3-15 tahun dengan diagnosis klinis

demam tifoid tanpa komplikasi. Diantara 25 pasien yang ikut dalam penelitian, terdapat

11 laki-laki dan 14 perempuan, 16 (64%) pasien termasuk kelompok 5-9 tahun dan 8

(32%) pasien berumur >10 tahun. 18 anak menderita demam dirumah selama 7 hari atau

lebih. Selain demam, mual, muntah, perasaan tidak enak diperut, delirium dan

hepatomegali merupakan gejala yang terbanyak ditemukan. Lebih dari separuh jumlah

kasus penderita demam antara 37,5-38,5oC dan 7 anak lainnya mengalami demam lebih

dari 39oC. Peningkatan LED dan SGOT/SGPT terdapat pada hampir semua kasus.

Semua pasien mendapat pengobatan cefixime 10-15 mg/kgBB/hari, dibagi 2 dosis

selama 10 hari. Penurunan suhu terjadi setelah 6 hari pengobatan. Cure rate, yang

menggambarkan efikasi cefixime terdapat pada 21 (84%) kasus dan gagal 4 (16%) kasus.

Penilaian hasil pengobatan hari ke 5 pada 21 kasus menunjukkan 11 pasien tumbuh

sempurna, 10 pasien lainnya keadaan klinis baik namun masih demam dan suhu turun

pada hari berikutnya. Kegagalan bakteriologist dijumpai pada satu kasus, termasuk

dalam kelompok gagal secara klinis. Secara bakteriologist, 3 pasien resisten terhadap

salah satu dari ketiga antibiotik konvensional. Satu orang pasien resisten chloramfenikol

dan 2 orang resisten ampicillin. 21 (84%) diantara 25 pasien tetap sensitif terhadap ketiga

antibiotik konvensional. Dalam penelitian ini tidak terdapat satu kasus pun dengan

MDRST. Secara umum cefixime mempunyai efikasi yang baik dan dapat ditoleransi oleh

semua pasien dengan efek samping ringan. Untuk mendapatkan hasil yang optimal

diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai dosis dan lama pengobatan (Ringo, 1996).

5.2. Hasil Penelitian

Dari 31 kasus demam tifoid, 6 orang di antaranya dikeluarkan dari penelitian

oleh karena baik biakan maupun uji serologis terhadap Salmonella typhi negatif. Jadi

hanya 25 pasien yang akan dilaporkan, terdiri dari 11 laki-laki dan 14 perempuan, 16

(64%) pasien kelompok umur 5-9 tahun dan 8 (32%) pasien >10 tahun (Tabel 1).

Delapan belas anak telah mengalami demam di rumah selama 7 hari atau lebih. Selain

demam, mual, muntah, perasaan tidak enak di perut, delirium dan hepatomegali merupakan

gejala yang terbanyak ditemukan. Lebih dari separuh jumlah kasus menderita demam antara

37,5-38,5oC dan 7 anak lainnya mengalami demam lebih dari 39oC. Peningkatan LED dan

SGOT/SGPT terdapat pada hampir semua kasus (Hadinegoro, 2001)

Tabel 1. Lama Demam dan Pola Suhu Saat Masuk Rumah Sakit 1

Kelompok Umur

(tahun)

Lama Demam (hari) Suhu Saat Masuk (º C )

<7 >7 38,0 - 38,5 38,5 – 39.0 >39,0

<5 0 1 1 0 0

5 – 9 4 11 10 2 4

≥10 3 6 3 2 3

Jumlah 7 18 14 4 7

Tabel 2. Manifestasi klinis 12

Gejala klinis n

Demam 25

Menggigil 15

Nyeri perut 18

Mual 20

Muntah 21

Diare 12

Obstipasi 13

Mengigau 20

Kesadaran menurun 10

Lidah tifoid 15

Nyeri epigastrium X 15

Nyeri epigastrium 17

Hepatomegali 19

Splenomegali 6

* tiap pasien dapat mempunyai lebih dari satu gejala

6. PEMBAHASAN

Pada penelitian ini, penderita anak hanya dikelompokkan berdasarkan suhu tubuh, tidak

dijelaskan tentang kondisi pasien serta berat badan pasien. Kondisi pasien dan berat badan

pasien juga menentukan terapi.

Beberapa kritik yang perlu disampaikan :

1. Apakah penderita anak itu mempunyai berat badan yang ideal, malnutrisi, atau

obesitas.

2. Pada demam thypoid seringkali disertai dengan keluhan yang lain.

3. Terapi yang diberikan, apakah terapi causatif atau causatif simptomatis.

4. Bagaimana kondisi psikologis anak pada saat perawatan.

Dalam penelitian didapatkan 4 orang gagal dalam pengobatan cefixime pada demam

thypoid anak. Kegagalan ini dapat disebabkan oleh :

1. Resistensi antibiotik

2. Penentuan dosis yang tidak tepat

3. Jumlah pemberian obat dalam sehari yang tidak tepat

4. Adanya relaps

5. Penyakit lain yang menyertai.

Berdasarkan penelitian pengobatan pada demam thypoid anak, tidak hanya cefixime

yang menjadi satu-satunya antibiotik yang dipergunakan, tetapi chloramphenicol masih

digunakan sebagai obat lini pertama untuk pengobatan demam thypoid pada anak.

Disamping chloramphenicol, ada antibiotik lain yang dapat digunakan, yaitu

cotrimoxazol dan ceftriaxone. Tetapi dalam 5 tahun terakhir telah dilaporkan kasus

demam thypoid berat pada anak bahkan fatal yang disebabkan oleh adanya resistensi obat

ganda terhadap Salmonella thypii (MDRST).

7. KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan, cefixime mempunyai efikasi dan toleransi yang baik untuk

pengobatan demam tifoid anak. Untuk mendapatkan hasil yang optimal, dosis dan lama

pengobatan perlu dievaluasi lebih lanjut.

DAFTAR PUSTAKA

Bhutta ZA, Khan IA, Molla AM. Therapy of multidrug- resistant typhoid fever with oral cefixime vs.intravenous ceftriaxone. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 990-4.

Dinkes Jabar, 2006, Daftar informasi obat. Website resmi Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Barat.

Dexa Medica, 2009, Prescription Products. PT Dexa Medica. Palembang – Indonesia

Hadinegoro SR. Kuinolon pada anak suatu dilema. Dalam: Alan RT, Hadinegoro SR, Oswari H.penyunting naskah lengkap pendidikan kedokteran berkelanjutan Bagian ilmu kesehatan Anak XL. Balai Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta. 1997: 133-40.

Hadinegoro SR. Masalah Multiple drug resistance pada demam tifoid anak. Dipresentasikan pada simposium New Treatment of Typhoid fever in children. Jakarta, 26 Agustus 1998

Hadinegoro SRS, Tumbelake AR, Satari HI. Pengobatan cefixime pada demam tifoid anak. Sari Pediatri, Vol 2, No 4, Maret 2001 : 182-187

Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime: An oral option for the treatment of multidrug- resistance enteric fever in children. South Med J 1998; 90: 1204-7.

Matsumoto K. Pharmacokinetics/ pharmacodinamics and in-vitro antimicrobial activity of cefixime for Salmonella Typhi. Third Asia Pacific Symposium on Thyphoid Fever and Other Salmonelosis. Bali, 11 Desember 1997.

Ringo-Ringo PH. Pola resistensi antibiotik pada penderita demam tifoid anak di bagian ilmu kesehatan anak FKUI.RSCM Jakarta Tahun 1990-1994. Tesis program Studi ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Indonesia, Jakarta 1996.

Sulistia G, Gunawan. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2008 :678-686.

Santosa G, M.S Makmuri. Efektivitas dan Keamanan Cefixime pada Pengobatan Infeksi Saluran Pernafasan pada Anak. Cermin Dunia Kedokteran No 101. Surabaya, 1995: 37-39.

Trihadi D, Rahadja HA. Evaluasi Klinik Pengobatan Cefixime Oral pada Infeksi Saluran Pernafasan Bawah Non Tuberkulosis. Cermin Dunia Kedokteran No 101. Semarang, 1995: 44-47.