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Dr. Claudio Pacchetti

UOC Parkinson e Disordini del Movimento

Trattamento farmacologico in fase

intermedia

PD progression and frailty

Dementia

Motor complications & dyskinesias

PsychosisInstability & falls

Disability

Time

Preclinical Signs and symptomsProdromal

-4–6 yrs

…..disability increase shifting frommotor to non motor features…

Age

…. in soggetti affetti da malattia neurodegenerativa una comorbilità medica o chirurgica, induce una maggiore vulnerabilità, con risultati negativi sulle

prestazioni funzionali e un maggior rischio di morta lità rispetto ai soggetti della stessa età.

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Alla base di una scelta terapeutica di fase intermedia

vi è la precedente terapia del paziente:

Cosa influenza maggiormente la terapia iniziale del

paziente ?

� Età di esordio dei sintomi

Paziente Giovane

DA+/-

iMAO B, LD

Paziente Anziano

LD +/-

iMAO B, DA

Fase IntermediaQuando inizia?

• Quando il paziente percepisce la fase OFF

• In genere la fase Off viene prima percepita e successivamente osservata dai familiari o dal medico

• La fase OFF ha frequentemente correlati non-motori (dolore, ansia, agitazione, panico, fatica, pesantezza, astenia, sudorazione e altri)

• Quando il paziente ha movimenti involontari

• Le discinesie di grado lieve non sono percepite (movimento involontario inconsapevole)

• ….di grado moderato sono percepite e ben tollerate• ….di grado severo sono percepite e mal tollerate

• Dopo 5 anni di trattamento la frequenza delle complicanze motorie è stimata attorno al 50% .

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Reduction in dopamine terminals and capacity to buffer striatal dopamine fluctuations

Fluctuations in plasma levodopa levels because of the drug’s short half-life can no longer be ‘buffered’

Disease progression

Motor complications, LIDresults from the peripheral and

central degree of fluctuations of levodopa and of d opamine

Typical treatment with short-acting

dopaminergic agent

Pharmacological therapies

Contributing Factors to instability of motor response

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In Advanced Parkinson’s Disease, Brain

Dopamine Levels Reflect Plasma Levodopa Levels

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Wearing-

OFF

- quando?- I sintomi si manifestano in orari precisi della giornata?

- tempo?- Quanto durano i sintomi?

- È presente anche un ritardato ON?

- sintomi?- Quanto sono intensi e di che natura sono i sintomi OFF?

� corretta caratterizzazione clinica

• Se «early morning» OFF

– Aumento la prima dose di levodopa

che tipo preferire?

� Melevodopa o LD a pronto rilascio

oppure?

� DA a rilascio prolungato alla sera

Scenari possibili:

• Se OFF pomeridiano (tipicamente post-prandiale)

– Introduzione levodopa solubile «fast» es. LD-metil estere e.. dieta

ipoproteica ?

• Se OFF dopo ciascuna dose

– Introduzione di COMT inibitore:

• entacapone/tolcapone/opicapone, la scelta tra i 2 I-COMT si basa

sulla… «black box»

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• Se OFF notturni/acinesia notturna:

• Levodopa a Rilascio Modificato ?

• No! Preferire piuttosto combinazione:

iCOMT+Levodopa standard

oppure

• Inserire farmaco DA-agonista «long acting»

Scenari possibili

• Se OFF rapidi e molto intensi:

• LD metil-estere

oppure

• se panico/ansia/dolore OFF

• Apomorfina

Discinesie

- quando?- Sono di fase ON? - Sono in fase di entrata/uscita farmaco?

- tempo?

- Sono di picco dose oppure a «plateau»?

- sintomi?- Sono percepite come disturbanti?- Causano cadute o traumatismi?

� corretta caratterizzazione clinica

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Sede

• Focali (piede, mano,collo,volto,lingua,mandibola)

• Segmentarie (craniali, arto superiore, arto

inferiore)

• Emisoma

• Assiali (muscoli respiratori, addominali, cervicali)

• Pluridistrettuali

Discinesie

Sede

• Coreo-distonico (ON): sono le più frequenti, a

volte associate a dolore ON, in fase OFF

permane la distonia, a volte dolorosa

• Coreico puro (ON): meno frequenti

Discinesie

Fenotipo

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• Stigma, imbarazzo sociale (della persona e del

coniuge)

• Cadute (anomalie del passo e di assetto posturale)

• Difficoltà nella alimentazione e disfagia (calo

ponderale e ab ingestis)

• Dispnea (possibile insufficienza respiratoria )

• Dolore (associato a pattern distonico)

• Fatica

• Riduzione complessiva della qualità di vita

Discinesie

problemi funzionali

• Se discinesie ON:

Scenari possibili

• Se da picco dose senza fasi OFF

• Ridurre LD, anche se non percepite come disturbanti

• Se da Picco dose con fasi OFF

Valutazione soggetto:

• Donna / basso peso corporeo/ OFF lievi?

• Possibile ridurre la LD e aumentare il

dopaminoagonista.

• assenza disturbi cognitivi/allucinazioni?

• Amantadina

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Fluttuazioni Motorie Severe

Terapia Chirurgica: DBS

- Se Off � STN

- Se Discinesie � Gpi

Terapia Infusionale Continua: Duodopa

Duodopa

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Vantaggi:

• Allunga il tempo di ON senza discinesie

• Riduce la durata delle fasi OFF

Fare attenzione a:

• Condizioni della PEG-PEJ e tempi di sostituzione

• Presenza di sintomi anche lievi di Neuropatia

• Livelli plasmatici di Omocisteina

�Gli alti livelli di farmaco/omocisteina possono

complicarsi con sviluppo di polineuropatie (sensitivo >

motorie):

� Iniziare sempre una supplementazione vitaminica

(Cianocobalamina e Ac. Folico)

�Eseguire EMG con VdC seriate (ogni 6 mesi)

• Infusione continua sottocute di apomorfina

mediante pompa

– Dosaggi: mg 5-12/h durante le ore di veglia

– Eventuali boli s.c. per situazioni di “off”

APOMORFINA

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Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

La DBS è un intervento di neurochirurgia funzionale che permette, in pazienti

selezionati, un miglioramento dei sintomi della malattia.

Esistono diversi possibili target:

• Nucleo Subtalamico (STN)

• Globo Pallido (GPi)

• Talamo (VIM)

• Nucleo Peduncolopontino (PPN)

la scelta del target dipende dalle caratteristiche cliniche

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Presenza di Sintomi Non Motori?

• Di fase OFF:

• Più frequenti: ansia, agitazione oppure depressione,

astenia.

• Di fase ON:

• Meno frequenti: iperattività, comportamenti rischiosi.

Se Presenza di Sintomi Non Motori

• Di fase OFF:

• Ansia, agitazione, depressione, astenia � legati a caduta

rapida dei livelli di LD:

• stabilizzare la dose con l’utilizzo di iCOMT

• inserire (o aumentare la dose ) di un farmaco

dopaminoagonista

• Di fase ON:

• iperattività, comportamenti rischiosi � spesso

accompagnati a discinesie severe, non percepite dal

soggetto:

• Rimodulare la terapia giornaliera (per es. riduzione dei

picchi di LD)

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Sempre ricercare con il paziente e con il care-giver, anche

separatamente, la presenza di sindrome da discontrollo degli

impulsi

Cosa fare in caso di ICDs?

- Ridurre fino a sospensione il farmaco dopaminoagonista

- In un secondo momento aumentare i dosaggi di levodopa

Presenza di Sintomi Non Motori

Presenza di Sonnolenza Diurna Severa?

• Da cosa è dovuta?

• Iatrogena

� ridurre farmaco DA

• Legata a problemi del riposo notturno� Eseguire Test Cognitivi e se possibile Video-PSG

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Presenza di Disturbi del Sonno

• Di fase REM?

• Se RBD: utilizzare Clonazepam

• Migliorano con Da-agonisti?...no, non migliorano

• Sindrome delle gambe senza riposo?

• Utilizzare DA-agonista a rilascio prolungato a bassi

dosaggi

• Lo fa già?......dd con acatisia notturna OFF

In ogni caso considerare:

- Esecuzione di Video-Polisonnografia:

- Presenza di OSAS?

� C-PAP

- Esecuzione test cognitivi:

- Presenza di Iniziale decadimento cognitivo?

Presenza di Sintomi Non Motori

Presenza di Disturbi del Sonno

Presenza di Decadimento Cognitivo?

• Di che entità?

• MCI o PDD

• Presenta disturbi comportamenti correlati?

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Presenza di Decadimento Cognitivo?

• Iniziale Decadimento Cognitivo:

• Se non anomalie comportamentali non modifiche della

terapia dopaminergica e introduzione di terapia con:

Rivastigmina / Memantina

• PDD e Allucinazioni Visive?

• Riduzione e semplificazione della terapia dopaminergica,

con passaggio a sola Levodopa

• Introduzione di Antipsicotici Atipici: Quetiapina

Presenza di comportamenti anomali:

• Psicosi Paranoidea?

• Valutare la possibile causa iatrogena:

� rivalutazione terapeutica, soprattutto DA

� se non sufficiente Clozapina

Presenza di Sintomi Non Motori

Presenza di Disturbi del Sonno

Presenza di Decadimento Cognitivo

Presenza di Sintomi Disautonomici?

• Ipotensione Ortostatica ? Stipsi? Incontinenza Urinaria?

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Presenza di Sintomi Disautonomici

• Ipotensione Ortostatica ?

• Se Clinicamente documentata introdurre:

� Midodrina gtt fino a Fluoridrocortisone

• Stipsi?

• Serio problema che complica le fluttuazioni motorie, utile

lassativi, adeguamento dietetico e Macrogol

• Incontinenza Urinaria?

• Mette a rischio il paziente nelle ore notturne:

- se NON decadimento cognitivo o allucinazioni:

� farmaci anticolinergici periferici

- se Decadimento cognitivo � Pannolino/Texas

Sindromi Parkinsoniane….

Patologie a bassa intensità di cura?...

in genere sì, ma……

ad alta complessità di cura

Ne consegue la necessità di personale medico e infermieristico con alta formazione