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Mallhi et al. BMC Infectious Diseases (2015) 15:399 DOI 10.1186/s12879-015-1141-3

Espectro clínico y de laboratorio de la infección viral por dengue y los factores de riesgo asociados con el dengue hemorrágico: un estudio retrospectivoTauqeer Hussain Mallhi1, 2, *, Amer Hayat Khan 1,2, Azreen Syazril Adnan2, Azmi Sarriff1, Yusra Habib Khan1,2 y Fauziah Jummaat3

Resumen:

Introducción: La incidencia del dengue está aumentando de manera constante en Malasia desde el primer brote importante en el año 1973. A pesar de las medidas agresivas tomadas por las autoridades pertinentes, Malasia se enfrenta todavía a empeoramiento de la crisis de dengue en los últimos años. Hay una necesidad urgente de evaluar los casos de dengue para una mejor comprensión del espectro de la clínica-laboratorio con el fin de luchar contra esta enfermedad.

Métodos: Un análisis retrospectivo de los pacientes con dengue ingresados en un hospital docente de atención terciaria durante el período de seis años (2008 - 2013) se realizó. Demografía, los hallazgos clínicos y de laboratorio de los pacientes se registraron a través del formulario de recogida de datos estructurada. Los pacientes se clasificaron en la fiebre del dengue (FD) y la fiebre hemorrágica del dengue (FHD). Métodos estadísticos adecuados se utilizaron para comparar estos dos grupos con el fin de determinar la diferencia en las características clínico-laboratorio e identificar los factores de riesgo independientes de dengue hemorrágico.

Resultados: Un total de 667 pacientes con dengue (30.69 ± 16.13 años; machos: 56,7%) fueron revisados. Se observaron manifestaciones típicas de dengue como la fiebre, mialgia, artralgia, dolor de cabeza, vómitos, dolor abdominal y erupción de la piel en más de 40% de los pacientes. DHF se observó en 79 (11,8%) casos. Erupción en la piel, deshidratación, falta de aire, derrame pleural y grueso vesícula biliar fueron más significativamente (P<0,05) asociada a dengue hemorrágico de DF. El análisis de regresión multivariante demostró presencia de la edad> 40 años (OR: 4,1, P <0,001), la infección secundaria (OR: 2,7, P= 0,042), la diabetes mellitus (OR: 2,8, P= 0,041), letargo (OR: 3,1, P = 0,005), la vesícula biliar gruesa (OR: 1,7, P = 0,029) y el retraso en la hospitalización (OR: 2,3, P = 0,037) como predictores independientes de dengue hemorrágico. La mortalidad global fue del 1,2% en nuestro estudio.

Conclusiones: Estudio actual demuestra que dengue y dengue hemorrágico presentan significativamente diferente perfil clínico-laboratorio. La edad avanzada, infección secundaria, la diabetes mellitus, el letargo, la vesícula biliar de espesor y el retraso en la hospitalización predicen significativamente el dengue hemorrágico. El conocimiento previo de perfil y predictores de desarrollo / DSS DHF clínica esperada proporcionaría información para identificar a los individuos con mayor riesgo y, por otro lado, dar tiempo suficiente a los clínicos para reducir el dengue relacionados con la morbilidad y la mortalidad.

Palabras clave: Dengue; Dengue hemorrágico; Síndrome de shock por dengue; Factores de riesgo; Dengue grave.

1 Discipline of Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, University Sains Malaysia, Penang 11800, Malaysia 2 Chronic Kidney Disease Resource Centre, School of Medical Sciences, Health Campus, University Sains Malaysia, Kubang Kerain 16150, Kelantan, Malaysia Full list of author information is available at the end of the article3 Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Ciencias Médicas, Campus de la Salud, Universidad Sains Malaysia, Kubang Kerain 16150, Kelantan, Malasia* Correspondencia: Tauqeer H Mallhi [email protected]

© 2015 Mallhi et al. Artículo abierto. Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que usted da apropiada crédito al autor (s) original y la fuente, proporciona un enlace a la licencia Creative Commons, e indicar si se han realizado cambios. La renuncia por la Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos facilitados en este artículo, a menos que se indique lo contrario.

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN Acceso


INTRODUCCIÓN:

La infección viral por Dengue (DVI) es una enfermedad peligrosa y debilitante. Es alarmante que el 40% de la población mundial vive en las áreas que tienen un riesgo de ser infectados. La OMS estima 50-100 millones de casos de dengue con aproximadamente 22.000 muertes cada año [1]. DVI ha sido un importante problema de salud pública en Malasia desde su primer caso reportado en 1902[2]. Según el Ministerio de Salud de Malasia, en los últimos años hay una incidencia cada vez mayor de DVI con mayor número de casos observados en el 2014 con una tasa de mortalidad del 0,2% (Fig. 1). Caída repentina de casos de dengue en 2011 (Fig.1) podría atribuirse a la diferencia en la metodología de la notificación de casos durante este año [3].

La presencia simultánea de los cuatro serotipos de DVI en Malasia hace que este país hiperendémico "para el dengue [4]. El clima caliente lluviosa, el crecimiento demográfico, la rápida urbanización, la migración rural-urbana, las deficiencias en la infraestructura urbana, incluida la eliminación de residuos sólidos, mega construcciones, y el aumento de los viajes nacionales e internacionales son factores contribuyentes fundamentales para el aumento drástico en la incidencia del dengue en Malasia[5].

Aunque la tasa de mortalidad de la infección del dengue no es tan alto (<1% con el tratamiento médico adecuado) [1], pero los costos asociados con la pérdida de productividad y la carga financiera de los servicios de salud tienen gran impacto en las economías y los hogares. Suaya et al, estima que el costo anual de la enfermedad del dengue (coste ± error estándar) en Malasia es de 42,2 ± 4,3 millones de dólares. La infección con el virus del dengue (DENV) parece ser una amenaza real para los viajeros en el sudeste de Asia [6]. El aumento de la incidencia del dengue puede prohibir a los turistas a visitar Malasia, que puede conducir a la crisis económica.

Varios estudios han demostrado espectro clínico-laboratorio del dengue en diferentes regiones [7] -[12]. A pesar de aumento drástico en la incidencia de DVI en Malasia, todavía hay escasez de datos para comprender su espectro clínico-laboratorio. Pocos estudios se han llevado a cabo en Malasia para explicar el perfil clínico de infección por dengue. Estos estudios o bien tienen información concisa [13],[14], pequeño tamaño de la muestra[15],[16] o incluyeron sólo población específica, es decir, los casos fatales de dengue hemorrágico[17] y niños[18]. Por lo tanto hay una necesidad urgente de evaluar

Fig. 1. Mapa de los cinco principales focos de dengue en Malasia en 2014 (1-Kelantan, 2-Perak, 3-Selangor, 4-Kuala Lumpur, 5-Johor) y tendencia al aumento de casos de dengue en Malasia 1.998 a 2.014













los casos de dengue más amplia con piscina del paciente mayor. Para ello, se realizó un estudio retrospectivo en el hospital de tercer nivel en Kelantan, Malasia (Fig. 1).

MÉTODOS

Declaración de Ética

Estudio fue aprobado por el Comité de Recursos Humanos Ética (JEPeM) de HUSM (USM / JEPeM / 14080278). Todos los datos fueron analizados de forma anónima y, por tanto, no se requiere el consentimiento informado. Los pacientes fueron identificados a partir de un registro central informatizado con su número de registro (RN). Se recuperaron los datos de los casos y los códigos numéricos específicos se les dio a cada caso antes del análisis de datos.

Lugar de estudio y los participantes

Estudio actual se llevó a cabo en el Hospital de la Universidad Sains Malaysia (HUSM), hospital universitario de tercer nivel con 950 camas que sirve un estimado de 1,4 a 1,8 millones de habitantes de Kelantan. Kelantan es un estado agraria situada en el noreste de la península de Malasia y entre los cinco principales puntos de acceso de dengue en el país. Malayos son mayores (95%) del grupo étnico en Kelantan, mientras que China sólo constituye el 4% de la población del estado. Kelantan es uno de los principales focos de DVI, donde los casos de dengue hasta agosto del 2014 (5.367 casos) han aumentado alrededor de 575% en comparación con el período correspondiente en 2013 (575 casos)[19]. Se observó aumento drástico en los casos de dengue ingresados en HUSM durante desde 2008 hasta 2014, en comparación con 2.001 hasta 2007 (1,308 vs 2,123, respectivamente). El hospital también sirve como centros de referencia para los estados vecinos. Los pacientes sin diagnóstico confirmado, edad> 12 años, co-infecciones concurrentes (es decir, la influenza, la leptospirosis, la malaria, el tifus, la fiebre amarilla, la meningitis, la hepatitis viral, rickettsia, montaña rocosa manchado infecciones fiebre y arenavirus) y datos incompletos fueron excluidos del estudio . Todos los casos sospechosos de dengue ingresados durante enero 2008 a diciembre 2013 se tuvieron en estudio, pero sólo los casos confirmados que cumplían los criterios de inclusión se sometieron a análisis.

Pruebas de diagnóstico del dengue, de clasificación y de laboratorio

Infección sospechosos de dengue se define como la presencia de fiebre y dos de los siguientes síntomas: mialgia, cefalea, artralgia, erupción cutánea, dolor retro-orbital, manifestación hemorrágica (s), o leucopenia (glóbulos blancos [CMB] recuento de < 4 × 10 9 L - 1)[20]. Los casos sospechosos se confirmaron mediante el uso de al menos uno de los siguientes criterios: (1) reacción positiva cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) resultado de ello, (2) la presencia de inmunoglobulina dengue anticuerpos g en suero de la fase aguda M y por la enzima de ensayo de inmunoabsorción ligado [Pan Bio Dengue IgM ELISA, Dengue IgM Dot inmunoensayo enzimático, SD Dengue IgM e IgG ELISA de captura de kits; Standard Diagnostics, Corea], y (3) aumento de por lo menos 4 veces mayor de títulos de inhibición de la hemaglutinación-dengue específica en suero de convaleciente en comparación con el suero de fase aguda. Las muestras de suero se ensayaron también para el kit ELISA-dengue específica NS1 [pan-E del dengue Temprano por Panbio, Australia y el ensayo Platelia dengue NS1Ag por Bio-Rad Laboratories, EE.UU.)[21]. Casos de dengue


confirmados Sólo se incluyeron en el análisis. La infección primaria del dengue se distinguía de la infección secundaria con relación IgM-IgG, donde se definió la infección del dengue como principal si la relación ≥ 1,8 y como secundario si <1,8[22] o si había un aumento de 4 veces de los títulos de HAI y eran ≤1: 1,280 y ≥1: 2.560, respectivamente [23]. Pacientes con dengue confirmados serológicamente fueron sometidos a la gravedad de la definición de casos y la enfermedad clínica se clasificó en DF, DH y DSS, de acuerdo con los criterios de la OMS [20]. La demografía de los pacientes y presentaciones clínicas se registraron en el día de la entrada, mientras que los datos de laboratorio se registraron para cada día de hospitalización hasta el alta. Metodología del estudio con criterios de inclusión y exclusión de los pacientes se muestran en la Fig. 2.

El análisis estadístico

El análisis se realizó con el programa SPSS versión 20.0.0. Para el propósito de comparación de los pacientes se dividieron en DF y DH (incluyendo grado I a grado IV). Las variables categóricas se registraron como frecuencias y porcentajes, mientras que las variables continuas se registran como medias y desviaciones estándar (SD) a menos que se indique lo contrario. Se analizaron las variables categóricas y continuas utilizando Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fischer-e independiente t-test, respectivamente. Un modelo de regresión logística se realizó para determinar los factores asociados de forma independiente con la forma grave de la infección por dengue (FHD). Las variables con P se consideraron valores de menos de 0,25 en el univariante como candidatos para el análisis multivariado. El uso de univariados P


valores <0,25 tiene la ventaja de que tiende a incluir más variables en el análisis multivariante mientras que los niveles tradicionales de P valor tales como 0.05 pueden fallar en variables de identificación sabe que son importantes [24]. Se utilizó análisis de la curva características de funcionamiento del receptor (ROC) para determinar el área bajo la curva (AUC) para la precisión de la predicción. Valores descriptivos inferiores al 5% (p<0,05) fueron considerados estadísticamente significativos.

Resultados

Fuera de los casos totales de dengue ingresados en el hospital, 667 pacientes fueron incluidos en el análisis (Fig. 2). Hubo aproximadamente igual distribución de género entre los pacientes seleccionados (hombres / mujeres: 56,7% / 43,3%, P = 0,062). La mayoría de los pacientes (95,8%) eran adultos (edad media: 30.68 ± 16,12 años) (Fig. 3a) con mayoría residen en las zonas urbanas (60,4%). Malayos étnicos eran predominante con el 90,6% del total de casos, seguido por China (7,6), indios (1,5%) y los tailandeses (0,3%).

Sobre la base de criterios de la OMS [20], DF se observó en el 88,2% (588/667), mientras que el dengue hemorrágico (grado I y II) y DSS (FHD grado III y IV) se observaron en el 11,1% (69/667) y 0,7% (10/667) de los casos, respectivamente. Ninguno de los pacientes con dengue y dengue hemorrágico progresó a grave es decir la enfermedad dengue hemorrágico y DSS respectivamente. Dengue grupos de riesgo de infección - incluyendo antecedentes familiares de dengue, que viven en la zona no se empañen, cerca de los recursos de agua estancada o cerca de las obras de construcción y que viajan a la selva o en áreas que tienen altas epidemias de dengue - se evaluaron en todos los pacientes. Se observó Asociación de pacientes con grupos de riesgo en 40% de

Fig. 3. (a) de los casos de dengue en diferentes grupos de edad (b) Los días de la enfermedad antes de la hospitalización (c) Duración de la fiebre durante la hospitalización y (d) Duración de la hospitalización entre los pacientes con dengue












http://www.biomedcentral.com/1471-2334/15/399/figure/F3


los pacientes. Se observó Antecedentes familiares de dengue en 34% de los casos, mientras que el 23,5% y el 18,6% de los pacientes vivían cerca de los recursos hídricos y las construcciones en sitios estancadas, respectivamente. Veintisiete (4%) casos se vivieron en las zonas donde el empañamiento no se hizo antes de un mes después de su admisión.

Prueba del torniquete (prueba HESS) se realizó en 149 pacientes (positivos: 101, negativo: 48). La mayoría de los pacientes se presentaron las quejas típicas de dengue, es decir, fiebre, mialgias, artralgias y dolor de cabeza (Tabla 1). Erupción en la piel (56,9%), letargo (39,2%), rigidez (35,4%), deshidratación (25,3%), falta de aire (17,7%), derrame pleural (10,1%), de espesor de la vesícula biliar (5,1%) y las anomalías hemorrágicas (sangrado gingival, epistaxis y hematemesis) mostró una alta correspondencia con dengue hemorrágico (P <0,001) en nuestro estudio.

Tabla 1Las manifestaciones clínicas de los casos de dengue en la presentación al hospital

Casos totales (N = 667) n (%)

DF (N = 588) n (%)

DHF (N = 79) n (%)

P-valor

Comúnmente producido (entre> 40% de la población) Fiebre 647 (97) 573 (94,7) 74 (93.7) 0.076

* Mialgia 483 (72.4) 419 (71.3) 64 (61) 0.069

* Artralgia 389 (58.3) 336 (57.1) 53 (67) 0,092

Dolor de cabeza 385 (57.7) 344 (58.5) 41 (51,9) 0,265 Vómitos 368 (55.2) 318 (54.1) 50 (63.3) 0,122

Dolor abdominal 299 (44,8) 264 (44.9) 35 (44.3) 0,921 Erupción cutanea 294 (44.1) 249 (41,8) 45 (56,9) 0,014

Menos común (entre 11 - 39% de la población) Diarrea 225 (33,7) 194 (33) 31 (39.2) 0,270

Escalofríos 224 (33.6) 199 (33,8) 25 (31,6) 0,698 Náuseas 208 (31,2) 182 (31) 26 (32.9) 0,724 Anorexia 186 (27,9) 157 (26.7) 21 (26.6) 0,982 Letargo 186 (27,9) 142 (24.1) 31 (39.2) 0,032

Dolor retro-orbital 178 (26.7) 155 (26,4) 23 (29.1) 0,603 Rigores 172 (25,8) 144 (24.5) 28 (35,4) 0,037 Flushing 135 (20.2) 119 (20.2) 16 (20.3) 0,998

Tos 118 (17.7) 103 (17,5) 15 (19) 0,748 Intranquilidad 116 (17,4) 105 (17.9) 11 (13., 9) 0,387

Mareos 110 (16.5) 99 (16.8) 11 (13.9) 0,512 Ictericia 87 (13) 74 (12.6) 13 (16.5) 0,337

Deshidratación 78 (11.7) 58 (9,9) 20 (25.3) 0,007 Dificultad para

respirar73 (10,9) 59 (10) 14 (17.7) 0,040

Dolor de garganta 76 (11,4) 64 (10,9) 12 (15.2) 0,258Raras (entre <11% de la población)

Malestar 52 (7,8) 45 (7,7) 7 (8,9) 0,707 Disuria 29 (4,3) 22 (3,7) 7 (8,9) 0.069

* Hepatomegalia 39 (4,3) 25 (4,3) 4 (5.1) 0,740

Confusión 33 (4,9) 27 (4,6) 6 (7,6) 0.264 *

Conjuntivitis 24 (3,6) 21 (3,6) 3 (3.8) 0,756 Dolor en el pecho 24 (3,6) 22 (3,7) 2 (2.5) > 0.90

* El derrame pleural 23 (3,4) 15 (2,6) 8 (10.1) 0.003


* La ascitis 15 (2,3) 15 (2,6) 4 (5.1) 0,266

Palpitaciones 14 (2,1) 14 (2,4) - - Edema 14 (2,1) 12 (2) 2 (2.5) 0,677

Taquipnea 12 (1,8) 11 (1,9) 1 (1,3) > 0.90 Esplenomegalia 9 (1,3) 6 (1) 3 (3.8) 0,079 Vesícula biliar

Grueso9 (1,3) 5 (0.9) 4 (5.1) 0,014

Anasarca 8 (1.2) 6 (1) 2 (2.5) 0,243 Astenia 8 (1.2) 7 (1,2) 1 (1,3) > 0.90

Convulsión 8 (1.2) 8 (1,4) 0 - Taquicardia (0.6) 4 3 (0,5) 1 (1,3) > 0.90

Manifestaciones Hemorrágica Petequias 80 (12) 68 (11,6) 12 (15.2) 0,352

Sangrado gingival 67 (10) 48 (8,2) 19 (24.1) <0.001 Purpura / Equimosis

53 (7,9) 46 (7,8) 7 (8,9) 0,749

Epistaxis 35 (5,2) 19 (3,2) 16 (20.3) <0,001 *

El sangrado vaginal

24 (3,6) 21 (3,6) 3 (3.8) 0,756

La hematuria 18 (2,7) 17 (2,9) 1 (1,3) 0,711 Hematemesis 11 (1,6) 7 (1,2) 4 (5.1) <0.001

Malena 4 (0.6) 0 4 (5.1) - Sangre en las

heces4 (0.6) 3 (0,5) 1 (1,3) 0,397

La hemoptisis 2 (0,3) 2 (0,3) 0 -

* La prueba exacta de Fisher (si hay más de 20% de las células con recuentos esperados de menos de 5) mientras que todos los otros P Se calcularon los valores por Pearson Chi-Square .

El valor medio de la creatinina sérica (128,94 ± 81,20 mmol / L, P = 0,001), hematocrito (49,57 ± 6,22%, P <0,001), TTPA (54.13 ± 7.81 s, P <0,001) y PT (13,84 ± 0,96 s, P <0,001) fueron significativamente mayores entre los casos de dengue hemorrágico (Tabla 2).

Tabla 2Comparación de las características de laboratorio (al ingreso) de dengue y dengue hemorrágico

Casos totales (N = 667) Media ± SD

DF (N = 588) Media ± SD

DHF (N = 79) Media ± SD

P-valor

*Años de edad) 30,69 ± 16,13 29,86 ± 15,67 36,80 ± 18,14 0,002Temperatura (° C) 37,68 ± 0,62 37,66 ± 0,61 37,78 ± 0,62 0,109La frecuencia del pulso (BPM) 83,25 ± 17,57 83,30 ± 17,47 82,82 ± 18,36 0,820Creatinina sérica (mmol / L) 99,13 ± 58,57 95,12 ± 53,58 128,94 ± 81,20 0,001La proteína total (g / L) 66,08 ± 12,02 66,40 ± 11,65 63,90 ± 14,180 0,157Albúmina (g / L) 40,26 ± 15,36 40,50 ± 16,29 38,61 ± 5,33 0,337Globulina (g / L) 28,39 ± 5,35 28,48 ± 5,32 27,81 ± 5,51 0,318Relación AG 1,79 ± 4,46 1,72 ± 3,91 2,29 ± 7,28 0,510AST (UI / L) 152,42 ± 209,76 135,14 ±

184,53185,03 ± 241,30

0,034

ALT (UI / L) 114,36 ± 166,64 113,31 ± 161,38

121,54 ± 200,13

0,743

ALP (UI / L) 105,85 ± 71,33 106,27 ± 70,99 102,92 ± 74,02 0,711La bilirrubina total (mmol / L) 12,29 ± 18,40 12,36 ± 19,32 11,77 ± 10,39 0,669Leucocitos (células × 10 9 / L) 5,16 ± 14,78 5,29 ± 15,73 4,17 ± 2,75 0,531Plaquetas (células × 10 9 / L) 97,59 ± 63,15 99,63 ± 65,56 82,74 ± 38,75 0,038


La hemoglobina (g / dL) 14,21 ± 7,98 14,18 ± 8,48 14,48 ± 1,52 0,750Hematocrito (%) 41,10 ± 6,23 39,92 ± 5,25 49,57 ± 6,22 0,000INR 1,06 ± 0,56 1,06 ± 0,60 1.04 ± 0.10 0,821TTPA (Sec) 43,62 ± 10,47 41,96 ± 9,86 54,13 ± 7,81 0,000PT (Sec) 12,90 ± 1,37 12,84 ± 1,38 13,84 ± 0,96 0,000Período de la enfermedad antes de la hospitalización

4,16 ± 3,28 2,89 ± 1,84 4,45 ± 1,60 0,033

Duración de la fiebre durante la hospitalización

4,21 ± 2,11 3,21 ± 2,60 4,60 ± 3,47 0,006

Duración de la hospitalización (días)

4,88 ± 2,74 2,52 ± 1,92 4,64 ± 1,99 0,026

* Estudiante t prueba o de Mann-Whitney U pruebas, en su caso

Se observó una mayor duración de la hospitalización y la fiebre prolongada en pacientes con dengue hemorrágico. Del mismo modo, los pacientes con dengue hemorrágico admitidos tarde al hospital que los pacientes con DF. Se encontró que los pacientes con edad> 40 años, signos residencia urbana, infección secundaria y de advertencia eran más propensos a tener forma grave de la infección por dengue (DH / SCD) (Tabla 3).

Tabla 3Características de la comparación de los datos demográficos y clínicos de dengue y dengue hemorrágico

Casos totales (N = 667) n (%)

DF (N = 588) n (%)

DHF (N = 79) n (%)

P-valor *

Edad> 40 años 167 (25) 137 (23.3) 30 (38) 0,005Género masculino 378 (56.7) 326 (55,4) 52 (55.8) 0.08Residente urbano 403 (60,4) 346 (41,2) 57 (72,2) 0,023Temperatura> 38 C o 229 (34.3) 197 (33.5) 32 (40,5) 0,218Obesidad 94 (14.1) 82 (13.2) 12 (15.2) 0,467Co-morbilidades DM 36 (5,4) 13 (2,2) 23 (29.1) 0,001 HTN 35 (5,2) 17 (2,9) 18 (22.4) 0,021 ERC 33 (4,9) 26 (4,4) 7 (8,9) 0,085 IHD 25 (3,7) 19 (3,2) 6 (7,6) 0,178 CHF 2 (0,3) 2 (0,3) 0 (0) - HPL 8 (1.2) 7 (1,2) 1 (1,3) 0,649Riesgo grupo asociación de un 264 (39,6) 232 (39.5) 32 (40,5) 0,858La infección secundaria 73 (10,9) 58 (9,9) 18 (22.8) 0,015Señales de advertencia 271 (40.6) 224 (38.1) 47 (59.7) 0,000Prueba de Hess Positivo 101 (15.1) 85 (14.5) 16 (20.3) 0,177Bajo MAPA 37 (5,5) 34 (5,8) 3 (3.8) 0,469Eleve Scr (AKI) 95 (14,2) 58 (9,9) 37 (65,8) 0,000La trombocitopenia 395 (59,2) 343 (58.3) 56 (70,8) 0,042Leucopenia 363 (54.4) 321 (54.6) 42 (53,2) 0,596Leucocitosis 36 (5,4) 32 (5,4) 4 (5.1) 0,842ALT elevada 362 (54.3) 315 (53.6) 47 (59.5) 0,321AST elevada 447 (67) 380 (64.6) 67 (84,8) 0,000Elevada ALP 113 (19,9) 117 (19,9) 16 (20.3) 0,885Transaminitis 360 (54) 311 (52,9) 49 (62) 0,125Rabdomiolisis 49 (7,3) 34 (5,8) 15 (19) 0,000Múltiples disfunciones de órganos 138 (20.7) 97 (16.5) 43 (54,4) 0,000Sedimentaciones urinarios 96 (14.4) 78 (13.3) 18 (22.8) 0,034Hemoconcentración 73 (10,9) 56 (9,5) 17 (21.5) 0,001PT prolongado y TTPA 116 (17,4) 93 (15.6) 23 (29.1) 0,003Hospitalización tardío (> 3 días del inicio de la enfermedad)

153 (22,9) 105 (17,9%) 48 (60,8) 0,000

Fallecimiento 8 (1.2) 6 (1) 2 (2.5) 0,243


* Prueba exacta de Chi-Cuadrado / de Fisher, en su caso, un definido como el número de pacientes que tienen asociación de grupos de riesgo de infección por dengue como se describe en la sección de resultados

Para identificar los posibles factores de riesgo de dengue hemorrágico entre los pacientes de dengue, se realizó un análisis de regresión logística para variables clínicamente relevantes y estadísticamente probados. Fuera de cinco probados signos / síntomas, letargo (OR: 3,1, P = 0,005) y de la vesícula biliar de espesor (OR: 1,7, P = 0,029) fueron dos síntomas con una mayor probabilidad de presentar dengue hemorrágico. Los pacientes con edad superior a 40 años, infección secundaria y la diabetes mellitus presentan un mayor riesgo de dengue hemorrágico en nuestro estudio (Tabla 4). También se observó que los pacientes que fueron admitidos después de 3 días de inicio de la enfermedad (en diferido hospitalización), se asociaron con un mayor riesgo (OR: 2,3, P = 0,037) de tener dengue hemorrágico que los pacientes que fueron admitidos dentro de los tres días (Fig. 3b). Análisis de la curva ROC de modelo logístico se muestra en la Fig. 4.

Tabla 4Análisis de regresión logística univariado y multivariado de los factores de riesgo de dengue hemorrágico

Variables El análisis univariante Análisis multivariableP-valor Oregón 95% CI P-valor Oregón 95% CI

Edad> 40 años 0,005 2.0 1.23 a 3.31 <0,001 4.1 2,12-5,71La infección secundaria 0,017 2.1 1,15-3,90 0,042 2.7 1,64-3,91

Diabetes mellitus 0,020 3.9 1,34-4,21 0,041 2.8 1,35-4,67Hipertensión 0,047 3.7 1,33-3,11 0,211 2.3 2,45-7,45

Erupción cutanea 0,150 1.8 1,12-2,90 0,346 2.6 1,88-4,78Letargo 0,023 2.2 0,81-3,10 0,005 3.1 1,89-5,11

El dolor retro-orbital 0,604 1.2 0,68 - 1.93 - - -Rigores 0,061 1.7 1,03-2,79 0,062 2.2 0,98-3,78

Grueso de la vesícula biliar 0,007 6.2 1,63-23,67 0,029 1.7 0,78-2,12Retraso en la hospitalización 0,008 2.7 1,88-4,11 0,037 2.3 1,34-2,89

*Las variables con p <0,25 (dolor retro-orbital) fueron excluidos del análisis multivariado Odds ratio (OR) y el intervalo de confianza (IC) se han redondeado

Fig. 4. ROC análisis de la curva del modelo de regresión logística para predecir el dengue hemorrágico.













Ocho pacientes (1,2%) fallecieron durante el período de estudio (DF: 6, DH: 2). Edad> 40 años, no se observaron signos de infección y de advertencia secundarios en 6 (75%), 3 (37,5%) y 5 (62,5%) casos fatales, respectivamente. Todos los casos fatales en nuestro estudio fueron admitidos en el día 5 de aparición de la enfermedad y fueron acompañados por los mods. Shock (2/6), insuficiencia respiratoria (2/2) y las complicaciones renales (4/4) fueron causas principales de muerte. Se observaron anomalías renales y hepáticas anormales en 12,1% y 35,5% de los participantes estudiados al alta (Tabla 5).

Tabla 5Anomalías renales y hepáticas en los pacientes de dengue al alta

DF (N = 588) n (%)

DHF (N = 79) n (%)

Funciones renales normales 522 (88.8) 64 (81)Insuficiencias renales (Crs <200 mmol / L) 61 (10.4) 14 (17.7)

La insuficiencia renal (creatinina sérica> 200 mmol / L)

5 (0.9) 1 (1,3)

Función hepática normal 382 (65) 48 (60,8)Leve a moderada transaminitis (10.2 × LSN) 175 (29,8) 27 (34.2)

Transaminitis grave (> 10 × LSN) 31 (5,3) 4 (5)

Limitaciones del estudio

Al ser un estudio retrospectivo, algunas limitaciones necesarias que deben abordarse. Todos los valores indicados dependen de la rigurosidad de la documentación del médico. Los resultados clínicos de los pacientes pueden estar sesgados debido a la falta de protocolo de manejo del dengue estandarizada, y el uso de diferentes estrategias de manejo para tratar DVI. La carga viral no se evaluó en el estudio actual. Por otra parte, los pacientes no se realizó un seguimiento para evaluar la recuperación completa. Los factores de riesgo de mortalidad no fueron evaluados por pocos casos fatales que influyen negativamente en el poder estadístico del estudio actual. Sin embargo, la fuerza de este estudio es la integralidad, la inclusión de los pacientes durante la temporada de dengue pico (temporada de lluvias) y los brotes.

Discusión

Estudio actual es la primera evaluación exhaustiva de DVI en Kelantan, uno de los principales focos de dengue en Malasia. Oleada reciente de DVI en Malasia es el resultado del cambio en la variación del virus del dengue (DENV). Los cuatro serotipos de DENV son frecuentes en Malasia. Resulta alarmante descubrimiento del quinto serotipo (DENV-5) en Malasia exige medidas más autorizadas en términos de vigilancia, prevención y tratamiento[25]. Se estudiaron los casos DVI para entender las características clínico-laboratorio entre la población multiétnica de Malasia.

Inicialmente la infección del dengue se piensa que es una enfermedad de los niños, pero recientemente se ha informado que la distribución por edades de esta enfermedad se ha desplazado a los adultos y la edad avanzada [26],[27]. Aumentar la movilidad de la población adulta en nuestra sociedad, un mejor acceso a los centros de salud y facilitar la presentación de informes a los médicos podrían ser algunos de los factores causantes de la alta incidencia de DVI entre los adultos. Se observó tendencia similar en nuestro estudio, donde la prevalencia de infección por dengue fue mayor entre los pacientes que tienen la edad de 20-40 años que los pacientes con edad <20 años (Fig. 4a). En Malasia, la incidencia de dengue en la población pediátrica está disminuyendo, mientras que la


incidencia en la población adulta ha estado en riesgo, que en el 2006 alrededor del 80% de casos notificados al ministerio de salud había la edad> 15 años[28]. La tendencia de aumento de la incidencia entre los adultos tiene implicaciones importantes para el control y la prevención. Por otro lado, el aumento de la edad también se asoció con dengue hemorrágico en nuestro estudio, donde los pacientes con edad> 40 años se asociaron con cuatro veces más probabilidades de tener dengue hemorrágico (Tabla 4). Podría ser debido a la presencia de infección secundaria que se cree que aumentar el riesgo de enfermedad más grave. En las zonas endémicas, los adultos y los niños mayores son propensos a tener exposición en el pasado a la infección por dengue y también un mayor riesgo de infección secundaria y la infección por lo tanto severa[22]. De 30 pacientes con dengue hemorrágico edad> 40 años, la infección secundaria estaba presente en aproximadamente la mitad de los casos. Además, disminución generalizada en la inmunidad debido a las respuestas inmunes celulares y humorales modificados con aumento de la edad podría ser algunos otros factores que contribuyen de enfermedad grave en edades anticipadas[29]. Por otra parte, ya se ha informado de impacto de la edad sobre el espectro clínico-laboratorio de la enfermedad[30]. En nuestro estudio los pacientes con edades de 12-18 años tenían mayor prevalencia de tos, dolor abdominal, erupción en la piel, sangrado de las encías, fiebre alta, pérdida de plasma, mayor respiratoria y la frecuencia cardíaca en comparación con los pacientes con edad> 18 años. Estos resultados son consistentes con estudios previos[30],[31], y sugieren la presencia de la variación de las manifestaciones clínicas de dengue en diferentes grupos de edad. Mayor número de residentes urbanos (60,4%) en nuestro estudio podría ser debido a la ubicación del hospital, rodeado de zonas urbanas. Además, la urbanización también favorece la reproducción de vectores. No se han encontrado machos a ser afectados por DVI ligeramente más que las mujeres en nuestra cohorte, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,062). Estos resultados son consistentes con los resultados de Anker y Arima[32]. Por el contrario, también se ha observado recientemente una mayor prevalencia de DVI en el sexo femenino [33].

Dado que los pacientes con insuficiencia renal leve o clásica DF pueden desarrollar una infección grave más tarde, por lo que es importante buscar canta / síntomas para facilitar la predicción temprana de severa del dengue es decir DH / SCD. Las manifestaciones clínicas siempre pueden ofrecer el marcador más precoz en la predicción de enfermedad grave. Por lo tanto el dengue con signos de alarma debe vigilarse atentamente con el fin de evitar su progresión a enfermedad grave[34]. Presencia de señales de advertencia se asoció significativamente con el dengue hemorrágico en nuestro estudio (Tabla 3). Según el análisis de regresión logística, la vesícula biliar gruesa (OR: 1,7) y letargo (OR: 3,1) eran más propensos a estar asociado con dengue hemorrágico, mientras que erupciones en la piel, dolor y rigores retro-orbital no fueron factores de riesgo significativos (Tabla 4). Por otra parte, la deshidratación, la disnea, derrame pleural, sangrado gingival, epistaxis y hematemesis eran más profundas presentaciones clínicas entre los pacientes de dengue hemorrágico (Tabla 1). Estas presentaciones clínicas y señales de advertencia no se incluyeron en el análisis multivariante, ya que son significativamente relevantes con dengue hemorrágico y se sirven como herramienta de diagnóstico en la definición de caso clínico de dengue[20]. Del mismo modo, la presencia de ciertas comorbilidades como la diabetes mellitus, la hipertensión, enfermedad renal crónica, alergias, el asma, la enfermedad isquémica del corazón y anomalías hepáticas podría colocar algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar DH / SCD. Encontramos asociación estadística de la diabetes mellitus (DM) con dengue hemorrágico, donde los individuos que sufren de DM tenían mayores probabilidades de


desarrollar dengue hemorrágico que los pacientes sin la enfermedad. La hipertensión fue más profunda (P = 0,021) entre los casos de dengue hemorrágico (Tabla 3), pero no mostró ninguna asociación estadística con el desarrollo de dengue hemorrágico, aunque las estimaciones no ajustadas sugirieron que los pacientes que tenían hipertensión fueron 1,7 veces en mayores riesgos de desarrollar dengue hemorrágico (Tabla4). Estos hallazgos son persistentes con la literatura anterior[35],[36]. El aumento de la fragilidad capilar y la permeabilidad debido a la activación de los linfocitos T y la liberación de citoquinas en DM son podrían ser algunos de los posibles factores de desarrollo de DHF[35],[36].

Aproximadamente, 40% de los pacientes de nuestro estudio tenían asociación grupos de riesgo (Tabla 3). Estos grupos de riesgo son los antecedentes familiares de la infección por dengue y que vive cerca de las zonas no nebulización, cerca de los recursos de agua estancada o en los sitios de construcción. Estos hallazgos ayudarán a las autoridades de salud para iniciar las medidas de control de vectores adecuados en las zonas afectadas. La mayor parte de los casos de dengue en nuestro estudio se produjo durante los meses de mediados de noviembre hasta finales de diciembre. Las fuertes lluvias caídas durante estos meses podría ser un factor contribuyente para el aumento de la incidencia de DVI. Las medidas preventivas con pleno apogeo deben llevarse a cabo antes de que estos meses con el fin de luchar contra esta enfermedad.

La fiebre en los pacientes con dengue suele durar 2-7 días. La duración total de la fiebre en nuestro estudio oscila entre 1-8 días (Fig.4c), entre ellos fiebre prolongada fue más profunda entre los casos de dengue hemorrágico (media de 4,9 días, P <0,006). La mayor duración de la fiebre de dengue entre los pacientes oscila entre 10-16 días también se ha observado[8]. Todas las otras posibles causas de la fiebre fueron descartadas y no se encontró ninguna otra causa. La fiebre se resolvió dentro de 4 días de ingreso en la mayoría de los pacientes. Fiebre prolongada se encontró que se asocia con mayor estancia hospitalaria en nuestro estudio. La duración media de la estancia hospitalaria fue de 4,88 días y el dengue hemorrágico se asoció con mayor estancia hospitalaria significativamente (Tabla 2, Fig.4d) que resulta en carga significativa en términos de costo de la atención. Esto es de particular importancia en el establecimiento de recursos limitados, especialmente en las regiones endémicas de dengue. Del mismo modo, DF requiere Hospitalización> 3 días en nuestro estudio indica que tanto dengue y dengue hemorrágico imponen una carga considerable en el sistema de atención de salud.

Manifestaciones inusuales de los pacientes con afectación grave de órganos como el hígado, los riñones, el cerebro o el corazón asociado con la infección del dengue se han reportado cada vez más en dengue hemorrágico y también en pacientes con dengue que no tienen evidencia de pérdida de plasma. En la reciente clasificación del dengue, estas manifestaciones se denominan como "síndrome del dengue ampliado" [20]. Hígado era el órgano más afectado en nuestro estudio y las enzimas hepáticas trastornados estuvieron presentes en la mayoría de los pacientes. Macroscópicamente enzimas hepáticas elevadas son conocidos por estar asociados con el dengue hemorrágico y sangrado mayor[16]. Los niveles medios de AST fueron significativamente diferentes entre el dengue y dengue hemorrágico en nuestro estudio (Tabla 2). ALT elevada y ALP también se observó en los pacientes de dengue hemorrágico, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (P> 0,05). Además, hepatomegalia representó el 5,1% y el 4,3% entre los pacientes de dengue hemorrágico y DF, respectivamente (Tabla 1). El virus del dengue (DENV) afecta directamente a los hepatocitos (células de Kupffer) resultante de las transaminasas hepáticas elevadas y hepatomegalia. Daño hepatocelular


en la infección por dengue se podría atribuir a T activadas - subgrupos de linfocitos, siendo más evidente en el dengue hemorrágico que en DF[16]. Wahid et al.[16] demostraron que la extensión del daño hepatocelular puede predecirse por hemorragias espontáneas, que se encontró en el 9,7% de los casos en nuestro estudio. Además, hipoalbuminemia era más profunda entre los pacientes con DHF que con DF, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (Tabla 2). Estos resultados son consistentes con los resultados anteriores en que la hipoalbuminemia es a menudo presente en la infección por dengue[37],[38]. Nuestros resultados sugieren que las alteraciones hepáticas son más comunes en DHF en comparación con DF.

Riñón fue segundo más afectado de órganos después de hígado en nuestro estudio. La lesión renal aguda (IRA) se define por criterios AKIN estaba presente en el 14,2% de la población total y se asocia más comúnmente con el dengue hemorrágico (Tabla 3). Del mismo modo, sedimentaciones urinarios fueron encontrados en 14.4% de los casos, más profundamente entre los casos de dengue hemorrágico (Tabla 3). Varios informes han descrito que los pacientes con DH / SCD son más propensos a tener AKI (Mallhi et al.)[39]. Espectro de nefropatías inducidas por dengue oscila entre proteinuria a AKI grave y puede explicarse por la lesión viral directa o complejo antígeno-anticuerpo en los glomérulos [40].

Virus Dengue tiene tropismo más amplio y no sólo puede replicar en los hepatocitos y glomérulos, sino también en los neumocitos de tipo II, las fibras cardiacas, así como en el residente y monocitos / macrófagos y células endoteliales que conducen a múltiples disfunciones de órganos circulantes (MODs) [41]. MODs pueden ser considerados como una ocurrencia secuencial o concomitante de un trastorno significativo de la función en dos o más sistemas de órganos del cuerpo, contra un fondo de una enfermedad crítica[42]. Utilizamos mismos criterios en nuestro estudio y encontramos mayor prevalencia de MODs (P <0,001) entre los casos de dengue hemorrágico que DF (54,4% vs 16,5%). La pancreatitis aguda, el tipo 1 insuficiencia respiratoria, insuficiencia circulatoria y rabdomiolisis se observaron en 6 (1%), 11 (1,6%), 3 (0,4%) y 49 (7,3%) pacientes, respectivamente. MODs causadas por hemorragias en varios órganos también se asocian con una mayor mortalidad entre los pacientes de dengue hemorrágico[42]. En el estudio actual, se observaron MODs en los ocho casos mortales, donde se observó la IRA en el 8, insuficiencia hepática en 4, pancreatitis en 4, insuficiencia respiratoria en 2 e insuficiencia circulatoria en 2 pacientes.

Perfil hematológico de pacientes con dengue se sirve generalmente para diferenciar dengue y dengue hemorrágico [43]. El hematocrito se ha utilizado como un parámetro importante en el seguimiento de pacientes con DF. De acuerdo con las guías de práctica clínica de Malasia[44], se propusieron valores de hematocrito de 47% para los hombres y 40% para el sexo femenino para el valor de corte para la pérdida de plasma sospechoso. Estos valores fueron validados en nuestro estudio y nos encontramos hemoconcentración, que se caracteriza por 20% de hematocrito elevada, se asoció significativamente con el dengue hemorrágico (Tabla 3). Del mismo modo, la trombocitopenia es más común entre los pacientes de dengue hemorrágico y estos resultados son consistentes con los informes anteriores[8],[13]. Hemoconcentración en nuestro estudio podría ser debido a la deshidratación y aumento de la permeabilidad vascular[22]. Sin embargo, la reducción de los niveles de hematocrito a la normalidad fue más significativo en DHF de DF y puede estar influenciada por la terapia intravenosa vigorosa en DHF en el estudio actual. Además de éstos, la elevación simultánea de PT y TTPa fue más significativo entre el dengue hemorrágico (Tabla 3) y


puede ser atribuido a las perturbaciones en el equilibrio de las vías de cascada de la coagulación (protrombótico, antitrombótico y vías fibrinolíticos). Los bajos niveles circulantes de proteína C, S, antitrombina III y niveles elevados de factor tisular, trombomodulina, PAI-1 es probable que estar relacionado con la hemorragia, pérdida de plasma y el choque en la infección por dengue [45].

Retrasos de diagnóstico pueden complicar el estado clínico de los pacientes con dengue [46]. En promedio, los pacientes en estudio fueron admitidos en el cuarto día de la enfermedad (tabla 2) y el retraso en la hospitalización se encontró que era más común entre los pacientes con dengue hemorrágico. Estos resultados son consistentes con un estudio mexicano donde retardo diagnóstico> 2 días se asoció significativamente con los casos hemorrágicos[46]. Un estudio realizado en Cuba también informó que la hospitalización de los pacientes en un promedio de 2,9 días se asoció con el empeoramiento de la condición clínica[47]. Late hospitalización también puede ser un posible factor contribuyente de rápido deterioro de dengue grave y nuestros datos claramente demostrado que los pacientes con retraso en la hospitalización tenían riesgos 2.3 veces mayor de desarrollar dengue hemorrágico que los que hospitalizadas dentro de los tres días del inicio de la enfermedad (tabla 4).

Infecciones virales del dengue rara vez son mortales, aunque las infecciones fatales ocurren [38] debido a la pérdida de plasma, acumulación de líquidos, dificultad respiratoria, hemorragia grave o afectación multiorgánica[41]. La mortalidad global en nuestro estudio fue de 1,2% y todos los casos de muerte tenido peores presentaciones clínicas y fueron acompañados por MODs en nuestro estudio. Estos hallazgos son consistentes con el estudio de Leo et al.[12]. Además, murieron los pacientes fueron admitidos en el quinto día de la enfermedad y la mayoría de ellos tenía desaparición de la fiebre, seguido por un rápido deterioro de la situación clínica. Nuestra observación es consistente con un estudio anterior realizado en muertes de dengue, donde se encontró a finales hospitalización para ser un posible factor que contribuye al aumento de riesgo de mortalidad[17].

En el estudio actual, los pacientes fueron manejados de acuerdo a sus condiciones clínicas. El estado de hidratación se mantuvo ya sea por vía oral o por vía intravenosa. Los pacientes fueron tratados con paracetamol y H 2 inhibidores de la bomba bloqueadores de receptores / de protones para las perturbaciones fiebre y gastrointestinales, respectivamente. Veintitrés (3,9%) pacientes con DF y 16 (23,3%) pacientes con dengue hemorrágico recibieron transfusión de sangre en nuestro estudio. La mayoría de los pacientes se recuperaron totalmente al alta, pero las anomalías hepáticas y renales estaban presentes en el 35,5% y el 12,1% de los pacientes, respectivamente (Tabla 5).

Conclusiones

Infección viral del dengue es una enfermedad peligrosa y debilitante que es una amenaza creciente para la salud mundial. Malasia se enfrenta a una crisis más grave del dengue en número de muertos debido al dengue se han elevado a nivel de peligro. Nuestros resultados demuestran que el dengue es común en todos los grupos de edad, independientemente de su sexo, raza y residencia. En el estudio actual, el dengue presenta con varios típica y algunas manifestaciones atípicas. Nuestros datos muestran que dengue y dengue hemorrágico presentados con muy diferentes características clínico-laboratorio donde el dengue hemorrágico es una enfermedad mortal y altamente


mórbida acompañado de múltiples disfunciones de órganos y estancia hospitalaria más prolongada. Presencia de edad> 40 años, infección secundaria, la diabetes mellitus, el letargo, la vesícula biliar de espesor y el retraso en la hospitalización puede predecir los pacientes de alto riesgo para el desarrollo de dengue hemorrágico. Entender el predictor del desarrollo / DSS DHF proporcionaría información para identificar a los individuos con mayor riesgo y, por otro lado, dar tiempo suficiente a los clínicos para reducir el dengue relacionados con la morbilidad y la mortalidad. El uso rutinario de los valores de laboratorio de diagnóstico de dengue, junto con la conciencia pública y la supervisión vigilante por profesionales de la salud podría recorrer un largo camino en la lucha contra el dengue. Nuestros hallazgos ayudarán a las autoridades nacionales de control del dengue para continuar esfuerzan para la prevención y tratamiento de la altamente incidente y enfermedad tropical peligrosa como DVI.

Abreviaturas: AG ratio: relación albúmina-globulina, AKI: lesión renal aguda, ALP: fosfatasa alcalina, ALT: alanina aminotransferasa, ALT: alanina aminotransferasa, TTPA: tiempo de protrombina activada, AST: aspartato aminotransferasa, BPM: latidos por minuto, BUN: Nitrógeno ureico en sangre, ICC: insuficiencia cardíaca congestiva, ERC: enfermedad renal crónica, DF: La fiebre por dengue, DH: Dengue hemorrágico, DM: diabetes mellitus, DSS: síndrome de shock por dengue, DVI: infección viral del dengue, Hct: Hematocrito, HPL: Hiperlipidemia, HTA: Hipertensión, CI: cardiopatía isquémica, INR: cociente normalizado internacional, MAPA: presión arterial media, PT: Tiempo de protrombina, Crs: creatinina sérica, LSN: límite superior normal, WBCs: Los glóbulos blancos.

Conflicto de interesesLos autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Autores de las contribucionesTHM: concepción, diseño del estudio, análisis e interpretación de datos, AHK: Estudio de la supervisión y la revisión del manuscrito, AS: la supervisión del estudio y la revisión de manuscrito de contenido intelectual, ASA: aprobación del proyecto definitivo y la revisión de manuscrito de contenido intelectual, YKH: adquisición de datos y redacción del manuscrito, FJ: Adquisición de datos y análisis estadístico. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

ReconocimientoEstamos agradecidos al Instituto de Estudios de Postgrado (IPS) de la Universidad Sains Malaysia (USM) para apoyo de becas [Ref. no. P-FD0010 / 149 (R)].

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