The Old and the New ofSedation for Bronchoscopy

Patient sedation during flexible bronchoscopy is variable depending on the experience and preference of the bronchoscopist. Some authors have suggested that sedation is not required for bronchoscopy. In support of this approach has been the argument that up to half of the major complications of bronchoscopy are sedation related. In general, however, most bronchoscopists use some form of sedation to alleviate patient anxiety, pain, cough, and dyspnea. Improving patient comfort and providing some degree of amnesia by using sedation likely increases the patient willingness to undergo additional bronchoscopic procedures. The ability to adequately and safely perform advanced diagnostic and therapeutic bronchoscopies is likely improved with sedation.

Over the years, a variety of medications have been used for bronchoscopy, most commonly benzodiazepines, opioids, and, to a lesser extent, propofol. In our institution, midazolam in combination with fentanyl is the most commonly used sedative regimen for bronchoscopy. I would speculate that this is true of most centers in the United States. Studies of benzodiazepines for sedation during bronchoscopy generally show these agents to be associated with improved patient satisfaction and to be well tolerated. In a study of sedation with diazepam vs no sedation, patient comfort was greater with diazepam, although recovery time was 76 min in the diazepam group compared to 19 min in the nonsedation group. In a randomized study4 of sedation with diazepam compared to no sedation, tolerance of the procedure as assessed by the patient was better in the sedation group. A randomized trial3 of sedation with lorazepam vs placebo found no difference immediately postprocedure, but a day later the lorazepam cohort was less likely to report the procedure as being difficult and was less reluctant to undergo a repeat bronchoscopy.

Not all studies of benzodiazepines for sedation during bronchoscopy have noted a benefit however. Studies comparing opioids with benzodiazepines as single-agent sedative regimens for bronchoscopy demonstrate relatively similar efficacy. A nonrandomized study of sedation with fentanyl plus droperidol vs midazolam observed no difference in bronchoscopist-rated scores of patient discomfort, while patient rated scores favored midazolam. In a randomized trial

comparing midazolam and alfentanil, there was no difference in the ease of the procedure or patient discomfort immediately postprocedure, although less coughing was noted in the alfentanil group and patient discomfort scores assessed 24 h later were lower with midazolam. As noted, benzodiazepines are often combined with opioids for bronchoscopy given the sedative and amnestic properties of benzodiazepines, and the analgesic and antitussive properties of opioids. Despite this common practice, there have been very few studies comparing this approach to single-agent regimens.

A randomized, double-blind study of sedation with midazolam vs alfentanil vs the combination of the two noted less coughing in the alfentanil group and fewer supplemental lidocaine requirements in the alfentanil and combination groups. No differences in discomfort scores were noted between the groups. More desaturations were noted in the combination group. Another randomized, double-blind study8 compared sedation with the combination of midazolam and IV hydrocodone to midazolam and placebo. The perception of cough by the bronchoscopist and nursing staff was less in the midazolam and hydrocodone groups. Patient-rated discomfort was similarly lower in the combination sedation group. No differences in desaturation were observed. Although used less commonly in clinical practice, studies have evaluated the use of propofol for sedation during bronchoscopic procedures. In a randomized trial9 comparing sedation with propofol with midazolam, patient tolerance of the procedure was similar between the two groups, as were local anesthetic requirements and the number f episodes of desaturation. Recovery from sedation, evaluated by the digital symbol substitution test, was complete in the propofol group by 30 min, whereas the midazolam group had lower than baseline digital symbol substitution scores at 30 and 90 min. Another randomized trial10 of propofol vs midazolam observed that satisfaction levels, as rated by both bronchoscopists and patients, ere equal and that episodes of desaturation were similar between the two groups. Psychomotor testing scores 60 min after the procedure were similar to baseline scores in the propofol cohort, while the midazolam cohort demonstrated scores worse than baseline.

In this issue of CHEST (see page 41), Silvestri and colleagues11 report a randomized, double-blind, multicenter study evaluating the efficacy and safety of a novel drug,

fospropofol disodium, for sedation during bronchoscopy. Fospropofol is the first new sedative in 19 years to be studied for use in bronchoscopic procedures. Fospropofol is a water-soluble prodrug of propofol with pharmacokinetic and pharmacodynamic properties that differ from those of propofol emulsion. After IV administration, propofol is released from fospropofol by tissue alkaline phosphatases with a predictable rise and decline in plasma concentrations of propofol, and resultant lower peak concentrations and a more gradual decline in propofol concentrations compared to a standard propofol injection.

In this study, patients were randomly assigned to receive treatment with either 2 mg/kg or 6.5 mg/kg fospropofol in addition to 50 _g of fentanyl and topical lidocaine. Sedation was evaluated during an initiation phase and a maintenance phase with dosing of a drug based on a Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation score of _ 4. Supplemental doses of fospropofol at 25% of the initial dose were allowed in the initiation and maintenances phases. The primary end point was sedation success, which was defined as three consecutive Modified Observer’s Assessment of Alertness/ Sedation scores _ 4 after fospropofol administration and procedure completion without alternative sedation or mechanical/manual ventilation. Secondary end points included treatment success (ie, completion of procedure without alternative sedation or mechanical/manual ventilation), the proportion of patients willing to be retreated, the level of sedation, the time to sedation, and hospital discharge arameters. Psychometric performance was assessed at baseline and after recovery.

Sedation success was higher in the 6.5 mg/kg group than in the 2 mg/kg group (88.7% vs 27.5%, respectively) as was treatment success (91.3% vs 41.2%, respectively). Only 8% of patients in the 6.5 mg/kg group required alternative sedation with midazolam as opposed to 58.8% in the 2 mg/kg group. The median time to sedation was 4 min in the 6.5 mg/kg group and 18.0 min in the 2 mg/kg group. The median times to be ready for hospital discharge from the end of the procedure were similar at 8.5 and 8.0 min, respectively. Psychometric performance was also similar between the groups at baseline and recovery. Physician satisfaction scores and the proportion of patients willing to be retreated with fospropofol were higher in the 6.5 mg/kg cohort.

Most adverse events, including the unique side effects of paresthesias and pruritis with use of fospropofol, were transient and mild to moderate in severity. Fospropofol sedation at a dose of 6.5 mg/kg was associated with a higher frequency of hypoxemia (15.4%) compared to 2 mg/kg (12.6%). Two cases of severe hypoxemia were observed in the 6.5 mg/kg group. Hypotension occurred in eight patients in the 6.5 mg/kg cohort. This study, which was one of the largest randomized trials of sedation in bronchoscopy conducted o date, demonstrates that fospropofol is itratable to a moderate level of sedation with rapid recovery and a favorable safety profile.

Primary and secondary end points favored the 6.5 mg/kg group. The adverse effects noted in this study are similar to those reported for other sedative agents used in bronchoscopy. Overall, this was a well-designed and well-conducted study with the use of end points that are clinically relevant to the patient and the bronchoscopist. Based on this study, fospropofol appears to be a highly promising new drug for sedation during bronchoscopy. A study of fospropofol for moderate sedation during colonoscopy with similar efficacy and safety data has recently been published.12 No direct comparisons between fospropofol and the commonly used combination of midazolam and fentanyl for sedation has been made as yet. This type of study, using methodologies similar to that of the trial by Silvestri and colleagues,11 will need to be performed in the future. I will likely use fospropofol at a dose of 6.5 mg/kg for sedation during my routine bronchoscopies given the rapid onset and offset of action of this drug, the lower need for other supplemental medications, and the extremely high patient satisfaction.The time to readiness for hospital discharge in this study is significantly less than that of our institution using the combination of midazolam/fentanyl for sedation, which would increase throughput and decrease the nursing load. I will be interested in seeing how this drug performs in therapeutic bronchoscopies, which typically are longer procedures and may require deeper sedation. It should be kept in mind that fospropofol is a different drug than propofol and that fospropofol is not a general anesthetic. Based on the available data, fospropofol appears to be safe for moderate sedation and should not require anesthesia monitoring.

Lama dan BaruSedasi untuk BronkoskopiSedasi pasien saat bronkoskopi fleksibel adalah variabel tergantung pada pengalaman dan preferensi bronchoscopist tersebut. Beberapa penulis telah menyarankan bahwa obat penenang tidak diperlukan untuk bronkoskopi. Untuk mendukung pendekatan ini telah menjadi argumen bahwa sampai

setengah dari komplikasi utama bronkoskopi adalah sedasi terkait. Secara umum, bagaimanapun, bronchoscopists kebanyakan menggunakan beberapa bentuk obat penenang untuk mengurangi kecemasan pasien, nyeri, batuk, dan dyspnea. Meningkatkan kenyamanan pasien dan menyediakan beberapa derajat amnesia dengan menggunakan obat penenang kemungkinan meningkatkan kesediaan pasien untuk menjalani prosedur bronchoscopic tambahan. Kemampuan untuk secara memadai dan aman melakukan bronchoscopies diagnostik dan terapi canggih kemungkinan ditingkatkan dengan sedasi.Selama bertahun-tahun, berbagai obat telah digunakan untuk bronkoskopi, paling sering benzodiazepin, opioid, dan, pada tingkat lebih rendah, propofol. Dalam lembaga kami, midazolam dalam kombinasi dengan fentanil adalah rejimen obat penenang paling umum digunakan untuk bronkoskopi. Saya akan berspekulasi bahwa hal ini benar dari sebagian besar pusat di Amerika Serikat. Studi benzodiazepin untuk sedasi selama bronkoskopi umum menunjukkan agen ini untuk dihubungkan dengan kepuasan pasien membaik dan menjadi ditoleransi dengan baik. Dalam sebuah studi sedasi dengan diazepam vs sedasi tidak, kenyamanan pasien lebih besar dengan diazepam, meskipun waktu pemulihan adalah 76 menit pada kelompok diazepam dibandingkan dengan 19 menit pada kelompok nonsedation. Dalam study4 acak sedasi dengan diazepam dibandingkan dengan obat penenang tidak, toleransi prosedur sebagaimana dinilai oleh pasien adalah lebih baik pada kelompok sedasi. Sebuah trial3 acak sedasi dengan plasebo lorazepam vs menemukan perbedaan segera pascaprosedur, tapi sehari kemudian kelompok lorazepam kurang mungkin melaporkan prosedur sebagai sulit dan kurang enggan untuk menjalani bronkoskopi ulangi.Tidak semua studi benzodiazepin untuk sedasi selama bronkoskopi telah mencatat manfaat namun. Studi membandingkan opioid dengan benzodiazepin sebagai single-agent rejimen obat penenang untuk bronkoskopi menunjukkan keberhasilan relatif sama. Sebuah studi nonrandomized sedasi dengan fentanyl ditambah droperidol vs midazolam mengamati tidak ada perbedaan dalam bronchoscopist-rated skor ketidaknyamanan pasien, sedangkan skor dinilai pasien disukai midazolam. Dalam uji coba secara acak membandingkan midazolam dan alfentanil, tidak ada perbedaan dalam kemudahan prosedur atau ketidaknyamanan pasien segera pascaprosedur, meskipun batuk kurang tercatat dalam kelompok alfentanil dan pasien skor ketidaknyamanan dinilai 24 jam kemudian lebih rendah dengan midazolam. Sebagaimana dicatat, benzodiazepin sering dikombinasikan dengan opioid untuk bronkoskopi mengingat sifat obat penenang dan amnestik benzodiazepin, dan sifat analgesik dan antitusif opioid. Meskipun demikian

praktek umum, ada sedikit studi yang membandingkan pendekatan ini untuk single-agent rejimen.A, acak, double-blind studi sedasi dengan alfentanil vs midazolam vs kombinasi dari dua mencatat batuk kurang pada kelompok alfentanil dan sedikit tambahan lidokain persyaratan dalam alfentanil dan kelompok kombinasi. Tidak ada perbedaan dalam skor ketidaknyamanan yang dicatat antara kelompok. Desaturations Lebih tercatat pada kelompok kombinasi. Lain, sedasi acak double-blind dibandingkan study8 dengan kombinasi hydrocodone midazolam dan IV untuk midazolam dan plasebo. Persepsi batuk oleh staf bronchoscopist dan menyusui kurang pada kelompok midazolam dan hydrocodone. Pasien-rated ketidaknyamanan adalah sama rendah pada kelompok kombinasi sedasi. Tidak ada perbedaan dalam desaturation diamati. Meskipun kurang umum digunakan dalam praktek klinis, penelitian telah mengevaluasi penggunaan propofol untuk sedasi selama prosedur bronchoscopic. Dalam sedasi trial9 acak membandingkan dengan propofol dengan midazolam, toleransi pasien dari prosedur adalah serupa antara kedua kelompok, seperti anestesi lokal persyaratan dan episode f jumlah desaturation. Pemulihan dari sedasi, dievaluasi dengan uji substitusi simbol digital, selesai pada kelompok propofol dengan 30 menit, sedangkan kelompok midazolam memiliki lebih rendah dari baseline skor substitusi simbol digital pada 30 dan 90 menit. Lain trial10 acak propofol vs midazolam mengamati bahwa tingkat kepuasan, seperti yang dinilai oleh kedua bronchoscopists dan pasien, ere sama dan bahwa episode desaturation adalah serupa antara kedua kelompok. Skor pengujian Psikomotor 60 menit setelah prosedur yang mirip dengan nilai dasar dalam kelompok propofol, sedangkan kelompok midazolam menunjukkan skor lebih buruk dari awal.Dalam edisi ini DADA (lihat halaman 41), Silvestri dan laporan colleagues11 secara acak, double-blind, studi multicenter mengevaluasi efikasi dan keamanan obat baru, fospropofol dinatrium, untuk obat penenang selama bronkoskopi. Fospropofol adalah obat penenang yang baru pertama dalam 19 tahun yang akan dipelajari untuk digunakan dalam prosedur bronchoscopic. Fospropofol adalah prodrug yang larut dalam air propofol dengan sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda dari emulsi propofol. Setelah IV administrasi, propofol dilepaskan dari fospropofol oleh fosfatase alkali jaringan dengan kenaikan diprediksi dan penurunan konsentrasi plasma propofol, dan resultan konsentrasi puncak lebih rendah dan penurunan lebih bertahap dalam konsentrasi propofol dibandingkan dengan injeksi propofol standar.Dalam studi ini, pasien secara acak untuk menerima pengobatan dengan baik fospropofol 2 mg / kg mg / kg atau 6,5 di samping 50 _g lidocaine fentanyl dan

topikal. Sedasi dievaluasi selama fase inisiasi dan fase pemeliharaan dengan dosis dari obat yang didasarkan pada penilaian a Observer Modifikasi tentang Kewaspadaan / Sedasi skor _ 4. Dosis tambahan dari fospropofol pada 25% dari dosis awal diizinkan dalam inisiasi dan fase pemeliharaan. Titik akhir primer adalah sedasi sukses, yang didefinisikan sebagai Assessment tiga Observer Modifikasi berturut-turut tentang Kewaspadaan / Sedasi skor _ 4 setelah pemberian fospropofol dan penyelesaian prosedur tanpa sedasi alternatif atau mekanik / manual ventilasi. Titik akhir sekunder termasuk keberhasilan pengobatan (yaitu, penyelesaian prosedur tanpa sedasi alternatif atau mekanik / manual ventilasi), proporsi pasien bersedia mundur, tingkat sedasi, waktu untuk sedasi, dan arameters rumah sakit debit. Kinerja Psikometri dinilai pada awal dan setelah sembuh.Keberhasilan Sedasi lebih tinggi pada kelompok 6,5 mg / kg dibandingkan kelompok 2 mg / kg (88,7% vs 27,5%, masing-masing) seperti keberhasilan pengobatan (91,3% vs 41,2%, masing-masing). Hanya 8% dari pasien dalam sedasi 6,5 mg / kg kelompok diperlukan alternatif dengan midazolam dibandingkan dengan 58,8% pada kelompok 2 mg / kg. Median waktu untuk sedasi adalah 4 menit dalam kelompok 6,5 mg / kg dan 18,0 menit dalam kelompok 2 mg / kg. Waktu median siap untuk dikeluarkan dari rumah sakit dari akhir prosedur serupa pada 8,5 dan 8,0 menit, masing-masing. Kinerja Psikometri juga serupa antara kelompok pada awal dan pemulihan. Skor kepuasan dokter dan proporsi pasien bersedia mundur dengan fospropofol lebih tinggi pada kelompok 6,5 mg / kg.Peristiwa yang paling buruk, termasuk efek samping unik parestesia dan gatal-gatal dengan penggunaan fospropofol, yang sementara dan ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan. Sedasi Fospropofol dengan dosis 6,5 mg / kg dikaitkan dengan frekuensi yang lebih tinggi dari hipoksemia (15,4%) dibandingkan dengan 2 mg / kg (12,6%). Dua kasus hipoksemia berat yang diamati pada kelompok 6,5 mg / kg. Hipotensi terjadi pada delapan pasien dalam kohort 6,5 mg / kg. Penelitian ini, yang merupakan salah satu percobaan acak terbesar sedasi in bronkoskopi o yang dilakukan, menunjukkan bahwa fospropofol adalah itratable ke tingkat moderat sedasi dengan pemulihan yang cepat dan profil keamanan yang menguntungkan.Titik akhir primer dan sekunder disukai 6,5 mg / kg group. Efek samping yang tercatat dalam studi ini adalah serupa dengan yang dilaporkan untuk agen sedatif lain yang digunakan dalam bronkoskopi. Secara keseluruhan, ini adalah sebuah penelitian yang dirancang dengan baik dan baik-dilakukan dengan menggunakan titik akhir yang klinis relevan dengan pasien dan bronchoscopist tersebut. Berdasarkan studi ini, fospropofol tampaknya menjadi obat baru yang sangat menjanjikan untuk obat penenang selama bronkoskopi. Sebuah

studi fospropofol untuk sedasi moderat selama kolonoskopi dengan khasiat yang sama dan data keamanan baru-baru ini published.12 ada perbandingan langsung antara fospropofol dan kombinasi umum digunakan midazolam dan fentanil untuk sedasi telah dibuat belum. Jenis penelitian, dengan menggunakan metodologi yang sama dengan sidang oleh Silvestri dan rekan, 11 perlu dilakukan di masa depan. Saya mungkin akan menggunakan fospropofol dengan dosis 6,5 mg / kg untuk sedasi selama rutinitas saya bronchoscopies diberikan onset yang cepat dan offset tindakan obat ini, kebutuhan yang lebih rendah untuk obat tambahan lainnya, dan kepuasan pasien sangat tinggi.Waktu untuk kesiapan untuk dikeluarkan dari rumah sakit dalam penelitian ini secara signifikan lebih rendah dari lembaga kami dengan menggunakan kombinasi midazolam / fentanil untuk sedasi, yang akan meningkatkan throughput dan mengurangi beban keperawatan. Saya akan tertarik untuk melihat bagaimana obat ini melakukan terapi di bronchoscopies, yang biasanya merupakan prosedur panjang dan mungkin memerlukan sedasi lebih dalam. Perlu diingat bahwa fospropofol adalah obat berbeda dari propofol dan fospropofol yang tidak anestesi umum. Berdasarkan data yang tersedia, fospropofol tampaknya aman untuk sedasi moderat dan seharusnya tidak memerlukan pemantauan anestesi.