Testiculos habet, et bene pendentes

Testiculos habet, Testiculos habet, et bene pendenteset bene pendentes

Cryptorchidism - FactsCryptorchidism - Facts

• The most frequent congenital defect of the urogenital The most frequent congenital defect of the urogenital tracttract

• Orchidopexy is the most common operation on all malesOrchidopexy is the most common operation on all males

• Higher risk of infertility and testicular cancer in adulthoodHigher risk of infertility and testicular cancer in adulthood

• Aetiology is for the most part unknownAetiology is for the most part unknown

CRYPTORCHIDISMAetiopathogenesis

Embryonic defect in the physiological descent of the testis

into the scrotum

Aetiology is for the most part unknownAetiology is for the most part unknown

Cryptorchidism does not present with a Cryptorchidism does not present with a unified symptomaticunified symptomatic

LocationLocation: abdominal / inguinal: abdominal / inguinal LateralityLaterality: bilateral / unilateral: bilateral / unilateral Spontaneous descentSpontaneous descent IsolatedIsolated (unique symptom) / (unique symptom) / associated withassociated with

other developmental defects of the male other developmental defects of the male reproductive organs (TDS) / reproductive organs (TDS) / associated withassociated with other other symptoms of complex diseasessymptoms of complex diseases

Spermatogenic consequencesSpermatogenic consequences: from azoospermia : from azoospermia to normozoospermia (age at orchidopexy?)to normozoospermia (age at orchidopexy?)

Normally descended testisNormally descended testis in cases of unilateral in cases of unilateral cryptorchidism: completely normal / SCO / cancercryptorchidism: completely normal / SCO / cancer

CRYPTORCHIDISM MIGHT BE CRYPTORCHIDISM MIGHT BE CONSIDERED A DISEASE WITH CONSIDERED A DISEASE WITH

MULTIFACTORIAL AETIOPATHOGENESISMULTIFACTORIAL AETIOPATHOGENESIS HAVING AS PREDISPOSING CAUSES HAVING AS PREDISPOSING CAUSES HORMONAL HORMONAL FACTORS, FACTORS, MECHANICALMECHANICAL

FACTORS, FACTORS, GENETICGENETIC FACTORS FACTORS

MECHANICALGUBERNACULUMINGUINAL CANAL

ABDOMINAL PRESSURE

HORMONALGnRH - LH - (FSH)

AMH, INSL3 TESTOSTERONE

INTERACTIONS OF FACTORS

D E S C E N T

DESCENT AND DEVELOPMENT OF THE TESTIS

GENETIC

Primordial germ cells

Supporting cell precursors

Bipotential gonadBipotential gonad

Steroidogenic precursors

TestisTestis

Pro-spermatogonia

Sertoli cells

LeydiLeydig g

cellscells

OvaryOvary

OocytesInternal theca cells

Follicular cells

AMH TestosteroneTestosterone Androgens

Estrogens

AromataseINSL3INSL3

INSL3-dependent INSL3-dependent transabdominal transabdominal

phasephase

Androgen-Androgen-dependent dependent

inguinoscrotal inguinoscrotal phasephase Regressing

gubernaculum

Testis

GFN

T

C

Testis

Fully regressedgubernaculum

Scrotum

Inguinal ringD

Testis

Growinggubernaculum

Inguinal canal

T

INSL3

AMH

BCSL regression

LS

Posterior abdominal wall

Abdominal wall (inguinal ring)

Testis

CSL

Gubernaculum

Epidydimis and ductus deferens

A

• INSL3:INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12) Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)• RXFP2:RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) G-protein coupled receptorG-protein coupled receptor

• INSL3INSL3 is produced by Leydig cells is produced by Leydig cells• RXFP2RXFP2 is expressed in is expressed in gubernaculumgubernaculum

Testicular descent

INSL3-RXFP2INSL3-RXFP2

• INSL3:INSL3: Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12) Insulin-like 3 peptide (19p13.2-p12)• RXFP2:RXFP2: Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) Relaxin Family Peptide 2 receptor (13q13.1) G-protein coupled receptorG-protein coupled receptor

• INSL3INSL3 is produced by Leydig cells is produced by Leydig cells• RXFP2RXFP2 is expressed in is expressed in gubernaculumgubernaculum

• INSL3/RXFP2 INSL3/RXFP2 mutations are associated with human mutations are associated with human cryptorchidismcryptorchidism

• Insl3Insl3 KO mice: cryptorchidism KO mice: cryptorchidism• Rxfp2Rxfp2 KO mice: KO mice: cryptorchidismcryptorchidism

INSL3-RXFP2INSL3-RXFP2

Testicular descent

Cryptorchidism

EpidemiologiaEpidemiologia

3-5% dei bambini nati a termine Fattori di rischio:

nascita pretermine (9-30%) basso peso alla nascita (20-25% dei nati con

peso <2.5 kg) In Italia si possono quindi ipotizzare dai 25.000 ai

75.000 casi all’anno Poiché circa la metà dei testicoli criptorchidi alla

nascita discende spontaneamente nei primi mesi di vita (entro i 4-6 mesi), soprattutto nei nati pretermine, la prevalenza del criptorchidismo ad un anno di vita è circa 1-2%

Risk FactorsRisk Factors IUGR, prematurity (“paraphysiological”)

Environmental factors (estrogens, ED) Familial cases Smoking, diabetes (mother) Seasonal (especially winter) ... ...

IdiopaticoIdiopatico

Cause endocrineCause endocrine: non sono frequenti, ma alcuni Autori sostengono che tutti i bambini criptorchidi abbiano un certo grado di ipogonadismo relativo

Cause geneticheCause genetiche: circa il 5-10% dei casi non associati ad altre anomalie dell’apparato uro-genitale; più frequenti nei casi di criptorchidismo bilaterale, non si associano a discesa spontanea dei testicoli dopo la nascita

Fattori materniFattori materni

Anomalie anatomicheAnomalie anatomiche (frequenti)

IdiopaticoIdiopatico Fattori di rischio maggiori:• basso peso alla nascita• prematurità• piccolo per età gestazionale (SGA)







• ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)

• ipogonadismo ipergonadotropo









Monogeniche:• mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore (RXFP2)• mutazioni del gene per il recettore degli androgeni• mutazione del gene per il recettore dell’LHCause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:• sindrome di Klinefelter (cfr cap 3c)• maschio 46,XX• sindrome da insensibilità agli androgeniQuadri clinici:• sindrome di Down• sindrome di Noonan• sindrome di Beckwith-Wiedemann• sindrome di Prader-Willi• FG syndrome (o s. di Opitz-Kaveggia)• del 22q11.2• del 1p36









Fattori materniFattori materni • diabete• fumo• alcool• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o anti-

androgenica in gravidanza








Fattori materniFattori materni • diabete• fumo• alcool• assunzione di sostanze ad attività estrogenica o anti-

androgenica in gravidanza


• impervietà del canale inguinale• ernia inguinale• brevità del funicolo spermatico

Evidence supporting a genetic Evidence supporting a genetic cause of human cryptorchidismcause of human cryptorchidism

Unilateral cryptorchidism: spermatogenic impairment and cancer from the normally descended testis

Familial cases

Animal models

Ferlin, A. et al. JAMA 2008;300:2271-2276.


Klinefelter syndromeKlinefelter syndromeRXFP2 mutationsRXFP2 mutations


04/21/23From: Skakkebaek NE et al., 2001From: Skakkebaek NE et al., 2001

Testis cancer

Impaired spermatogenesi

s


s

Undescended testis


s

Undescended testis

Hypospadias

Testicular dysgenesis Testicular dysgenesis syndromesyndrome

Cause di infertilità nel Cause di infertilità nel criptorchidismocriptorchidismo

1.1. Alterazioni istologiche del testicolo Alterazioni istologiche del testicolo omolaterale e del testicolo controlateraleomolaterale e del testicolo controlaterale

2.2. Anomalie associate apparato riproduttivo Anomalie associate apparato riproduttivo (dissociazione didimo-epididimaria)(dissociazione didimo-epididimaria)

FASE FASE FASE FASE FASE NEONATALE STATICA ACCRESCITIVA MATURATIVA PUBERALE

IN UTERO

SPERMATOGONI FETALI

2 - 3 m 6 m - 4 a 4 a - 9 a 9 a - 12 a > 12 a

SVILUPPO MORFO-FUNZIONALE DEL TESTICOLO

SPERMATOGONISPERMATOGONI

AdSPERMATOGONI

B SPERMATOCITI

I - II SPERMATIDI

SPERMATOZOI

N

DISTROFIA TUBULARE E FIBROSI DIFFUSA

IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE GRAVE

IPOPLASIA GERMINALE E TUBULARE MARCATA

AUMENTO INDICE SERTOLIANO

PUBERTÀ

6-12 anni

2 - 6 anni

1 - 2 anni

6 mesi RIDUZIONE INDICE SPERMATOGONIALE

EVOLUZIONE LESIONI ISTOLOGICHE

Effect of orchidopexyEffect of orchidopexy

% Normozoospermia% Normozoospermia

Persistent bilateralPersistent bilateral 00

Operated bilateralOperated bilateral 3030

Persistent unilateralPersistent unilateral 5050

Operated unilateralOperated unilateral 7070

FERTILITA’ POST - ORCHIDOPESSI

30

9 - 12 5 - 8 < 2 > 12 anni 3 - 4

15 30 38 46

8282

Criptorchidismo e tumore Criptorchidismo e tumore testicolaretesticolare

Il rischio di sviluppare un tumore del testicolo Il rischio di sviluppare un tumore del testicolo criptorchide è 4.8 volte rispetto alla popolazione criptorchide è 4.8 volte rispetto alla popolazione generalegenerale

Rischio maggiore se cripto bilateraleRischio maggiore se cripto bilaterale L’orchidopessi, anche se effettuata in età L’orchidopessi, anche se effettuata in età

precoce, non annulla il rischio di neoplasia precoce, non annulla il rischio di neoplasia testicolaretesticolare

Il posizionamento del testicolo in sede scrotale Il posizionamento del testicolo in sede scrotale permette una migliore osservazione clinicapermette una migliore osservazione clinica

Testicoli intraddominali hanno un rischio Testicoli intraddominali hanno un rischio più elevato di sviluppare una neoplasia, 4 più elevato di sviluppare una neoplasia, 4 volte superiore di quelli ritenuti nel canale volte superiore di quelli ritenuti nel canale inguinaleinguinale

L’aumento del rischio di tumore non è L’aumento del rischio di tumore non è limitato al testicolo criptorchide, ma anche limitato al testicolo criptorchide, ma anche al controlaterale non criptorchide (15-20% al controlaterale non criptorchide (15-20% dei casi)dei casi)

• Common cause (hereditary and/or environmental factors)– Early origin (in utero) TDS– No effect of age at orchidopexy– TC in the contralateral testis

• Cause-effect mechanism– Effect of aberrant position (micro- and macro-

environment)– Effect of age at orchidopexy

Intrinsic causes: Bilateral cryptorchidism is frequent Progressive testicular damage also of the normally

descended testis in cases of unilateral cryptorchidism Increased risk of infertility and testicular cancer Early orchidopexy might reduce the risk of these sequelae,

but doesn’t abolish it Genetic alterations are frequent

Extrinsic causes: Include for example low birth weight, prematurity, or

complications during pregnancy such as maternal diabetes or pre-eclampsia,

Frequent spontaneous descent in the first months of age Minor risk of testicular degeneration, especially if

orchidopexy is performed early Genetic causes are far less frequent

2 groups of cryptorchidism2 groups of cryptorchidism


Documents

Testiculos habet, et bene pendentes