The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mice.pdf

7/27/2019 The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mice.pdf

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B r t . J . P h a r m a c o l . ( 1 9 6 5 ) , 2 4 , 1 7 0 - 1 7 7 .

THE HYPERALGESIC ACTION OF BARBITURATESI N MICE

B YM. J . NEAL

F r o m t h e D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y , G u y ' s H o s p i t a l M e d i c a l S c h o o l , L o n d o n , S . E . l( R e c e i v e d J u n e 2 , 1 9 6 4 )

S i n c e t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e b a r b i t u r a t e s t h e r e h a s b e e n a d i f f e r e n c e o f o p i n i o n a s t ow h e t h e r t h e s e c o m p o u n d s h a v e an a n a l g e s i c a c t i o n . W h i l e K e a t s & B e e c h e r ( 1 9 5 0 ) b e l i e v e -t h a t s m a l l d o s e s o f p e n t o b a r b i t o n e a r e a n a l g e s i c i n c l i n i c a l p a i n , w o r k e r s u s i n g e x p e r i m e n t a lp a i n t e c h n i q u e s i n ma n a n d a n i m a l s h a v e b e e n u n a b l e t o d e m o n s t r a t e a n y s i g n i f i c a n ta n a l g e s i c a c t i o n o f b a r b i t u r a t e s ( A n d r e w s & W o r k m a n , 1 9 4 1 ; S m i t h , D'Amour &D ' A m o u r , 1 9 4 3 ; W o l f f & M a c D o n a l d , 1 9 4 4 ; H a r t & W e a v e r , 1 9 4 8 ) . R e c e n t l y i t h a s b e e ns h o w n , u s i n g e x p e r i m e n t a l p a i n t e c h n i q u e s i n m a n , t h a t t h e b a r b i t u r a t e s a r e a c t u a l l yh y p e r a l g e s i c ( C l u t t o n - B r o c k , 1 9 6 1 ; D u n d e e , 1 9 6 0 ) , a n d may c a u s e a n i n c r e a s e d s e n s i t i v i t yt o p a i n .

T h e w o r k p r e s e n t e d h e r e c o n f i r m s t h a t b a r b i t u r a t e s h a v e a n h y p e r a l g e s i c a c t i o n a n d s h ow st h a t t h i s p r o p e r t y i s n o t s h a r e d b y c h l o r a l h y d r a t e , p a r a l d e h y d e , g l u t e t h i m i d e , m e t h y l -p e n t y n o l o r h y d r o x y d i o n e .METHODS

An e l e c t r i c a l m e t h o d was u s e d f o r e s t i m a t i n g t h e d e g r e e o f a n a l g e s i a i n m i c e . I n p r i n c i p l e , t h e m e t h o dw a s t h e s a m e a s t h a t d e s c r i b e d p r e v i o u s l y ( N e a l & R o b s o n , 1 9 6 4 ) . A r e c t a n g u l a r - w a v e e l e c t r o n i c s t i m u l a t o rw a s u s e d , t h e o u t p u t o f w h i c h wa s l e d t o a p a i r o f e l e c t r o d e s w i t h a 2 5 0 - k 0 r e s i s t o r i n s e r i e s . T h i s a l l o w e dt h e 0 - t o 1 0 0 - V r a n g e on t h e s t i m u l a t o r t o b e u s e d , a n d t o s ome e x t e n t r e d u c e d t h e e f f e c t o f a n y c h a n g ei n r e s i s t a n c e o f t h e mouse t a i l . I n f a c t , p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s w i t h t h i o p e n t o n e s h o w e d t h a t no c h a n g ei n s k i n r e s i s t a n c e o c c u r r e d a t d o s e - l e v e l s w h i c h p r o d u c e d a m a r k e d h y p e r a l g e s i c e f f e c t . T h e e l e c t r o d e sw e r e s p e c i a l l y s h a p e d t o f i t t h e mo u se t a i l a n d e l e c t r o d e j e l l y wa s u s e d t o e n s u r e g o o d e l e c t r i c a l c o n t a c t( N e a l & R o b s o n , 1 9 6 4 ) . T h e a p p r o x i m a t e v o l t a g e p a i n - t h r e s h o l d was d e t e r m i n e d f o r e a c h mouse b y g i v i n ga s e r i e s o f t h r e e s h o c k s s t a r t i n g a t 5 0 V a n d i n c r e a s i n g b y 5 - V i n c r e m e n t s , u n t i l t h e mouse s q u e a k e d a t l e a s tt w i c e o u t o f t h e t h r e e t i m e s . R e c t a n g u l a r - w a v e p u l s e s were u s e d o f 1 0 0 msec d u r a t i o n a n d w i t h a f r e q u e n c yo f 0 . 5 s h o c k / s e c . T h i s " t h r e s h o l d v o l t a g e " r e f e r s t o t h e v o l t a g e s e t t i n g o f t h e s t i m u l a t o r a n d n o t t o t h ea c t u a l v o l t a g e a c r o s s t h e mouse t a i l w h i c h i s much s m a l l e r ( a p p r o x i m a t e l y 1 0 t o 2 0 V ) .To e s t i m a t e t h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o f a n a l g e s i a t h e m i c e were g i v e n a s e r i e s o f t w e n t y s h o c k s a t 2 0 Va b o v e t h e i r t h r e s h o l d v o l t a g e ( s t i m u l a t i n g v o l t a g e ) . T h e n u m b e r o f t i m e s a mo u se d i d n o t s q u e a k o u t o f

t w e n t y ( n e g a t i v e r e s p o n s e ) wa s t a k e n t o b e p r o p o r t i o n a l t o t h e d e g r e e o f a n a l g e s i a p r e s e n t . T h e meann e g a t i v e r e s p o n s e o f a b o u t f i f t e e n m i c e w a s o b t a i n e d i n most e x p e r i m e n t s . T h e s t i m u l u s o f 2 0 V a b o v et h r e s h o l d v o l t a g e w a s f o u n d t o g i v e c o n t r o l v a l u e s o f a b o u t 5 . T h u s r e s u l t s i n t h e r a n g e 0 t o 5 r e p r e s e n t e dh y p e r a l g e s i a w h i l e r e s u l t s i n t h e r a n g e 5 t o 2 0 r e p r e s e n t e d a n a n a l g e s i c e f f e c t . I n most e x p e r i m e n t s t h em i c e w e r e t e s t e d 1 0 , 3 0 , 6 0 a n d 9 0 m i n a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f t h e d r u g .T h e mean n e g a t i v e r e s p o n s e f r o m m i c e t r e a t e d w i t h d r u g s w a s c o m p a r e d w i t h t h a t o b t a i n e d f r o m c o n t r o l s .

T e s t s f o r s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e were c a r r i e d o u t a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y ( N e a l & R o b s o n , 1 9 6 4 ) . T h e d r u g s


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HYPERALGESIC ACTION OF BARBITURATES 1 7 1u s e d w e r e : m e t h o h e x i t o n e s o d i u m ( B r i e t a l ) , t h i o p e n t o n e s o d i u m ( I n t r a v a l ) , p e n t o b a r b i t o n e s o d i u m( N e m b u t a l ) , p h e n o b a r b i t o n e s o d i u m ( R o c h e ) , m e t h y l p e n t y n o l ( O b l i v o n ) , g l u t e t h i m i d e ( C i b a ) , h y d r o x y d i o n es o d i u m s u c c i n a t e ( s o d i u m 2 1 - h y d r o x y p r e g n a n e - 3 , 2 0 - d i o n e s u c c i n a t e ; V i a d r i l ) , b e m i g r i d e ( M e g i m i d e ) ,m o r p h i n e t a r t r a t e a n d p e t h i d i n e h y d r o c h l o r i d e . C h l o r a l h y d r a t e w a s a d m i n i s t e r e d a s a 2% w / v s o l u t i o ni n 0 . 9 % s a l i n e , g l u t e t h i m i d e a s a s u s p e n s i o n i n 0 . 9 % s a l i n e c o n t a i n i n g 0 . 0 5 % w / v T w e e n 8 0 , a n d p a r a l d e h y d ea s a 4% w / v s o l u t i o n i n 0 . 9 % s a l i n e .

A l l i n j e c t i o n s w e r e i n t r a p e r i t o n e a l u n l e s s o t h e r w i s e s t a t e d .R E S U L T S

A s u m m a r y o f a l l t h e r e s u l t s i s g i v e n i n T a b l e s 1 a n d 2 .H y p e r a l g e s i c e f f e c t o f b a r b i t u r a t e sM e t h o h e x i t o n e . I n d o s e s o f 5 a n d 1 0 m g / k g , i n t r a v e n o u s l y , t h i s d r u g p r o d u c e d a s i g n i f i -c a n t h y p e r a l g e s i c e f f e c t a t 2 m i n . A f t e r 1 0 m i n t h i s e f f e c t h a d v i r t u a l l y d i s a p p e a r e d . A d o s eo f 1 0 m g / k g g i v e n b y s l o w i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n p r o d u c e d a t a x i a b u t n o t l o s s o fc o n s c i o u s n e s s .

T h i o p e n t o n e . T h i s d r u g p r o d u c e d a n h y p e r a l g e s i c e f f e c t w h e n i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y( F i g . 1 ) . T h e m a g n i t u d e o f t h i s e f f e c t a p p e a r e d t o i n c r e a s e w i t h t h e d o s e g i v e n . H o w e v e r ,I 086

2

00 1 0 3 0 6 0 9 0

T i m e ( m i n )F i g . 1 . H y p e r a l g e s i c e f f e c t o f t h i o p e n t o n e . D o s e s o f 7 . 5 a n d 1 5 m g / k g , i n t r a p e l i t o n e a l l y , p r o d u c e n o

s i g n i f i c a n t e f f e c t , b u t i n c r e a s i n g t h e d o s e t o 3 0 m g / k g p r o d u c e s a h y p e r a l g e s i c e f f e c t w h i c h i s s i g n i f i c a n ta t 1 0 a n d 3 0 m i n . O r d i n a t e , a n a l g e s i c e f f e c t ( m e a n n e g a t i v e r e s p o n s e ) ; a b s c i s s a , t i m e i n m i n u t e s .0 , C o n t r o l ; Y , t h i o p e n t o n e ( 7 . 5 m g / k g ) ; A , t h i o p e n t o n e ( 1 5 m g / k g ) ; a n d * , t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) .a l t h o u g h t h i s t r e n d w a s e v i d e n t , i t w a s o n l y t h e h i g h e s t d o s e ( 3 0 m g / k g ) w h i c h p r o d u c e d as i g n i f i c a n t h y p e r a l g e s i c e f f e c t . T h i s w a s m a x i m a l a t 1 0 m i n . A d o s e o f 1 5 m g / k g p r o d u c e da s l i g h t h y p e r a l g e s i c e f f e c t w h i c h w a s , h o w e v e r , n o t s i g n i f i c a n t . R e d u c i n g t h e d o s e t o7 . 5 m g / k g g a v e a r e s p o n s e v e r y s i m i l a r t o t h e c o n t r o l .

P e n t o b a r b i t o n e . T h i s d r u g ( 3 0 m g / k g ) p r o d u c e d a s i g n i f i c a n t h y p e r a l g e s i c e f f e c t a t 1 0 m i n ,b u t , u n l i k e t h e e f f e c t o f t h e s a m e d o s e o f t h i o p e n t o n e , t h e e f f e c t was n o t s i g n i f i c a n t a f t e r3 0 m i n .


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M. J . NEALP h e n o b a r b i t o n e . T h i s d ru g p r o d u c e d a l o n g - l a s t i n g h y p e r a l g e s i c e f f e c t w h e n g i v e n i nh i g h d o s e s ( T a b l e 1 ) . A t 6 0 m g / k g t h e h y p e r a l g e s i c e f f e c t w a s s i g n i f i c a n t o n l y a t 1 0 m i n ,b u t i n c r e a s i n g t h e d o s e t o 1 1 0 a n d 1 6 0 m g / k g p ro d u c e d a n h y p e r a l g e s i c e f f e c t w h i c hr e m a i n e d p r a c t i c a l l y u n c h a n g e d f o r t h e d u r a t i o n o f t h e e x p e r i m e n t ( 2 h r ) .

T A B L E 1HYPERALGESIC ACTION O F BARBITURATESC o n t r o l s ( l a s t r o w ) w e r e w i t h 0 9 % . s a l i n e . I . v . , i n t r a v e n o u s . I . p . , i n t r a p e r i t o n e a l . P r o b a b i l i t y v a l u e s( P ) are g i v e n i n p a r e n t h e s e s

N e g a t i v e r e s p o n s e a t t i m e s ( m i n ) a f t e r i n j e c t i o nD o s eD r u g R o u t e ( m g / k g ) 2 1 0 3 0 6 0 9 0 1 2 0M e t h o h e x i t o n e I . v . 5 2 - 0 8 4 0 0 4 * 5 0 5 . 4 2 6 * 3 4s o d i u m ( < 0 0 2 )

1 0 0 * 1 0 2 - 1 0 4 - 3 0 4 - 1 0 4 - 6 0( < 0 ' 0 0 1 )T h i o p e n t o n e I . p . 7 - 5 5 - 8 4 * 7 3 6 * 0 7 5 2 7s o d i u m 1 5 3 - 7 8 3 3 9 6 - 3 6 * 3 93 0 0 - 2 7 1 - 6 7 4 - 3 3 5 9 3( < 0 . 0 0 1 ) ( < 0 0 0 1 )P e n t o b a r b i t o n e I . p . 3 0 1 - 1 3 3 - 6 6 5 - 6 6 4 . 9 3s o d i u m ( < 0 - 0 0 1 )P h e n o b a r b i t o n e I . p . 6 0 3 - 0 2 - 8 6 3 * 8 6 5 0 0 6 - 1 5s o d i u m ( < 0 - 0 0 5 )1 1 0 2 - 8 0 - 7 0 - 7 1 * 2 1 . 1( < 0 . 0 5 ) ( < 0 . 0 0 1 ) ( < 0 - 0 0 1 ) ( < 0 - 0 0 1 ) ( < 0 . 0 1 )1 6 0 0 . 5 0 0 0 0

( < 0 - 0 0 1 ) ( < 0 . 0 0 1 ) ( < 0 . 0 0 1 ) ( < 0 ' 0 0 1 ) ( < 0 . 0 0 1 )S a l i n e I . p . 0 - 2 m l . 4 - 8 7 4 - 2 0 4 - 6 7 6 - 6 0 4 - 6 0I . v . 0 0 5 m l . 4 - 6 6 2 2 5 4 - 6 6 6 1 6 7 - 6 6

A n t a g o n i s m o f a n a l g e s i c s b y b a r b i t u r a t e sT h i o p e n t o n e , p e n t o b a r b i t o n e a n d p h e n o b a r b i t o n e a n t a g o n i z e d t h e a n a l g e s i c e f f e c t o fm o r p h i n e a n d p e t h i d i n e . B e c a u s e o f i t s t r a n s i e n t a c t i o n , m e t h o h e x i t o n e w a s n o t u s e d i nt h e s e e x p e r i m e n t s .

A n t a g o n i s m o f m o r p h i n e a n d p e t h i d i n e b y t h i o p e n t o n eT h e a n a l g e s i c a c t i o n o f m o r p h i n e ( 5 m g / k g ) w a s c o m p l e t e l y a b o l i s h e d b y s i m u l t a n e o u sa d m i n i s t r a t i o n o f t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) ( F i g . 2 ) . A s m a l l e r d o s e o f t h i o p e n t o n e ( 1 5 m g / k g )p r e v e n t e d t h e o n s e t o f m o r p h i n e a n a l g e s i a a t 1 0 m i n , b u t a f t e r 3 0 m i n t h e r e w a s n o s i g n i f i c a n tr e d u c t i o n i n t h e a n a l g e s i c e f f e c t o f m o r p h i n e .

T h e i n j e c t i o n o f t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) 3 0 m i n a f t e r t h e a d m i n i s t r a t i o n o f m o r p h i n e( 1 0 m g / k g ) c o m p l e t e l y a b o l i s h e d t h e a n a l g e s i a w h i c h h a d b e e n p ro d u c e d b y m o r p h i n e( F i g . 3 ) . T h e s a m e e f f e c t w a s o b t a i n e d w h e n t h e a n a l g e s i a w a s p ro d u c e d b y p e t h i d i n e( 2 0 m g / k g ) ( F i g . 3 ) . T h u s t h i o p e n t o n e w i l l a n t a g o n i z e e s t a b l i s h e d a n a l g e s i a p r o d u c e d b ym o r p h i n e o r p e t h i d i n e a s w e l l a s p r e v e n t t h e d e v e l o p m e n t o f a n a l g e s i a w h e n t h e a n a l g e s i cd r u g a n d t h i o p e n t o n e a r e a d m i n i s t e r e d s i m u l t a n e o u s l y .

1 7 2


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HYPERALGESIC ACTION OF BARBITURATES1 21 0 ,

V

* /; 6 - /. '.U~~~~~~~bo

0 1 0 3 0 6 0 9 0T i m e ( m i n )

F i g . 2 . A n t a g o n i s m o f m o r p h i n e b y t h i o p e n t o n e . T h e a n a l g e s i c a c t i o n o f m o r p h i n e ( 5 m g / k g , i n t r a -p e r i t o n e a l l y ) i s c o m p l e t e l y a b o l i s h e d b y s i m u l t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o f t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ,i n t r a p e r i t o n e a 1 l y ) . R e d u c i n g t h e d o s e o f t h i o p e n t o n e t o 1 5 m g / k g d e l a y s t h e o n s e t o f t h e a n a l g e s i ce f f e c t o f m o r p h i n e b u t a f t e r 3 0 m i n t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f t h i o p e n t o n e i s n o l o n g e r s i g n i f i c a n t .0 , C o n t r o l ; V , m o r p h i n e ( 5 m g / k g ) ; A , m o r p h i n e a n d t h i o p e n t o n e ( 1 5 m g / k g ) ; a n d * , m o r p h i n ea n d t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) .A n t a g o n i s m o f m o r p h i n e b y p e n t o b a r b i t o n e

T h i s w a s v e r y s i m i l a r t o t h e a n t a g o n i s m o f m o r p h i n e b y t h i o p e n t o n e . T h e a n a l g e s i ca c t i o n o f m o r p h i n e ( 5 m g / k g ) w a s i n i t i a l l y a b o l i s h e d b y t h e s i m u l t a n e o u s a d m i n i s t r a t i o n o fp e n t o b a r b i t o n e ( 3 0 m g / k g ) . H o w e v e r , a f t e r 6 0 m i n t h e r e was no s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e f r o mt h e c o n t r o l s , w h i c h h a d r e c e i v e d m o r p h i n e o n l y . P e n t o b a r b i t o n e ( 1 5 m g / k g ) , u n l i k e t h es a m e d os e o f t h i o p e n t o n e , d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a n t a g o n i z e t h e a n a l g e s i c a c t i o n o f m o r p h i n e( 5 m g / k g ) .A n t a g o n i s m o f m o r p h i n e b y p h e n o b a r b i t o n e

P h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g ) c o m p l e t e l y a b o l i s h e d t h e a n a l g e s i c a c t i o n o f m o r p h i n e( 5 m g / k g ) f o r t h e 2 h r o f t h e e x p e r i m e n t .A n t a g o n i s m o f t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f p h e n o b a r b i t o n e b y b e m i g r i d e

T h e i n j e c t i o n o f b e m i g r i d e ( 8 0 m g / k g ) , 3 0 m i n a f t e r t h e c o m b i n e d a d m i n i s t r a t i o n o f m o r -p h i n e ( 5 m g / k g ) a n d p h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g ) , p r o d u c e d a l e v e l o f a n a l g e s i a w h i c h w a sn o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h a t o b t a i n e d i n m i c e t r e a t e d w i t h m o r p h i n e o n l y ( F i g . 4 ) .T h u s b e m i g r i d e a p p e a r e d t o a n t a g o n i z e t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f p h e n o b a r b i t o n e . Ac o n t r o l e x p e r i m e n t u s i n g b e m i g r i d e o n l y ( 8 0 m g / k g ) c o u l d n o t b e p e r f o r m e d a s t h i s d o s eq u i c k l y k i l l e d t h e m i c e w h i c h w e r e u n p r o t e c t e d b y b a r b i t u r a t e s . A n o n c o n v u l s i v e d o s e o fb e m i g r i d e ( 1 0 m g / k g ) d i d n ot p r o d u c e a s i g n i f i c a n t i n c r e a s e i n t h e mean n e g a t i v e r e s p o n s ew h e n c o m p a r e d w i t h c o n t r o l s . H o w e v e r , w h e n b e m i g r i d e ( 8 0 m g / k g ) w a s i n j e c t e d i n t om i c e w h i c h h a d b e e n t r e a t e d 3 0 m i n p r e v i o u s l y w i t h c h l o r a l h y d r a t e ( 2 5 0 m g / k g ) , t h ea n a l g e s i c e f f e c t o f t h e l a t t e r d r u g w a s m a r k e d l y p o t e n t i a t e d . T h u s i t w o u l d s e e m t h a tb e m i g r i d e i n l a r g e d o s e s c a n p r o d u c e a n " a n a l g e s i c e f f e c t . "

1 7 3


5/8

M. J . NEAL2 0

20

1 5 LEl~~~~~~~~~~~~~~~l10I~~~~~~~~

0

0 1 0 3 0 6 0 9 0 1 2 0T i m e ( m i n )

F i g . 3 . E f f e c t o f t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g , i n t r a p e r i t o n e a l l y ) on e s t a b l i s h e d a n a l g e s i a p r o d u c e d b y m or p h i n e( 1 0 m g / k g , i n t r a p e r i t o n e a l l y ) a n d p e t h i d i n e ( 2 0 m g / k g , i n t r a p e r i t o n e a l l y ) . T h i o p e n t o n e i n j e c t e d a t3 0 m i n a b o l i s h e s t h e a n a l g e s i c e f f e c t o f b o t h m o r p h i n e a n d p e t h i d i n e . 0 , P e t h i d i n e ( 2 0 m g / k g ) ;0 , p e t h i d i n e ( 2 0 m g / k g ) a n d t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) i n j e c t e d a t 3 0 m i n ; A , m o r p h i n e ( 1 0 m g / k g ) ;a n d A , m o r p h i n e ( 1 0 m g / k g ) a n d t h i o p e n t o n e ( 3 0 m g / k g ) i n j e c t e d a t 3 0 m i n .N o n - b a r b i t u r a t e d r u g s

G l u t e t h i m i d e . When i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y i n d o s e s o f 5 0 a n d 1 0 0 m g / k g , t h i s d r u gp r o d u c e d n o h y p e r a l g e s i c o r a n a l g e s i c e f f e c t s ( T a b l e 2 ) , a l t h o u g h t h e h i g h e r o f t h e s e d o s e sp r o d u c e d s e v e r e a t a x i a .

M e t h y l p e n t y n o l . When i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y i n d o s e s o f 1 0 0 a n d 2 0 0 m g / k g , t h i sd r u g d i d n o t p r o d u c e a n y h y p e r a l g e s i c e f f e c t . I n f a c t , w i t h t h e l a t t e r d o s e , a s i g n i f i c a n tt h o u g h s h o r t - l a s t i n g a n a l g e s i c e f f e c t w a s p r o d u c e d ( T a b l e 2 ) .C h l o r a l h y d r a t e . T h i s d r u g , i n a d o s e o f 1 2 5 m g / k g i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y , d i d n o t

c a u s e s l e e p o r a t a x i a b u t d i d p r o d u c e a s l i g h t a n a l g e s i c e f f e c t ( T a b l e 2 ) . I n c r e a s i n g t h e d o s et o 2 5 0 m g / k g p r o d u c e d s l e e p w i t h i n 1 0 m i n . A l t h o u g h t h e m i c e c o u l d b e g e n t l y p l a c e d o nt h e i r s i d e , t h e y w e r e n o t a n a e s t h e t i z e d a s s t i m u l a t i o n c a u s e d t h e m t o m o v e a r o u n d . T h i sd o s e p r o d u c e d a s i g n i f i c a n t a n a l g e s i c e f f e c t . I n t h e m o u s e , c h l o r a l h y d r a t e s e e m s t o b ea b o u t 1 / 7 0 t h a s a c t i v e a s m o r p h i n e i n p r o d u c i n g a n a l g e s i a .

1 7 4


6/8

HYPERALGESIC ACTION OF BARBITURATES1 2

1 0

4 , 8. u

b o 6

2

0

1 7 5

A -- -, - - A

0 1 0 3 0 4 0 6 0 - 9 0 1 2 0T i m e ( m i n )

F i g . 4 . A n t a g o n i s m o f t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f p h e n o b a r b i t o n e b y b e m i g r i d e . T h e i n j e c t i o n o f b e m i g ri d e( 8 0 m g / k g , i n t r a p e r i t o n e a l l y ) 3 0 m i n a f t e r t h e c o m b i n e d a d m i n i s t r a t i o n o f m o r p h i n e ( 5 m g / k g , i n t r a -p e r i t o n e a l l y ) a n d p h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g , i n t r a p e r i t o n e a l l y ) p r o d u c e s a l e v e l - o f a n a l g e s i a w h i c h i sn o t s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m t h a t o b t a i n e d i n m i c e t r e a t e d w i t h m o r p h i n e o n l y . V , M o r p h i n e( 5 m g / k g ) ; * , m o r p h i n e a n d p h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g ) ; 0 , p h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g ) ; a n dA , m o r p h i n e ( 5 m g / k g ) a n d p h e n o b a r b i t o n e ( 1 1 0 m g / k g ) a n d b e m i g r i d e ( 8 0 m g / k g ) i n j e c t e d a t 3 0 m i n .T A B L E 2

SUMMARY OF RESULTS OBTAINED WITH NON-BARBITURATES (COMPARED WITHMORPHINE)P r o b a b i l i t y v a l u e s ( P ) a r e g i v e n i n p a r e n t h e s e sT n o s e N e g a t i v e r e s p o n s e a t t i m e s ( m i n ) a f t e r i n j e c t i o n6 01 1 - 2( < 0 * 0 0 1 )

9 - 1(< 0 0 2 )6 - 99 . 4( < 0 - 0 1 )7 - 7( < 0 - 0 1 )7 . 9( < 0 0 2 )4 . 48 - 6( < 0 0 2 )7 . 65 . 7 5

9 01 0 * 1( < 0 - 0 0 1 )5 . 71 06 - 89 . 5( < 0 1 )6 - 81 0 - 66 - 77 . 5 5

1 2 08 - 9( < 0 - 0 0 1 )

6 58 - 07 - 2( < 0 * 0 5 )9 . 9( < 0 - 0 1 )6 - 81 2 - 46 - 07 - 8

( m g / k g ) 1 0 3 05 9 - 6 1 1 - 5( < 0 . 0 0 1 ) ( < 0 - 0 0 1 )2 0 7 - 2 9 - 4 6( < 0 . 0 1 )

1 0 0 7 - 5 6 - 42 0 0 4 9 - 6( < 0 - 0 1 )1 2 5 6 - 7 6 * 7( < 0 0 2 )2 5 0 5 - 1 6 6 - 6( < 0 . 0 5 )2 5 0 4 - 0 4 - 0* 5 0 0 7 - 2 7 - 8( < 0 * 0 5 )5 0 4 . 3 6 - 11 0 0 3 - 7 3 - 8

R e l a t i v ep o t e n c y1 0 0

1 81 - 91 * 4

1 * 10

D r u gM o r p h i n et a r t r a t eH y d r o x y d i o n eM e t h y l -p e n t y n o lC h l o r a lh y d r a t eP a r a l d e h y d eG l u t e t h i m i d e

(


7/8

M. J . NEALP a r a l d e h y d e . A d o s e o f 2 5 0 m g / k g o f t h i s d r u g i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y p r o d u c e d n oo b v i o u s e f f e c t s . 5 0 0 m g / k g o f p a r a l d e h y d e p r o d u c e d a t a x i a w i t h i n a f e w m i n u t e s a n ds u b s e q u e n t l y a g r a d u a l l y i n c r e a s i n g a n a l g e s i c e f f e c t w a s o b s e r v e d ( T a b l e 2 ) . I n t h e m o u s e ,p a r a l d e h y d e p o s s e s s e s a b o u t 1 / 9 0 t h o f t h e a n a l g e s i c a c t i v i t y o f m o r p h i n e .H y d r o x y d i o n e . A p a r t f r o m t h e s h o r t - a c t i n g b a r b i t u r a t e s , h y d r o x y d i o n e i s t h e o n l yi n t r a v e n o u s a n a e s t h e t i c u s e d c l i n i c a l l y i n m a n . T h e r e s u l t s w e r e i n t e r e s t i n g b e c a u s e , i nc o n t r a s t t o t h e b a r b i t u r a t e a n a e s t h e t i c s , a s u b a n a e s t h e t i c d o s e o f h y d r o x y d i o n e ( 2 0 m g / k g )p r o d u c e d a s i g n i f i c a n t a n a l g e s i c e f f e c t a f t e r 3 0 m i n .

DISCUSSIONS i g n i f i c a n c e o f r e s u l t sT h e e l e c t r i c a l m e t h o d o f a n a l g e s i m e t r y d e s c r i b e d h a s b e e n f o u n d s a t i s f a c t o r y f o r d e t e c t i n gb o t h a n a l g e s i c a n d h y p e r a l g e s i c e f f e c t s . U s i n g t h i s m e t h o d , i t h a s b e e n s h o w n t h a t m e t h o -

h e x i t o n e , t h i o p e n t o n e , p e n t o b a r b i t o n e a n d p h e n o b a r b i t o n e a l l p o s s e s s h y p e r a l g e s i cp r o p e r t i e s i n m i c e . T h i s c o n f i r m s t h e w o r k o f D u n d e e ( 1 9 6 0 ) a n d C l u t t o n - B r o c k ( 1 9 6 1 ) ,b o t h o f whom d e m o n s t r a t e d t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f b a r b i t u r a t e s i n m a n , u s i n g p r e s s u r eo n t h e t i b i a a s a s o u r c e o f e x p e r i m e n t a l l y i n d u c e d p a i n . I n t h e p a s t many w or k e rs h a v et r i e d t o d e m o n s t r a t e t h a t b a r b i t u r a t e s p o s s e s s a n a l g e s i c p r o p e r t i e s . I t i s n ow c l e a r w h yt h e i r e f f o r t s c o n s i s t e n t l y m e t w i t h f a i l u r e . T h e b a r b i t u r a t e s p o s s e s s n o a n a l g e s i c p r o p e r t i e si n s u b a n a e s t h e t i c d o s e s . On t h e c o n t r a r y , i n c r e a s i n g t h e d o s e o f b a r b i t u r a t e e v e n t u a l l yp r o d u c e s a n h y p e r a l g e s i c e f f e c t . T h i s e f f e c t h a s b e e n d e mo n s t ra t e d w i t h f o u r r e p r e s e n t a t i v eb a r b i t u r a t e s a n d i s , t h e r e f o r e , p r e s u m a b l y a n a c t i o n common t o a l l t h e b a r b i t u r a t e s u s e dc l i n i c a l l y . H o w e v e r , i n v i e w o f t h e " a n a l g e s i c a c t i o n " o f c e r t a i n s t i m u l a n t d r u g s , i t ma y b et h a t t h e b a r b i t u r a t e s w i t h a c o n v u l s a n t a c t i o n a r e n o t h y p e r a l g e s i c , a n d ma y e v e n p r o d u c ea n a n a l g e s i c e f f e c t . T h i s i s a t p r e s e n t b e i n g i n v e s t i g a t e d .

A l t h o u g h a l l t h e d r u g s i n v e s t i g a t e d p o s s e s s s i m i l a r p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s , i t w a so n l y t h e b a r b i t u r a t e s w h i c h w e r e f o u n d t o b e h y p e r a l g e s i c . I t i s i n t e r e s t i n g t h a t g l u t e t h i m i d e ,w h i c h i s s t r u c t u r a l l y r e l a t e d t o t h e b a r b i t u r a t e s , h a s n e i t h e r a n a l g e s i c n o r h y p e r a l g e s i cp r o p e r t i e s . T h e r e m a i n i n g n o n - b a r b i t u r a t e s , c h l o r a l h y d r a t e , p a r a l d e h y d e , m e t h y l p e n t y n o la n d h y d r o x y d i o n e , a l l p r o d u c e a n a l g e s i a i n h i g h d o s e s .W h i l e t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f t h e b a r b i t u r a t e s b e c o m e s p r o g r e s s i v e l y g r e a t e r a sc e n t r a l n e r v o u s d e p r e s s i o n i n c r e a s e s , t h e o p p o s i t e o c c u r s w i t h c h l o r a l h y d r a t e , p a r a l d e h y d e ,m e t h y l p e n t y n o l a n d h y d r o x y d i o n e . W i t h t h e l a t t e r d r u g s i n c r e a s e i n c e n t r a l n e r v o u sd e p r e s s i o n e v e n t u a l l y c a u s e s t h e d e v e l o p m e n t o f a n a l g e s i a . P r e s u m a b l y t h i s d i f f e r e n c e i ne f f e c t i s d u e t o t h e s e d r u g s h a v i n g d i f f e r e n t s i t e s o f a c t i o n i n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m .T h e . a n t a g o n i s m o f t h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f p h e n o b a r b i t o n e b y b e m i g r i d e w a s a c c o m -p a n i e d b y t h e e x p e c t e d b e h a v i o u r a l c h a n g e s , n a m e l y a c o n s i d e r a b l e r e d u c t i o n i n a t a x i aa n d s e d a t i o n . I t s e e m s t h a t t h e a n t a g o n i s m o f t h e h y p e r a l g e s i c e f f e c t o f p h e n o b a r b i t o n e b yb e m i g r i d e i s d u e t o a d i r e c t " a n a l g e s i c a c t i o n " o f b e m i g r i d e , w h i c h i s s u f f i c i e n t l y p o w e r f u lt o o v e r c o m e t h e h y p e r a l g e s i c e f f e c t o f p h e n o b a r b i t o n e . T h i s " a n a l g e s i c a c t i o n " o f b e m i -g r i d e i s n o t a l t o g e t h e r s u r p r i s i n g , a s i t h a s b e e n s h o w n t h a t o t h e r c e n t r a l l y a c t i n g s t i m u l a n t ss u c h a s a m p h e t a m i n e a n d d e x a m p h e t a m i n e a r e a l s o c a p a b l e o f p ro d u c i n g a n " a n a l g e s i c "e f f e c t ( G o e t z l , B u r r i l l & I v y , 1 9 4 3 , 1 9 4 4 ; B u r r i l l , G o e t z l & I v y , 1 9 4 4 ) .

1 7 6


8/8

HYPERALGESIC ACTION OF BARBITURATEST h e m o d e o f a c t i o n o f h y p e r a l g e s i c s

T h e w a y i n w h i c h b a r b i t u r a t e s i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y t o p a i n i s u n k n o w n . H a g b a r t h &H o j e b e r g ( 1 9 5 7 ) d e m o n s t r a t e d t h a t e n h a n c e m e n t o f e v o k e d a f f e r e n t d i s c h a r g e t o t h e s e n s o r yc o r t e x i n man w a s i n d u c e d b y b a r b i t u r a t e a n a e s t h e s i a . T h u s i t i s t e m p t i n g t o s u g g e s t t h a tt h e p o s t o p e r a t i v e r e s t l e s s n e s s a n d e x c i t e m e n t w h i c h s o m e t i m e s o c c u r s a f t e r b a r b i t u r a t ea n a e s t h e s i a i s s o m e h o w d u e t o i n c r e a s e d a f f e r e n t d i s c h a r g e i n t h e s e n s o r y c o r t e x .S U M M A R Y

1 . T h e h y p e r a l g e s i c e f f e c t o f f o u r b a r b i t u r a t e s w a s e s t i m a t e d b y a n e l e c t r i c a l m e t h o d i nw h i c h s h o c k s w e r e a d m i n i s t e r e d t o m i c e t h r o u g h e l e c t r o d e s a t t a c h e d t o t h e i r t a i l s .2 . M e t h o h e x i t o n e , t h i o p e n t o n e , p e n t o b a r b i t o n e a n d p h e n o b a r b i t o n e p o s s e s s h y p e r a l g e s i cp r o p e r t i e s i n t h e m o u s e .3 . T h e s e b a r b i t u r a t e s a n t a g o n i z e d t h e a n a l g e s i c e f f e c t s o f m o r p h i n e a n d o f p e t h i d i n e .4 . C h l o r a l h y d r a t e , g l u t e t h i m i d e , p a r a l d e h y d e , m e t h y l p e n t y n o l a n d h y d r o x y d i o n e h a dn o h y p e r a l g e s i c e f f e c t . T h e s e c o m p o u n d s , w i t h t h e e x c e p t i o n o f g l u t e t h i m i d e , a t h i g h d o s e sp r o d u c e d s i g n i f i c a n t a n a l g e s i a i n s u f f i c i e n t t o c a u s e a n a e s t h e s i a .5 . T h e h y p e r a l g e s i c a c t i o n o f p h e n o b a r b i t o n e w a s a n t a g o n i z e d b y b e m i g r i d e . T h i s d r u gp o t e n t i a t e s t h e a n a l g e s i c a c t i o n o f c h l o r a l h y d r a t e , h e n c e a n t a g on i s m o f b a r b i t u r a t eh y p e r a l g e s i a i s d u e t o a d i r e c t " a n a l g e s i c a c t i o n " o f b e m i g r i d e .

I a m g r a t e f u l t o P r o f e s s o r J . M. R o b s o n f o r h i s h e l p i n p r e p a r i n g t h i s p a p e r , a n d a l s o t o t h e M e d i c a lR e s e a r c h C o u n c i l f o r a p e r s o n a l g r a n t a n d a g r a n t f o r e x p e n s e s . I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k C i b aL a b o r a t o r i e s f o r a g i f t o f g l u t e t h i m i d e .REFERENCES

A N D R E w s , H . L . & W O R K M A N , W. ( 1 9 4 1 ) . P a i n t h r e s h o l d m e a s u r e m e n t s i n t h e d o g . J . P h a r m a c o l . e x p .T h e r . , 7 3 , 9 9 - 1 0 3 .B U R R L L , D . Y . , G O E T Z L , F . R . & I v y , A . C . ( 1 9 4 4 ) . T h e p a i n t h r e s h o l d r i s i n g e f f e c t s o f a m p h e t a m i n e .J . d e n t . R e s . , 2 3 , 3 3 7 - 3 4 4 .C L u T T O N - B R O C K , J . ( 1 9 6 1 ) . P a i n a n d t h e b a r b i t u r a t e s . A n a e s t h e s i a , 1 6 , 8 0 - 8 8 .D U N D E E , J . W . ( 1 9 6 0 ) . A l t e r a t i o n s i n r e s p o n s e t o s o m a t i c p a i n a s s o c i a t e d w i t h a n a e s t h e s i a . I I . T h ee f f e c t o f t h i o p e n t o n e a n d p e n t o b a r b i t o n e . B r i t . J . A n a e s t h . , 3 2 , 4 0 7 - 4 1 4 .G O E T Z L , F . R : , B U R R L L , D . J . & I v y , A . C . ( 1 9 4 3 ) . A n a l g e s i c e f f e c t o f d e x t r o a m p h e t a m i n e a l o n e a n d i nc o m b i n a t i o n w i t h m o r p h i n e s u l p h a t e . F e d . P r o c . , 2 , 1 6 .G O E T Z L , F . R . , B U R R I L L , D . J . & I v Y , A . C . ( 1 9 4 4 ) . T h e a n a l g e s i c e f f e c t o f m o r p h i n e a l o n e a n d i n c o m -b i n a t i o n w i t h d e x t r o a m p h e t a m i n e . P r o : . S o c . e x p . B l o l . ( N . Y . ) , 5 5 , 2 4 8 - 2 5 0 .H A G B A R T H , K . E . & H z J E B E R G , S . ( 1 9 5 7 ) . E v i d e n c e f o r s u b c o r t i c a l r e g u l a t i o n o f t h e a f f e r e n t d i s c h a r g et o t h e s o m a t i c s e n s o r y c o r t e x i n m a n . N a t u r e ( L o n d . ) , 1 7 9 , 5 2 6 - 5 2 7 .H A R T , E . R . & W E A V E R , 0 . M. ( 1 9 4 8 ) . T h e a n a l g e s i c a n d h y p n o t i c a c t i o n s o f b a r b i t u r a t e s . A n e s t h e s i o l o g y ,9 , 2 7 6 - 2 8 0 .K E A T S , A . S . & B E E C H E R , H . K . ( 1 9 5 0 ) . P a i n r e l i e f w i t h h y p n o t i c d o s e s o f b a r b i t u r a t e s a n d a h y p o t h e s i s .J . P h a r m a c o l . e x p . T h e r . , 1 0 0 , 1 - 1 3 .N E A I , M. J . & R O B 3 0 N , J . M . ( 1 9 6 4 ) . T h e m e a s u r e m e n t o f a n a l g e s i c p r o p e r t i e s o f i n h a l a t i o n d r u g s g i v e ni n s u b - a n a e s t h e t i c c o n c e n t r a t i o n s . B r i t . J . P h a r m a c o l . , 2 2 , 5 9 0 - 5 9 5 .S M r r i T , D . L . , D ' A M O U R , M. C . & D ' A M O U R , F . E . ( 1 9 4 3 ) . T h e a n a l g e s i c p r o p e r t i e s o f c e r t a i n d r u g s a n dd r u g c o m b i n a t i o n s . J . P h a r m a c o l . e x p . T h e r . , 7 7 , 1 8 4 - 1 9 3 .W O L FF , G . & M A C D O N A L D , A . D . ( 1 9 4 4 ) . T h e e v a l u a t i o n o f t h e a n a l g e s i c a c t i o n o f p e t h i d i n e h y d r o -c h l o r i d e ( D e m e r o l ) . J . P h a r m a c o l . e x p . T h e r . , 8 0 , 3 0 0 - 3 0 7 .

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Documents

The Hyperalgesic Action of Barbiturates in Mice.pdf