TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG (Introduction to Bioinformatics ...fair.conf.vn/~lang/lecture/bioinf/IntroBioinf01.pdf · sinh học. 2 •Về kỹ năng (thông qua giờ thực hành):

1

TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG(Introduction to Bioinformatics)

PGS.TS. Trần Văn LăngEmail: [email protected]

A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY

1

MỤC TIÊU MÔN HỌC

• Về kiến thức: trang bị kiến thức tin học ứng dụng trong công nghệ sinh học như:

A.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 2

–cơ sở dữ liệu (CSDL) sinh học phân tử.

–phương pháp phân tích các trình tự sinh học bằng các thuật toán tin học.

–một số hướng nghiên cứu mới của thế giới liên quan đến tin sinh học.

2

• Về kỹ năng (thông qua giờ thực hành): Sử dụng được một số phần mềm thông dụng trong việc: –so sánh các trình tự, –phân tích trình tự, –cây phát sinh loài, –truy cập đến các CSDL sinh học lớn để tìm kiếm

sự tương đồng giữa các trình tự sinh học


3

• Định hướng nghề nghiệp: Giải quyết những vấn đề cơ sở của sinh học phân tử đặt ra cho: –công nghệ sinh học,–y học, –dược liệu học


4

2

NỘI DUNG

• Những khái niệm cơ bản về tin sinh học

• Cách thức khai thác một số ngân hàng dữ liệu lớn về trình tự sinh học như NCBI, EMBL, DDJB, PDB


5

• Phương pháp gióng hàng (bắt cặp) hai và nhiều trình tự sinh học,

• Phương pháp BLAST trong việc tìm kiếm sự tương đồng các trình tự sinh học từ các ngân hàng trình tự.


6

• Cách thức sử dụng một số phần mềm thông dụng đề thiết kế mồi, lập bản đồ enzyme, về cây phát sinh loài

• Một số hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tin sinh học đang được thế giới quan tâm.


7

TÀI LIỆU HỌC TẬP

• Trần Linh Thước, et al, Thực tập Bioinformatics, tài liệu lưu hành nội bộ của Khoa Sinh học, Trường ĐHKHTH, 2012.


8

3

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

• Trần Văn Lăng, Ứng dụng Tin học trong việc giải quyết một số bài toán của Sinh học phân tử. Nxb. Giáo dục, 2008, 230tr.


9

TÀI LIỆU ĐỌC THÊM

• Nguyễn Văn Cách, Tin –Sinh học, Nxb. Khoa học Kỹ thuật, 2008, 144tr (eBook)


10

TÀI LIỆU HỌC TẬP

• Trần Nhân Dũng, Nguyễn Vũ Linh, Giáo trình Tin sinh học, Nxb. Đại học Cần Thơ, 2011, 168tr.


11

Tàl lieu tham khảo

• Robert John, Introduction to Bioinformaticshttp://macdevcenter.com/pub/a/mac/2004/06/11/bioinformatics.html, 2004.

• Arthur M. Lesk, Introduction to Bioinformatics, Oxford University Express, 2002 (eBook)


12

4

• A.D. Baxevanis, B.F F. Ouellette, Bioinformatics: A practical guide to the analysis of genes and proteins, Third Edition, 2005, http://books.google.com.vn

• Cynthia Gibas, Per Jabeck, Developing Bioinformatics Computer Skills. O’Reilly & Associates, Inc., USA, 2001,http://books.google.com.vn


13

PHẦN MỀM HỖ TRỢ

• Blast: http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi


14

Tương tự Clsutal

• Protein alignments: Clustal Omega• DNA alignments: MUSCLE or MAFFT


15

• http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/


16

http://books.google.com.vn

http://books.google.com.vn

http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi

http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/

http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/

http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/

http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/mafft/

5

Bắt cặp đa trình tự


• http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/

17

TreeView

• http://taxonomy.zoology.gla.ac.uk/rod/treeview.html


18

AnnHyb

• http://www.bioinformatics.org/annhyb


19

BioEdit

• http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html


20

6

http://www.bioinformatics.org/sms2


21

GIỚI THIỆU VỀ TIN SINH HỌCChương 1:


22

Who am I ?• A.Prof. Tran Van Lang, PhD.• Born: 18 Dec 1959, Quang Tri, Vietnam• Residence: Saigon, Vietnam• Nationality: Vietnam• Fields: Computer Science

– High Performance Parallel and Distributed Computing– Bioinformatics– Scientific Computation Methods

• Institutions: Vietnam Academy of Science and Technology• Alma mater:

– HCM University of Natural Science (1977)– Dorodnitsyn Computing Center (1991)

• And: I have two daughtersA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 23

23

NỘI DUNG

• Lịch sử• Định nghĩa• Sự cần thiết• Một số khái niệm cơ bản


24

http://staff.vast-hcm.ac.vn/~lang

7

1.1 Lịch sử

• Một trong những nền tảng cơ bản của sinh học đó là tế bào (cell).

• DNA chứa các gene mã hóa RNA mà nó sẽ sinh ra các protein, để từ đó điều chỉnh tất cả các quá trình phát triển của một sinh vật.


25

• Tất cả vật thể sống (living thing), bao gồm con người, đều được tạo thành từ tế bào.

• Chẳng hạn, với con người có khoảng 100 ngàn tỷ = 1014 tế bào (100 trilion cells).


26

• Bên trong mỗi tế bào có nhân (nucleus) để lưu trữ tất cả các chỉ thị di truyền (genetic instruction) hay thông tin di truyền (genetic information) - ngoại trừ hồng huyết cầu trưởng thành (mature red blood cell).


• Những chỉ thị này là chức năng của tế bào, và cũng để phân biệt cá thể này với cá thể khác.

27

• Chẳng hạn với con người, mỗi tế bào có 46 nhiễm sắc thể, được tổ chức thành 23 cặp.

• Mỗi nhiễm sắc thể được cấu thành bởi một phân tử DNA (gọi là một trình tự DNA)


28

8

• Những trình tự DNA này cấu tạo bởi các base A, C, G, và T.

• Những base này bắt cặp và xếp chồng với nhau tạo thành một dạng thang xoắn gấp (twisted ladder) hay một dạng xoắn kép (double helix)


29

• Có khoảng 3 tỷ cặp base cho một phân tử DNA.

• Một gene là một đoạn của DNA với trình tự base đặc trưng – cụ thể, gọi là mã di truyền (genetic code) để xác định chức năng của tế bào (hay là physical trait – nét vật chất)

• Mỗi nhiễm sắc thể có khoảng 30.000 gene


30

• Như vậy, –Mỗi tế báo có nhiều nhiễm sắc thể, mỗi nhiễm

sắc thể là một trình tự DNA–Những mã di truyền nằm trong trình tự DNA này


31

• Số lượng gene quá lớn, trong khi đó sự hiểu biết của con người về trình tự gene mã hóa thành một protein cụ thể lại quá cơ bản.


32

9

• Chẳng hạn, chúng ta thiếu thông tin cần thiết để hiểu một cách đầy đủ –về vai trò của DNA trong rất nhiều căn bệnh –chức năng của những protein được sản sinh ra.


33

Ngoài ra,

• Sự đột biến (mutation) là sự thay đổi một hay nhiều base trong phân tử DNA.

• Điều này có thể dẫn đến sự biến đổi đặc trưng (trait) hoặc dẫn đến bệnh di truyền–Chẳng hạn, màu mắt


34

• Sự đột biến có thể được chuyển xuống các thế hệ sau từ cha mẹ.

• Chẳng hạn, có đột biến ở nhiễm sắc thể số 7 trong tế bào tinh trùng.


35

• Nó sẽ mang nhiễm sắc thể có đột biến này lắm ghép với nhiễm sắc thể số 7 bình thường của tế bào trứng.

• Từ đó tạo ra một tế bào mới, gọi là hợp tử (zygote), rồi phát triển thành phôi (embryo), mà trong đó có đột biến ở nhiễm sắc thể số 7.


36

10

Kết luận

• Sự sống đang tồn tại vô cùng phong phú và đa dạng

• Mà hiểu biết của con người quá ít ỏi.• Từ đó cần: các phương pháp để tập hợp,

lưu trữ, khôi phục, phân tích


37

Bioinformatics

• Một ngành ra đời để tìm mối tương quan của một lượng khổng lồ thông tin phức tạp được nhóm lại trong một ngành gọi là BIOINFORMATICS (Tin sinh học hay Sinh tin học)


38

• Mục đích của nó là cung cấp cho những nhà khoa học cách thức lý giải:–sự tiến triển sinh học bình thường–trục trặc trong quá trình phát triển này dẫn đến

bệnh tật–cách thức tiếp cận để cải thiện, điều trị


39

Chức năng chính của tin sinh học

• Xây dựng các ngân hàng dữ liệu để lưu trữ và quản lý dữ liệu sinh học phân tử

• Tìm ra các phương pháp để xác định mối quan hệ về mặt sinh học giữa các dữ liệu.

• Xây dựng các công cụ để phân tích từ đó có những hiểu biết rõ hơn về nguồn dữ liệu sinh học.


40

11

LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN TIN SINH HỌC


41

• 1869: Friedrich Meischer, người Thụy Sĩ khám phá ra trong nhân tế bào chất có tính acid, Ông ta gọi đò là Nuclein hay Nucleic acid


42

• 1891: Albrecht Kossel, người Đức đã thủy phân và xác định Nucleic acid có đường, phosphate và 4 base hữu cơ, và có 2 loại là DNA và RNA

• Nhận giải Nobel Sinh lý năm 1910


43

• 1915: Hai cha con nghiên cứu về tinh thể học, cùng nhận giải Nobel Vật Lý 1915.

• Họ có đóng góp trong việc tạo ra X-rays


44

12

(Nguồn: http://http://www.netsci.org)

• 1930: Arne Wilhelm Kaurin Tiselius(Stockholm) sử dụng kỹ thuật điện di (electrophoresis) để đưa ra giải pháp phân tách protein trong luận án tiến sĩ "The moving-boundary method of studying the electrophoresis of proteins" (published in Nova Acta Regiae Societatis Scientiarum Upsaliensis, Ser. IV, Vol. 7, No. 4)


45

• Nhận giải Nobel về hóa học 1948


46

• 1951: Linus Carl Pauling và Robert Brainard Corey (US) đề nghị cấu trúc cho xoắn alpha (alpha-helix) và dãi beta (beta-sheet) trong Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 27: 205-211, 1951 và Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 37: 729-740, 1951.

• Từ đó có “Pauling-Corey structure of DNA”


47


48

13

• 1952: Alexander R. Todd, nhà nghiên cứu sinh hóa người Scotland, tìm ra cấu trúc của đơn vị thành phần Nucleotide của Nucleic acid.

• Nhận giải Nobel Hóa học 1957


49

• 1953: James Dewey Watson (US) và Francis Harry Compton Crick (UK) đề nghị mô hình xoắn kép của DNA


50

• Mô hình này có được trên cơ sở hình chụp x-ray của DNA được nhận bởi Rosalind Franklin và Maurice Wilkins (Nature, 171: 737-738, 1953).


51

• Watson, Crick, Wilkins nhận giải Nobel Sinh lý học năm 1962


52

14

• 1954: Perutz's group phát triển phương pháp nguyên tử nặng (heavy atom) để giải quyết vấn đề nhiều giai đoạn trong việc mô tả hình thể protein.


53

• 1955: Frederick Sanger (UK) thông báo trình tự protein đầu tiên được phân tích - bovine insulin.

• Nhận giải Nobel hóa học 1958, 1980


54


55

• 1965: Margaret Belle (Oakley) Dayhoff (US) khởi động việc xây dựng tập bản đồ (atlas) của trình tự và cấu trúc protein.


56

15

• 1970: Chi tiết của thuật toán Needleman-Wunsch về việc so sánh các trình tự được xuất bản.


57

• 1972: Phân tử DNA tái tổ hợp (recombinant DNA) đầu tiên được tạo ra bởi Paul Berg(US) và nhóm của ông ta

• Margaret Dayhoff xây dựng Protein Sequence Database (PSD)


58

• Paul Berg nhận giải Nobel Hóa học 1980 cùng với Sanger và Gilbert


59

• 1973: Protein Data Bank ở Brookhaven National Laboratories được công bố (Acta. Cryst. B, 1973, 29: 1746).

• 1973: Stanley Cohen phát minh ra việc nhân bản DNA. Nhận giải Nobel Y khoa 1986

• 1973: Robert Melancton Metcalfe (US) đưa ra Ethernet trong luận án tiến sĩ của mình.


60

16

• Stanley Cohennhận giải Nobel Y học 1986


61

• 1975: E. M. Southern công bố phương pháp để phát hiện của một chuỗi DNA cụ thể trong các mẫu DNA gọi là Southern Blot (J. Mol. Biol., 98: 503-517, 1975).


62

• 1980: Trình tự gene đầy đủ đầu tiên của một sinh vật (Bacteriophage FX174) được công bố; nó bao gồm 5.386 cặp base trong đó có 9 mã protein.


63

• 1981: Thuật toán Smith-Waterman về việc bắt cặp trình tự (sequence alignment) được công bố


64

17

• 1983: Phản ứng PCR (Polymerase Chain Reaction)được mô tả bởi Kary Banks Mullis (US, nhận giải Nobel Hóa học 1993) và đồng nghiệp.


65


66

• 1985: Thuật toán FASTP được công bố bởi Lipman và Pearson

• National Center for Biotechnology Information (NCBI) được thành lập.


67

• 1986: Thuật ngữ "Genomics" xuất hiện lần đầu tiên để mô tả các nguyên tắc khoa học của việc sắp xếp (mapping), phân tích trình tự gene. Thuật ngữ này được đặt ra bởi Thomas Roderick thông qua tên của một tạp chí

• Cơ sở dữ liệu SWISS-PROT được tạo bởi Department of Medical Biochemistry, University of Geneva và European Molecular Biology Laboratory (EMBL).


68

18

• 1988: Bản đồ vật lý của E.coli được công bố• Sáng kiến về dự án gene người được khởi

động

• Thuật toán FASTA để so sánh trình tự được công bố bởi Pearson và Lipman.

• Des Higgins, Paul Sharpe thông báo phát triển phần mềm CLUSTAL


69

• 1990: Chương trình BLAST program (Altschul, et al.) được hiện thực


70

• 1992: Human Genome Systems được hình thành bởi William Haseline.

• The Institute for Genome Research (TIGR) được thành lập bởi Craig Venter ở Rockville.


71

• 1994: The PRINTS database of protein motifs được công bố bởi Attwood và Beck


72

19

• 1996: Affymetrix là chip DNA thương mại đầu tiên.


73

• 1997: The genome for E. coli (4.7 Mbp) được công bố.


74

• 1998: The Swiss Institute of Bioinformatics được thành lập như một tổ chức phi lợi nhuận.


75

• 2001: The human genome (3.000 Mbp) được công bố.


76

20


77


• Khám phá cơ chế điều hòa hệ thống vận chuyển trong tế bào.

• Qua đó giải mã được những bí ẩn về cách thức các tế bào tổ chức hệ thống vận chuyển

78

• Giải Nobel năm 2013 ba nhà khoa học đã giải mã được bí ẩn về cách thức các tế bào tổ chức hệ thống vận chuyển của nó.

• Mỗi tế bào là một nhà máy sản xuất và xuất khẩu sản phẩm là các phân tử.

• Chẳng hạn, insulin được sản xuất và xuất vào máu


79

• Các tín hiệu hóa học được gọi là tín hiệu dẫn truyền thần kinh được gửi từ một tế bào thần kinh này đến tế bào thần kinh khác.

• Các phân tử này được vận chuyển xung quanh tế bào trong các gói nhỏ được gọi là túi. Họ đã phát hiện ra các nguyên lý phân tử quản lý cách thức vận chuyển hàng hóa đến đúng nơi và đúng lúc trong tế bào [http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/press.html]


80

21

Nobel Y Sinh 2014

• Khám phá ra khả nẳng tế bào tạo thành một hệ thống định vị trong não.

• Từ đó giải mã khả năng định hướng trong không gian của động vật và và con người.


81

Nobel 2015

• Không có gì đặc sắc cho giải Nobel sinh lý học năm 2015. Giải này trao cho ba nhà khoa học: –Ông William C. Campbell (Đại học Drew, New

Jersey, Mỹ), –Ông Satoshi Omura (Đại học Kitasato, Tokyo,

Nhật Bản) –Bà Tu Youyou (Học viện Y học cổ truyền Trung

Quốc)• Về bệnh sốt rét và mù vĩnh viễn.


82


83

Trong khi đó giải Nobel về Hóa học có giá trị về Sinh học rất cao


84

22

• Ba nhà khoa học (Omas Lindahl - Thụy Điển, Paul Modrich - Mỹ và Aziz Sancar -Thổ Nhĩ Kỳ) được trao giải cho công trình nghiên cứu về cơ chế sửa chữa DNA trong tế bào, nhằm ngăn chặn những lỗi bất thường xảy ra đối với thông tin di truyền (genetic information).


85

• Viện HK Khoa học Thụy Điển công bố: “Nghiên cứu này giúp cung cấp những tri thức vô cùng quan trọng về chức năng của tế bào, đồng thời mở ra những phương pháp mới trong điều trị ung thư”


86

Như chúng ta biết

• Một trong những chức năng quan trọng của DNA đó là lưu trữ các bản thiết kế về cấu trúc của toàn bộ protein trong cơ thể của một sinh vật.


87

• Cơ chế sản xuất ra protein như sau: sau khi một đoạn thang xoắn của DNA được tách ra, thì RNA thông tin (mRNA – một đoạn thang đơn đặc biệt) đến để tiếp với đoạn vừa tách ra này. RNA sẽ sao chép “bản thiết kế” rồi đi ra khỏi nhân tế bào và tới nơi sản xuất Protein – đó là các Ribosome


88

23

• Như vậy DNA là “bản thiết kế gốc” được lưu trữ trong mỗi tế bào chuyên biệt

• Đồng thời, có một chương trình để kiểm soát và sửa chữa kịp thời các sai sót trong quá trình nhân bản và hoạt động tạo ra sự sống (protein) sử dụng “bản thiết kế gốc” này


89


Yoshinori Ohsumi được trao giải Nobel y học năm 2016 về việc khám phá cơ chế tự ăn uống

90

• Ông ta đã khám phá và làm sáng tỏ cơ chế autophagy, một tiến trình cơ bản trong việc thoái hóa và tái chế các thành phần của tế bào.


91

• Autophagy (Self-Eating) đã được biết đến với hơn 50 năm nhưng tầm quan trọng cơ bản của nó trong sinh lý học và y học đã chỉ được công nhận sau khi nghiên cứu mô hình chuyển dịch Yoshinori Ohsumi trong những năm 1990.


92

24

• Autophagy bị phá vỡ, bị gián đoạn (disrupt) –có liên quan đến bệnh Parkinson, –tiểu đường loại 2–các rối loạn khác xuất hiện ở người già.

• Đột biến ở gen autophagy –có thể gây bệnh di truyền.

• Rối loạn trong bộ máy autophagic –cũng có liên quan đến ung thư


93

Sự thoái hóa (Degradation)

• Sự thoái hóa là một chức năng chính của tế bào sống.

• Giữa những năm 1950 người ta đã khám phá ra một bộ phận tế bào chuyên biệt, gọi là bào quan (organelle).

• Thành phần này chứa các enzyme mà làm tiêu hóa protein, carbohydrate và chất béo ( lipid)


94

• Bộ phận chuyên biệt này còn được coi như là lysosome, nó có chức năng như là một trạm làm việc để làm thoái hóa các thành phần của tế bào.


95

• Giải Nobel Y học năm 1974, trao cho 3 nhà khoa học có thành tích trong việc khám phá về tổ chức cấu trúc và chức năng của tế bào; trong đó GS. Christian de Duve khám phá ra Lysosome (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/)


96

25

• Những nghiên cứu tiếp theo trong các năm 1960 đã chứng tỏ một lượng lớn các bộ phận của tế bào, ngay cả các bào quan, thỉnh thoảng tìm thấy bên trong lysosome.

• Từ đó đặt ra vấn đề là tế bào phải có cách nào đó để cung cấp “hàng hóa” cho lysosome.


97

• Bằng cách phân tích hóa sinh và qua kính hiển vi, người ta phát hiện ra có loại túi để vận chuyển hàng hóa của tế bào đến lysosome để phân hủy.

• Christian de Duve và các nhà khoa học liên quan đến việc khám phá ra lysosome đã đặt ra một từ mới đó là Autophagy (tự ăn uống) cho tiến trình này; còn các túi vận chuyển hàng hóa của tế bào gọi là autophagosomes


98

• Vào năm 1988, Yoshinori Ohsumi đã tập trung vào việc nghiên cứu sự suy thoái protein bên trong vacuole (không bào).

• Đây là một bào quan (organelle) tương ứng với lysosoem trong tế bào người.


99

• Tế bào nấm men (yeast) tương đối dễ dàng trong việc nghiên cứu, nên thường được dùng như là mô hình trong việc nghiên cứu tế bào người.

• Nhưng tế bào nấm men là quá nhỏ và các cấu trúc bên trong của nó không dễ dàng phân biệt dưới kính hiển vi.


100

26

• Nhưng nếu làm gián đoạn quá trình thoái hoá trong không bào, trong khi đó quá trình autophagy vẫn hoạt động, thì các autophagosome tích lũy đầy trong không bào. Từ đó có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi.


101

• Khi nuôi cấy nấm men đột biến thiếu các enzyme phân hủy không bào và kích thích autophagy bởi việc bỏ đói tế bào.

• Khi đó các không bào được lấp đầy với các bọc vận chuyển mà không hề bị suy thoái


102

• Các bọc nhỏ là các autophagosomes. Thử nghiệm của Ohsumi đã chứng minh rằng authophagy tồn tại trong tế bào nấm men.


103

• Monday 2 Oct, 2017 -The Nobel Prize in Physiology or Medicine


104

27

• Cả ba là những nhà khoa học người Mỹ được trao giải vì những khám phá về cơ chế phân tử điều khiển nhịp sinh học hằng ngày (circadian rhythms)


105

• Nhịp sinh học đóng vai một "đồng hồ chủ" đồng bộ hóa các đồng hồ khác trong cơ thể.

• "Đồng hồ chủ" này nằm trên não bộ, cấu tạo gồm hàng ngàn tế bào thần kinh giúp đồng bộ các chức năng và hoạt động thể chất, tinh thần và hành vi đáp ứng với ánh sáng và bóng tối.


106

• Đồng hồ này điều chỉnh nhiều chức năng bao gồm: thời gian ngủ, sự muốn ăn, thân nhiệt, nồng độ các hormone, sự tỉnh táo, hoạt động thể chất, huyết áp, khả năng phản ứng, …


107

• Có nhiều loại nhịp sinh học (biology rhythms), trong đó nhịp sinh học hàng ngày (circadian rhythms, light-dark cycle) có chu kỳ 24 giờ bao gồm nhịp điệu sinh lý và hành vi như ngủ


108

28


109

• Thành tự liên quan đến việc khám phá liệu pháp ung thư bằng cách ức chế sự điều hoà miễn dịch âm tính.


110

• Ông James P. Allison đã nghiên cứu một protein có chức năng như một hệ thống phanh trên hệ miễn dịch.

• Ông nhận ra tiềm năng phóng thích phanh này (brake) và do đó vo tình giúp cho các tế bào miễn dịch của chúng ta tấn công các khối u. Tứừ đó, ông đã phát triển khái niệm này thành một phương pháp mới để điều trị bệnh nhân.


111

• Ông Tasuku Honjo đã phát hiện ra một protein khác trên các tế bào miễn dịch. Protein này cũng hoạt động như một phanh, nhưng với một cơ chế hoạt động khác.


112

29

Di truyền học khẳng định

• DNA trong nhân tế bào là cố định, không biến đổi trong quá trình chọn lọc tự nhiên để thích nghi với môi trường.

• Tế bào sống đơn giản nhất cũng không thể hình thành từ sự kết hợp ngẫu nhiên của các nguyên tố hoá học.


113

• Bộ gene của khỉ dù có giống với người đến hơn 95% thì vẫn còn đó. DNA của người có 46 nhiễm sắc thể, của tinh tinh là 48 nằm trong nhân mỗi tế bào, nên "khỉ là khỉ mà người là người".


114

MỘT SỐ KẾT QUẢ


115

3/2013

• Tạo ra phôi người:–Shoukhrat Mitalipov, một nhà nghiên cứu của

Oregon Health & Science University, tại Mỹ, cùng các đồng nghiệp đã áp dụng kỹ thuật nhân bản vô tính để tạo ra phôi thai người.


116

30

–Lấy các tế bào da trên cơ thể một em bé 8 tháng tuổi rồi đặt nhân của tế bào này vào bên trong trứng (của phụ nữ tình nguyện cung cấp) mà họ đã bỏ nhân.

–Sau đó dùng điện để kích thích trứng phát triển thành phôi thai.

–Từ đó tế bào gốc được chiết xuất ra


117

• Nhóm này đã lấy tế bào gốc trên phôi thai và kiểm tra.

• Mitalipov thông báo: kết quả cho thấy những tế bào gốc đó có thể biến thành mọi loại tế bào như tế bào thần kinh, tế bào gan và tế bào tim.


118

• Giới khoa học lấy tế bào gốc, hay tế bào mầm từ phôi thai người. Tuy nhiên, một bộ phận học giả và dư luận phản đối việc khai thác tế bào gốc từ phôi thai vì cho rằng đó là hành động vô đạo đức.


119

• Vì thế, trong nhiều năm qua, các nhà khoa học đã cố gắng tìm kiếm những giải pháp để tạo ra nguồn cung cấp tế bào mầm khác để thay thế phôi thai.–Kết quả của nhóm ở Đại học Y tế và Khoa học

Oregon có giá trị do cách tiếp cận này


120

31

Shinya Yamanaka và John Gurdon đoạt giải Nobel Y học 2012 khám phá sự tái lập trình của tế bào (tái

tạo) để trở thành đa năngA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 121

121

18/6/2013

• Tiến sĩ Tak Mak, Canada cho biết nhóm nghiên cứu của ông (tại Princess Margaret Cancer Centre) phát triển thuốc CFI-400.945


122

• Thuốc này có tác dụng gây ức chế PLK4, một loại enzyme có vai trò quan trọng trong việc phân chia tế bào, đặc biệt là các tế bào ung thư.


123

28/6/2013

• Nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Riken BioResource, TP Tsukuba, tỉnh Ibaraki, Nhật Bản dẫn đầu bởi nhà khoa học Atsuo Ogura.


Đã dùng một tế bào máu trong hệ tuần hoàn của một chú chuột để tạo ra bản sao của chính nó.

124

32

• Kỹ thuật: lấy máu từ đuôi một con chuột rồi phân lập bạch huyết cầu, sau đó chuyển nhân của bạch huyết cầu sang một tế bào trứng mà họ đã bỏ nhân.


Tế bào trứng phát triển thành một con chuột cái. Con chuột này sinh trưởng bình thường và đẻ một số con.

125

12/9/2013

• Một nhóm các nhà khoa học Nhật Bản thuộc Viện nghiên cứu Riken, Viện nghiên cứu Y Sinh và Bệnh viện Sáng tạo ở Kobe đã cấy ghép thành công tế bào võng mạc được phát triển từ các tế bào gốc đa năng cho một phụ nữ khoảng 70 tuổi

• Đây là lần đầu tiên các tế bào gốc đa năng được đưa vào cơ thể người thông qua phẫu thuật.


126

• Tế bào gốc đa năng (iPS), một dạng tế bào gốc do GS. Shinya Yamanaka phát triển, có thể sinh trưởng để thành các mô khác nhau trên cơ thể người


127

21/9/2015

• Các nhà khoa học người Nga đã phát hiện loài vi khuẩn đang sống khỏe mạnh trong tầng băng vĩnh cửu tại nước Cộng hòa Sakha, vùng Siberia của Nga cách đây 3,5 triệu năm.


128

33

• Người ta đặt tên là Bacillius F; qua phân tích, phát hiện ra vi khuẩn này không những sống lâu mà còn có thể được dùng để kéo dài sự sống của những loài khác.

• Một vấn đề đặt ra là liệu loài vi khuẩn này là chìa khóa kéo dài sự sống của con người.


129

• Họ đã cấy vào một số cơ quan của chuột, ruồi giấm và cây trồng. –Kết quả vi khuẩn đã tăng cường và thúc đẩy sự

phát triển của hệ miễn dịch ở các cơ quan đó.• Họ vẫn chưa biết chính xác cơ chế hoạt

động của nó mặc dù biết được sự tác động. –Từ đó họ cho rằng, có thể tồn tại những thứ bất

tử ở đâu đó; chúng không thể chết và có thể tự bảo vệ mình trước mọi thứ.


130

• Bacillus F đã kích thích sự phát triển và hoạt động của hệ miễn dịch. Thử nghiệm trên tế bào hồng cầu và bạch cầu người cũng cho kết quả rất khả quan.

• Các nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu nhằm xác định chính xác gene nào quy định khả năng kỳ diệu nói trên của Bacillus F. Đây không phải là điều đơn giản, mà phức tạp giống như chữa bệnh ung thư vậy.


131

02/3/2017

• https://www.telegraph.co.uk/science/2017/03/02/artificial-human-life-could-soon-grown-lab-embryo-breakthrough/ có bài "Artificial human life could soon be grown in lab after embryo breakthrough" – cuộc sống con người nhân tạo có thể sớm phát triển trong phòng thì nghiệm sau khi có những kết quả đột phá về phôi.


132

https://www.telegraph.co.uk/science/2017/03/02/artificial-human-life-could-soon-grown-lab-embryo-breakthrough/

34

• Các nhà khoa học của Đại học Cambridge đã trộn lẫn hai loại tế bào gốc của chuột vào nhau và đặt chúng lên một “giàn giáo” in 3D có hình dáng của phôi.

• Sau 4 ngày tăng trưởng trong một bể hóa chất theo điều kiện môi trường bên trong tử cung, những tế bào ban đầu đã hợp thành cấu trúc của phôi chuột sống.


133

• Hiện nay, việc nghiên cứu phôi thai được thực hiện trên sản phẩm còn sót lại sau quá trình thụ tinh nhân tạo.

• Nhưng số lượng phôi như thế luôn khan hiếm và thường bị phá hủy sau 14 ngày.

• Vì vậy, việc tạo ra vô số phôi thai nhân tạo trong phòng thí nghiệm có thể đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu.


134

22//3/2017

• Người ta khám phá ra rằng nếu bị viêm võng mạc sắc tố thì một nửa số gene RPGR chỉ gồm hai chữ cái – A, G.

• GS. Robert MacLaren (về nhãn khoa) tại Đại học Oxford đã tái lập trình gene (tạo ra gen) trong phòng thí nghiệm và đưa các DNA khỏe mạnh vào mắt thông qua một loại virus vô hại.


135

15/10/2017

• https://www.theverge.com/2017/10/25/16543004/crispr-cas13-rna-gene-editing-disease-treatment có bài "Gene-editing tool CRISPR can now manipulate more types of genetic material"

• Có thể dung để chỉnh sửa RNA thay vì chỉ chỉnh sửa trên DNA


136

https://www.theverge.com/2017/10/25/16543004/crispr-cas13-rna-gene-editing-disease-treatment

35

08/01/2018

• http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30057-6 đăng bài của những nhà khoa học Trung Hoa trong việc nhân bản vô tính từ 1 con khỉ Macaque tạo ra 2 người chị em của nó, tên là Hua Hua và Zhong Zhong


137

• Trên trang https://apnews.com/38beefc3b75745a4b6105d48958a38b5?utm_campaign=SocialFlow&utm_source=Twitter&utm_medium=AP; có bài viết "Scientists successfully clone monkeys; are humans up next?"


138

ĐỊNH NGHĨA TIN SINH HỌC


139

1.2. Định nghĩa tin sinh học

• Lĩnh vực khoa học kết hợp giữa sinh học(sinh học phân tử) và tin học.

• Sử dụng máy tính và tư duy thuật toán để phân tích, rút trích thông tin và quản lý các dữ liệu liên quan đến sinh học phân tử.

• Nói cách khác, giải quyết các bài toán nảy sinh từ sinh học phân tử sử dụng phương pháp luận của tin học.


140

http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30057-6

https://apnews.com/38beefc3b75745a4b6105d48958a38b5%3Futm_campaign=SocialFlow&utm_source=Twitter&utm_medium=AP

36

• Một số thuật ngữ sử dụng mang ý nghĩa chung như:–bioinformatics–computational biology–computational molecular biology–biocomputing


141

• Đôi khi người ta dùng “Sinh học tính toán” (Computational Biology) trong trường hợp muốn sử dụng các công cụ toán học, tin học để trích rút các thông tin hữu ích từ những dữ liệu hỗn độn.


142

• Chẳng hạn, –khai phá dữ liệu, –lắp ráp (assembly) những trình tự DNA chất

lượng cao từ các đoạn DNA ngắn thu nhận từ kỹ thuật xác định trình tự DNA (shotgun sequencing)

–dự đoán quy luật điều hòa gen (gene regulation) với dữ liệu từ các mRNA, microarray hay khối phổ (mass spectrometry)


143

SỰ CẦN THIẾT


144

37

1.3 Sự cần thiết

• Phát triển các cơ sở dữ liệu về thông tin sinh học là một nhiệm vụ quan trọng, để có được một kho lưu trữ lớn.

• Nhiều cơ sở dữ liệu sinh học lớn trên thế giới đã hình thành và phát triển.


145

Một số ngân hàng dữ liệu

• GenBank

• EMBL (European Molecular Bioinformatic Laboratory)

• Swissprot

• PDB (Protein Databank)

• SCOP (Strutural Classification Of Proteins Database)

• PRINTS (Protein Motif fingerprint database)


146

• Với các ngân hàng dữ liệu, giúp:– Tìm kiếm các gene trên các trình tự DNA ở các

sinh vật khác nhau.

– Phát triển các phương pháp nhằm dự đoán cấu trúc, chức năng của các protein mới được phát hiện (Hình vẽ).


!

147

–Tập hợp các trình tự có sự tương đồng cao vào các lớp chung, từ đó đưa ra cấu trúc protein.

–So sánh các trình tự protein tương đồng và thành lập cây phả hệ mô tả mối quan hệ


148

38

• Ngoài việc phát triển các ngân hàng dữ liệu để lưu trữ (CSDL), còn có việc giải mã để hiểu biết và hiệu chỉnh.

• Đây là những vấn đề lớn, đòi hỏi sự hợp tác của nhiều ngành.


149

• Chẳng hạn, –bệnh Alzheimer bị biến dị làm đột biến 4 gen

thuộc các nhiễm sắc thể số 1, 14, 19, 21. –Nhưng trong các nhiễm sắc thể này thì gen nào

quyết định sự biến dị đó.


150

• Người ta chỉ biết sự thể hiện (triệu chứng): người bị Alzheimer có sự mất tế bào thần kinh và giảm thể tích những vùng não chi phối trí nhớ - vùng đảm nhận tâm thần kinh


151

• Dưới kính hiển vi điện tử, khi xem xét mô não về tế bào học thấy có tổn thương về mặt sinh học, –đó là sự thoái hóa của các sợi dây thần kinh, –hoặc bị tổn thương chỉ còn là những ống nhỏ

• Từ đó ngăn cản vận chuyển chất dinh dưỡng nuôi tế bào thần kinh


152

39

• Nghiên cứu tiếp, thấy rằng: –Vấn đề này liên quan đến một protein tên là Tau. –Và sự xuất hiện protein beta Amyloid - không

hòa tan nên tích tụ thành những mảng keo.


153

–Những chất này nằm xung quanh các tế bào thần kinh chết,

–Một loại protein có tên Amyloid precursor (APP) cũng tồn tại ở đây giúp cho hoạt động hủy hoại tế bào thần kinh của Beta Amyloid


154

• Sự có mặt quá nhiều của Beta Amyloid sẽ làm giảm chất trung gian dẫn truyền thần kinh acetylcholine cần thiết cho trí nhớ.

• Beta Amyloid cũng ngăn chặn sự vận chuyển ion kali, natri, calcium qua màng tế bào (giúp cho quá trình truyền tín hiệu thần kinh)


155

• Beta Amyloid là một peptide có từ 36 – 43 amino acid


156

40

• Vấn đề đặt ra là với những biểu hiện như vậy, liệu con người có thể có những hiểu biết để kiểm soát quá trình phát triển này.


157

• Người ta thấy rằng trên nhiễm sắc thể 19 có một gene có ý nghĩa y tế rất lớn, nó được gọi là gene APOE; trình tự DNA của gene này gồm 897 chữ.

• Nucleotid thứ 334 thường là A, nhưng trong một số người lại là G. Những người này có khả năng lớn sẽ bị bệnh Alzheimer.


158

• Vấn đề lớn đối với tin sinh học hiện nay là làm sao để các thông tin về các trình tự sinh học phục vụ thiết thực hơn nữa cho sự sống, không dừng ở mức độ lưu trữ thông tin.


159

• Chẳng hạn, với bệnh tế bào thiếu máu hình lưỡi liềm (sickle cell amenia),

• Đây là một bệnh di truyền ảnh hưởng đến Hemoglobin hay Haemoglobin (huyết sắc tố) – phân tử vận chuyển dưỡng khí (oxygen) trong máu.


160

41

• Bệnh này được đặt tên từ hình dạng của các tế bào máu

• Trong một điều kiện nào đó hồng huyết cầu (red blood cell) bị biến dạng thành hình lưỡi liềm

• và tế bào này kéo dài ra làm cho một số mạch máu nhỏ của cơ thể không nhận đủ lượng oxy cần thiết.


161

• Bệnh này được gây ra bởi một sự thay đổi mã chữ cái trong trình tự DNA, nó làm cho một amino acid của protein hemoglobin là Glutamic acid bị thay bởi Valine.

• Valine làm cho các phân tử hemoglobin dính lại cùng nhau, hình thành các sợi dài bóp méo hình dạng của các hồng huyết cầu, dẫn đến tình trạng người khỏe mạnh bình thường trở nên thiếu máu trầm trọng.


162


163


164

42

• Như vậy, Với DNA trên mạch GAG (CTC) khi phiên mã sang mRNA sẽ là GAG (đây là amino acid có tên Glutamic acid).

• Tuy nhiên, do sự biến đổi, GAG thay bởi GTG (CAC), và được phiên mã sang mRNA thành GUG. Mà đó là một amino acid có tên là Valine.


165


166

• Với người nghiên cứu về tin học: –Protein như một bài văn, –Mà các câu văn là các trình tự Peptide–Những từ của câu văn đó là các Amino acid–Các chữ cái là A, C, G, T dùng để tạo nên từ

• Vấn đề làm sao biết quy tắc văn phạm để tạo nên câu, tạo nên bài văn.


167

MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN

Một chút về lịch sử


168

43

1.4. Một số khái niệm cơ bản

• Đại phân tử sinh học: hay đa phân tử sinh học (biopolymer) là một đa phân tử (polymer) có trong các cơ thể sống.

• Có 4 đại phân tử không thể thiếu để hình thành nên cơ thể sống; đó là:


169

• Protein• Nucleic acid• Polysaccharide• Lipid

• Về mặt tổ chức, đây là những hợp chất cấu tạo nên từ nhiều phân tử cùng hoại, gọi là đơn phân tử (monomer)

• Chúng liên kết với nhau bằng liên kết cộng hóa trị.


170

• Quan trọng hơn cả là:–Nucleic acid: lưu trữ thông tin di truyền–Protein: biểu hiện của vật chất sống


171

• Còn:–Polysaccharide: tham gia cấu tạo tế bào, là

nguồn dự trữ năng lượng chính–Lipid: thành phần của màng tế bào, được cấu

tạo từ các acid béo; là nhân tố chính để hình thành các màng sinh học.


172

44

• Một đặc điểm quan trọng là cấu trúc và tính chất hoá lý của các Nucleic acid, Lipid, Polysaccharide tương đối đồng nhất,

• Nhưng Protein lại đa dạng về cấu trúc và chức năng.


173

• Ngoài ra, như đã nói ở trên, tất cả các đại phân tử sinh học đều được cấu thành từ một số đơn vị cấu tạo đơn giản và kết nối với nhau rất chặt chẽ đó là các đơn phân tử (monomer).


174

• Chẳng hạn,–Nucleic acid được hình thành từ nucleotide, các

nucleotide này bao gồm phosphate, đường pentose và base hữu cơ

–Protein được hình thành từ các amino acid–Polysaccharide được hình thành từ các

monosaccharideA.Prof. Tran Van Lang, PhD, VIETNAM ACADEMY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 175

175

NUCLEIC ACID


176

45

Nucleic acid

• Thực chất Nucleic acid là vật chất mang thông tin di truyền của các cơ thể sống, được hình thành từ các phân tử nucleotide.

• Mỗi nucleotide gồm 3 thành phần:–Phosphate–Đường–Và một Base hữu cơ


177

• Do các Nucleotide chỉ khác nhau ở thành phần Base hữu cơ,

• Nên thỉnh thoảng người ta thường dùng thuật ngữ Base thay cho Nucleotide.


178

• Đại phân tử Nucleic acid gồm 2 loại đa phân tử giống nhau:–DNA: Deoxyribonucleic Acid–RNA: Rebonucleic Acid


179

DEOXYRIBONUCLEIC ACID


180

46

Deoxyribonucleic Acid

• Đại phân tử DNA là chuỗi xoắn kép gồm 2 mạch đơn, mỗi mạch đơn là một chuỗi nucleotide.


181

Deoxyribonucleic Acid

• Chuỗi nucleotide của DNA bao gồm –Phosphate, –Đường Desoxyribose–Và một trong 4 base hữu cơ là Adenine (A),

Cytosine (C), Guanine (G) và Thymine (T).


182

• Các nucleotide trong một mạch đơn liên kết với nhau bằng liên kết cộng hóa trị–là liên kết được hình thành giữa đường của

nucleotide này với phosphate của nucleotide kế tiếp.

• Hai mạch đơn liên kết với nhau bằng liên kết hydro hình thành giữa các base–là tương tác tĩnh điện yếu giữa phần tử Hydro

mang điện tích dương với phần tử mang điện tích âm


183

• Trong hai mạch đơn liên kết với nhau thì:–G của mạch này liên kết với C của mạch kia –A của mạch này liên kết với T của mạch kia


184

47

• Lưu ý rằng, do DNA là một chuỗi xoắn kép và liên kết giữa 2 chuỗi được thông qua liên kết giữa A-T và C-G.

• Nên trong trình tự DNA người ta thường gọi AT và CG là các cặp base (base pair).

• Từ đó, chiều dài của trình tự DNA thường được đo bằng base pair (bp)


185

Cấu trúc DNA


186

• Do các Nucleotide chỉ khác nhau thành phần base hữu cơ,

• Nên đại phân tử DNA như là một trình tự sinh học (Biology sequence) gồm các base là:–A (Adenine),–C (Cytosine), –G (Guanine),–T (Thymine).


187


C5H6N2O2 C5H5N5

C4H5N3O C5H5N5O

188

48

• Điều này rất thuận lợi khi biểu diễn các đại phân tử DNA trên máy tính bằng chuỗi ký tự chứa bốn ký tự chữ A, C, G, T

• Như vậy, với một chuỗi nucleotid được người nghiên cứu về tin học coi đó như là một chuỗi gồm 4 ký tự chữ như trên


189

• Khi đó, số lượng chuỗi nuleotide sẽ rất lớn–Ví dụ, một chuỗi có 10

nucleotide, thì số loại DNA khác nhau là 410 = 220 = 1.048.576


190

REBONUCLEIC ACID


191

Ribonucleic Acid

• Đại phân tử RNA tương tự DNA nhưng có 3 điểm khác nhau:–Là chuỗi xoắn đơn–Đường Pentose là Ribose–Thymine được thay bởi Uracil (U)


C4H4N2O2

192

49

• Trong tế bào có 3 loại RNA chính, tham gia vào quá trình dịch mã sang protein:–mRNA (messenger RNA)–tRNA (transfer RNA)–rRNA (ribosomal RNA


193

• mRNA: là các RNA thông tin. –Đây chính là các bản sao của

các trình tự trên DNA, nhằm chuyển thông tin mã hóa trên DNA đến bộ máy giải mã protein tương ứng.


194

• tRNA: là các RNA vận chuyển, đóng vai trò vận chuyển các amino acid đến bộ máy dịch mã để tổng hợp ra protein từ mRNA tương ứng.


195

• rRNA: là các RNA của risbosome, rRNA này chiếm phần lớn tổng số RNA của tế bào.

• Ribosome là một thành phần trong bộ máy dịch mã của tế bào, được tạo thành bằng cách kết hợp rRNA với protein


196

50

PROTEIN


197

Amino acid

• Amino acid được cấu thành từ các base trên trình tự DNA,

• Có tất cả 20 Amino acid chính


198

–Nguyên tử C-α liên kết với 3 thành phần khác là nhóm Amino (NH2), nhóm Carboxylic (COOH) và gốc Amino acid (ký hiệu là R)


• Cấu trúc bao gồm –một nguyên tử carbon ở trung tâm, nguyên tử

carbon này được gắn với nguyên tử Hydro và được gọi là nguyên tử C-α (α-carbon)

199

• Các gốc amino acid khác nhau sẽ tạo ra các amino acid với tính chất hóa học khác nhau.

• Chẳng hạn, với amino acid: Alanine, Serine


SerineAlanine

200

51

• Trình tự các base trên DNA quyết định trình tự amino acid trên protein tương ứng.

• Mỗi amino acid có 3 base, nên với 4 base A, C, G, T sẽ có số lượng amino acid lý thuyết là 43 = 64 (gọi là 64 codon)


201

• Tuy nhiên, hiện nay chỉ phát hiện được 20 amino acid với mã di truyền như hình.


202

• Margaret Oakley Dayhoff (American Physical Chemist, pioneer in Bioinformatics) đề xuất dùng one-letter code để mã hóa 20 amino acid này.


203

Bảng mã ký tự của 20 amino acid


204

52

• Nên có hơn 1 codon mã hóa một amino acid.

• Bảng mã di truyền chuẩn được Marshall Warren Nirenberg (Giải Nobel Y học 1968) và Matthaei đưa ra năm 1961 như hình


205

Mã di truyền


206


207

Bảng 20 amino acid

• Theo bảng mã này:–chỉ có 61 codon chứa thông tin (mã hóa amino

acid cụ thể)–3 codon: UAA, UAG, UGA là dấu hiệu kết thúc–Codon AUG vừa là amino acid có tên

Methionine (Met) vừa là dấu hiệu bắt đầu


208

53

Công thức hóa học của 20 amino acid


209

• Trong 20 amino acid này có 9 amino acid gọi là thiết yếu

• Bởi nó không thể được tạo ra trực tiếp từ cơ thể con người,

• Mà được cung cấp thông qua nguồn thực phẩm dinh dưỡng từ bên ngoài.


210

• 9 amino acid thiết yếu đó là: histidine, isoliucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine.


211

• Có 4 nhóm amino acid– Không phân cực– Phân cực (không tích điện)– Có tính acid (tích điện âm)– Cơ tính baze (tích điện

dương)


212

54

CHUỖI PEPTIDE


213

Liên kết peptide (Peptide bond)

• Là liên kết giữa đầu Carboxylic (COOH) của amino acid này với đầu amin (NH2) của amino acid khác và loại bỏ đi một phân tử nước (H2O)


214

Chuỗi peptide

• Là chuỗi không nhiều hơn 50 amino acid trong đó các amino acid này liên kết với nhau theo liên kết peptide.

• Một đầu của chuỗi là nhóm amino (H3N+) và một đầu là nhóm carboxylic (COO-)


215

• Khi có nhiều hơn 50 amino acid người ta hay gọi đó là chuỗi polypeptide.

• Nên thực chất: chuỗi polypeptide là một chuỗi gồm nhiều chuỗi peptid; nó dài và không phân nhánh.


216

55


217

• Liên kết peptide trong cấu trúc bậc một của protein là một liên kết đặc biệt, –mạnh hơn liên kết đơn nhưng lại yếu hơn liên

kết đôi. • Chính điều này đã tạo cho các liên kết trong

chuỗi peptide vừa có tính ổn định của một liên kết đôi, vừa có tính linh động của một liên kết đơn.


218

• Nhờ tính linh động này, phân tử protein có thể tự xoay quanh trục của nó một góc nhỏ.

• Điều này có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong việc hình thành cấu trúc bậc cao của protein.


219

CẤU TRÚC PROTEIN


220

56

Cấu trúc bậc I

• Do amino acid là các đơn phân tử cấu thành nên protein, nên chuỗi peptid hay polypeptide là protein.

• Trong trường hợp chỉ quan tâm đến các liên kết peptide trong chuỗi này, ta có cấu trúc bậc 1 của protein (protein primary structure)


221

Cấu trúc bậc II

• Khi các amino acid gần nhau liên kết với nhau thông qua liên kết hydro giữa nhóm amin (NH) của amino acid này với nguyên tử Oxy của amino acid khác sẽ tạo nên vòng xoắn của chuỗi polypeptide.

• Khi đó có cấu trúc bậc II của protein (secondary structure)


222

Cấu trúc bậc III

• Ngoài các liên kết hydro để tạo ra cấu trúc bậc II, các nhóm amino acid trên chuỗi polypeptide còn liên kết lại cùng nhau.

• Chẳng hạn, các Cystein sẽ liên kết với nhau, hoặc các Proline liên kết với nhau để hình thành nên các nhóm riêng.


223

• Khi đó tạo nên cấu trúc không gian (3 chiều) của tất cả các nguyên tử trong phân tử protein. Gọi là cấu trúc bậc III (Protein tertiary structure)


224

57

Cấu trúc bậc IV

• Khi có nhiều hơn một chuỗi polypeptite với các cấu trúc bậc III được liên kết với nhau, sẽ tạo nên cấu trúc protein bậc IV (Quaternary structure)


225

Tổng kết

• Protein chiếm phần lớn cấu trúc của tế bào và hành động như những enzyme xúc tác vào các phản ứng tế bào

• Có 20 amino acid, và 9 trong số đó là rất cần thiết cho chế độ ăn uống của con người.

• Tổng hợp: amino acid, peptid bond, protein structure


226

GIẢI TRÌNH TỰ (SEQUENCING)


227

CODON

• Như đã có–Bộ ba mã hóa (codon) đóng vai trò dịch mã tế

bào–Mỗi codon mã hóa cho một amino acid để cấu

tạo nên đại phân tử protein


228

58

–Có tất cả 64 codon, trong đó có 1 codon mở đầu là AUG (gọi là start codon), gọi là Methionine đóng vai trò mở đầu của quá trình dịch mã3 codon (UAA, UAG, UGA) gọi là codon kết thúc (stop codon)còn lại 61 codon mã hóa cho 20 amino acid.


229

• Trong quá trình dịch mã, phân tử mRNA mang thông tin di truyền từ nhân ra ngoài tế bào chất với trình tự là các codon tương ứng với trình tự amino acid sắp được tổng hợp.

• Từ đó tạo nên protein


230

ORF, CDS

• Open Reading Frame – ORF–Là một đoạn trình tự DNA có khả năng dịch mã

thành một Protein (một chuỗi polypeptide).–Một ORF được bắt đầu bởi start codon và kết

thúc bởi stop codon• Gene: là một ORF mã hóa cho một protein


231

• Complete Coding Sequence - CDS–Là một trình tự nucleotide (chẳng hạn mRNA)–Có start và stop codon–Không có stop codon ở bên trong trình tự–Chiều dài của trình tự chia hết cho 3


232

59

Minh họa

• Có thể truy cập trang web Sequence Manipulation Siute (Ver 2.0) tại

http://www.bioinformatics.org/sms2


để thực hiện các thao tác liên quan đến trình tự sinh học.

233

Chẳng hạn


234


235

Sau khi đã có trình tự, tìm ORF


236

60


237

Giải trình tự (Sequencing)

• Mục đích là tìm ra nucleotide trong gene• Frederick Sanger đưa ra phương pháp giải

trình tự vào năm 1977, gọi là Sanger Sequencing.

• Kĩ thuật phổ biến gọi là “chain termination“, sử dụng Defective DNA nucleotide (tức là nucleotide bị chỉnh sửa làm mất khả năng kết hợp thêm một nucleotide khác tại đầu 3′của nó)


238

Documents

TIN SINH HỌC ĐẠI CƯƠNG (Introduction to Bioinformatics ...fair.conf.vn/~lang/lecture/bioinf/IntroBioinf01.pdf · sinh học. 2 •Về kỹ năng (thông qua giờ thực hành):