TRASTUZUMAB SUBCUTANI EN CÀNCER DE MAMA HER2 positiu

INFORME PER A LA COMISSIÓ DE FARMÀCIA I TERAPÈUTICA ICO

1

TRASTUZUMAB SUBCUTANI EN CÀNCER

DE MAMA HER2 positiu

Informe per a la Comissió de Farmàcia i Terapèutica de l’ Institut Català d’ Oncologia Data 13/04/2015

Informe complementari de nova via d’administració d’un fàrmac ja aprovat. Fàrmac ja inclòs en GFT per al tractament del càncer de mama (veure ICOPraxi C.mama) 1.- IDENTIFICACIÓ DEL FÀRMAC I AUTORS DE L’ INFORME Fàrmac: Trastuzumab Declaració Conflicte d’Interessos dels autors: No es declaren conflictes d’interessos 2.- SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Servei: Oncologia mèdica Indicació clínica sol·licitada: Càncer de mama precoç i metastàsic HER2-positiu Justificació de la sol·licitud: Es sol·licita la inclusió de trastuzumab sc per a les indicacions aprovades en càncer de mama, que són les mateixes que per al trastuzumab iv: neoajuvant, adjuvant o metastàtic. Substituiria a trastuzumab IV a valorar si en tots els casos o només en aquelles pacients que han finalitzat la qt IV. Els sol·licitants indiquen com a avantatges de la presentació sc:

• Administració per via subcutània a una dosi fixa de 600 mg, evitant així: - La venopunció, - La preparació: no cal reconstituir, - La dosi de càrrega, - L'ajust de la dosi segons el pes de la pacient (Dosi fixa per a totes les pacients) i - Errors de dosificació amb la consegüent pèrdua de medicació per aquest motiu.

• Administració més ràpida, només en 5 minuts enfront dels 90 de la dosi de càrrega i 30-60 de les dosis següents en el cas del IV. Podria ajudar a millorar addicionalment la qualitat de vida de les pacients.

• Administració menys invasiva. L'administració intravenosa de fàrmacs, usualment suposa una punció venosa, particularment dolorosa en les pacients que estan rebent o han rebut cicles de quimioteràpia i moltes vegades presenten un sistema venós superficial deteriorat pels mateixos.

• Administració més còmoda: - (no cal el càlcul segons el pes) - Estalvi de temps per a la pacient i el personal sanitari

• Reducció del temps d'ocupació de la butaca necessari per a la infusió del fàrmac. La reducció relativa del temps mitjà d'ocupació d'una butaca necessari per a la infusió del fàrmac, podria arribar fins al 80% i la reducció relativa del temps actiu que li dediquen a aquesta tasca els professionals sanitaris de fins al 51%, enfront de l'administració IV (De Cock et al., 2013).

Data recepció de la sol·licitud: 22/02/2015 3.- ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT Nom genèric: Trastuzumab subcutani Nom comercial: Herceptin ® SC Laboratori: Roche Farma SA Grup terapèutic: L01XC03 Via d’ administració: subcutània Tipus de dispensació: ús hospitalari.


2

Via de registre: Centralitzat.

Presentacions i preu Forma farmacèutica i dosi Presentació Codi nacional Cost per unitat

(PVL + IVA) Herceptin 600mg/5mL vial Vial 600 mg 6994092 1572,28€ 4.- ÀREA D’ ACCIÓ FARMACOLÒGICA 4.1 Mecanisme d’acció. Trastuzumab és un anticòs monoclonal humanitzat IgG1 contra el receptor 2 del factor de creixement epidèrmic humà (HER2). La sobre-expressió d'HER2 s'observa en el 20% -30% dels càncers de mama primaris. El domini extracel·lular del receptor (ECD, P105) pot alliberar al torrent sanguini i ser mesurat en mostres de sèrum. La formulació de Trastuzumab subcutani conté hialuronidasa recombinant humana (rHuPH20), un enzim utilitzat per augmentar la dispersió i absorció dels medicaments coadministrats quan s'administren subcutàniament. 4.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació.

Espanya/EMA • Càncer de mama metastàtic

Trastuzumab està indicat per al tractament de pacients adults amb càncer de mama metastàtic (CMM) HER2 positiu: - En monoteràpia per al tractament d'aquells pacients que hagin rebut almenys dos règims quimioteràpics per la seva malaltia metastàtica. La quimioteràpia prèvia ha d'haver inclòs almenys una antraciclina i un taxano llevat que aquests tractaments no estiguin indicats en els pacients. Els pacients amb receptors hormonals positius també han haver fracassat al tractament hormonal llevat que aquest no estigui indicat. - En combinació amb paclitaxel per al tractament d'aquells pacients que no hagin rebut quimioteràpia per la seva malaltia metastàtica i en els quals no estigui indicat un tractament amb antraciclines. - En combinació amb docetaxel per al tractament d'aquells pacients que no hagin rebut quimioteràpia per la seva malaltia metastàtica. - En combinació amb un inhibidor de l'aromatasa per al tractament de pacients postmenopàusiques amb CMM i receptor hormonal positiu, que no hagin estat prèviament tractades amb trastuzumab.

• Càncer de mama precoç Trastuzumab està indicat per al tractament de pacients adults amb càncer de mama precoç (CMP) HER2 positiu: - Després de cirurgia, quimioteràpia (adjuvant o neoadjuvant) i radioteràpia (si escau). - Després de quimioteràpia adjuvant amb doxorubicina i ciclofosfamida, en combinació amb paclitaxel o docetaxel. - En combinació amb quimioteràpia adjuvant consistent en docetaxel i carboplatí. - En combinació amb quimioteràpia neoadjuvant seguit de tractament en adjuvància amb Trastuzumab per malaltia localment avançada (incloent malaltia inflamatòria) o tumors> 2 cm de diàmetre (veure seccions 4.4 i 5.1). Trastuzumab ha d'emprar únicament en pacients amb càncer de mama metastàtic o càncer de mama precoç, els tumors sobreexpressin HER2 o tinguin amplificació del gen HER2 determinats mitjançant un mètode exacte i validat.

FDA : No aprovada la presentació sc de trastuzumab 4.3 Posologia, forma de preparació i forma d’administració en la indicació clínica

avaluada La dosi recomanada de la formulació subcutània de Trastuzumab és 600 mg independentment del pes corporal. No es requereix dosis de càrrega. Aquesta dosi ha de ser administrada subcutàniament cada tres setmanes. La durada de l'administració és aproximadament de 5 minuts.


3

Un cop transferit el medicament del vial a la xeringa és física i químicament estable durant 48 hores a 2ºC - 8º C i posteriorment 6 hores a temperatura ambient (max. 30 ºC) amb llum natural difusa. L’estabilitat del trastuzumab iv segons fitxa tècnica és de 24h però existeixen dades bibliogràfiques que permeten allargar la seva estabilitat fins a 10 dies. Actualment, l’estabilitat de la preparació segons consta a ESPOQ2 és de 10 dies. S'ha alternar el lloc de la injecció entre la cuixa esquerra i dret. Les noves injeccions s'han d'administrar almenys a 2,5 cm del lloc anterior en pell sana i mai en zones on la pell estigui vermella, tingui hematomes, sigui sensible o estigui dura.. Segons indica a la fitxa tècnica, els pacients han d’estar en observació durant sis hores després de la primera injecció i durant dues hores després de les injeccions per als signes i símptomes de les reaccions relacionades amb l'administració. És així també amb el trastuzumab iv. 4.4 Farmacocinètica: Els resultats farmacocinètics per a la variable coprimària, Cmin pre-dosi del Cicle 8, va demostrar no inferioritat de Trastuzumab subcutani comparat amb la dosi de Trastuzumab intravenós ajustat al pes corporal. La mediana dels nivells de cmin predosi del cicle 8 i 13 van ser majors en el grup de Trastuzumab subcutani que en el grup de Trastuzumab intravenós (78,7 mg / ml i 57, 8 mg / ml pre cicle 8 i 90,4 mg / ml i 62,1 mg / ml respectivament pre-cicle 13). Mentre que amb la formulació intravenosa es va assolir l'estat d'equilibri estacionari en el cicle 8, amb l'administració subcutània les concentracions van tendir a augmentar fins al cicle 13 i sembla que no hi ha major increment després del cicle 13. La mediana de Tmàx després de l'administració subcutània va ser aproximadament 3 dies, amb una variabilitat interindividual alta (1-14 dies). La mitjana de la Cmax va ser segons s'esperava més baixa en el grup de la formulació subcutània (149 mg / ml) que amb la intravenosa (221 mg / ml). La mediana de la AUC 0-21 dies després de la dosi del Cicle 7 va ser aproximadament un 10% més gran amb la formulació de Trastuzumab subcutània comparat amb la formulació de intravenosa, amb valors mitjans de AUC de 2.268 mg / ml • dia i 2.056 mg / ml • dia, respectivament. Després del cicle 12, l’AUC 0-21 dies va ser aproximadament un 20% superior amb la formulació de Trastuzumab subcutani que amb la dosi de Trastuzumab intravenós amb uns valors mitjans de AUC de 2.610 mg / ml • dia i 2.179 mg / ml • dia, respectivament. Les diferències en els coeficients de variació dels diferents paràmetres en els nivells pre-vuitena dosi són menors al 10% entre ambdues vies d’administració. Les diferències són aproximadament del 15% en els nivells predosi número 13. A continuació s’inclou una taula resum dels paràmetres observats pre dosi del cicle 8 (taula 6 i 6b) i 13 (taula 6c):


4


5

Degut a l'impacte significatiu del pes corporal en l'aclariment de trastuzumab i l'ús d'una dosi fixa per a l'administració subcutània, la diferència d'exposició entre l'administració subcutània i intravenosa va dependre del pes corporal:

• en pacients amb un pes corporal <51 kg, la mitjana l'AUC de trastuzumab en l'estat d'equilibri va ser un 80% més gran després del tractament subcutani que després del intravenós

• en pacients de més pes corporal (> 90 kg) l'AUC va ser 20% més baixa després del tractament subcutani que després del intravenós.

Es va fer una anàlisi farmacocinètica de la població de l’estudi BO22227, amb un model base en pacients amb CM HER2 positiu. La biodisponibilitat de la formulació subcutània es va estimar en un 82,2%, l'aclariment va ser de 0,216 L/ dia, i el volum del compartiment central va ser 2,89 litres. Aquestes estimacions de FC són similars a les observades per a la formulació de Trastuzumab intravenós en CMM i estan d'acord amb els valors típics notificats per l'anticòs monoclonal IgG1. L'impacte del pes corporal en aquests paràmetres PK va ser estadísticament significatiu. A l’informe EPAR s’inclou una taula comparativa dels resultats farmacocinètics dels estudis pivotals de trastuzumab en les seves indicacions en càncer de mama i inclou els resultats de la


6

formulaciósubcutània.

5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació, disponibles a l’Hospital/mercat Nom Trastuzumab IV Trastuzumab SCPresentació Vial 150 mg Vial 600 mg Posologia 8mg/kg dosi càrrega

seguit de 6 mg/kg dosi estàndard

No requereix dosi de càrrega, no s’ajusta dosi per pes.

Utilització de recursos Administració a HOD via iv 60 min 1a dosi, 30 min posteriors + observació pacient segons FT

Administració a HOD via sc 5 min + observació pacient segons FT

Altres característiques diferencials

Estabilitat- conservació Menor temps administració. Temps observació

5.- AVALUACIÓ D’ EFICÀCIA 5.1 Assaigs clínics disponibles per la indicació sol·licitada Amb data 23/03/2015 es va realitzar una cerca bibliogràfica a PubMed; (paraules claus “subcutaneus ” i “ trastuzumab” amb límit “clinical trial”). Es disposa de dos assaigs clínic de fase III en pacients: Hannah i PrefHer, el primer dels quals és l’estudi pivotal. També es disposa de l’informe EPAR (EMA/CHMP/751770/2012)..

A. Assaigs que han conduït aprovació a EMA Estudi BO22227 “HANNAH”. Subcutaneus versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive,clinical stageI-III breast cancer +Informe EPAR I CDER


7

Disseny: fase 3, multicèntric, obert, aleatoritzat, multicèntric, de no inferioritat Nº de pacients:596 Tractament grup actiu i tractament grup control: Trastuzumab subcutani 600mg (5mL) cada 3 setmanes vs Trastuzumab iv (8mg/kg dosi de càrrega) 6mg/kg cada 3setmanes. Els dos grups van rebre en neoadjuvància Docetaxel (75 mg / m2 d'infusió IV) després de la finalització de l'administració de trastuzumab, cada 3 setmanes durant 4 cicles (cicles 1-4) seguit de FEC: 5-fluorouracil (500 mg / m2 IV en bolus o infusió), epirubicina (75 mg / m2 IV en bolus o infusió) i ciclofosfamida (500 mg / m2 IV en bolus o infusió), cada 3 setmanes durant 4 cicles (cicles 5- 8). Trastuzumab IV i SC es van administrar cada 3 setmanes durant 18 cicles excepte si va produir toxicitat intolerable o progressió de la malaltia. Trastuzumab IV i SC es van administrar abans d'iniciar la infusió de quimioteràpia. Totes les dosis de trastuzumab SC es va administrar com una injecció subcutània a la cuixa durant 2-5 minuts per personal qualificat. Criteris d’inclusió: dones, ≥ 18 anys amb adenocarcinoma de mama invasiu primari no metastàtic, estadi clínic I (T1, N0, M0) a IIIC (qualsevol T, N3, M0), incloent el càncer de mama inflamatori, HER2-positiu confirmat de forma centralitzada (immunohistoquímica [IHC] 3+ o hibridació in situ [ISH] +), almenys una lesió mesurable a la mama o als ganglis limfàtics (≥ 1 cm per ultrasò o ≥ 2 cm per palpació), excepte carcinoma inflamatori (T4D), ECOG 0 o 1, fracció d'ejecció ventricular esquerre basal (FEVI) ≥ 55%. Criteris d’exclusió: Dones amb antecedents de carcinoma de mama invasiu previ (ipsilateral i / o contralateral), antecedents de neoplàsies malignes (excepte carcinoma basocel·lular o de cèl·lules escamoses de la pell i carcinoma in situ de coll uterí tractats i curats), malaltia metastàtica, qualsevol tractament previ amb antraciclines, tractament amb anti-HER2 o immunoteràpia prèvia, malaltia cardíaca greu i dones embarassades o en període de lactància. Variable principal: Concentració plasmàtica mínima pre-cirurgia i eficàcia avaluada com a resposta patològica completa (pCR)( definida com a absència de cèl·lules neoplàsiques en l'examen microscòpic de les restes de tumor primari després de la cirurgia i de la teràpia sistèmica primària) Variables secundàries: Resposta patològica completa total, supervivència global, taxa de resposta global, supervivència lliure de progressió. Càlcul mida mostral: La hipòtesi per a la variable pCR co primària va ser de no inferioritat amb un marge de 12,5%. La hipòtesi nul.la es rebutjava si el límit inferior de l'interval de confiança del 97,5% per la diferència en la proporció de pCR era major que 12,5%. Assumint una pCR d'almenys el 40% en els dos braços i considerant un 10% de pacients que abandonen, 552 pacients van ser necessaris (80% de potència). El marge de no inferioritat es basa en una metanàlisi de dos estudis (Buzdar, 2005; Gianni, 2010) Tipus d’anàlisi: Anàlisi per protocol (EPP) i per ITT

Resultats:


8

Un total de 591 pacients (297 IV i 294 SC) es van incloure en la població ITT. La població PP va incloure 523 pacients (263 pacients a trastuzumab IV i 260 pacients a trastuzumab SC). 73 pacients van ser exclosos per violació major del protocol, 36 pacients del grup de trastuzumab IV i 37 pacients del grup de trastuzumab SC. La raó més freqüent per a l'exclusió de la població PP va ser que els pacients es van retirar abans de temps en la fase neoadjuvant (amb <8 cicles de tractament, 21 pacients en cada grup de tractament). Variables Trastuzumab IV Trastuzumab SC Diferència en proporcions

(SC-IV)

(IC 95%)

Principal

pCR, n/N (%) EPP 107/263 (40.7%) 118/260 (45.4%) 4.70 (-4.0; 13.4)

pCR, n/N (%) ITT 111/297 (37.4%) 124/294 (42.2%) 4.80 (-3.3; 12.9)

Ctrough sc/ Ctrough iv 1.33 (1.24;1.44)

Secundàries

tpCR, n/N (%) EPP 90/263 (34.2%) 102/260 (39.2%) 5.01 (-3.5; 13.5)

tpCR, n/N (%) ITT 94/297 (31.6%) 108/294 (36.7%) 5.08 (-2.7; 12.9)

ORR, n/N (%) EPP 231/260 (88.8%) 225/258 (87.2%) -1.64 (-7.4; 4.2)

ORR, n/N (%) ITT 244/293 (83.3%) 245/292 (83.9%) 0.63 (-5.6; 6.8)

Es disposa dels resultats assolits en pCR en funció del pes de les pacients (EPAR) on s’observa que les majors diferències són en les pacients de pes <58 kg:

Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats Es tracta d’un estudi de fase III, obert, aleatoritzat i de no inferioritat per comparar la farmacocinètica, eficàcia i seguretat de l'administració subcutània (SC) amb trastuzumab via intravenosa (IV) trastuzumab en dones amb càncer de mama HER2 positiu En general, les dades demogràfiques i les característiques de la malaltia de base estan equilibrades entre els grups de tractament. L’escenari de tractament avaluat és la (neo) adjuvància. Es considera que les dades d'eficàcia i farmacocinètiques assolides poden ser extrapolades al càncer de mama metastàtic. Com a requeriment post-comercialització es recomana major vigilància i avaluació amb la comparació de les dades de IV i formulació SC en la malaltia metastàtica. El comparador es considera adequat ja que l'objectiu d'aquest assaig és demostrar la no inferioritat de la injecció subcutània front a la infusió intravenosa del mateix principi actiu en el


9

règim de dosi estàndard actual. L’esquema de qt escollit és emprat en la pràctica clínica habitual. No obstant, en el règim de quimioteràpia triat per a aquest estudi, la dosi de docetaxel es va reduir de la dosi registrada de 100 mg/m² a 75 mg/m² per augmentar la tolerabilitat. Aquesta reducció de la dosi podria haver influït en els en els resultats relativament baixos de pCR (especialment en el braç IV trastuzumab) en comparació amb altres estudis realitzats en el tractament neoadjuvant A l’ICO en neoadjuvància i adjuvància s’utilitza com a taxà d’elecció el paclitaxel. En la malaltia metastàtica Her2+, sí que s’utilitza com alternativa la combinació de trastuzumab amb docetaxel a la dosi de 100 mg/m2. El laboratori realitzarà un assaig clínic de fase IV per avaluar la seguretat de la dosi de docetaxel de 100 mg / m2 amb trastuzumab sc en pacients amb càncer de mama metastàtic, amb especial èmfasi en el monitoratge cardíac actiu. Respecte l’ús de la pCR com a a variable principal de l’estudi si bé no ha estat validada en càncer de mama, el seu ús és generalment acceptable. No obstant, lapCR només pot ser considerada com una variable subrogada i la no inferioritat en termes de pCR han de ser recolzada per les dades a llarg termini. En aquest estudi la pCR va ser avaluada per un patòleg local, sense revisió externa independent. No obstant, sembla que en el 71% dels pacients el patòleg desconeixia el tractament mitjançant procediments locals (dades no mostrades). Es va demostrar la no inferioritat en termes de PCR en l’anàlisi per protocol. El límit inferior d’un dels costats de l’interval de confiança de 97,5% per a la diferència de taxes de RPC va ser -4,0, el que suposa que la formulació subcutània no és inferior comparat amb la formulació de intravenosa. Els resultats de les poblacions d’ITT i PP van ser consistents. La intensitat mitjana de la dosi va ser menor en el grup de trastuzumab IV (135,63 mg/setmana) en comparació amb la del grup de trastuzumab SC (196,36 mg / setmana). La intensitat de la dosi relativa mitjana (és a dir, percentatge de la dosi planificada) va ser alta (almenys el 98% en els dos grups de tractament), fet que indica una bona tolerabilitat de trastuzumab SC davant trastuzumab IV. La mediana de cicles rebuts va ser de 18,0 (1-20) en el grup de trastuzumab IV i 18.0 [rang 1-18] El retard de dosi o la interrupció de trastuzumab estava equilibrat entre els dos grups de tractament. El 64,2% (382/595) dels pacients van experimentar almenys un retard de dosi / interrupció durant la fase de tractament general (193/298 [64,8%] en trastuzumab IV, 189/297 [63,6%] en trastuzumab SC), que incloïa el tractament concomitant amb quimioteràpia abans de la cirurgia. No hi va haver diferències significatives entre els dos grups de tractament respecte la exposició de docetaxel, exposició de 5-fluorouracil, epirubicina exposició o l’exposició ciclofosfamida, pel que fa als valors de la mitjana de la intensitat de la dosi planificada i la mitjana del nombre de cicles. Degut a la curta durada del seguiment, no es van observar el nombre suficient d’esdeveniments per mostrar resultats de SLP o SG. Com a requeriment post-comercialització, es requereix que el laboratori presenti aquestes dades ’després de que l’últim pacient hagi completat el període de seguiment de 24 mesos. L’anàlisi final es presentarà ’’un cop l’últim pacient hagi completat els 60 mesos el període de seguiment. Altres assaigs inclosos en informes d’Agències avaluadores

Estudi PREFHER -N º de pacients: 248 pacients -Disseny: fase III, aleatoritzat, obert, internacional, de dues cohorts, de dos braços amb disseny creuat -Tractaments: Trastuzumab subcutani 600 mg (dosi fixa) adjuvant c/21d a través d’un dispositiu d’injecció d’un sol ús o manualment amb xeringa seguit de quatre cicles de trastuzumab intravenós a dosi estàndard (8mg/kg dosi càrrega seguit de 6 mg/kg dosi estàndard), o la seqüència inversa. L’assignació a l’atzar va ser estratificada segons si era la primera vegada (de-novo) o no que rebia trastuzumab intravenós. Després del creuament, els pacients van continuar amb trastuzumab intravenós o subcutani per completar


10

un total de 18 cicles de tractament. -Criteris d’inclusió: dones majors de 18 anys o més amb adenocarcinoma primari de mama invasiu HER2-positiu (IHC 3+ o in-situ hibridization), histològicament confirmat, sense evidència de malaltia residual, localment recurrent o metastàtica després de la finalització de la cirurgia i la quimioteràpia (neoadjuvant o adjuvant), ECOG 0 o 1, i una fracció d’ejecció ventricular esquerra basal ≥55% abans de la primera dosi de trastuzumab. Es va permetre la radioteràpia o tractament hormonal. -Objectiu principal: proporció de pacients que expressaven preferència per trastuzumab subcutani respecte l’intravenós, avaluada per dues entrevistes telefòniques amb les pacients. - Objectius secundaris: avaluació dels factors que afecten a la preferència del pacient, seguretat i tolerabilitat, supervivència lliure d’esdeveniments (temps fins a la recurrència local, regional o distant, càncer de mama contralateral, o mort per qualsevol causa), immunogenicitat (anticossos anti-trastuzumab i anti-rHuPH20 en mostres de sang), satisfacció del professional de la salut, i estalvi de temps percebut amb l’administració de trastuzumab subcutània. -Tipus d’anàlisi: anàlisi per intenció de tractar (ITT) (pacients que van completar les dues entrevistes i tenien almenys una administració de trastuzumab tant subcutani com intravenós). -Càlcul de mida mostral: assumint que el 65% dels pacients preferiria trastuzumab subcutani, amb un marge d’error de 7,5%, calia una mida de mostra de 160 pacients per a que els IC del 95% estiguessin dins de 57,5% i 72,5%. Es necessitaven 200 pacients per cohort tenint en compte que el 20% dels pacients no proporcionessin una avaluació de preferències avaluable.

Resultats globals Preferència per trastuzumab sc (dispositiu un sol ús) 415/467 pacients: 88.9% (85.7-91.6) p <0,0001).

Preferència per trastuzumab iv 45/467 pacients: 9.6% (7-13%)

Sense preferències 7/467 pacients: 1, 5% (0.6-3.1%)

Resultats SC→ IV

Preferència per trastuzumab sc (dispositiu un sol ús) 211/235 pacients: 89.9% (85.2-93.3%) p <0,0001).

Preferència per trastuzumab iv 21/235 pacients: 8.9% (5.6-13.3%) Sense preferències 2/235 pacients: 1, 3% (0.3-3.7%)

Resultats IV→ SC

Preferència per trastuzumab sc (dispositiu un sol ús) 204/232 pacients: 87.9% (83-91.8%) p <0,0001).

Preferència per trastuzumab iv 24/232 pacients: 10.3% (6.7-15%)

Sense preferències 4/232 pacients: 1, 7% (0.5-4.4%)

Preferències professionals sanitaris Preferència per trastuzumab sc (dispositiu un sol ús) 181/235: 77% (71.1-82.2%) p <0,0001). Preferència per trastuzumab iv 7/235: 3% (1.2-6%)

Sense preferències 47/235: 20% (15.1-25.7%)

Aspectes rellevants:


11

L'estudi PrefHer va avaluar la preferència del pacient entre trastuzumab subcutani o endovenós. La formulació subcutània, conté amb una dosi fixa de 600 mg trastuzumab i 10 000 U de hialuronidasa humana recombinant (rHuPH20) com a excipient. No obstant, cal tenir en compte que l’estudi emprava un dispositiu patentat per a l’administració sc amb l’avantatge de la possibilitat de l’autoadministració del pacient, i inicialment no es contemplava l’administració sc per bolus lent. Posteriorment es va esmenar el protocol d’estudi per incloure un braç amb l’administració sc manual. 245 pacients van ser assignats a l'atzar per rebre subcutània seguida de trastuzumab per via intravenosa, i 243 per rebre la seqüència inversa. 235 i 232 pacients es van incloure en la població avaluable per ITT. La primera entrevista es va realitzar al inici, abans de l'aleatorització, i va consistir en 37 preguntes que van avaluar qüestions com ara les experiències prèvies amb diferents tipus d'administració de fàrmacs i amb l'administració de quimioteràpia, i les preferències esperades d’administració subcutània o intravenosa de trastuzumab. La segona entrevista es va dur a terme després de completar el període d'encreuament, i eren 61 preguntes relatives al aspectes de l'accés venós, l’experiència amb el dispositiu d'injecció d'un sol ús, el temps de trasllat al centre, i la relació amb els professionals de la salut. Atès que no es disposava d’un format d’entrevista estandarditzat es van realitzar amb una metodologia iterativa estandarditzada. Inicialment, per establir la validesa, metges experimentats, infermeres amb experiència en l’administració de quimioteràpia, i psicòlegs van generar un llistat de temes que podrien afectar les preferències de les pacients. Les entrevistes es van provar en pacients voluntaris. La satisfacció del professional de la salut i la percepció d’estalvi de temps van ser avaluades per un qüestionari (HCPQ). Motius de preferència de via sc respecte iv Les dues principals raons per les quals els pacients van donar per preferir l'administració subcutània es que sigui un estalvi de temps o com a resultat menys dolor i molèsties. Les dades disponibles d’un estudi “time and motion” posen de manifest l’estalvi de temps de pacients reals registrats, on el temps en l’ocupació de les butaques per la infusió es va reduir entre un 68% i un 80% segons el país. De la mateixa manera l’estudi mostrar una major satisfacció dels professionals de la salut amb la injecció subcutània d’un sol ús. A continuació s’inclou la taula de resultats sense contemplar l’administració sc per injecció lenta.


12

6. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT. 6.2. Seguretat: assaigs clínics comparatius.

Seguretat Estudi HannaH Resum de les freqüències de adveniment adversos greus i greus (general i per fase de tractament, els pacients en total amb almenys un AE)

Trastuzumab IV (N=298)

n (%)

Trastuzumab SC (N=297)

n (%)

Tots esdeveniments adversos

282 (94.6) 290 (97.6)

Fase neoadjuvant 275 (92.3) 287 (96.6)

Fase adjuvant 201 (67.4) 206 (69.4)

Esdeveniments adversos serios

42 (14.1) 64 (21.5)


Fase adjuvant 10 (3.4) 24 (8.1)

Fase seguiment (no tractament)

3 (1.0) 3 (1.0)

Esdeveniments adversos greus

156 (52.3) 159 (53.5)


Fase adjuvant 31 (10.4) 38 (12.8)

Fase seguiment (no tractament)

3 (1) 3(1)

Els esdeveniments adversos (EA) més freqüents van ser alopècia, nàusees, neutropènia, diarrea, astènia, fatiga i vòmits. El perfil de seguretat global en ambdós grups va ser coherent amb la toxicitat esperable amb la combinació de trastuzumab, antraciclina i taxans. En general, la proporció de pacients amb grau ≥ 3 EA va ser similar en ambdós grups de tractament (52,3% trastuzumab IV vs 53,5%SC). No obstant això, la proporció de pacients que van informar d'un EA greu va ser major en el braç de trastuzumab SC (21,5%) que en el braç de trastuzumab IV (14,1%). La majoria de les reaccions adverses es van produir durant la fase de tractament neoadjuvant a causa de la quimioteràpia concomitant. No obstant això, també per a la fase de tractament adjuvant van ser reportats una major taxa d'esdeveniments adversos greus per la formulació SC (3,4% vs 8,1%), i més EA que van portar a la suspensió del tractament (1% vs 3,7%) per el grup de trastuzumab SC (trastuzumab IV vs SC trastuzumab, respectivament. En la fase adjuvant també es va observar una major tendència als EA més greus en el grup de trastuzumab SC (10,4% vs 12,8%). Les diferències entre ambdós grups va ser principalment a esdeveniments infecciosos, i en menor proporció, cardíacs. A més es van reportar més casos d’hipertensió, reaccions locals i una immunogenicitat més alta per a la formulació de trastuzumab SC en l'estudi pivotal. La majoria dels esdeveniments adversos greus van ser identificats per l'hospitalització o la prolongació de l'hospitalització existent de pacients.


13

En el grup de trastuzumab SC va haver una incidència més alta d’EA per reaccions relacionades amb l'administració (37,2% per trastuzumab IV enfront 47,8% per SC trastuzumab, respectivament; data de tall clínic de juliol de 2012) essent de grau 3 2,0% vs 1,7%). Els esdeveniments adversos cutanis més freqüentment inclouen granellada, pruïja, tos i dispnea. La majoria d'aquests esdeveniments no van ser greus (grau <3). No hi va haver grau 4 o 5 reaccions Mentre que la incidència global d'esdeveniments adversos cardíacs va ser similar en ambdós grups de l'estudi, la incidència d’EA cardíacs de Grau ≥ 3 i EA greus va ser superior en el grup de trastuzumab SC (EA grau ≥ 3 1,0% enfront de 1,7% dels pacients [n = 3 vs. 5] i EA greus 0,7% vs 1,7% dels pacients [n = 2 vs. 5] en els braços de trastuzumab IV i trastuzumab SC, respectivament). Un percentatge similar de pacients van tenir disminucions de la FEVE ≥ 10% fins a un valor <50% (2,1 i 2,4%).A més, hi va haver tres casos possibles d'esdeveniments cardíacs en el grup de trastuzumab SC (mort sobtada, mal de pit, i vessament pleural). En l'assaig pivotal BO22227 hi va haver més del doble de notificacions d'hipertensió amb la formulació subcutània (4,7% iv enfront 9,8% sc), amb una proporció major de pacients amb esdeveniments adversos greus <1% per formulació intravenosa enfront 2,0% a la subcutània respectivament. Tots els pacients amb excepció d'un per als que se'ls havia notificat hipertensió greu tenien antecedents d'hipertensió abans entrar en l'assaig. Alguns dels esdeveniments greus van tenir lloc el dia de la injecció. S’ha observat un inici més tardà de les reaccions relacionades amb l’administració subcutània. Aquest fet, tenint en compte també les diferències farmacocinètiques fa que es plantegi que possiblement es requereix un període d'observació més prolongat. Per aclarir aquesta qüestió, el temps d'aparició de reaccions relacionades amb l'administració serà avaluat al SC en curs SID cohort d'estudi SafeHer. L’estudi SafeHer (internacional, multicèntric, obert , prospectiu, no aleatoritzat, de dues cohorts (NCT01566721) avaluarà la seguretat i tolerabilitat de trastuzumab adjuvant subcutani administrat amb xeringa o autoadministrat amb el dispositiu d'injecció d’un sol ús), amb o sense quimioteràpia, en 2.500 pacients amb càncer de mama precoç HER2-positiu, amb un període de seguiment de 5 anys per permetre l'avaluació de la seguretat a llarg termini. En relació a la dosi de docetaxel, cal tenir en compte que l’ús de la dosi superior a la pràctica clínica podria conduir a un augment de la toxicitat de la combinació amb trastuzumab SC. Per abordar aquesta qüestió, el sol·licitant ha de reportar comparacions anuals sobre l'ús combinat de trastuzumab amb docetaxel SC 75 m / m2 i 100 mg / m2 després de la comercialització.

Resum dels aspectes relatius a la seguretat (segons EPAR) Riscos importants identificats - disfunció cardíaca

- Reaccions relacionades amb l'administració- - toxicitat hematològica - Trastorn pulmonar

Riscos potencials importants - Infeccions - errors de medicació - immunogenicitat / hipersensibilitat i anafilaxi (formulació subcutània) - Seguretat a curt termini relativa de la intensitat de la dosi absoluta més alta (formulació subcutània en comparació amb la formulació IV)

Informació pendent - Tractament en pacients de sexe masculí - Seguretat a curt termini relativa de la intensitat de la dosi absoluta més alta (formulació subcutània en comparació amb la formulació IV) - Seguretat de la dosi de docetaxel 75 mg/ m2 vs 100 mg /m2


14

Seguretat Estudi PrefHER Es van reportar EA en 141 de 242 (58%) dels pacients durant els períodes subcutanis agrupats i en 105 de 241 (44%) dels pacients durant els períodes per via intravenosa agrupats; 7 (3%) i 5 (2%) van ser de grau 3, cap dels pacients van tenir un EA de grau 4 o 5. L’esdeveniment advers de grau 3 més freqüent va ser la influenza (2 [0,8%] pacients). La major diferència en els EA va ser en les reaccions en el punt d'injecció. La disminució en la fracció d'ejecció o disfuncions del ventricle esquerre es van reportar en 5 (2,1%) de 236 pacients durant el període d’administració subcutània i en un (0,4%) durant el període d’administració intravenosa. El perfils seguretat de trastuzumab subcutani i endovenós d’aquest estudi va ser consistent amb el perfil de seguretat de trastuzumab en altres estudis de càncer de mama amb administració intravenosa. Malgrat el percentatge d’EA reportats pels investigados era més elevat amb l'administració subcutània en PrefHer, aquest patró no es va observar en els esdeveniments informats pels pacients. Aquesta discrepància s'avaluarà en els futurs anàlisis exploratòries. No es pot dur a terme una comparació directa amb les dades de seguretat de l’estudi HANNA en contemplar l’ús de quimioteràpia concomitant que podria haver afectat el perfil d'esdeveniments adversos.

Immunogenicitat En els braços SC → IV i IV → SC, les taxes d'anticossos anti-trastuzumab ser 0% (0/114 pacients avaluables i el 3,4% (4/119), respectivament, i les taxes d'anticossos anti-rHuPH20 van ser de 2,6% (3/115) i 7,6% (9/119), respectivament. No es va observar associació entre EA i la presència d’anticossos antitrastuzumab o HuPH20 (dades no disponibles).

6.3 Fonts secundàries de seguretat No se’n disposa 6.4 Precaucions d’ús Les mateixes que per l’administració iv. 7.4. Estudis econòmics publicats


15

Només disposem de publicacions en format poster i esponsoritzades per Roche que contemplen l’ús del dispositiu per administració sc envers l’administració iv. Vivanco i cols. (poster) COST SAVING POTENTIAL OF SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OFTRASTUZUMAB IN BREAST CANCER IN SPAIN Segons aquest estudi, la substitució de la primera dosi de càrrega d'una dosi de manteniment es traduiria en un estalvi de costos. Per a un 66 kg pacient estàndard, el canvi a la formulació SC significaria l'estalvi de 484€ en costos de medicaments. Donat que els càlculs de dosis de trastuzumab IV es basen en el pes corporal del pacient, l'estalvi podia major en pacients amb més pes. Segons un estudi anterior, la formulació SC suposa un estalvi de 120 € per pacient en les despeses de personal degut a que requereix menys temps de preparació i administració, en comparació amb la formulació IV. Tenint en compte aquest estalvi, el canvi a la formulació SC suposaria estalviar 604 € per pacient. Vivanco i cols. (poster) SUBCUTANEOUS SINGLE-USE INJECTION DEVICE AND INTRAVENOUS FORMULATIONS IN PATIENTS WITH HER2-POSITIVE EARLY BREAST CANCER L’estudi conclou que trastuzumab SC suposa un estalvi de temps substancial pels professionals sanitaris i pels pacients i en conseqüència els costos de personal es veuen reduïts en comparació amb trastuzumab IV.


16

9.- BIBLIOGRAFIA. Fitxa tècnica Herceptin http://www.aemps.gob.es/ European Medicines Agency. Herceptin. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000278/human_med_000818.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I–III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomized trial. Lancet Oncol 2012; 13: 869–78. Xavier Pivot, Joseph Gligorov, Volkmar Müller Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study Lancet Oncol 2013; 14: 962–70 De Cock E, Tao S, Urspruch A, Knoop A. Potential time savings with trastuzumab subcutaneous (SC) injection vs. trastuzumab intravenous (IV) infusion: results from interviews conducted as part of a time-and-motion study (T&M) across 17 sites. ISPOR 15th Annual European De Cock E, Tao S, Urspruch A, Pivot X, Knoop A. Time savings with trastuzumab subcutaneous (SC) injection vs trastuzumab intravenous (IV) infusion: fi rst results from a time-and-motion study (T&M). 35th San Antonio Breast Cancer Symposium 2012;

Documents

TRASTUZUMAB SUBCUTANI EN CÀNCER DE MAMA HER2 positiu