TOXICOCINETIQUE J.-P. BONHOURE ISAB 2007. Introduction Toxicocinétique = étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans l organisme Equivaut

TOXICOCINETIQUETOXICOCINETIQUE

J.-P. BONHOUREISAB 2007

Introduction

• Toxicocinétique = étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans l ’organisme

• Equivaut à la pharmacocinétique, dans le cas des substances médicamenteuses

Introduction

• Etude descriptive : s ’intéresse aux quatre facteurs ADME (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion)

• Etude quantitative : description mathématique des phénomènes (Modèles, paramètres divers : clairance, demi-vie, volume de distribution…)

1. Passage au travers des membranes

• Il existe plusieurs mécanismes de passage trans-membranaire :– Deux mécanismes « naturels » : la

diffusion passive et la filtration, régis par des modèles physiques

– Deux mécanismes particuliers : le transport actif et la diffusion facilitée

– L ’endocytose (phagocytose, pinocytose)

1.1. La diffusion passive

• Concerne un très grand nombre de toxiques

• S ’effectue sans consommation d ’énergie

• Dépend du gradient de concentration de part et d ’autre de la membrane

• Dépend de la lipophilie de la substance


• Problème comparable à une partition huile-eau

• A l ’équilibre, on a :

• C0 Ci

• Dans le sens : constante k1

• Dans le sens : constante k2

• C0 = concentration du toxique en phase aqueuse

• Ci = concentration en phase lipidique


• A l ’équilibre, la concentration est constante :

• k1C0 - k2Ci = 0,

• Soit :

• k1/k2 = Ci/C0

• Le rapport k1/k2 est donc une constante Kb, appelée facteur de bioaccumulation


• Kb représente le rapport de la concentration de l ’agent toxique dans la phase lipidique à la concentration du même agent dans la phase aqueuse

• Plus Kb est grand, plus le toxique tend à diffuser (à s ’accumuler) dans l ’organisme.


• D ’après NEELY et al. (1974), il existe une corrélation linéaire entre log Kb et log P, avec P = coefficient de partage du toxique entre l ’octanol et l ’eau :

• log Kb = 0,542 log P + 0,124

• En résumé, plus une substance est lipophile, plus facilement elle diffuse


• Nombreuses observations corroborant cette hypothèse :– Les formes ionisées des toxiques ne

traversent pratiquement pas les membranes

– Les formes non ionisées traversent, elles, beaucoup plus facilement….

1.2. La filtration

• Flux de l ’eau au travers des pores membranaires peut autoriser le passage de toxiques

• Pour la plupart des cellules, le diamètre des pores est voisin de 4 nm : seuls les toxiques hydrosolubles de masse molaire faible (100-200) peuvent passer

1.2. La filtration

• Cas particulier des glomérules, dont les membranes ont des pores plus larges (environ 70 nm) : passage possible de molécules de PM < celui de l ’albumine (soit environ 60.000)

• Membranes capillaires : pores assez larges pour autoriser l ’équilibrage des concentrations en grosses molécules

1.3. Le transport actif

• Implique l ’existence d ’un transporteur macromoléculaire situé d ’un côté de la membrane

• S ’effectue contre un gradient de concentration :

• Spécifique à un toxique, ou un groupe de toxiques apparentés (possibilité, alors, d ’inhibition compétitive)


• Processus saturable• Processus énergétiquement

dépendant : éventuellement inhibé par des toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire

• Rôle important dans l ’élimination des xénobiotiques


Toxique

Transporteur

Membrane

1.4. Diffusion facilitée

• Processus similaire au transport actif, mais qui ne s ’effectue pas contre un gradient de concentration : ne nécessite pas d ’énergie

• N ’est donc pas bloqué par les toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire

1.5. Endocytose

• Concerne l ’absorption des particules :

• Solides : on parle alors de phagocytose

• Liquides : on parle alors de pinocytose

• Processus de grande importance au niveau des alvéoles pulmonaires

2. Voies de pénétration des xénobiotiques

• Principales voies d ’entrée des toxiques dans l ’organisme :– orale– pulmonaire– cutanée– oculaire– parentérale (surtout

expérimentale)

2.1. Voie orale

• La plus fréquente pour les toxiques :– aliments contaminés– accidents domestiques– tentatives de suicide et

empoisonnements criminels

• Absorption possible sur toute la longueur du tube digestif

2.1. Voie orale

• Deux sites principaux de résorption :– L ’estomac, de faible surface de

contact, et de pH franchement acide (1 - 2)

– L ’intestin, de très grande surface de contact, fortement irrigué par le sang, « riche » en transporteurs actifs, de pH neutre (6 - 8)

2.1. Voie orale

• Absorption souvent très dépendante de la lipophilie et/ou de l ’ionisation de la molécule considérée

• Transport actif pour certains toxiques : exemple des métaux lourds (Tl, Co, Mn, Pb…)

• Pinocytose parfois dans l ’intestin (colorants azoïques, polystyrène…)

2.2. Voie pulmonaire

• Souvent « négligée », mais pourtant très importante

• Surface alvéolaire considérable, débit sanguin élevé, échanges air alvéolaire / sang particulièrement intenses

• Permet l ’absorption des gaz (CO, NOx, SO2, O3, gaz de combat…)


• Absorption également des vapeurs de produits volatils (solvants…), des aérosols et des particules en suspension dans l ’air.

• Rétention de certains gaz par le mucus nasal (formaldéhyde, par exemple)


• Résorption au niveau pulmonaire de mécanisme différent de la résorption intestinale

• Espèces gazeuses non ionisées + épithélium alvéolaire très fin = diffusion très rapide de l ’espace alvéolaire vers le sang


• Gaz dissous dans le sang : équilibre air alvéolaire / sang atteint (exemple de la détection de l ’alcool par analyse de l ’air expiré)

• Absorption des particules = fonction de leur taille

• Les plus grosses sont déposées sur la muqueuse nasale : élimination, ou absorption dans le tractus digestif


• Les plus grosses sont déposées sur la muqueuse nasale : élimination, ou absorption dans le tractus digestif

• Les « moyennes » peuvent déposer dans la trachée, les bronches, les bronchioles… : remontées par mécanismes mucociliaires, puis éliminées par la toux ou réingérées


• Possibilité, également, de phagocytose par les macrophages, avec absorption par les voies lymphatiques

• Plus petites peuvent diffuser à travers l ’épithélium pulmonaire et passer dans le sang, si elles sont hydrosolubles et de MM < 10.000

2.3. Voie cutanée

• Peau = bonne barrière physiologique, relativement imperméable (C ’est sa fonction primaire…)

• Sensible toutefois aux agressions• Résorption de certains toxiques (gaz

de combat, CCl4, insecticides…) suffisante pour entraîner des effets systémiques

2.3. Voie cutanée

• Absorption rapide au niveau des follicules pileux, des glandes sudoripares ou sébacées, le plus souvent peu importante

• Première barrière = épiderme (surtout couche cornée) : traversée difficile, mais diffusion possible de toxiques liposolubles (solvants, par ex.)

2.3. Voie cutanée

• Derme beaucoup moins sélectif, plus facilement franchissable

• Perméabilité modifiée par :– Sueur et humidité– Dermatoses– Lésions de la couche cornée…

• Muqueuses très perméables (nez…)

2.4. Voie oculaire

• Marginale : concerne les projections dans l ’œil, ou la survenue d ’une irritation due à l ’action d ’un toxique au niveau de la muqueuse.

3. Distribution des toxiques

• Dépend de :– La liaison du toxique aux protéines

plasmatiques– l ’affinité du toxique pour les protéines

tissulaires– du débit sanguin de l ’organe concerné– des « barrières » naturelles de

l ’organisme

3.1. Liaison aux protéines plasmatiques• Essentiellement avec l ’albumine• Possible avec l ’alpha-1

glycoprotéine acide et la globuline• Xénobiotique non disponible

immédiatement pour le transfert vers l ’espace extravasculaire : rôle de transport et de stockage

3.1. Liaison aux protéines plasmatiques• Liaisons formées réversibles : le

toxique peut être libéré pour traverser la parois des vaisseaux et exercer ses effets

• Risques de compétition au niveau des liaisons protéiques : exemple des sulfamides anti-infectieuses / sulfamides anti-diabétiques - risque de coma hypoglycémique

3.2. Affinité pour les protéines tissulaires

• A l ’origine de la fixation préférentielle dans certains organes

• Le foie et le rein sont les meilleurs « fixateurs » : à cause de leurs fonctions métaboliques– fixation à court terme du plomb dans le

foie– rôle de protéines spécialisées

(métallothionéine)...

3.2. Affinité pour les protéines tissulaires

• Graisses accumulant les substances lipophiles (insecticides organochlorés…)

• Relargage possible dans les périodes de jeûne, d ’amaigrissement

• Poumon pour le paraquat (herbicide)• Tissu osseux pour le fluor, le plomb, le

strontium…(par analogie de taille, ou de propriétés)

3.3. Rôle du débit sanguin

• Organes très vascularisés fixent plus aisément que ceux à faible vascularisation

• Le foie et le rein sont les plus concernés

3.4. « Barrières » de l ’organisme

• Barrière hémato-encéphalique au niveau de la paroi capillaire : cellules de l ’endothélium assez jointives pour s ’opposer au transfert des toxiques liés à des protéines vers le cerveau

• Liposolubilité conditionne la pénétration vers le cerveau : exemple de mercure organique / minéral

3.4. « Barrières » de l ’organisme

• Barrière hémato-placentaire s ’oppose au passage des toxiques de la mère vers le fœtus

• Efficacité contrastée selon les toxiques (médicaments, nicotine…)

4. Métabolisme des xénobiotiques

• Toxicité directe, sans transformation, assez rare

• Mécanisme « normal » de défense de l ’organisme à l ’égard d ’un constituant étranger

• Mise en œuvre de processus biochimiques


• Tendance générale à rendre les toxiques plus polaires (hydrophiles) pour faciliter leur excrétion par le rein

• Produits de transformation = métabolites

• Transformations non univoques : plusieurs mécanismes possibles pour un même produit


• Enzymes principalement présentes dans le foie, les poumons, l ’estomac, l ’intestin, la peau, les reins

• Foie = point de passage obligé après résorption intestinale

• Normalement, biotransformations tendant à détoxifier, mais nombreuses exceptions : bioactivation


• Deux types fondamentaux impliqués :• réactions de phase I, réactions de

dégradation :– Oxydation, réduction, hydrolyse

• réactions de phase II, réactions de conjugaison :– Destinées à accroître la solubilité des

métabolites

4.1. Réactions de dégradation (phase I)

• 4.1.1. OXYDATIONS• Plus important mécanisme de

transformation• Sous l ’action de systèmes

enzymatiques• Plus connu = mono-oxygénases

liées au cytochrome P-450

4.1.1. OXYDATIONS

• Cytochrome P-450 = hémoprotéine existant sous de nombreuses isoformes

• + NADPH-cytochrome P-450 réductase• + Phospholipide (phosphatidylcholine ou

lécithine)– Mono-oxygénases situées dans le réticulum

endoplasmique de la cellule (système canaliculaire distribué dans le cytoplasme)

4.1.1. OXYDATIONS

• Le réticulum se divise, au broyage, en vésicules, d ’où le nom d ’oxydation microsomale

• Autres oxydations possibles via les oxydoréductases des mitochondries, ou dans le surnageant (cytosol) obtenu par centrifugation à 105 000 g des homogénats tissulaires : oxydations non microsomales

4.1.1.a. Oxydations microsomales

• Oxydations aliphatiques : Oxydations du carbone situé en / -1

• Oxydations aromatiques : Hydroxylation directe ou passage via époxyde

• Epoxydation des alcènes : formation d ’époxydes potentiellement plus toxiques


• O - désalkylations : – Ether alcool ( passage codéine -

morphine)

• N- et S-désalkylations• Désamination oxydative

– Amphétamine - méthyl-benzylcétone

• N-oxydation


• N-hydroxylation (éventuellement préliminaire à la N-désalkylation)

• N-hydroxylation – (aniline - phénylhydroxylamine)

• Sulfoxydation• Désulfuration oxydative (S

remplacé par O, exemple du parathion-paraoxon)


• Déshalogénation oxydative– Chloroforme - phosgène

4.1.1.b. Oxydations non microsomales

• Oxydation des amines par les amines oxydases : transformation des amines en aldéhydes

• Déshydrogénation des alcools et aldéhydes : éthanol conduisant à l ’acide acétique

4.1.2. Réductions

• Peuvent impliquer des enzymes microsomales

• réduction des nitrés aromatiques• réduction des azoïques en amines

4.1.3. Hydrolyses

• Sous l ’effet d ’estérases et d ’amidases

• Nombreux exemples :– Acide acétyl-salicylique – héroïne hydrolysée en morphine– cocaïne en ecgonine...

4.2. Réactions de conjugaison (phase II)

• Visent à produire des dérivés hydrosolubles, par combinaison d ’un métabolite avec une « queue » polaire

• Concernent autant les xénobiotiques eux-mêmes que leurs métabolites

4.2.1. Glucuronoconjugaison

• Conjugaison avec l ’acide glucuronique (produit d ’oxydation du glucose)

• Sous la dépendance d ’enzymes : UDP-glucuronosyltransférases, localisées dans le réticulum endoplasmique du foie (surtout), accessoirement dans le rein, la peau et l ’intestin


• Concerne :– alcools aliphatiques ou aromatiques– phénols– acides carboxyliques– composés soufrés– amines

• Donne naissance à des glucuronides


• Si la masse molaire du conjugué est < 250, l ’excrétion a lieu par la voie urinaire

• Si MM > 350, le glucuronide est excrété dans la bile : hydrolyse possible par les glucuronidases, traversée de la barrière intestinale et retour au foie (cycle entérohépatique)

4.2.2. Sulfoconjugaison

• Catalysée par les sulfotransférases• Location cytoplasmique, surtout

dans le foie (reins, intestin poumon secondaires)

• Coenzyme = 3-phospho-adénosine-5 ’-phosphosulfate (PAPS), donneur de sulfate

4.2.2. Sulfoconjugaison

• Se forment avec les phénols, alcools, amines aromatiques…

• R-OH + PAPS PAP + R-O-Sulfate• Phénols : sulfoconjugaison >

glucuronoconjugaison à faible dose (inverse à forte dose)

4.2.3. Méthylation

• Par le biais de méthyltransférases, coenzyme = S-adénosylméthionine (SAM)

• Sur hétérocycles azotés : pyridine, quinoléine (N-méthylation), quelques phénols (O-méthylation)

• N ’augmente pas nécessairement l ’hydrosolubilité

4.2.4. Acétylation

• Sous la dépendance de N-acétyltransférases (NAT), coenzyme = acétyl-coenzyme A (Acétyl-CoA)

• Dans le cytoplasme du foie, également dans l ’intestin et les poumons

• Transfert d ’un groupement acétyl :

• - CO - CH3

4.2.4. Acétylation

• Concerne :– amines aromatiques primaires– certaines amines aliphatiques primaires– des hydrazines, hydrazides, des

sulfonamides…

• Mécanisme :• NAT + Acétyl-CoA Acétyl-NAT + CoA

• Acétyl-NAT + X X acétylé + NAT

4.2.4. Acétylation

• Grosses variations de performances dans l ’espèce humaine : il existe des acétyleurs lents et des acétyleurs rapides (en f(facteurs raciaux), notamment

• Acétyleurs lents plus sensibles aux effets cancérogènes des amines aromatiques

4.2.4. Acétylation

• Métabolites acétylés éliminés par excrétion rénale

• Sont parfois moins hydrosolubles que le produit d ’origine (sulfonamides, par ex.)

• Risque accru de précipitation et de lésion au niveau du rein

4.2.5. Conjugaison à des amino-acides

• Le groupement carboxylique d ’un xénobiotique se conjugue avec le groupement aminé d ’un amino-acide : glycine (glycocolle) ou glutamine, ce qui conduit à une amide :

• R-COOH + NH2-CH2-COOH

• R-CO-NH-CH2-COOH + H2O

• Exemple : acide benzoïque C6H5COOH

4.2.6. Conjugaison au glutathion

• Cofacteur = glutathion (GSH), tripeptide• Catalyse : glutathion-S-transférases• Avec époxydes, aromatiques halogénés,

certains aliphatiques insaturés.• Conjugués éliminés par voie biliaire• Parfois transformés en dérivés N-

acétylcystéine (acides mercapturiques), éliminés dans l ’urine.

4.3. Complexité des biotransformations

• Plusieurs types de biotransformations possibles pour un même xénobiotique : plusieurs voies métaboliques, donc

• Importance relative des voies dépendant de facteurs physico-chimiques, physiologiques, environnementaux….


• Nombre des métabolites parfois élevé pour un même xénobiotique

• Différences inter-individuelles fréquentes en matière d ’équipement enzymatique

• Métabolites formés moins actifs que la substance d ’origine (détoxification), ou plus actifs ou toxiques (toxification, bioactivation)


• Métabolites formés moins actifs que la substance d ’origine (détoxification), ou plus actifs ou toxiques (toxification, bioactivation)

• Xénobiotique peut être transformé en métabolite stable dans un organe, puis transporté dans un autre organe pour y être à nouveau transformé.

5. Elimination des xénobiotiques

• 5.1. Elimination rénale• Basée sur les processus

physiologiques utilisés pour l ’excrétion des substances endogènes :

• Filtration glomérulaire• Sécrétion tubulaire (éventuellement

limitée par la réabsorption)

5.1.1. Filtration glomérulaire

• Diamètre des pores des capillaires du glomérule assez large (70 nm) pour permettre le passage de molécules de MM < 60.000

• Seules les formes libres passent, celles liées aux protéines plasmatiques ne passent pas

5.1.1. Filtration glomérulaire

• Après filtration dans le tubule, les composés polaires et hydrosolubles sont excrétés dans l ’urine

5.1.2. Réabsorption tubulaire

• Des composés assez liposolubles, et à caractère acide peuvent se trouver sous forme non-ionisée dans les tubules rénaux (pH acide de l ’urine)

• Réabsorption partielle, alors, après la filtration glomérulaire

5.1.2. Réabsorption tubulaire

• Exemple bien connu des barbituriques, qui sont des molécules à caractère acide

• On « alcalinise » alors les urines, pour augmenter l ’excrétion rénale

5.1.3. Sécrétion tubulaire

• Possibilité d ’excrétion dans l ’urine par diffusion passive à travers les tubules

• pH de l ’urine légèrement acide : le mécanisme favorise l ’excrétion des bases organiques faibles

• Dépend du débit urinaire : intérêt de l ’emploi des diurétiques pour certaines intoxications.


• D ’autres toxiques secrétés dans l ’urine par les cellules des tubules proximaux

• Mécanisme de sécrétion active, à la différence du précédent


• Ce mécanisme de sécrétion active concerne :– Composés liés réversiblement aux

protéines plasmatiques– Acides organiques (salicylique,

glucuronides, sulfoconjugués)– Bases organiques (quinine,

ammoniums quaternaires…)

5.2. Elimination fécale

• Concerne :• - Les xénobiotiques non absorbés au

niveau des voies digestives • - Les xénobiotiques qui passent dans

la bile et sont déversés dans l’ intestin :– composés inchangés, métabolites et

conjugués non réabsorbés selon le cycle entérohépatique

5.2. Elimination fécale

• Concerne également quelques composés qui passent directement du sang dans la lumière intestinale (comme la digitoxine, l ’ochratoxine A l ’hexachlorobenzène, etc…)

5.3. Elimination pulmonaire

• Concerne les gaz et les liquides très volatils

• Mécanisme de diffusion passive• Elimination inversement

proportionnelle à la vitesse d ’absorption : les composés absorbés rapidement (chloroforme, par exemple) sont éliminés très lentement.

5.3. Elimination pulmonaire

• Les composés très liposolubles, stockés dans le tissu adipeux, peuvent être excrétés par cette voie très longtemps après l ’exposition : exemple des anesthésiques halogénés comme l ’halothane ou le méthoxyflurane (plusieurs semaines après une anesthésie)

5.4. Autres voies d ’élimination

• Salive et sueur : voies mineures, par diffusion passive. Par la salive, très forte réingestion dans le tractus digestif. Par la sueur, risques de dermites au contact de la peau

• Lait : risque de contaminations mère - enfant. Concerne surtout des substances basiques et/ou lipophiles

5.4. Autres voies d ’élimination

• Par les phanères (cheveux, poils, ongles) : plutôt mode de stockage que d ’élimination. Concerne des poisons minéraux thioloprives (arsenic, plomb…), voire certains médicaments cytotoxiques

6. Effets du métabolisme

• Trois effets principaux peuvent être recensés :

• Deux effets antagonistes sur l ’activité des systèmes enzymatiques :– Augmentation : induction enzymatique– Diminution : inhibition enzymatique

• Augmentation des effets toxiques : bioactivation

6.1. Induction enzymatique

• Phénomène constaté lorsqu ’un toxique stimule son propre métabolisme à la suite d ’absorptions répétées

• Apparition corrélative d ’un phénomène de tolérance

• Phénomène très connu, mis en évidence pour de nombreuses substances

6.1. Induction enzymatique

• Les enzymes microsomales très rarement spécifiques : l ’induction enzymatique peut s ’étendre à d ’autres substances que l ’inducteur lui-même

• Il y a alors intensification des biotransformations de ces substances

• Très nombreux exemples (insecticides, médicaments, notamment)

6.2. Inhibition enzymatique

• Effets contraires du cas précédent : les enzymes microsomales sont inhibées, et les mécanismes de biotransformation annulés ou ralentis

• Risque tantôt de diminution des effets (si le métabolisme les active) ou de potentialisation (si le xénobiotique est l ’espèce active)

6.2. Inhibition enzymatique

• Exemples :– Iproniazide (antidépresseur, inhibiteur de

la monoamine-oxydase) : augmente les effets cardiovasculaires de la tyramine des fromages « forts », qui n ’est plus dégradée

– Alcool : (entre autres effets) avec certains anticoagulants, hypoglycémiants, hypnotiques, etc… par inhibition de leur métabolisme

6.3. Bioactivation

• Résultat d ’un métabolisme finalement aléatoire : la détoxification est une conséquence seulement éventuelle du processus conduisant à l ’élimination

• Heureusement, la détoxification est le résultat le plus fréquent, mais une augmentation (ou une évolution) de la toxicité n ’est pas rare

6.3. Bioactivation

• Plusieurs cas possibles :– Métabolite plus actif que la molécule-

mère, avec la même activité– Métabolite doté d ’une activité

déviante – Métabolite plus toxique que la

molécule-mère : phénomène de toxification

6.3.1. Désulfuration

• « Remplacement » d ’un atome de soufre par un atome d ’oxygène dans une molécule

• Exemple très connu du parathion (insecticide) métabolisé en paraoxon, qui inhibe bien plus puissamment les cholinestérases.

6.3.2. Formation d ’époxydes, puis de liaisons

covalentes• Un des mécanismes les plus connus

d ’apparition d ’effets cancérogènes• Découle de la conversion de

molécules aromatiques en époxydes• Epoxydes se combinant facilement

par des liaisons covalentes avec l ’ADN cellulaire : risque de nécroses et de cancers

6.3.2. Formation d ’époxydes, puis de liaisons

covalentes• Nombreux exemples recensés :

– Hydrocarbures aromatiques : benzène, benzo (a) pyrène, certains HAP (hydrocarbures aromatiques polycycliques)

– Aflatoxine B1

– Polychlorobiphényles (PCB)– Trichloréthylène, chlorure de vinyle– Furosémide (Lasilix® = antidépresseur)...

6.3.3. N-hydroxylation

• A l ’origine des effets cancérogènes des dérivés azotés aromatiques

• Les groupements N-hydroxylés évoluent facilement vers des entités électrophiles susceptibles de former aisément des liaisons covalentes avec l ’ADN

• Cas des uréthanes, des amines/nitrés aromatiques, de quelques azoïques...

6.3.3. N-hydroxylation

• Effets « secondaires » des dérivés N-hydroxylés des amines aromatiques : induction de l ’hémolyse et de la méthémoglobinémie (conversion « irréversible » du fer II de l ’hème en fer III, impropre aux échanges d ’oxygène).

6.3.4. Radicaux libres et ions superoxydes

• Le métabolisme réductif de certains xénobiotiques (nitrobenzène, aniline, quinoniques, paraquat…) génère trois structures intermédiaires radicalaires ou promotrices de radicaux :– anion superoxyde O2

-

– peroxyde d ’hydrogène H2O2

– radical hydroxyle OH•


• Tétrachlorure de carbone CCl4 transformé en radical trichlorométhyle

• Liaison de toutes ces entités extrêmement facile avec les protéines et lipides insaturés : péroxydation des lipides, altération des composants cellulaires


• Détoxification sous l ’action de diverses enzymes :– catalase (pour H2O2)

– Superoxyde-dismutase (pour O2-)

– Glutathion-peroxydase et réductase– Vitamines C, vitamine E (plus

généralement polyphénols)….

6.3.5. Autres voies de toxification

• Ethanol converti par l ’alcool-déshydrogénase en acétaldéhyde, impliqué dans les manifestations toxiques de l ’alcool

• Thalidomide : effets tératogènes liés à un métabolite carboxylique présent chez le foetus

6.3.5. Autres voies de toxification

• N-glucuronides des N-hydroxyarylamines formés dans le foie, transportés dans l ’urine, où ils s ’hydrolysent : on libère alors des N-hydroxylamines cancérogènes dans la vessie

• Formation de nitrosamines in vivo, aux effets cancérogènes bien connus...

7. Exemple d’approche cinétique

• Exemple de l’intoxication alcoolique

• Modèle monocompartimental, non linéaire

• Absorption = processus d’ordre cinétique 1

• Oxydation (élimination) = processus cinétique d’ordre nul : la quantité éliminée est directement proportionnelle au temps


• Phase intermédiaire de dilution (l’alcool « concentré » se dilue dans le plasma, supposée immédiate après l’absorption

ka

Conc. initiale = aVol. initial = V1

Volume V2

Conc. Init = aV1/V2

kox


• Expérimentalement :– ka = 0,17 mn-1

– kox = 4,35.10-3 mole.l-1.h-1

• L’intégration aboutit à :

• y = aV1/V2(1 – exp(-kat)) – koxt, avec y = conc. alcool au temps t


• Ymax est obtenu au bout de t = 25,3 mn

• (t = 1/ka.ln((ka/kox).aV1/V2))

• Noter que quand t est grand, la loi peut s’écrire, par approximation :

• Y = aV1/V2 – koxt, car 1-exp(-kat) est alors très proche de 1


• Allure du tracé :

t

Csang

Adieu permis, bonjour ennuis !!!


• Attention : valeurs moyennes, pour les constantes, dépendant du contexte et de l’individu…!!!

• Attention, enfin : approche toxicocinétique, mais pas toxicodynamique : les effets varient d’un sujet à l’autre, pour une même concentration sanguine !

Documents

TOXICOCINETIQUE J.-P. BONHOURE ISAB 2007. Introduction Toxicocinétique = étude descriptive et quantitative du devenir des toxiques dans l organisme Equivaut