The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

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ANHANG IZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ORLAAM

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Flasche mit 120 ml und 500 ml ORLAAM enthält 10 mg/ml Levacetylmethadolhydrochlorid in Lösung.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Einnahme.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ORLAAM wird im Kontext eines integrierten, die medizinische, soziale und psychologische Versorgung einbeziehenden Behandlungskonzepts in der Substitutionstherapie bei Opiatabhängigkeit von Erwachsenen angewendet, die zuvor mit Methadon behandelt wurden.

ORLAAM sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Behandlung Drogenabhängiger besitzt und, wann immer möglich, in Zentren erfolgen, die sich auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert haben.

ORLAAM ist nicht für die Einnahme im häuslichen Bereich vorgesehen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierungspläne:Die empfohlenen Dosen sind für die dreimal pro Woche oder jeden zweiten Tag erfolgende Anwendung beabsichtigt, wobei es sich typischerweise um ein Programm mit der Abfolge "Montag, Mittwoch und Freitag" oder "Dienstag, Donnerstag und Samstag" handelt.

Bei einigen Patienten erbringt ORLAAM möglicherweise keine ausreichende Kontrolle des Opiatentzugssyndroms für einen vollen 72-Stunden Zeitraum. Für diese Patienten stehen mehrere therapeutische Optionen offen: (1) zusätzliche Unterstützung und Erläutern der den Wirkungen zugrundeliegenden Mechanismen, (2) Heraufsetzen der vor dem 72-Stunden Intervall verabfolgten Dosis (siehe Substitutionstherapie), (3) Umstellung auf einen Dosierungsplan nach dem Schema "jeden zweiten Tag".

Behandlungseinleitung:Für die sichere und schnelle Behandlungseinleitung sollten Patienten zunächst eine wirksame Dosis titriertes Methadon erhalten und daraufhin nach einigen Wochen der Methadon-Therapie auf ORLAAM umgestellt werden.

Methadon und ORLAAM sollten nicht alternativ eingesetzt werden (z.B. ORLAAM während des Wochenendes). ORLAAM sollte nicht täglich verabreicht werden.

Umstellung von Methadon:Der Übergang von der Methadon- auf die ORLAAM-Behandlung sollte mit einer einzigen Dosis erreicht werden; die vollständige Umstellung auf ORLAAM ist einfacher und komplexeren

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Therapieplänen vorzuziehen, bei denen die ORLAAM-Dosen herauf- und die Methadon-Dosen herabgesetzt werden.

Bei Patienten mit bekanntem Toleranzniveau und unter Methadon-Substitutionstherapie beträgt die empfohlene, 3mal wöchentlich verabreichte ORLAAM-Initialdosis das 1,2- bis 1,3-fache der zu ersetzenden, täglich verordneten Methadon-Erhaltungsdosis. Diese Initialdosis sollte 120 mg nicht überschreiten und die sich hieran anschließenden - in 48- oder 72-Stunden Intervallen applizierten Dosen (in der Regel bei jeder zweiten oder dritten Dosis vorgenommene Änderungen von 5 bis 10 mg) - sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen eingestellt werden.

Falls seit der letzten Methadon-Dosis mehr als 48 Stunden verstrichen sind, sollte die Behandlungseinleitung mit ORLAAM bei einer Dosis erfolgen, die durch den behandelnden Arzt anhand seiner klinischen und/oder toxikologischen Beurteilung des Patienten festgelegt wird.

Substitutionstherapie:Bei den meisten Patienten kann bei Dosen im Bereich zwischen 60 und 90 mg, dreimal pro Woche, eine Stabilisierung erzielt werden. Bei Frauen können höhere Dosen erforderlich sein, die allerdings mit Vorsicht anzuwenden sind.

Eine zusätzliche medikamentöse Behandlung während des 72-Stunden Dosierungsintervalls ist nur selten erforderlich. Wenn die Supplementierung eines Patienten mit dem Dosierungsplan “Montag/Mittwoch/Freitag”, der über Entzugserscheinungen an Sonntagen berichtet, erforderlich ist, dann wird folgende Dosisanpassung empfohlen: die Freitag-Dosis wird in Steigerungsschritten von 5 oder 10 mg auf bis zu 40 % im Vergleich zur "Mo/Mi"-Dosis oder bis auf eine Maximalgabe von 140 mg angehoben.

Eine ORLAAM-Maximaldosis von 140-140-140 mg oder 130-130-180 mg bei einem Behandlungsplan mit dreimaliger Anwendung pro Woche soll nicht überschritten werden. In Ausnahmefällen ist die Anwendung einer Dosis von 140 mg jeden zweiten Tag möglich.

Wiedereinstellung nach Nichteinnahme einer ORLAAM-Dosis:Wenn ein Patient zur Arzneimittelausgabe am Tag nach der Nichteinnahme einer vorgesehenen 1.Dosis kommt, sollte der Dosierungsplan für den Rest der Woche lediglich um einen Tag verschoben werden, woraufhin dann in der folgenden Woche die gleichen regelmäßigen Dosen und der normale Behandlungsplan wieder aufgenommen werden.

Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis verpaßt hat und sich am Tag der nächsten 2.planmäßigen Dosis einstellt, wird die übliche Dosis in den meisten Fällen gut vertragen, auch wenn in ausgewählten Fällen die Gabe einer herabgesetzten Dosis angemessen sein kann.

Wiedereinstellung nach Nichteinnahme von mehr als einer ORLAAM-Dosis:Die erneute Einstellung von Patienten sollte bei einer Initialdosis von 1/2 bis 3/4 der vorherigen ORLAAM-Dosis vorgenommen werden, gefolgt von Steigerungen um 5 bis 10 mg für jeden Tag einer Dosisapplikation (48- oder 72-Stunden Intervalle), bis die vorherige Substitutionsdosis wieder erreicht wird. Patienten, die mit der ORLAAM-Behandlung mehr als eine Woche (3 Dosen) ausgesetzt haben, sollten neu eingestellt werden.

Umstellung von ORLAAM auf Methadon:Auf ORLAAM eingestellte Patienten können direkt auf Methadon umgestellt werden. Es wird empfohlen, die Methadon-Behandlung mit einer Tagesdosis einzuleiten, die 80 % der zu ersetzenden ORLAAM-Dosis ausmacht. Die Methadon-Initialdosis darf nicht früher als 48 Stunden nach Applikation der letzten ORLAAM-Dosis gegeben werden. Hierauf folgendes Herauf- oder Herabsetzen der Methadon-Tagesdosis um 5 bis 10 mg kann vorgenommen werden, um in Übereinstimmung mit dem klinischen Erscheinungsbild Entzugssymptome oder, was weniger wahrscheinlich ist, Symptome übermäßiger Sedierung unter Kontrolle zu bringen.

Detoxifikation von ORLAAM:

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Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur systematischen Detoxifikation von Patienten unter der ORLAAM-Therapie vor: Es wurden sowohl graduelles Absetzen (5 bis 10 % je Woche) als auch Verfahren zum abrupten Absetzen erfolgreich eingesetzt. Die Entscheidung über das Aussetzen der ORLAAM-Behandlung sollte Bestandteil eines integrierten Therapieprogramms bilden.

Die fortgesetzte Abstinenz eines Patienten ist am wahrscheinlichsten, wenn das Absetzen der medikamentösen Behandlung versucht wird, nachdem die Zielsetzungen der Verhaltensmodifikation realisiert wurden und das Absetzen von angemessener nicht-pharmakologischer Unterstützung begleitet wird.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen ORLAAM•Moderate bis schwere Beeinträchtigung der Atemfunktion•Kinder im Alter unter 15 Jahren•Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6, Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit)•Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6, Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit)•Moderate bis schwere Nierenfunktionsstörung•Moderate bis schwere Leberfunktionsstörung•Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern•Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolyt-•Ungleichgewicht, insbesondere HypokaliämieKlinisch signifikante Bradykardie•Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse I und III•Narkotika-Antagonisten oder Agonisten/Antagonisten dürfen während einer Behandlung mit •ORLAAM nicht angewendet werden (mit Ausnahme der Behandlung einer Überdosierung)

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

WARNHINWEISE:

ORLAAM wird für keine andere Anwendung als die Behandlung der Opioid-Abhängigkeit empfohlen.

Studien zu ORLAAM wurden ausschließlich unter einem Behandlungsplan der dreimal wöchentlichen oder an alternierenden Tagen erfolgenden Gabe untersucht. Nachdem ein Patient in die ORLAAM-Behandlung aufgenommen wurde, ist die routinemäßige tägliche Applikation mit Gefahren verbunden. Die ORLAAM-Applikation auf tagtäglicher Basis hat zu übermäßiger Arzneimittel-Kumulation und zum Risiko einer letalen Überdosierung geführt.

Patienten müssen davor gewarnt werden, daß die Spitzenaktivität von ORLAAM nicht unmittelbar einsetzt, und daß die Kombination mit anderen psychotropen Substanzen, einschließlich Alkohol - vor allem bei den ersten ORLAAM-Dosen - entweder zu Therapiebeginn oder nach einem zeitweiligen Aussetzen der Behandlung zu einer tödlichen Überdosierung führen kann.

Klinische Studien haben Hinweise darauf erbracht, daß ORLAAM eine Verlängerung des QT-Intervalls induziert, und folglich ein Risiko des Auftretens von polymorpher ventrikulärer Tachykardie (Torsades de Pointes) besteht. Bei Patienten, bei denen die potentiellen Vorteile der ORLAAM-Therapie das Tachykardie-Risiko übersteigen, sollte vor Therapieeinleitung und nach zwei Behandlungswochen ein EKG abgenommen werden, um die Wirkung von ORLAAM auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. In ähnlicher Weise ist vor einer Erhöhung der applizierten Dosis die Anfertigung eines EKG ebenfalls angeraten.

In regelmäßigen Zeitabständen sollten zum Drogen-Screening Urintests durchgeführt werden.

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VORSICHTSMASSNAHMEN:

Die Behandlung muß in folgenden Situationen mit äußerster Vorsicht erfolgen:

Stark gefährdete Patienten: Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das ZNS einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit. Auf den jeweiligen individuellen Patienten ausgerichtete Evaluation und Behandlungsplanung, einschließlich der stationären Versorgung, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdetes Verhalten zeigen.

Schädel-Hirn-Trauma und erhöhter intrakranialer Druck: Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und ihre Eigenschaft, den Druck der Cerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, kann bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck ausdrücklich exazerbiert werden. Angesichts des Wirkprofils von ORLAAM als µ-Agonist sollte seine Verwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerläßlich gehalten wird.

Asthma und andere Erkrankungen der Atemorgane: Wie andere Opioide auch, sollte ORLAAM mit Vorsicht bei Patienten mit Asthma, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung oder Cor pulmonale und bei Personen mit erheblich eingeschränkter Atemreserve, vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion, Hypoxie oder Hyperkapnie eingesetzt werden. Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmittel-Dosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopische Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.3, Gegenzeigen).

Besonders gefährdete Patienten: Opioide müssen mit Vorsicht und einer herabgesetzten Initialdosis bei bestimmten Patientengruppen angewendet werden, zu denen Patienten im höheren Lebensalter oder mit geistiger Behinderung, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstriktur gehören. Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes mellitus oder einer Prädisposition zu dieser Stoffwechselstörung kann es unter ORLAAM zu einem Anstieg der Serumglucose-Werte kommen. Bei Patienten mit geringfügig beeinträchtigter Leber- oder geringfügig beeinträchtigter Nierenfunktion sollte die Initialdosis herabgesetzt werden und die Dosiseinstellung mit Umsicht erfolgen.

Akute abdominale Krankheitszustände: Die Behandlung mit ORLAAM kann, wie bei anderen µ-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern.

Anwendung bei Abhängigen unter 18 Jahren: Die ORLAAM-Therapie wurde bei Abhängigen unter 18 Jahren nicht untersucht. Eine Anwendung bei solchen Patienten darf nur unter engmaschiger Überwachung durch den behandelnden Arzt erfolgen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden am Menschen keine Prüfungen zu Wechselwirkungen durchgeführt.

Alkoholmißbrauch und Mißbrauch mehrerer arzneilich wirksamer Substanzen - Bekanntermaßen Sedativa, Tranquilizer, Propoxyphen, Antidepressiva, Benzodiazepine und Alkohol mißbrauchende Patienten sollten vor dem Risiko einer gravierenden Überdosierung gewarnt werden, wenn diese Substanzen während der ORLAAM-Substitutionstherapie verwendet werden.

Wechselwirkungen mit Betäubungsmittel-Antagonisten, agonistisch/antagonistischen Substanzen, partiellen Agonisten und reinen Agonisten - Wie von anderen µ-Agonisten her bekannt, können bei Patienten unter ORLAAM-Substitutionstherapie Entzugssymptome auftreten, wenn reine Betäubungsmittel-Antagonisten, agonistisch/antagonistisch wirkende Substanzen oder partielle Agonisten (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen) verabreicht werden. Naloxon ist außer bei

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der Behandlung einer Überdosierung in der Kombination mit ORLAAM kontraindiziert. Zudem sollten von Patienten unter ORLAAM keine über die N-Demethylierung zu langfristig wirksamen, exzitatorischen Metaboliten verstoffwechselte Agonisten wie Meperidin und Propoxyphen verwendet werden, da diese unwirksam wären, außer wenn sie in dermaßen hohen Dosen verabreicht würden, daß das Risiko der von den Metaboliten ausgeübten toxischen Wirkungen unannehmbar groß würde.

Anästhesie und Analgesie - Mit ORLAAM behandelte Patienten werden ein vergleichbares Toleranzniveau für Opioide entwickeln, wie dies bei Patienten unter Methadon gegeben ist. Das Management dieser Patienten muß durch Anästhesisten und andere Kliniker entsprechend abgeändert werden.

Monoaminooxidase-Hemmer - Komedikation kann eine ZNS-Stimulation oder -Depression hervorrufen. (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen)

Die klinische Wirkung einer Kombination von ORLAAM mit einem mikrosomalen Enzym-Induktor/Inhibitor ist hinsichtlich der Wirksamkeit und der Sicherheit beider Wirkstoffe nicht vorhersagbar (siehe unten).

Mikrosomale Enzyminduktoren - Rifampicin rief nachweislich eine ausgeprägte (50 %ige) Senkung der Methadon-Serumspiegel hervor und führte bei unter Methadon-Substitutionstherapie gut stabilisierten Patienten zum Auftreten von Entzugssymptomen. Für Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurden ähnliche Wirkungen auf die Methadon-Serumkonzentrationen beobachtet. Da ORLAAM zu mehr als einem aktiven Metaboliten (Nor-L-α-Acetylmethadol) verstoffwechselt wird, kann die Gabe dieser Arzneimittel möglicherweise die ORLAAM- Spitzenaktivität steigern und/oder ihre Wirkdauer verkürzen.

Mikrosomale Enzyminhibitoren - Erythromycin, Cimetidin, Antimykotika (Ketoconazol oder Itraconazol), Proteaseinhibitoren (Ritonavir, Indinavir) und Cyclosporin inhibieren die hepatische Verstoffwechselung und können den Wirkungseintritt von ORLAAM verlangsamen, seine Aktivität herab setzen und/oder seine Wirkdauer heraufsetzen. Bei mit diesen Arzneimitteln behandelten Patienten sind Vorsicht und eine engmaschige Überwachung angeraten, damit jedwede Notwendigkeit einer Änderung der Dosis oder des Applikationsintervalls frühzeitig erkannt wird.

Sicherheit und Wirksamkeit von ORLAAM bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Kontrazeptiva wurden nicht erhoben. Sollte die Anwendung von ORLAAM für erforderlich gehalten werden, muß eine andere Form der Empfängnisverhütung (z.B. Barriere-Methode) verwendet werden.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

(siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen und 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit)

Anwendung während der Schwangerschaft - Da über die Wirkungen von ORLAAM bei der Behandlung Schwangerer unzureichende Daten vorliegen, und angesichts der in Tierexperimenten beobachteten fruchtschädigenden Wirkungen, wird die Anwendung während der Schwangerschaft als kontraindiziert eingestuft.

Geburt (Eröffnungs- bis Nachgeburtsperiode) - Die Wirkungen von ORLAAM auf Wehentätigkeit und Geburtsgeschehen sind nicht bekannt. Wie andere µ-agonistische Opioide auch, wird ORLAAM erwartungsgemäß eine Atemdepression und ein potentielles Abhängigkeitssyndrom des Neugeborenen mit verzögerter Emergenz von Entzugssyndromen hervorrufen. Die Anwendung von ORLAAM während des Geburtsvorgangs ist kontraindiziert.

Stillende - Es ist nicht bekannt, ob Levacetylmethadol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Mit ORLAAM behandelte Frauen dürfen nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

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Die Einnahme von ORLAAM kann Somnolenz verursachen und Euphorie hervorrufen. Dies kann zudem auftreten, wenn ORLAAM zusammen mit anderen, bekanntermaßen zu einer ZNS-Dämpfung führenden Arzneimitteln oder mit Alkohol eingenommen wird. Patienten sollten vor solchen Tätigkeiten gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Heroin- oder Methadon-Entzugsreaktionen - Die ORLAAM-Behandlung suchenden Patienten befinden sich häufig im Entzug von Heroin oder anderen Opiaten. Es können typische Entzugssymptome gezeigt werden, die von den durch ORLAAM hervorgerufenen Nebenwirkungen differenziert werden müssen. Ein primäres Therapieziel besteht in der Kontrolle solcher Symptome. Angesichts des langsamen Wirkungseintritts und der langen Halbwertzeiten von L-α-Acetylmethadol, Nor-Levacetylmethadol und Dinor-Levacetylmethadol können übermäßig drastische Steigerungen der ORLAAM-Dosis zur Kontrolle dieser Entzugssymptome in einer Überdosierung resultieren.

Zeichen und Symptome der übermäßigen ORLAAM-Anwendung - Die Interaktion zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioid-Toleranz und der ORLAAM-Dosis kann komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen ORLAAM-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden über "sich komisch fühlen", schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

ORLAAM-Entzug - Falls die verordnete ORLAAM-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 72-Stunden Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich der potentiellen Erfordernis bewußt sein, die Dosis oder den Dosierungsplan abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome während des letzten Tages des 72-Stunden Dosierungsintervalls berichten.

Es wurden folgende Nebenwirkungen mitgeteilt:

Auftrittshäufigkeit von mehr als 1%

Körper insgesamt - Asthenie, Rückenschmerzen, Kältegefühl, Ödeme, Hitzewellen, Influenzaartige Symptome, generalisiertes Krankheitsgefühl und Arzneimittelabhängigkeit

Gastrointestinaltrakt - Schmerzen im Abdominalbereich, Obstipation, Diarrhö, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen

Muskel-/Skelettsystem - GelenkschmerzenNervensystem - Anomale Träume, Angstgefühle, verminderter Sexualtrieb, Depression,

Euphorie, Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Schlaflosigkeit, Nervosität, Schläfrigkeit

Respirationstrakt - Husten, Rhinitis und GähnenHaut/Adnexe - Hautausschlag, TranspirationSinne - Verschwommenes SehenUrogenitaltrakt - Ejakulationsprobleme, Impotenz

Auftrittshäufigkeit von weniger als 1%

Kardiovaskulär - Orthostatische Hypotonie, Verlängerung des QT-Intervalls mit erhöhtem Risiko des Auftretens von Arrhythmie (z. B. Tachykardie),

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unspezifische Änderung der ST-T-StreckeMuskel-/Skelettsystem - MyalgieSinne - TränenflußHepatisch - Hepatitis und normabweichende LeberfunktionstestsUrogenital - Amenorrhö, Pyurie

4.9 Überdosierung

Zeichen und Symptome: An allen Fällen einer ORLAAM-Überdosierung waren mehrere Substanzen beteiligt. Eine ausschließliche ORLAAM-Überdosierung war immer das Resultat einer zu häufigen (täglichen) Dosisapplikation oder einer unbeabsichtigten Überdosierung. Eine Überdosierung gibt vordringlich bei Patienten Anlaß zur Sorge, die keine Opiat-Toleranz aufweisen, da bei solchen Individuen eine ORLAAM-Dosis von 20 bis 40 mg Somnolenz bewirken und eine höhere Initialdosis schwere Überdosierung hervorrufen kann. Tolerante Individuen zeigen generell keine Symptome, außer wenn höhere Dosen verabfolgt werden.

Wie bei anderen µ-agonistisch wirkenden Opioiden auch sind bei einer ORLAAM-Überdosierung die folgenden Zeichen und Symptome zu erwarten: Atemdepression, extreme Somnolenz - hin zu Stupor oder Koma progredierend, maximal verengte Pupillen, Schlaffheit der Skelettmuskulatur, kalte bis feuchtkalte Haut, Bradykardie und Hypotonie. Bei schweren Überdosierungen können Apnoe, Kreislaufkollaps, Lungenödeme, Herzstillstand und Tod auftreten.

Behandlung: Im Fall einer ORLAAM-Überdosierung müssen die Atemwege des Patienten geschützt und Atmung wie auch Kreislauf unterstützt werden. Die Resorption von ORLAAM aus dem Gastrointestinaltrakt kann durch eine Magenentleerung und/oder Verabfolgung von Natriumsulphat als Laxativ zusammen mit Aktivkohle herabgesetzt werden. (Bei der Magenentleerung oder Applikation von Kohle an einen bewußtseinsgetrübten Patienten müssen die Atemwege geschützt werden.) Forcierte Diurese, Peritonealdialyse, Hämodialyse oder Kohle-Hämoperfusion haben angesichts der hohen Lipidlöslichkeit und des großen Verteilungsvolumens bei einer ORLAAM-Überdosierung kaum eine positive Wirkung.

Beim Management der ORLAAM-Überdosierung sollten seitens des behandelnden Arztes folgende Ursachen in Betracht gezogen werden: potentielle Verwendung mehrerer Substanzen, Interaktionen zwischen Substanzen sowie patientenspezifische Besonderheiten der Substanz-Kinetik. Als Antagonist der Opiat-Effekte kann Naloxon verabreicht werden, wegen möglichen Erbrechens sind allerdings die Atemwege zu sichern. Falls möglich sollte Naloxon bis zum Eintreten der klinischen Wirkung titriert und nicht als einmalige, große Bolusdosis gegeben werden, da die rasche Umkehrung der Opioid-Effekte durch erhebliche Naloxon-Dosen schwere, präzipitierte Entzugssyndrome - auch einschließlich kardialer Instabilität - hervorrufen kann. Falls ein Patient insgesamt 10 mg Naloxon erhalten hat, ohne daß ein klinisches Ansprechen festgestellt werden kann, ist die Diagnose einer ORLAAM-Überdosierung unwahrscheinlich.

Bei Ansprechen des Patienten auf die Naloxon-Gabe sollte vom Arzt berücksichtigt werden, daß die Dauer der ORLAAM-Aktivität wesentlich länger (Tage) als diejenige des Naloxon (Minuten) ist, und daß wahrscheinlich eine wiederholte Applikation oder die intravenöse Dauerinfusion von Naloxon erforderlich sein wird. Unter diesen Umständen wird die orale Naltrexon-Gabe nicht empfohlen, da hierdurch protrahierte Opioid-Entzugssyndrome ausgelöst werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opoid-Analgetikum, ATC-Code: NO2AC

Als synthetischer Opioid-Agonist ist Levacetylmethadol durch dem Morphin (einem prototypischen µ-

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Agonisten) qualitativ ähnliche Wirkweisen gekennzeichnet. Mit wiederholter Anwendung kommt es zu einer Toleranzausbildung gegen diese Effekte.

Levacetylmethadol übt seine klinischen Wirkungen bei der Behandlung des Opiat-Mißbrauchs anhand von zwei Mechanismen aus. Zunächst erbringt ORLAAM eine Kreuzsubstitution für Opiate des Morphin-Typs und unterdrückt bei Opiat-abhängigen Personen die Entzugssymptome. Zum zweiten kann die chronische orale L-α-Acetylmethadol-Applikation eine Toleranz hervorrufen, die zum Blockieren der subjektiv als euphorisierend empfundenen Wirkung ("high") parenteral applizierter Opiate führt.

Die Wirkungsdauer einer L-α-Acetylmethadol-Einzeldosis ist durch die Summe der Opioid-Aktivität der Stammsubstanz und ihrer Metaboliten bedingt. Der Eintritt der Opioid-Effekte einer oral verabreichten L-α-Acetylmethadol-Einzeldosis erfolgt im Durchschnitt 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme und ist durch eine Wirkdauer von 48 bis 72 Stunden gekennzeichnet (nach Bestimmung anhand der Miosis und Unterdrückung der Abstinenzzeichen). Orale Einzeldosen von 30 bis 60 mg ORLAAM eliminieren 24 bis 48 Stunden lang die Abstinenzzeichen bei Patienten, bei denen nach der Gabe hoher Morphin-Dosen die Behandlung abrupt ausgesetzt wurde. Die Suppression der Entzugssymptome kann bei den meisten Individuen mit höheren Dosen (80 mg und höher) auf 48 bis 72 Stunden ausgedehnt werden.

Die chronische, dreimal wöchentliche orale ORLAAM-Gabe bei Dosen von 70 bis 100 mg produziert eine Toleranz, durch die die euphorisierende Wirkung einer 25 mg Dosis itravenös applizierten Heroins für eine Zeitspanne von bis zu 72 Stunden blockiert wird. Die Substitutionsbehandlung mit niedrigeren ORLAAM-Dosen (50 mg) erzielt für die gleiche Zeitspanne nur eine partielle Blockade.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Levacetylmethadol wird aus einer oralen Lösung schnell resorbiert. Innerhalb von 15 bis 30 Minuten nach Aufnahme sind Plasmaspiegel nachweisbar, die innerhalb von 1,5 bis 2 Stunden bei Steady-State ihren Spitzenwert erreichen.

Verstoffwechselung und Elimination:

Levacetylmethadol wird einem First-pass Metabolismus zu seinem demethylierten Metaboliten Nor-Levacetylmethadol unterzogen, der anschließend zu Dinor-Levacetylmethadol N-demethyliert wird. Beide Metaboliten sind wirksam und tragen zum Ausprägungsgrad wie auch zur Dauer der von ORLAAM gezeigten klinischen Aktivität bei. Während die primäre Verstoffwechselungsroute in der N-Demethylierung durch CYP-3A4 besteht, zählen zu den nachgeordneten Eliminationsrouten die direkte Exkretion und Deacetylierung zu Methadol, Nor-Methadol und Dinor-Methadol.

Besondere Populationen:

Ältere Patienten

Für ältere Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Geschlechtszugehörigkeit

Bei männlichen Probanden wurde ein Trend hin zu einer langsameren Umwandlung von Levacetylmethadol zu Nor-Levacetylmethadol festgestellt, wodurch möglicherweise das Plasma-Konzentrationsprofil von ORLAAM und seinen aktiven Opioid-Metaboliten verändert werden kann. Behandelnde Ärzte sollten einen möglichen geschlechtsspezifischen Unterschied berücksichtigen.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Gegenwärtig liegen noch keine pharmakokinetischen Studien an Patienten mit klinisch signifikanter

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Leberinsuffizienz oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor. Sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharmakodynamik der Opiat-Agonisten kann bei diesen Patienten verändert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das genotoxische Potential von Levacetylmethadol wurde nicht ausreichend untersucht. In einigen Prüfungen ergaben sich Hinweise auf eine genotoxische Wirkung.

In Langzeitstudien an Nagetieren verursachte Levacetylmethadol Uterus- und Schilddrüsen-Tumore sowie Leukämie. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die L-α-Acetylmethadol-Applikation führte im Tierversuch nicht zu teratogenen Wirkungen, war jedoch embryotoxisch. Eine Behandlung der Muttertiere während der Trächtigkeit und der Laktation führte zu einer herabgesetzten Lebensfähigkeit und zu einem verringerten Wachstum der Nachkommen.Die Fertilität männlicher Ratten wurde durch die Behandlung beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Hilfsstoffe

Methyl (4-hyroxybenzoat), Propyl (4-hydroxybenzoat), Salzsäure und gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht festgestellt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

- Haltbarkeit des verkaufsfertig verpackten Produkts: zwei Jahre.

- Haltbarkeit nach dem anleitungsgemäßen Ansetzen: innerhalb von 48 Stunden anzuwenden.

- Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 28 Tage

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Bei kontrollierter Raumtemperatur (15-25°C) lichtgeschützt lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

ORLAAM-Lösung für die orale Anwendung (10 mg/ml) liegt als durchsichtige, farblose Flüssigkeit vor, die in 120 ml und 500 ml Kunststoff-Flaschen angeboten wird.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Da ORLAAM als Betäubungsmittel eingestuft wird, sind zum Schutz der gehaltenen ORLAAM-Bestände und zur Entsorgung angemessene Sicherheitsvorkehrungen zu treffen.

ORLAAM wird vor der Anwendung verdünnt und sollte mit einem leicht säurehaltigen Verdünnungsmittel (wie beispielsweise einem Fruchtsaft oder einem kohlensäurehaltigen Getränk) unmittelbar vor der Aushändigung angesetzt werden. Die angesetzte Lösung ist bei Raumtemperatur bis zu 48 Stunden lang stabil. Angebrochene Flaschen sollten 28 Tage nach dem Öffnen entsorgt werden.

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ORLAAM ist mit den in den meisten Abgabesystemen verwendeten Wertstoffen kompatibel.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

SIPACO INTERNACIONAL, LdaAvenida 5 de Outubro, 267 - 6o dto1600 LISBONPORTUGAL

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8. NUMMER IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFT

EU/1/97/041/001

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

1 Juli 1997

10. STAND DER INFORMATION

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ANHANG IIIETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

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A. ETIKETTIERUNG

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ORLAAM

Levacetylmethadolhydrochlorid 10 mg/ml

Hilfsstoffe: Methyl (4-hydroxybenzoat), Propyl (4-hydroxybenzoat)

Lösung120 ml pro Flasche

Zur Einnahme

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Verschreibungspflichtig

Bei 15-25°C aufbewahrenVor Licht geschützt aufbewahren

Flascheninhalt muß innerhalb von 28 Tagen nach Öffnen verbraucht werden.

Jede Dosis unmittelbar vor Aushändigung verdünnen. Die verdünnte Lösung sollte innerhalb von 48 Stunden verwendet werden.Vor der Anwendung ist die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen.

Name/Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers:SIPACO INTERNACIONAL, LdaAvenida 5 de Outubro, 267 - 6o dto1600 LISBONPORTUGAL

Nummer im Arzneimittelregister der Europäischen Gemeinschaft Chargenbezeichnung (Ch.-B.):Verwendbar bis: Monat / Jahr

Nicht verwendetes Arzneimittel ist vom Apotheker zu entsorgen.

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B. PACKUNGSBEILAGE

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ORLAAM

2. VOLLSTÄNDIGE ZUSAMMENSETZUNG - ARZNEILICH WIRKSAMER BESTANDTEIL UND HILFSSTOFFE

Arzneilich wirksamer Bestandteil: Levacetylmethadolhydrochlorid : 10 mg/mlHilfsstoffe: Methyl (4-hydroxybenzoat), Propyl (4-hydroxybenzoat), Salzsäure und gereinigtes Wasser

3. DARREICHUNGSFORM UND INHALT

Orale Lösung. Flasche mit 120 ml und 500 ml.

4. PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE

Opiat-Analgetikum

5. NAME/FIRMA UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS UND, WENN UNTERSCHIEDLICH, DES HERSTELLERS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Sipaco Internacional, Lda, Avenida 5 de Outubro, 267 - 6o dto, 1600 Lisbon, Portugal

6. ANWENDUNGSGEBIETE

Dieses Arzneimittel ist ausschließlich für die Substitutionsbehandlung der Opiatabhängigkeit nach der Methadon-Behandlung im Rahmen eines integrierten Behandlungsprogramms vorgesehen, das medizinische, soziale und psychologische Versorgung einschließt und auf einer Vereinbarung zwischen dem Patienten/der Patientin und seinem/ihrem behandelnden Arzt/Ärztin beruht.

ANGABEN, DIE VOR DER EINNAHME DES ARZNEIMITTELS BEACHTET 7.WERDEN MÜSSEN

ORLAAM ist nicht für die Anwendung im häuslichen Bereich bestimmt. Es sollte unter der Aufsicht eines Arztes und, wenn praktisch durchführbar, in speziellen Behandlungszentren eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel darf in folgenden Fällen NICHT ANGEWENDET WERDEN:Bei Überempfindlichkeit gegen ORLAAM•Bei moderater bis schwerer Beeinträchtigung der Atemtätigkeit•Bei Kindern im Alter unter 15 Jahren•Bei Schwangeren•Bei stillenden Müttern•Bei moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung•Bei moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung•Narkotika-Antagonisten oder Agonisten/Antagonisten dürfen während einer Behandlung mit •ORLAAM nicht angewendet werden (mit Ausnahme der Behandlung einer Überdosierung)Behandlung mit bestimmten Antidepressiva•

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Patienten mit bekannten oder angenommenen EKG-Anomalien (QT-Verlängerung)•Bei das Auftrittsrisiko kardialer Arrhythmien erhöhenden Erkrankungen (niedrige Kaliumspiegel, •langsamer Herzschlag, auch bei Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen).

FALLS IRGENDWELCHE ZWEIFEL BESTEHEN, MÜSSEN SIE UNBEDINGT IHREN ARZT ODER IHREN APOTHEKER UM RAT FRAGEN.

Warnhinweise:

Die Anwendung dieses Arzneimittels auf einer täglichen Basis ist gefährlich, da es zu •übermäßiger Ansammlung des Arzneimittels und dem Risiko einer tödlich endenden Überdosierung kommen kann.Die maximale Wirksamkeit dieses Arzneimittels setzt nicht sofort ein. Anwendung oder •Mißbrauch anderer psychotroper Substanzen, einschließlich Alkohol, können zu tödlicher Überdosierung führen. Dies ist insbesondere während der Einnahme der ersten ORLAAM-Dosen der Fall, entweder bei Einleiten der Behandlung oder nach zeitweiligem Aussetzen der Einnahme. Dieses Produkt kann zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen.•Durch dieses Arzneimittel kann das Auftrittsrisiko kardialer Arrhythmien erhöht werden.•

Bei bestimmten Erkrankungen muß dieses Arzneimittel MIT VORSICHT angewendet werden:Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen•Bereits bestehenden, allergiebedingten Krankheitszuständen•Lebererkrankungen•Nierenerkrankungen•Schilddrüsenunterfunktion•Addison Krankheit•Vergrößerter Prostata oder anderen Problemen beim Harnlassen•Diabetes mellitus•

FALLS IRGENDWELCHE ZWEIFEL BESTEHEN, WENDEN SIE SICH BITTE AN IHREN ARZT ODER IHREN APOTHEKER.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Verwendung von ORLAAM mit Sedativa, Tranquilizern, Propoxyphen und •Antidepressiva kann das Risiko einer Überdosierung heraufsetzen und bedarf der engmaschigen medizinischen Überwachung.

UM MÖGLICHE WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN MEHREREN ARZNEIMITTELN ZU VERHINDERN, MÜSSEN SIE IHREN ARZT ODER APOTHEKER VON ALLEN ANDEREN GLEICHZEITIG STATTFINDENDEN ODER VOR KURZEM DURCHGEFÜHRTEN BEHANDLUNGEN UNTERRICHTEN.

Während der Behandlung mit ORLAAM dürfen Sie keine anderen Opiate oder Betäubungsmittel verwenden. Dies kann zu schwerwiegender Überdosierung führen:

Alkoholische Getränke und Alkohol enthaltende Arzneimittel müssen gemieden werden.•Die Wirksamkeit oraler Verhütungsmittel könnte durch ORLAAM herabgesetzt werden. Es wird •die Verwendung einer anderen Verhütungsmethode (z. B. Barriere-Methode) empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.

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Mit ORLAAM behandelte Mütter dürfen nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Die Einnahme von ORLAAM kann Schläfrigkeit oder Euphorie verursachen, die durch Alkohol oder andere Medikamente noch weiter verstärkt werden können. Falls Ihre Aufmerksamkeit oder Ihr Verhalten durch dieses Arzneimittel beeinflußt werden, sollten Sie weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen.

8. HINWEISE FÜR EINE ORDNUNGSGEMÄSSE ANWENDUNG

Dosierungsanleitung:

Die L-α-Acetylmethadol-Dosen sind auf die individuellen Anforderungen eines Patienten abgestimmt und werden unter medizinischer Aufsicht nach und nach angepaßt.DIE ANWEISUNGEN DES ARZTES SIND JEDERZEIT GENAUESTENS EINZUHALTEN.Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels hängt ab von:

dem Dosierungsplan•der ebenfalls durchgeführten medizinischen, sozialen, psychologischen und Rehabilitations-•bezogenen Betreuung.

Art der Anwendung:

UNMITTELBAR VOR SEINER AUSHÄNDIGUNG WIRD DIESES ARZNEIMITTEL VERDÜNNT UND VORZUGSWEISE MIT EINEM LEICHT SÄUREHALTIGEN VERDÜNNUNGSMITTEL WIE FRUCHTSAFT ODER EINEM KOHLENSÄUREHALTIGEN ALKOHOLFREIEN GETRÄNK ANGESETZT. DAS ANGESETZTE ARZNEIMITTEL WIRD GETRUNKEN.

Häufigkeit und gegebenenfalls Zeitpunkt der Anwendung:

Dieses Arzneimittel muß als eine Dosis eingenommen werden, und zwar jeden zweiten Tag oder dreimal pro Woche. Der Einnahmeplan wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Es darf auf keinen Fall jeden Tag eine Dosis eingenommen werden.SIE MÜSSEN UNBEDINGT DEN ANWEISUNGEN IHRES BEHANDELNDEN ARZTES GENAU FOLGEN.

Maßnahmen, wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde:

Falls Sie die Einnahme einer geplanten Dosis dieses Arzneimittels vergessen, oder in sonstiger Weise von dem vorgeschriebenen Einnahmeplan abgewichen sind, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt hiervon in Kenntnis setzen, da die Behandlung möglicherweise umgestellt werden muß.

Dauer der Behandlung:

Wie lange ein Patient mit diesem Arzneimittel behandelt wird, muß für jeden einzelnen Patienten festgelegt werden. Die Entscheidung darüber, die Behandlung mit diesem Arzneimittel abzuändern, die Dosis herabzusetzen oder die Behandlung abzuschließen, muß als Bestandteil eines integrierten Therapieprogramms erfolgen, das durch Ihren Arzt mit Ihnen abgestimmt wird.SIE MÜSSEN UNBEDINGT DEN ANWEISUNGEN IHRES BEHANDELNDEN ARZTES GENAU FOLGEN.

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Maßnahmen bei Überdosierung:

Eine L-α-Acetylmethadol-Überdosierung erfordert die ärztliche Überwachung des Patienten und möglicherweise eine Notaufnahme und -behandlung im Krankenhaus.

Risiken beim Absetzen des Arzneimittels:

Beim abrupten, plötzlichen Absetzen des Arzneimittels kann es zum Auftreten eines Entzugssyndroms kommen.

9. BESCHREIBUNG DER NEBENWIRKUNGEN BEI ORDNUNGSGEMÄSSER ANWENDUNG

Während der Behandlung wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:Schwächegefühl, Rückenschmerzen, Kältegefühl, Ödem, Hitzewellen, "Grippe"-artige •Symptome, generalisiertes Krankheitsgefühl und ArzneimittelabhängigkeitLeibschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen•Gelenkschmerzen•anomale Träume, Nervosität oder Ruhelosigkeit, verringerter Sexualtrieb, Depression, Gefühl •"high" zu sein, Kopfschmerzen, herabgesetzte Berührungsempfindung, Schlaflosigkeit, SchläfrigkeitHusten, Gefühl des "Verstopftseins" im Nasenbereich und Gähnen•Hautausschlag, Schwitzen•verschwommenes Sehen•Ejakulationsprobleme, Impotenz•EKG Unregelmäβigkeiten•

Seltener:niedriger Blutdruck•Muskelschmerzen•Tränenfluß•

UNTERRICHTEN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT ODER APOTHEKER, FALLS IRGENDWELCHE NEBENWIRKUNGEN AUFTRETEN, DIE HIER NICHT ANGEFÜHRT SIND.

10. ANGABEN ZUR HALTBARKEIT DES ARZNEIMITTELS

Das Verfallsdatum (Verwendbar bis:) ist auf dem Etikett angegeben. Nach diesem Datum darf das •Arzneimittel nicht mehr verwendet werden.Das Arzneimittel muß innerhalb von 48 Stunden nach dem Ansetzen (Verdünnen) verwendet •werden.Das Arzneimittel muß bei Raumtemperatur und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.•Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses: 28 Tage.•Angemessene Sicherheitsvorkehrungen zur Entsorgung sind zu treffen.•

11. STAND DER INFORMATION

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