Thienobenzopyrone und -furane

176 A . Mustufu, S. M . A . D. Zayed und A . Emrun

Liebigs Ann. Chem. 704, 176-181 (1967)

Bd. 704

Thienobenzopyrone und -furme

von Ahmed Mustafa, Salah M . A . D. Zayed und Ali Emran

Ails dem Chemistry Department, Cairo University, und dem National Research Centre, Dokki, Cairo, U.A.R.

Eingegangen am 27. September 1966

Thieno-benzo-y-pyrone (2a, b) und Thieno-benzo-a-pyrone (3a, b) werden aus 5-Hydroxy- 4-acetyl- I -benzothiophen (1 c) dargestellt. Die Duff-Reaktion rnit 5-Hydroxy-I-benzothiophen ( 1 a) fuhrt zu 5-Hydroxy-4-formyl-I-benzothiophen (If) , aus dern angulares Thieno- [3.2-r]benzofuran (4c) synthetisiert wird.

Zahlreiche Furopyrone besitzen bedeutsame pharrnakologische oder physiologische Eigenschaften. 5-Hydroxy-1-benzothiophen (1 a) wurde deshalb untersucht, urn ein- fache Analoga biologisch aktiver Furochromone, wie Khellinl), oder Furocurnarine, wie Psoralen 2), herzustellen und pharmakologisch zu prufen. In der vorliegenden Arbeit wurden 7-Methyl- (Za), 7-Phenyl-9H-thieno[3.2-f][l]benzopyron-(9) (2b), 7H-Thieno- (3a) und 9-Hydroxy-7H-thieno[3.2-fl[l]benzopyron-(7) (3 b) in guten Ausbeuten synthetisiert.

l a : R = R' = H b: R = COCH3, R' = H

(C2H,O)2CO C : R = H, R' = COCH3

d: R = H, R' = COCH2COCH3 H2S04 + 2a: R = CH3

f : R = H , R' = CHO

c 3b: R = OH

S e 0 2 e: R = H, R' = COCH=CHCsH, 2b: R = CsHs 3a: R = H

5-Hydroxy-4-acetyl- I-benzothiophen (1 c) wurde durch Fries-Umlagerung von 5-Acetoxy-1-benzothiophen (1 b) hergestellt. Durch Kondensation von 1 c rnit Essig- ester und nachfolgende Cyclisierung des gebildeten 5-Hydroxy-4-acetoacetyl- 1 -benzo- thiophens (1 d) mit verdunnter Schwefelsaure entsteht 2a.

1 ) C. P. Hutirrer und E. Dale, Chern. Reviews 48, 543 (1951). 2 ) L. Musojo und G . Rodighiero, Experientia [Basel] 18, 153 (1962).

1967 Thienobenzopyrone und -furane 177

Wahrend bei der Fries-Umlagerung von 1 b nur ein Produkt isoliert wird (kristal- lines 1 c), ergibt 1 a bei Friedel-Crafts-Acylierung rnit Acetylchlorid ein untrennbares Isomerengemisch. Moglicherweise wird der Benzothiophenkern auch in 3-Stellung acetyliert3). - Das 4-Acetyl-Derivat 1 c kondensiert sich mit Benzaldehyd zu 5-Hy- droxy-4-cinnamoyl-1-benzothiophen (1 e), das rnit Selendioxid zu 2b oxydiert wird. Offensichtlich wird 1 e primar in das Dihydro-Derivat umgewandelt, das schnell zu 2b weiterreagiert".

Das Flavon 2b wurde mit Magnesium und Salzsaure schmutzig rosa und zeigte bei Chro- matographie auf Whatman Nr. 1 mit Butanol/Eisessig/Wasser (4 : 1 : 5 ) RF = 0.83 oder rnit 60-proz. Essigsaure RF = 0.67. Die Flecken waren gelbgriin unter ultraviolettem Licht. 2a als 2-Methyl-chromon wird rnit Magnesium/Salzsaure5) gelb, rnit rn-Dinitrobenzol und Alkalis) rot und reagiert rnit Kaliumhydroxid7) positiv.

Durch Einwirkung von Diathylcarbonat/Natrium auf 1 c entsteht 3b. Zur Dar- stellung von 3a wird in einer Duff-Reaktiong) 1 a zu 5-Hydroxy-4-formyl-1-benzothiophen (If) formyliert, das rnit Natriumacetat/Acetanhydrid (Perkin-Reaktion) 3a in guter Ausbeute bildet. If gibt ein 2.4-Dinitro-phenylhydrazon und reagiert rnit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Oxim, rnit Acetophenon in guter Ausbeute zum Chalkon.

Aus 1 f IaiBt sich das angulare Thieno[3.2-e]benzofuran (4c) leicht darstellen. Kondensation rnit Brommalonester liefert unter gleichzeitiger partieller Verseifung/ Decarboxylierung und Aldolkondensation (Cyclisierung) das 5-Athoxycarbonyl- Derivat 4a9Jo). Hydrolyse ergibt die Saure 4b, die zu 4c decarboxyliert werden kann.

4a: R = C02C2H5

b: R = CO2H

c : R = H

Die UV-Spektren der Thienopyrone in Athanol (s. Tab. 1) sind rnit den angege- benen Strukturen im Einklang. Da Cumarine bei ca. 300 mp (log E = 4.0) absorbieren und die genaue Wellenlange von den Substituentenll) abhangt, mag die bathochrome Verschiebung bei 3a nach 325 mp rnit der Verknupfung des Thieno-Rings rnit dem

3) G. Komppo, J. prakt. Chem. 122, 319 (1929). 4) A. Mustafa, W. Asker, 0. H. Hishmat, M . I. Ali, A. K. E. Mansour, N . M. Abed, K. M. A .

Khalil und S. M. Samy, Tetrahedron [London] 21, 849 (1965). 5 ) Y. Asahina und M. Inubrrse, Ber. dtsch. chem. Ges. 61, 1646 (1928). 6 ) A. Schonberg und M . M. Sidky, J. org. Chemistry 21, 476 (1956). 7) A. Schiinberg und A. Sinn, J. chem. SOC. [London] 1950, 3344; J. Amer. chem. SOC., 72,

8) J. S. Duff und E. J . Bills, J. chem. SOC. [London] 1934, 1305. 9) G. S. Puranik und S. Rajagopat, Chem. Ber. 96, 916 (1963).

10) Brommalonester wurde auch zur Synthese von Furoisoflavonat verwendet. S. Y. Kawase,

11) W. L. Stanley und S. H. Vannier, J. Amer. chem. SOC. 79, 3488 (1957).

1611 (1950).

K. Fukui, T. Matsumoto und M. Nambu, Bull. chem. SOC. Japan 31, 688 (1958).

Liebigs Ann. Chem. Bd. 704 12

178 A . Mustafa, S . M . A . D . Zayed und A . Emran Bd. 704

Benzo-a-pyron-Ring zu erklaren sein. Das Maximum von 3b bei 312 m p ist fur 4-Hy- droxy-cumarine charakteristisch 12). Bei 2a ist das y-Pyron-Maximum (ca. 300 m p 1 3 ) )

nach 315 mp verschoben. Das Thienoflavon 2b zeigt 2 Absorptionsmaxima bei 275 und 320mp. Flavone absorbieren im allgemeinen in den Bereichen 320-380 und 240-270 mp14).

Tabelle 1. Absorptionsdaten der Thienopyrone in Athanol

2a 2 b 237 (4.34), 274 (4.25) 323 (4.23) 3 a 226 (4.14) 325 (3.90) 3 b 233 (4.33) 312 (4.06), 330 (4.07)

232 (4.24), 242 (4.22), 267 (3.82) 314 m p (4.1 1)

Die Bildung 4-substituierter Derivate bei der Fries-Umlagerung von 1 b und die Formy- lierung von l a hat ihre Parallele in der elektrophilen Substitution von I-Benzothiophen, das in 5-Stellung einen Substituenten 1. Ordnung tragt. Ein elektrophiler Angriff auf 5-Hydroxy-, 5-Amino- und 5-Acetamido-I-benzothiophen bewirkt Zweitsubstitution in 4- und 6-Stel- lungls); bevorzugt ist Stellung 41617).

Die angulare Struktur des Thienochromons 2a ergibt sich aus dem NMR-Spek- trum. Die Protonen am Thiophen- bzw. Phenylkern zeigen Dubletts mit ,,long range"- Kopplung bei T = 1.23 und 2.19 (J = 5.3 Hz) bzw. 1.85 und 2.61 (J = 8.6 Hz). Aus der GroRe der Kopplungskonstanten ist auf ortho-Stellung zu schliel3en. Das Quartett bei T = 3.78 und das Dublett bei 7.60 (J = 0.6 Hz) stammen vom olefinischen CH und den Methylprotonen, die niiteinander gekoppelt sind. Die NMR-Daten sind auch mit den Strukturen l c , I f und der daraus abgeleiteten neuen Ringsysteme, im Einklang.

Die Autoren danken den Herren Dr. Joseph Lein, Forschungsdirektor, und Dr. Albert L. Viilcano, Biochemische Forschung, Bristol Laboratories, USA, fur die NMR,-Spektren und fur die Hilfe durch Interpretation und Diskussionen.

12) J . F. Garden, N. F. f f a j ~ e s und R . H. Thomson, J. chem. SOC. [London] 1956, 3315. 13) C. K . Cain, M. F. Malretfe und E. C. Taylor jr . , J. Amer. chem. SOC. 70, 3026 (1948);

H . Schmid, in L. Zechmeisfer, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. XI, S. 137, Springer-Verlag, Wien 1954.

11) T. A . Geissmun, in K . Paech und M. V. Tracey, Modern Methods of Plant Analysis, Bd. 111, S. 485, Springer-Verlag, Berlin 1955.

15) M . Martin-Smith und M. Gates, J. Amer. chem. SOC. 78, 6177 (1956). 16) M . Martin-Smith und M. Gates, J. Amer. chem. Soc.78, 5351 (1956). 1 7 ) F. G . BordweN und H. Stange, J. Amer. chem. SOC. 77, 5939 (1955).


Beschreibung der Versuche

Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. - Die UV-Spekiren wurden im Bereich 200 bis 360 my in Athanol mit einem Carl-Zeiss-Spektrophotometer PMQ I I (1 cm-Quarz-Zelle) gemessen, die NMR-Spektren rnit einem Gerat Varian A-60 in Chloroform/Dimethylsulfoxid- d5 (Tetramethylsilan als innerer Standard).

5-Hydroxy-I-benzoihiophen16) (1 a). - Zu 50 g 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd in 100 ccm heiRem Athanol und 30 g Thioglykolsaure wurden 33 g NaOH in 300 ccm Wasser wahrend 4 Stdn. zugetropft und weitere 2 Stdn. erhitzt. Beim Abkiihlen kristallisierte Natrium-5-niiro- I-benzothiophen-carboxylai-(2/ aus; Ausbeute 40-45 %. Mit Chloressigsaure und Natrium- polysulfid anstelle von Thioglykolsaure17-19J betrug die Ausbeute nur 30 %.

Die Nitroverbindung wurde mit Hydrazinhydrat und Raney-Nickel16) zum Amin reduziert und in 50-proz. Ausbeute mit Nairiumhydrogensulfit in die 5-Hydroxy-I-benzothiophen-car- bonsuure-(2/ 16) iibergefuhrt. Die Carboxylgruppe wurde durch Erhitzen in Chinolin mit KupferpulverlKupferbronze (3: I ) bei 190" Linter Stickstoff abgespalten. 5-Hydroxy-benzoihiophen ( la) wurde in farblosen Kristallen aus Petrolather (80-990") erhalten; Schmp. 103 bis 104" (Lit.16) 103-105").

5-Hydroxy-4-aceiyl-I-benzoihiophen (lc). - 0.7 g (10 mMol) 5-Acetoxy-I-benzothiophen 16)

(1 b) in 15 ccm trockenem Benzol und 0.9 g (ca. 15 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid wurden 3 Stdn. gekocht. Nach 4 Tagen bei 20" wurde 2 n HCI zugegeben und mit Ather extrahiert. Die Atherphase wurde rnit 10-proz. waRr. NaOH ausgeschiittelt, die alkalische Phase mit verd. Schwefelsaure angesauert und rnit Ather extrahiert. Langsames Eindampfen i. Vak. ergab l c in 70-proz. Ausbeute. l c ist i. Vak. fluchtig und kristallisiert aus Athanol in braunlich gelben Flocken vom Schmp. 96 -97"; alkohol. FeCI3 farbt dunkelbraun.

CloHsOzS (199.2) Ber. C 62.48 H 4.20 Gef. C 62.72 H 4.32

5-Hydroxy-4-ncetoacety/-I-benzoihiophen (1 d). - 0.8 g l c und 18 ccm frisch destillierter Essigester wurden rnit 0.8 g metallischem Nairium versetzt. Es wurde 1 Stde. erhitzt, abgekiihlt, mit Eis zersetzt, 2mal rnit Ather extrahiert und die waDr. Phase rnit 2 n Schwefelsaure angesluert: 0.7 g I d in gelblichbraunen Kristallen vom Schmp. 165" (aus Athanol); alkohol. FeCI3 farbt es griinlich.

C12H1003S (241.2) Ber. C 61.09 H 4.30 S 13.69 Gef. C 61.42 H 4.32 S 13.43

7-Methyl-9H-thieno[3.2-fl[llbenzopyron-(9) (2a). - Eine Suspension von 0.2 g Id in 100 ccm 40-proz. Schwefelsaure wurde 2 Stdn. gekocht. Nach dem Abkiihlen wurden teerige Nebenprodukte abfiltriert. Beim Verdiinnen mit 300 ccm Wasser schieden sich 0.15 g 2 a aus; aus Athanol 0.1 g graue Nadeln vom Schmp. I73 - 173.5".

C12Ha02S (223.2) Ber. C 66.64 H 3.73 S 14.83 Gef. C 64.89 H 4.01 S 15.63

9-Hydroxy-7H-thieno[3.2:fJ[llbenzopyron-(7) (3 b). - 0.7 g 1 c, 4 ccm Diathylcarbonai und 0.25 g metallisches Nutrium wurden 4 Stdn. auf 100" (Bad) erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde mit 250 ccm Wasser versetzt und mit Ather extrahiert. Die waBr. Phase wurde mit

18) K . Fries, H . Heering, E. Hemmecke und G . Siebert, Liebigs Ann. Chem. 527, 83 (1936). 19) L. F. Fieser und R. G. Kennelly, J. Amer. chem. SOC. 57, 1611 (1935).

12'

180 A. Mustafa, S. M. A. D. Zayed und A. Emran Bd. 704

verd. Salzslure angesauert und das braunliche Produkt aus Athanol umkristallisiert. Schmp. 231 -232" (Zers.); Ausbeute 0.5 g; alkohol. FeC13 farbt dunkelbraun.

C I I H ~ O ~ S (218.2) Ber. C 60.54 H 2.77 S 14.63 Gef. C 60.31 H 3.00 S 15.10

5-Hydroxy-4-cinnamoyl-I-benzothiophen (1 e). - 4 ccm 10-proz. alkohol. NaOH wurden zu 0.7 g l c und 1 ccm Benzaldehyd in 10 ccm Athanol gegeben. Es wurde 1 Stde. gekocht, dann abgekiihlt und rnit verd. Salzsaure angesluert. Das ausgefallene braune Produkt wurde wasserdampfdestilliert und der Ruckstand aus Benzol/Petrolather (60--80") umkristallisiert ; gelbe Kristalle vom Schmp. 131 -132".

C17Hl202S (280.3) Ber. C 72.83 H 4.31 S 11.44 Gef. C 72.76 H 4.12 S 11.19

7-Phenyl-9H-thieno[S.Z-fJ[Ilbenzopyron-(9) (2b). - 1 .5 g 1 e wurden mit einer Suspension von 1.5 g Selendioxid in 25 ccm trockenem Isoamylalkohol 15 Min. gekocht, heiR filtriert und i. Vak. eingeengt. Der Riickstand wurde rnit kaltem Athanol gewaschen und aus Iso- amylalkohol/Athanol (1 : 2) umkristallisiert; blaobraune Kristalle vom Schmp. 206-208".

C17H1002S (278.3) Ber. C 73.36 H 3.62 S 11.52 Gef. C73.57 H 3.91 S 11.19

5-Hydroxy-4-formyl-1-benzoihiophen (1 f). - 0.7 g 1 a, 3.5 g Hexameihylenteiramin und 10 ccm frisch destillierter Eisessig wurden 6 Stdn. auf 100" erhitzt, i. Vak. eingeengt, rnit 8 ccm kochendem Wasser und anschlienend 5 ccm konz. Salzsaure versetzt. Nach 10 Minuten bei 100" belien man iiber Nacht bei 0". Der orangebraune Niederschlag wurde aus moglichst wenig Athanol umkristallisiert. Schmp. 11 5 - 116"; Ausbeute 0.65 g. 1 f ist kaum loslich in Ather und farbt alkohol. FeCI3 dunkelbraun.

CyH602S (178.2) Ber. C 60.66 H 3.40 S 17.99 Gef. C 60.41 H 3.62 S 17.78

2.4-Diniiro-phenylhydrazon: Scharlachrote Kristalle, Schmp. > 320" (aus Dioxan).

C ~ ~ H ~ O N ~ O ~ S (358.3) Ber. C 50.28 H 2.81 Gef. C 50.46 H 3.02

Oximt Braune Kristalle, Schmp. ~ 2 3 0 " (aus Athanol).

CyH7N02S (193.2) Ber. N 7.25 S 16.60 Gef. N 7.69 S 16.43

Chulkon: 0.8 g I f , 0.8 ccm Aceiophenon, 10 ccm Athanol und 4 ccm 10-proz. NaOH wurden 1 Stde. auf 100" erhitzt. Nach Wasserdampfdestillation wurde der Riickstand a u s k h a n o l umkristallisiert; Schmp. 132-134".

Cl7H1202S (280.3) Ber. C 72.83 H 4.31 Gef. C 72.81 H 3.40

7H-Thieiio[3.2~f][1]benzopyron-(7) (3a). - 0.6 g I f und 0.3 g frisch geschmolzenes Na- triumaceiat wurden 2 Stdn. auf 120" und 5 Stdn. auf 150" (Bad) erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde mit Wasser verdiinnt. 0.2 g schmutzig graues 3 a vom Schmp. 100-102" (aus verd. Essigsaure).

CllH602S (202.2) Ber. C 65.33 H 2.99 S 15.86 Gef. C 65.17 H 3.00 S 15.51

5-Athoxycarbonyl-ihieno[3.2-e]benrofuran (4a). - 1.2 g 1 f und 1.4 g Brommalonsaure- diiithylesier in 150 ccm trockenem Aceton wurden rnit 5 g wasserfreiem K2CO3 8 Stdn. auf 100" erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde filtriert und i. Vak. eingeengt: farblose Nadeln aus Petrolather (60-80"); Schmp. 109--110".

C13Hlo03S (246.3) Ber. C 63.40 H 4.09 S 13.02 Gef. C 63.18 H 4.12 S 12.89


Thieno[3.2-e]benzofuran-carbonsaure-(5) (4b). - 0.6 g 4a in 60 ccm Aceton wurden mit 30 ccm 5-proz. NazCO3-Losung 3 Stdn. auf 100" erhitzt. Nach dem Abkiihlen wurde mit verd. Salzsaure angesauert, das Aceton abgetrieben : 0.5 g graue Kristalle, Schmp. 230-232" (aus Eisessig).

C I ~ H ~ O ~ S (218.2) Ber. C 60.54 H 2.77 Gef. C 60.74 H 2.79

Thietio[3.2-e]benzojuran (4c). - 0.2 g 4b, 0.2 g Kupferpulver und 4 ccm trockenes Chinolin wurden 20 Min. unter Stickstoff auf 190-200" erhitzt. Nach dem Abkuhlen wurde in 50 ccm Benzol aufgenommen und filtriert. Die Losung wurde mit 1 n HCI gewaschen und i. Vak. eingedampft. Bei der Wasserdampfdestillation des oligen Riickstands schied sich 4c beim Abkiihlen des Destillats aus. Es ist leicht loslich in den meisten organischen Losungsmitteln. Farblose Nadeln vorn Schmp. 46-48" (aus Wasser).

CloH60S (174.2) Ber. C 68.94 H 3.47 S 18.41 Gef. C 68.76 H 3.31 S 18.18 [ 1601661

Documents

Thienobenzopyrone und -furane