The Cholinergic System

Sites of actions of cholinergic agonists

Synthesis and release of acetylcholine

הרצפטור הניקוטיני הרצפטור המוסקריני

שונים ביניהם:

בפיזורם האנטומי בתפקודם

ברגישותם לתרופות

בריכוזים גבוהים אגוניסטים ספציפיים

עשויים לפעול על שני סוגי הרצפטורים

הרצפטור המוסקריני

לפחות חמישה תת-סוגים לרצפטור זה •(M1,M2,M3,M4,M5.)

•M1: ,גנגליהCNS, gastric parietal cells •M2 :בלב, בשריר חלק •M3 :,בלוטות הפרשה ושריר שלפוחית השתן

חלק• CNS :M4

•CNS :M5

M1/M3

 בגנגליון הניקוטיני הרצפטור בין והרצפטור, Nnהשוני

השלד בשרירי .NmהניקוטיניNN -מ ו 2מורכב אלפא . 2יחידות ביטא NM- 2יחידות

, לגמא מוחלפת ביטא של אחת ויחידה אלפא יחידותודלתא.

בין זמנית בו להיקשר שיכולות מולקולות יחידות 2ישהקסמטוניום. ) (, 5אלפא לרצפטור- ספציפי מתוניום

( . אלפא יחידות שתי בין המרחק בגנגליון הניקוטיני(NNב קצר

הניקוטיני- הרצפטור על רק תשפיע דקהמטוניום ( . בין יותר ארוך המרחק כי השלד יחידות 2בשריר

אלפא(.

M2

/ signal transductionהרצפטור המוסקריני

•M1,M3,M5 מפעילים G-protein )Gq( המפעיל PLC כווץ. Caב עליהPIP2 DAG, IP3הפועל על

. . לאיבר בהתאם תנועיות האצת החלק השריר

•M2,M4 מפעיליםG-protein )Gi( המעכבAdenylyl cyclase ופותח תעלות K דרך( :ובכך )

ומביא לירידה )K ) hyperpolarization*מעלה יציאת (SA nodeבקצב הלב )

תוך תאי ומוריד עוצמת הכווץ Ca*מוריד ריכוז ומהירות הולכת הסיגנל בלב

הרצפטור הניקוטיני

ממוקם:(NN)במע"מ

(NN)ביותרת הכליה

(NN)בגנגליה האוטונומית

. (NM)( NMJבחיבור עצב-שריר )

הרצפטורים הניקוטיניים בגנגליה שונים מאלה • ונחסמים ע"י תרופות שונות NMJשב-

(hexamethonium-ו tubocurarine)בהתאמה

NN NM

אפקטים של הפעלה כולינרגית- M3(, )דרך NOירידת לחץ דם )במידה מועטת, דרך •

לא ישיר(ברדיקרדיה, •אדמומיות בעור, •הגברת פעילות המעיים, •(, miosisכיווץ האישון )•הפרשת ליחה, ריר, דמעות,•בחילה, •שיעול והפרעות נשימה. •

ע”י • או כולינומימטיים חמרים ע"י גם מושגות אלו תופעות .AChEעיכוב האנזים

םיירג

ינלכו

ם טי

סני

גוא

אגוניסטים כולינרגיים

Bethanechol : ועל כן לא עובר AChאסטר קרבמי של •

AChEהידרוליזה מהירה ע"י מפעיל מוסקריני •פועל בעיקר על שריר חלק במערכת •

העיכול ושלפוחית השתןמשמש לסטימולציה של פעילות •

השלפוחית.

אגוניסטים כולינרגיים

Carbachol :פועל כמוסקריני וניקוטיני.•ה ) מערכות על להשפיע ו CVעשוי GI הפעלה דרך

(גנגליונית, שיחרור אדרנלין מהמדולהמשמש כמצמצם אישונים.•

אגוניסטים כולינרגיים

Pilocarpine :פחות פוטנטי מהנ"ל. • AChE לא מושפע מ•פועל בעיקר כמוסקריני. •משמש כתרופה המועדפת להורדת לחץ •

( בחולי intraocularתוך עיני )glaucoma .משך הפעולה כמספר שעות .

תופעות לוואי: הפרעות במע"מ. •

מנגנון הפעולה של Acetylcholinesteras

e

המולקולה של אצטיל כולין עוגנת את עצמי לסרין, הקשר האסטרי מתפרק ואז יש סרין קשור לאצטיל, שמתפרק ע"י

מים. )הידרוליזה ספונטנית(

אנגוניסטים לא ישירים,

מעכבים את פעילות אצטילכולין אסטרד.

anionic esteratic

(AChEI)מעכבי אצטיל כולין אסטרז

יש AChמעכבים את האנזים המפרק • וכך של ותופעות הטרנסמיטר של הצטברות

הפעלה כולינרגית כללית. :AChEשני סוגים כימיים של מעכבי •

edrophoniumחוסמים הפיכים- Neostigmine

physostigmineechothiophateחוסמים בלתי-הפיכים-

Neostigmine

- אסטר שבמקום רבעוני אמיןNCOO)קרבמט )

) , לא הוא רבעוני וזה מאחר) ' עיכול מע דרך להספג יכול

הקרבמט האסטר בתקיפתמתפרק

מאוד הספונטנית ההידרליזהאיטית.

(AChEI)מעכבי אצטיל כולין אסטרז

•Neostigmine: לא חודר מחסום דם-מוח. • ושלפוחית השתן. GIמפעיל • שעות. 2-4משך פעולה •myasthenia gravisניתן כטיפול ב-•עדיף לתת מעכב של אצטיל כולין אסטרז •

על מגרה רצפטור מלאכותי, כדי להתאים את הפעולה לפעילות פסיולוגית של הגוף

(AChEI)מעכבי אצטיל כולין אסטרז

•Physostigmine אמין שלישוני שנספג דרך( :מע העיכול(

חודר למע"מ, •, גורם GIמפעיל תנועתיות בשלפוחית השתן וב-•

משמש לטיפול בגלאוקומה miosisל-( pilocarpine .)אפקטיבי יותר

; השפעות Achתופעות לוואי: כאשר עודף •מרכזיות ופריפריות.

הריכוז הטרפואיטי הוא נמוך ולכן ההשפעה על • הוא מזערי.NMJתפקוד מע"מ ו-

•Pyridostigmine:

שעות. לטיפול כרוני 3-6זמן פעולה •

Myasthenia gravis ב

•Edrophonium:

דומה בפעולתו לניאוסטיגמין, אולם זמן • דקות(. 10-20פעולתו קצר )

MG–לדיאגנוזה של •

(AChEI)מעכבי אצטיל כולין אסטרז חוסמים בלתי-הפיכים

,)isofluorphate )DFP -אורגנו-פוספטים•Parathion

:התופעות המסוכנות הנצפות•חסימה של מערכת הנשימה עקב כיווץ סימפונות •

והגברת ההפרשות בהן. חולשה קיצונית או שיתוק שרירי מערכת הנשימה. •

דיכוי מרכז הנשימה.תרופות לטיפול בהרעלה: אטרופין ופארלידוקסים.•

)Pralidoxime)-PAM2משחררי אנזים מעוכב: •

" תופסת " המלוקולה , נוצר סרין -SER-Oאת

Pעובר שלא מה

, ספונטנית הידרוליזה , משימוש יוצא האנזים

בלתי התצאה לכןהפיכה.

םרגיי

לינם כו

טיסאגוני

טאנ

אנטגוניסטים מוסקרינים Atropine, Scopolamine

אלקלואידים המופקים מתמצית צמח •belladonna

על Achחמרים אלו חוסמים לחלוטין את פעולת • ושימושיים בעיקר במצבי Mהרצפטורים מסוג

. Achהרעלה בהם יש עודף •Atropine

שימושיים באופתלמולוגיה וגסטרואנטרולוגיה•Scopolamineלטיפול במחלת הנסיעה )בחילות וכו'(•

Atropineפעילות:

בעין: גורם להרחבת •אישונים

: מוריד פעילותGIב •מערכת השתן: מוריד •

פעילות שלפוחית השתןלב: בהתאם לריכוז, מוריד •

ומעלה קצב הלבהפרשות: מוריד•

חוסמי גנגליונים

ל• הינם AChהרצפטורים בגנגליונים -ניקוטיני מאלו (NN)מטיפוס שונים אך ,

. (NM)שבשריר שלד

הינה • אלו רצפטורים בלתי חסימת מאד , ע"כ השימוש הקליני בהם מאד סלקטיבית

ל"ד יתר של במצב למשל כמו מוגבל, לכן סימפטטית. במערכת עליה – חריף

חוסמים גנגליון.

חוסמי גנגליונים

• Nicotine – ניקוטיני רצפטור מפעילתלוי בריכוז, גורם לדה-פולריזציה–בהתחלה סטימולציה )יל"ד, קצב לב(–בריכוז גבוה, שיתוק–

•Trimethaphan -ניקוטיני אנטגוניסט- חוסם ניקוטיני הפיך, משך חיים קצר.

משמש במצבי חירום להורדת יל"ד חריף. IVניתן

כשמפעילים ניקוטיני רצפטורארוכה לתקופה

משתקים, מידיאותו.

וגם מפעיל גם לכןרצפטור מדכא

לעיכוב יגרמורצפטור

תרופות הפועלות על ההולכה העצבית

במערכת עצב שריר

חוסמי עצב-שריר

•Antagonists (nondepolarizing)

•Agonists (depolarizing)

משמשים להרפית שרירים בניתוח

non-depolarizing agents

נקשרים לרצפטור כאנטגוניסטים טהורים.• ,tubocurarine, pancoroniumלדוגמה: •

gallamine.

non-depolarizing agents

AChל חוסמים הפיכים לרצפטור•

בריכוז נמוך חוסמים הרצפטור•בריכוז גבוה חוסמים תעלות יוניות•חוסמים בסדר זה: •

שרירי הפנים והעין, אצבעות, גפיים, צוואר, שרירים נוספים, ואחרונים: שרירי הדיאפרגמה

non-depolarizing agents

מורידים האפקט אולם AChEחוסמי •בריכוז גבוה מוסיפים עליו

קיים אפקט סינרגיסטי עם חומרי הרדמה •(halotane)

קיים אפקט מגביר עם חוסמי סידן•

depolarizing agents

נקשרים לרצפטור הניקוטיני•גורמים לדפולריזציה ולכווץ השריר • AChמשך הפעולה ארוך יותר מאשר של •

עצמו, הממברנה נשארת במצב של דפולריזציה והרצפטור במצב כזה אינו פעיל

•succinylcholine