The Alchemy of Personalized Medicine:Turning Biomarkers into Gold

Debra (Deb) Gordon, Ph.D., J.D.San Diego, CA19-MAY-2011

Footnote text

Personalised Healthcare at RocheStrong Commitment

“It is an unfortunate fact that medicines are currently not as effective as they could be, with a substantial proportion of patients not receiving adequate benefit from their medication.

This is why Roche is systematically pursuing Personalised Healthcare – it is an approach that has the potential of increasing the efficacy, safety and cost-effectiveness of treatment.’’

Severin Schwan, May 2008

Early ForesightDirected Acquisitions Dating Back Years

*majority ownership

1990 1995 2000 2005 2010

Syntex

Boehringer M.

Chugai*

Ventana

Boehringer M. #1in Biotech

#1 in IVD

Genentech

PCR

SyntexGenentech*

Rich History One Company

Today1990 1995 2000 2005 2010

Syntex

Boehringer M.

Chugai*

Ventana

Boehringer M. #1in Biotech

#1 in IVD

Genentech

PCR

SyntexGenentech*

Rich History One Company

Today

Pharma Diagnostics

The Roche GroupStructured to Facilitate PHC

ChugaiGenentech RocheDiabetes

Care

RocheAppliedScience

RocheProfessionalDiagnostics

RocheMolecular

Diagnostics

RocheTissue

Diagnostics

RochePharma

Ventana End to End Biomarker Development

Uniquely Positioned to Partner with Pharma to Develop Companion Dx

BiomarkerDiscovery

IVDDevelopment

ClinicalValidation

PMA Dx ClinicalTrial

PrototypeAssays

Translational Diagnostics – TDx Life Cycle Management

Drug Development

Pre-Clinical Phase I Phase II Phase III Commercialization

Example Drug Candidates Developed as Personalized Therapies

T-DM1 Metastatic breast cancer

(HER-2 expression level)

PertuzumabMetastatic breast

cancer(HER-2/3 expression

level)RG71281

Hepatitis C(HCV viral load,

genotype)

MetMAb1

Non-small cell lung cancer

(MET status)

Lebrikizumab1

Asthma(periostin level)

RG7204Metastatic melanoma

(BRAF V600E mutation)

1 Phase III start pending

Disclaimer: Any opinions expressed herein are the views of the speaker and do not necessarily reflect the views and opinions of Ventana Medical Systems, Inc. or any other member of The Roche Group of companies.

Diversity Global Scale / Reach

Phar

ma

Dia

gnos

tics

Cohesion

Gro

up

Finance, IT, Legal, HR, Communications

PartneringPharma MedicinespRED

gRED

Chugai

Global Functions

DiagnosticsRegions

Diabetes Care

Business Areas

Roche Group OrganizationFocus on & Facilitate PHC

**

**Worldwide Sales Affiliates

The Alchemy of Personalized Medicine: Turning Biomarkers into Gold

Terry Mahn, Fish & RichardsonTeresa Lavoie, PhD, Fish & Richardson

Why Personalized Medicine?

• Traditional epidemiological studies of large cohorts do not account for genetic variability of individuals within a population 

• Result – drugs are not effective due to heterogeneity of diseases and variability in drug response

• 2009 PWC study found only 20‐75% of patients respond to drugs they are taking; 2009 HHS report said <60%

• Goal of PM – ensuing the right drug at the right dose is prescribed at righttime to right patient

10

How is PM Achieved?

• Determining how genes, proteins and metabolic pathways impact human physiology

• Molecular profiling technologies (“translational research”)

genomics

proteomics

metabolomics

• Development of companion diagnostics• Stratification of diseases – selection of proper medication and tailoring 

dosages to patient needs• Assessment of particular risk factors• Identification of relevant biomarkers

11

Elements of PM Simplified

• Reliance on relevant biomarkers

• Availability of diagnostic tests

• Clinical expertise to interpret test data

• Selection of best drug or dosage for the individual patient

12

Biomarkers

• Definition (FDA) – characteristic that is objectively measured and evaluated as an indication of normal biologic processes, pathogenic processes or pharmacologic response to a therapeutic intervention

• Valid biomarker (FDA) – measured in an analytical test system with well‐established performance characteristics and for which there is an established scientific framework or body of evidence that elucidates the physiologic, toxicologic, pharmacologic or clinical significance of the test results

13

Biomarkers

• Probable Valid biomarker (FDA) – scientific framework is not yet established

• Known Valid biomarker (FDA) – widespread agreement in the medical or scientific community

14

Examples of Biomarkers:

Genetic ‐ e.g., SNP, insertion, deletion, amplificationNon‐Genetic ‐ e.g., 

Polypeptide/carbohydrate/lipid levels Cells Cell surface molecule alterations Immunoglobulin/antibody levels Enzyme activities/drug metabolism Hormones/levels Changes to CBC, other hematologic changes Pathogen responses Neurotransmitter levels/types Medical imaging changes

15

FDA Regulation of Biomarkers

• Disease related vs. drug related

individualize/personalize therapies

maximize drug effectiveness

minimize drug risk

• Different biomarker submission algorithms required for INDs, NDAs/BLAs and Supplements

16

Biomarkers on Drug Labels

• Information purposes – 10% of all labels include some biomarker information

Dose adjustments based on metabolism genotype

Side effects in individuals with certain genotype or gene expression 

profiles

• Therapeutic purposes – testing required or recommended

Choosing dose or dosing schedule

Identifying patients at risk 

Identifying patient responders

17

Examples of Known Valid Biomarkers onApproved Drug Labels

• Maraviroc – (first approved biomarker test 2007) – genetic test to determine mutation of HIV virus

• Gleevec – test to identify patients that over‐express a particular protein, to treat GIST

• Revlimid – test for cytogenetic abnormality, to treat transfusion dependent anemia

• Warfarin – genotype test to identify SNPs, for accurate dosing of coumadin• Ziagen – test for alleles to calibrate dosing• Plavix – genotype test to identify patients who may not respond to drug• Elitek – test for enzyme deficiency to determine patient monitoring • Herceptin – test for over‐expression of protein to identify cancer patients 

eligible to take the drug

18

Examples of Biomarker Tests on ApprovedLabels

• EGFR Pharma DX test – tests for presence of cell receptors for certain cancer treatments

• Invader UGT1A1 Molecular Assay – detects gene variations to determine dosing for certain drugs

• >2000 off‐label genetic tests in NIH data base

19

Why PM is the Future of Healthcare

• Biomarker testing is becoming less complex, more standardized and cheaper

• More valid biomarkers are being identified

• Point of care testing is being made more available

• Smart dosing algorithms are being developed

• Future standards of care will incorporate testing for 

disease stratification

dosing selection

monitoring of outcome

20

Biomarker Patents and Drug Labels

• Biomarker patents for information purposes only

Not a “condition of use”

No OB listing

Will not block generic entry

• Biomarker patents for therapeutic purposes

May be a method of using drug (screening, dosing, monitoring, etc.)

OB listable

Can extend product life cycle (block generic entry)

Screening test may also qualify to be on label

21

Patents

Newly discovered marker that correlates with risk, diagnosis, prognosis, and/or drug response

Previously known marker – newly discovered correlation(s)

Multiple markers and correlations

22

Patents

Compositions (e.g., probes/primers, antibodies, arrays)

Assay Methods (e.g., risk, diagnosis, prognosis, drug response) 

23

Claims to primers, probes, antibodies, and arrays for detecting the marker(s) 

Greater Perceived Value? Issues:

– Prior art/scope– Utility– Near‐future irrelevance (personal genome sequencing)– Enablement (antibodies?)– Patent‐eligible subject matter

24

PATENT‐ELIGIBLE SUBJECT MATTER

The U.S. patent statute sets out four categories of patent‐eligible subject matter:  processes, machines, manufactures, and compositions of matter.

The Supreme Court has called out three exceptions to these categories:  abstract ideas, laws of nature, and physical phenomena.  

These judicially recognized exceptions have been described using various other terms, e.g.,  mental processes, natural phenomena, products of nature, scientific principles, disembodied concepts, mathematical algorithms and formulas.

25

A specific application of a judicially recognized exception can constitute patent‐eligible subject matter, provided the application does not wholly preempt the use of the exception such that it would amount to a patent on the exception itself.

26

EVOLVING CASE LAW:A. Bilski

Claims to methods of hedging risk in commodity trading Federal Circuit (en banc) held the claims invalid as failing to meet the 

“machine or transformation” test, which it held to be the exclusivetest for patent eligible subject matter

Supreme Court affirmed invalidity, but determined that the machine or transformation test is not the exclusive test

The Supreme Court also recognized only three exceptions: laws of nature, physical phenomena, and abstract ideas (the Bilski case dealt with the abstract idea exception)

Diagnostic and PM claims more likely will face the “law of nature” analysis

27

B. Labcorp v. Metabolite (Supreme Court, Pre‐Bilski) Claim:  Method for detecting a deficiency of cobalamin or folate, 

comprising

‐ assaying for an elevated level of total homocysteine; and

‐ correlating an elevated level with the deficiency The Court held the writ of certiorari to have been improvidently 

granted, and dismissed the case Three dissenters, Breyer, Stevens, and Souter, stated:

“There can be little doubt that the correlation between homocysteine and vitamin deficiency set forth in claim 13 is a "natural phenomenon." . . . [The claimed] process instructs the user to (1)obtain test results and (2) think about them. . . . At most, respondents have simply described the natural law at issue in the abstract patent language of a ‘process.’”

28

C. Prometheus v. Mayo Claims:  Methods of optimizing therapeutic efficacy, comprising

‐ administering a drug [in the prior art]‐ determining the level of a metabolite of the drug [in the prior art]‐ wherein a level less than X “indicates a need” to increase the amount of 

drug administered and wherein a level greater than Y “indicates a need” to decrease the amount of drug administered

Other claims omitted the administering step Federal Circuit held the claims valid as meeting the machine or 

transformation test The Supreme Court granted cert., vacated the Federal Circuit panel 

decision, and remanded for reconsideration in light of Bilski

29

C. Prometheus v. Mayo (cont.) On Remand:

− The Fed. Cir. reaffirmed its previous decision:  claims are patent‐eligible− Acknowledged the last step was a mental step; but claims must be viewed 

in their entirety− Found both types of claims (with or without administering step) patent 

eligible under the machine‐or‐transformation test− Treatment steps are “always transformative” when defined drugs are 

administered to a body to treat an undesired condition− Determining step is also transformative, not “mere data‐gathering,” since 

it works a chemical and physical transformation on physical substances, which sufficiently confines the patent monopoly as required by the machine‐or‐transformation test

− Court emphasized the claims are directed to treatment protocols, which may limit the decision’s implications for many diagnostic claims

− Also, does not address situation where personal genome sequence is known, and no “wet lab” test is necessary

30

D. AMP et al. v. USPTO et al. (“Myriad”) Claims:

− Isolated, non‐mutated nucleic acids encoding BRCA1/2; also fragments; also isolated DNA with a BRCA1/2 mutation

− Methods of diagnosis, e.g.:• A method for identifying a mutant BRCA by comparing the suspected mutant BRCA allele sequence with the wild‐type sequence, wherein a difference identifies a mutant.

− Methods of screening for new cancer therapeutic drugs using host cells transformed with mutant  BRCA nucleic acids, and comparing growth in presence/absence of drug candidate

31

D. Myriad (cont.) SDNY (Judge Sweet) decision:

‐ Composition claims are directed to unpatentable products of nature; “isolation” of the DNA from its native environment does not render the claimed DNA “markedly different”

‐ Diagnostic method claims rejected under the “machine or transformation” test• Claims directed only to abstract mental processes of “comparing” or “analyzing” gene sequences, not molecules

• Do not require “isolating” or “sequencing;” and, isolating and sequencing would be mere data‐gathering steps that would not save the claims in any case

‐ Screening claims rejected as claiming a basic scientific principle; transformative steps are nothing more than “preparatory, data‐gathering steps”

32

D. Myriad (cont.) On appeal to the Federal Circuit:

‐ Myriad’s principal brief on appeal:

• “products of nature” not an exception to §101

• Court ignores longstanding USPTO practice

• Court misread Supreme Court precedent

• “Markedly different” standard is wrong

• Court was wrong in rigidly applying the MOT test (post‐Bilski), and ignored transformation of human samples and BRCA molecules in samples

‐ U.S. Dept. of Justice Amicus Brief

• §101 requires more than “identifying and isolating” what exists in nature

• Isolated genomic DNA is unpatentable; cDNA, vectors etc. are patent‐eligible

33

Patent‐Eligible Subject Matter: Claim Strategies 

Claims to primers, probes, antibodies, and arrays for detecting the marker(s)  Issue:

‐ Patent‐eligible subject matter:  Myriad• how does DNA differ from polypeptides etc. that also occur naturally in 

the body? 

‐ Possible fixes:• hope that Myriad is modified or goes away…• claim substrates or other specific assay components• claim kits/combinations with multiple markers• claim N.A.’s that differ from the sequences found in nature

34

Claims to Assay/Correlation Methods Issue:  Prior Art (known variants)

- inherent anticipation

Possible fixes:- claim substrates or other specific assay components- claim kits/combinations with multiple markers 

• BUT!!  might simplify design‐around, so choose combinations that provide synergistic effect or unexpected additional statistical power –strengthen non‐obviousness argument and less readily designed around by deletion of one factor

35

Issue:  Multiple party infringement- MuniAuction – Fed. Cir. 2008; SIRF Technology ‐ Fed. Cir. 2010

Possible fixes to multiple party issue:- Construct claims that are infringed by a single party, e.g., change

(1) isolate DNA from a patient’s tumor sample,(2) test the DNA for presence [absence] of biomarker, and(3) modify the patient’s medical record to reflect the test outcometo:

(1) test a patient’s tumor DNA for presence [absence] of biomarker; and  (2) communicate the test results to the patient’s health care provider(of course, the revised claims may present other problems)

36

Issue:  What if the patient’s genome/proteome/metabolome is known?- How accurate?  Does it require confirmatory sequencing in the marker region(s)? 

- how to claim when “assay” is merely inspecting a database?

Potential Fixes:- consider “active” method steps post‐inspection- not an issue if specific tissue (e.g., tumor etc.) needs to be tested, e.g., for mutations not likely to be present in germ line

37

Issue:  Patent‐eligible subject matter Possible fixes:

- Claim uses of multiple markers- Consider that certain limitations:

• May not “limit” the claimso e.g., “wherein” or “whereby” clauses that simply state disembodied 

facts

• May encompass mental steps, e.g.:o “correlating” or “determining”o “classifying” or “diagnosing” (may be better?)

- Such limitations may be problematic if they represent the sole basis for patent‐eligible subject matter

38

Possible fixes (cont.):- Consider adding “active” steps:

• Communicate results to another (but see, King Pharmaceuticals v. Eon Labs)

• Modify a patient’s medical record• Refer the patient to a particular specialty• Administer a drug, discontinue a drug, change a dose or dosing schedule, or undertake another treatment, in response to the assay(of course, any/all of these may have other problems…)

39

Hypothetical #1

Known in the art:

Sequence of all exons of ABC gene, including exon 1 (SEQ ID NO:1)

Drug X is sometimes effective for treating pancreatic cancer 

Newly discovered:

Novel G>T SNP at position 212 of SEQ ID NO:1

Drug X is effective only in tumors containing the SNP.

40

Composition claims 

Claim the biomarker:1.  An isolated nucleic acid comprising SEQ ID NO:1 in which the G at position 

212 is replaced with a T.

2.  An isolated nucleic acid comprising a fragment of SEQ ID NO:1 at least 15 

nucleotides in length, the fragment encompassing position 212 of SEQ ID 

NO:1, wherein the G at position 212 is replaced with a T.

Claim probes and primers Patent‐eligible subject matter (Myriad)?

41

Composition claims 

Utility

Can be problematic for SNP claims

This SNP has been linked to specific treatment, so should be OK

42

Method claims 

Claim method of detecting the biomarker:3.   A method comprising

(a)  providing a sample comprising nucleic acid of a human; and

(b)  determining whether the nucleic acid comprises an ABC gene in which 

the G at position 212 of SEQ ID NO:1 is replaced with a T.

Inherent anticipation

Inherently anticipated by prior art sequencing of exon 1 (SEQ ID NO:1)

Reword as “determining that…”

43

Method claims 

Patent eligible subject matter (Prometheus)? “Determining” alone could be broadly read to cover not only assaying, 

but also just thinking or reading (no transformation)

“Providing” alone can be read as passive (no transformation)

Combining the two steps implies that an assay (transformation) is done

Better to make transformation explicit in definition or claim, as in claim 4

44

Method claims 

4.   A method comprising

(a)  providing a sample comprising nucleic acid of a human, the nucleic acid 

comprising exon 1 of an ABC gene; 

(b)  assaying the sample to identify the nucleotide at position 212 of SEQ ID 

NO:1; and

(c)  determining that the nucleotide at position 212 is a T.

Step (b) makes “transformation” explicit

Step (c) is necessary to avoid inherent anticipation

45

Method claims 

Can also claim methods that link the SNP to treatment with Drug X, as illustrated in the next hypothetical

46

Hypothetical #2

Known in the art: Sequence of all exons of ABC gene, including exon 1 (SEQ ID NO:1)

G>T SNP at position 212 of SEQ ID NO:1 is associated with some cases of pancreatic cancer

Drug X is sometimes effective in treating pancreatic cancer

Newly discovered:

Drug X is effective only in tumors containing the SNP.

47

Method claims (Hypo #2) 

5.   A method comprising

(a)  determining that an ABC gene of a pancreatic cancer patient includes a T 

at position 212 of SEQ ID NO:1; and

(b)  treating the patient with Drug X.

Step (b) provides “transformation”, so don’t need a transformative assay step

Can use broad “determining” language here—e.g., just reading a report

Use of “determining” instead of “assaying” helps avoid possible joint infringement problems

Both steps (a) and (b) are necessary to avoid inherent anticipation

48

Method claims (Hypo #2)

Broader claim 6 is probably inherently anticipated:6.   A method comprising

(a)  determining whether an ABC gene of a pancreatic cancer patient includes a T at position 212 of SEQ ID NO:1; and(b)  if the ABC gene includes a T at position 212, treating the patient with Drug X.

Step (a) (“determining whether…”) encompasses both outcomes (T and not T).

Step (b) applies only if position 212 is a T, so (b) is not limiting if not a T.

Claim is anticipated by any instance in the art when position 212 of an ABC gene of a pancreatic cancer patient was found to be G (or C or A). 

49

Method claims (Hypo #2)  Claim 7 is probably also inherently anticipated:

7.   A method comprising

(a) assaying a sample comprising nucleic acid of a pancreatic cancer patient 

to identify the nucleotide at position 212 of SEQ ID NO:1; and

(b)  determining that the nucleotide at position 212 is a T, wherein a T at 

position 212 indicates that Drug X will be effective in treating the patient.

“Wherein” clause does not further limit the claimed method.

Describes an inherent property that was always present, though not recognized

No action (not even thinking) is required by the “wherein” clause, unlike claim 8

50

Method claims (Hypo #2) 8.   A method comprising

(a)  assaying a sample comprising nucleic acid of a pancreatic cancer patient 

to identify the nucleotide at position 212 of SEQ ID NO:1; and

(b)  determining that the nucleotide at position 212 is a T; and

(c)  diagnosing the patient as in need of treatment with Drug X.

Positive step of diagnosis (step (c)) provides novelty

But joint infringement issue

If omit assaying step to cure joint infringement problem, then may not 

have patent‐eligible subject matter (no transformation)

51

Claims on the label 

Label language should track claim language 

Patent people and regulatory people should agree on language useful 

for both claims and label

• Pioneer “negotiates” label with FDA

• Generic label with patent protected information can be evidence of direct 

infringement or inducement of infringement

• Generic generally must copy Pioneer label word‐for‐word

52

FDA’s Label “carve out” Rules

• Generic label generally required to be identical to pioneer label

• Exception for patent protected “use” for which generic is not seeking 

approval

• Patent carve out allowed only if generic drug is “no less safe or effective 

than pioneer for all remaining non‐protected conditions of use”

• Only patents in OB can be carved out; thus, an FDA‐required Biomarker 

test on the label that is not a method of using the drug cannot be carved 

out

53

Biomarker Patents and Generic “Carve Outs”

• Grasping the mechanics of the carve out rule:

Identify protected language on pioneer label

Carve protected language out of label, leaving only “non‐protected 

conditions of use” – this is the proposed generic label

Compare S&E of generic label with the full pioneer label

If generic is less S or E for uses on the generic label, no carve out 

allowed

Biomarker patents that improve safe or effective treatment of patients should survive carve out attempts

Biomarker patents that add an indication may be carved out

54

Biomarker Patents and Generic “Carve Outs”

• Carve out examples:

1) Drug X approved to treat Indication A (not patented) and for patients with [a 

certain genotype] to treat Indication B (patented).  Generic seeks to carve out 

Indication B.  FDA would find Generic as S&E as Pioneer for treating Indication 

A.

2) Drug X approved for treating Indication A.  Warning on label requires patients 

of a certain genotype to lower dosage due to known adverse effects.  OB 

patent claims method of testing for the genotype and lowering dosage to 

avoid adverse effects.  If Generic seeks to carve out warning, FDA would find 

it less safe than Pioneer for patients with genotype.

55

Biomarker Patents and Generic “Carve Outs”

• Orange Book use codes

Use code required to describe method of use claimed in the patent 

and approved by FDA (140 characters)

“Use” means any “conditions of use” on approved label

Pioneer is allowed to select use code language

Use code determines scope of generic carve out

56

Biomarker Patents and Generic “Carve Outs”

• Biomarkers and use codes – Carve out example # 1

Drug X approved to treat Indication A (not patented) and for patients 

with [a certain genotype] to treat Indication B (patented)

Indication A – liver cancer

Indication B – non‐small cell lung cancer

Use Code – “method of treating cancer”

Result – no carve out because use code applies to both indications

Is this Kosher?  Caraco v. Novo Nordisk (CAFC 2010)

57

Biomarker Patent Strategy

• Develop internal guidelines to coordinate patent, clinical and regulatory 

functions, focusing on “carve‐out” issues

• Beware of “turf” battles

Legal – focus is on maximizing patent protection, minimizing risk

Marketing – how do new warnings or conditions impact sales?

Scientific – will want to see scientific or medical rationale for labeling 

changes

Regulatory compliance – protective of labeling text; overly deferential 

to FDA

58

Biomarker Patent Strategy

Regulatory personnel need to understand the kinds of labeling 

protections likely to survive generic “carve out” efforts

Clinical trials and PMRs should be designed with carve out rules in 

mind

Patents should be prosecuted with carve out rules in mind

Inventorship issues need to anticipated in licenses and contracts 

Orange Book “use codes” should be carefully reviewed with carve out 

rules in mind

59