Transducción de Señalesy

Cáncer de Pulmón

Javier E. Mendizábal

Cirujano Torácico Sanatorio Güemes , Bs.As. , ArgentinaInvestigador asociado IFIBYNE-CONICET

jemendizabal@yahoo.com.ar

“El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer en los EEUU y en el resto del mundo...”

Peto R, Chen ZM, Boreham J. Tobacco , the growing epidemic. Nat Med 1999;5:15.

Hay cosas que no cambian...

Tiene una incidencia de 70/100000

171.900 casos nuevos por año en EEUU (2003) , 157.000 mueren en el mismo

lapso por el cáncer.

55.000 muertes por año en Japón.

Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8.

1 % Sarcomas

99 % Carcinomas

85 % NSCLC

15 % SCLC

EpidermoidesAdenocarcinomasCélulas grandes

¿ Quienes juegan algún rol en la génesis

de esta enfermedad ?

Tabaquismo

Sobre todos los tipos de cáncer

En mayor medida con los clásicamente “Centrales” o “Proximales” como los epidermoides y los SCLC.

Virus HPV

¿ Retrovirus ?

Alteraciones genéticas heredadas

p53

rb estudios en familiares con cáncer de pacientes con retinoblastomaSanders BM, Jay M, Draper GJ, Roberts EM. Non-ocular cancer inrelatives of retinoblastoma patients. Br J Cancer 1989; 60:358-65

SNP 15q24 – 15q25.1genes codificantes de receptor nicotínicoalfa de acetilcolina regulado por la exposición a la nicotina Amos CI, Wu X, Broderick P, et al. Genome-wide association scan of tag SNPsidentifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1. Nat Genet 2008;40:616-22.

Suceptibilidad genética

¿Factores Hormonales?

Hombres

Mujeres

Adeno Epidermoide

(n=144) 66%

(n=63) 82%

(n=74) 34%

(n=13) 18%

Chi square test p = 0,0056 DF: 1

Pacientes operados y resecados (n = 294)

4,55 : 1

1,94 : 1

Servicio Cirugía Torácica Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires Argentina

Alteraciones genéticas adquiridas

LOH , Deacetilación de histonas, SiRNA, …

Mutaciones

Metilación de promotores

Enfermedad Poligénica

MutacionesEGFR

Dominio con actividad quinasa

Asociado en adenocarcinomas

No relacionado con el TBQ

NSCLC SCLCAdeno Epi0-40% 30% raromut *amplif

“EGFR Mutation and Resistance of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib” Susumu Kobayashi, M.D., Ph.D., Balázs Halmos, M.D., NEJM 352;8 pg 786-92, february 24, 2005

Mutaciones

KRAS Tranversiones G-T exón 12 90%

Aparecen en etapas tempranas de la enfermedad

Adeno > epidermoide

Relacionado con el TBQ

NSCLC SCLCAdeno Epi10-30% raro raro

Roy S. Herbst, M.D., Ph.D., John V. Heymach, M.D., Ph.D.,and Scott M. Lippman, M.D. , Molecular Origins of Cancer Lung Cancer . N Engl J Med 2008;359:1367-80.

Mutaciones

p53 NSCLC SCLC50-70 % 75%

Metilación de promotores

“Molecular Biology of the Cell”, Bruce Alberts, James D. Watson et al., 3rd edition, Garland Publishing Inc

Metilación de promotores

p16

FHIT

En lesiones premalignas

p16 > recurrencia post resección

Kim JS, Kim JW, Kim DH. Cohypermethylation of p16 and FHIT promoters as a prognostic factor of recurrencein surgically resected stage I non-small cell lung cancer. Cancer Res 2006;66:4049-54.

Transducción de señales

“Son los procesos que involucran el traspaso de información entre el medio y la célula “

Se compone de cascadas de elementos (en general proteínas) que mediante un sistema de encendido y apagado mantienen activa o inactiva una vía de información.

GTP

raf

MEK

Erk1/2

Ras

PPP

P p85

p70S6K

Ciclina D1

Proliferación

EGFR

EGFREGFREGFR

EGFR

Roy S. Herbst, M.D., Ph.D., John V. Heymach, M.D., Ph.D.,and Scott M. Lippman, M.D. , Molecular Origins of Cancer Lung Cancer . N Engl J Med 2008;359:1367-80.

EGFR

En adenocarcinomas

80 % deleciones del exón 19

L858R (Exón 21)

Asiaticos , mujeres, no fumadoras : tienen > rta y sensibilidad a inhibidores (Gefitinib)

EGFR

Erlotinib tendría el mismo efecto en todos los NSCLC

De los ptes. que reciben inhibidores la mayoría recaen.En los recaidos se identifica T790M como un clón dominante de la lesión.

Inukai M, Toyooka S, Ito S, et al. Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone innon-small cell lung cancer. Cancer Res 2006;66:7854-8.

Esta mutación afecta la cinética de unión de los inhibidores reversibles.Nuevos inhibidores irreversibles probados en cultivos celulares albergarían una solución para estos casos.

Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32.

GTP

PI3K

Akt

Ras

mTOR

PPP

P p85 PP

p70S6K

Ciclina D1

Proliferación

EGFR VEGFR

P

Integrina

ISIS 2503

FTI

C225ABX-EGF

TrastuzumabCetuximab

ZD 1839OSI 774CI 1033STI 571

BevacizumabDC 101

Vitaxin

Cilengitide

CCI 779

FTI

PI3KPI3KPI3K

PI3K

Activada temprano en cáncer de pulmón

Bloqueo de Akt aumenta apoptosis tumoral

Inhibiendo mTOR se bloquea la progresión de las hiperplasias adenomatosas a carcinomas

¿Preventivo?

No se da en cultivos celulares

Es dependiente del estroma tumoral

Nuevo target terapeutico

GTP

raf

MEK

Erk1/2

PI3K

Akt

Ras

mTOR

PPP

P p85

p70S6K

Ciclina D1

Proliferación

EGFR IGF-1R

IGF-R1IGFIGF--R1R1

PP

PLC

p70S6K

PKC

Ciclina D1

Proliferación

VEGFR

P

PLC / PKCPLC / PKCPLC / PKC

GTP

raf

MEK

Erk1/2

PI3K

Akt

Ras

mTOR

PP

PLC

p70S6K

PKC

Ciclina D1

Proliferación

VEGFR

P

C-myc

VEGFVEGFRVEGFRVEGFR

VEGF

FDA aprobó QT + Bevacizumab en NSCLC avanzados sin rta a tto QT previo (Fase III)

Se vio en modelos experimentales que el aumento de resistencia a moléculas bloqueadoras del EGFR se asocia a aumento de expresión del VEGF

Esto generó la hipótesis de bloquear ambos receptores con Bevacizumab + erlotinib (Fase II) o con Vandetanib , bloqueador dual (Fase III)

GTP

raf

MEK

Erk1/2

PI3K

Akt

Ras

mTOR

PPP

P p85 PP

PLC

p70S6K

PKC

Ciclina D1

Proliferación

EGFR VEGFR

P

Integrina

C-myc

IGF-1R

KrasKrasKras

Kras

Los tumores con mutaciones constitutivamente activas de este gen no responden a ttos sobre targets por encima de esta proteína (gefitinib, erlotinib y cetuximab)

10 a 30 % de los adenocarcinomas

Existe comunicación y vías de activación alternativas entre las

cascadas descriptas que suele llamarse “Cross Talk”

GTP

raf

MEK

Erk1/2

PI3K

Akt

Ras

mTOR

PPP

Pp85 P

P

PLC

p70S6K

PKC

EGFR VEGFR

P

Integrina

BAY 43-9006ISIS 5132

CI 1040

ISIS 2503

FTI

C225ABX-EGF

TrastuzumabCetuximab

ZD 1839OSI 774CI 1033STI 571

BevacizumabDC 101

Vitaxin

Cilengitide

CCI 779

FTI PKC 412BryostatinUCN-01

ISIS 3521

IGF-1RCross talkCross talkCross talk MMP

NeovastatBMS 275291COL - 3

MLK3

SEK

JNK

GTP

Rac

PIP2-3PIP2-3

IGF-1R

MKK3

MKK6

P38HuR

Stress

PTENSHIP 1-2

Ciclina D1

cJuncFos Elk1

Proliferación

SAP1

AP1

¿Es lógico pensar que inhibiendo una proteína se puede controlar todo el sistema?

En un sistema compuesto por cientos de caminos de transducción capaces de

intercomunicarse...

¿ Cómo harían para llegar a sus raices y removerlos por completo?

Si es pequeño

Si es pequeño (resecable)

CIRUGIA

Si es grande (irresecable)

Si es grande (irresecable)

Existen cientos de vías a bloquear

El ser humano en su esencia quiere controlar el universo desde los cielos hasta las profundidades oceánicas

¿ Es esto posible en cáncer de pulmón ?Se está recorriendo ese camino

Trieste, Fosas Marianas

¿ Que rol cumple un cirujano torácico en la investigación básica ?

El desarrollo del conocimiento humano es patrimonio de cualquier persona que quiera

comprobar una hipótesis siguiendo el método científico.

La amplitud de los temas a desarrollar actualmente requiere de equipos

multidisciplinarios y estudios multicéntricospara valorar las verdades del universo.

EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

Cirujano

Biólogo

Bioquímico

Químico

FísicoMatemático

Otros

Neumonólogo

Oncólogo

Técnicos

Consideraciones

Existe policlonalidad tumoral autoregulada por el medio,sin un común denominador a todos los clones (por el momento).

Todavía no podemos controlar este mar de señales aunque se está trabajando en ello.

jemendizabal@yahoo.com.ar