Tesis doctoral de la Universidad de Alicante.Tesi doctoral de la … · 2017-06-02 · Sintesis de aminoacidos relacionados con el ACPD....Irene Mico Andrés. Tesis doctoral de la

Sintesis de aminoacidos relacionados con el ACPD....Irene Mico Andrés.

Tesis doctoral de la Universidad de Alicante.Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant.1995

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UNIVERSIDAD DE ALICANTEFACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÁNICA

La Directora

Síntesis de amino ácidos relacionados con el ACPDy de derivados del ácido glutámico.

CARMEN NÁJERA DOMINGO

Memoria que para optar al gradode Doctor en Ciencias Químicaspresenta la licenciada :

IRENE MICÓ ANDRÉS

Alicante, octubre de 199 .





MIGUEL ÁNGEL YUS ASTIZ, Director del Departamento deQuímica Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad deAlicante,

CERTIFICO :

Que la presente memoria titulada "Síntesis de aminoácidos relacionados con el ACPD y de derivados del ácido glutámico",presentada por una . Irene Micó Andrés para aspirar al grado de Doctoren Ciencias Químicas, ha sido realizada en este Departamento bajo ladirección de la Dra . Dña . Carmen Nájera Domingo .

Alicante, octubre de 1995 .

Miguel Argel Yus Astiz





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hv ~~C,. .

A todos los que

me quieren





PRÓLOGO





En el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la

Universidad de Alicante, se ha venido estudiando desde 1989 la síntesis de amino

ácidos con determinadas estructuras de gran interés por sus posibles propiedades

neurobiológicas .En la presente memoria se recogen los estudios realizados sobre la síntesis de

amino ácidos cicloheptánicos 4-substituidos derivados de las correspondientes

cicloheptanonas, así como un método nuevo para la síntesis de cianofosfatos a partir

de compuestos carbonílicos, y por último, la síntesis de los ácidos 4-metilén y

4,4-etilenglutámico, de los homólogos a-alquilados del 4-metilén y 4,4-etilen-

glutámico y la síntesis de derivados a-alquilados del 3,4-deshidropiroglutamato de

etilo .Por ello, esta memoria se ha dividido en tres capítulos bien diferenciados de

acuerdo con el orden de exposición que se resume a continuación :

INTRODUCCIÓN GENERAL

CAPÍTULO I :

Síntesis de amino ácidos cicloheptánicos relacionados

con el ACPD .1 . Antecedentes bibliográficos.

2 . Objetivos.

3 . Discusión de resultados .

4 . Experimental

CAPÍTULO II :

Síntesis de cianofosfatos .

1. Antecedentes bibliográficos .

2. Objetivos .

3. Discusión de resultados .

4. Experimental

CAPÍTULO III :

Síntesis de los ácidos ~-metilén y ~,4-etilenglutámico y

de sus derivados a-alquilados .

1 . Antecedentes bibliográficos.2. Objetivos.3 . Discusión de resultados .

4. Experimental

CONCLUSIONES

rr010~"~



Prólogo

La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto delas siguiecites publicaciones :

a) Síntesis de amino ácidos cíclicos relacionados con el ACPD :

Alonso, F. ; Micó, L ; Nájera, C. ; Sansano, J.M . ; Yus. M.A . ; Ezquerra

J. ; Yruretagoyena, B. ; Gracia, I . Tetrahedron 199, ~1, 102~9-10280.

b) Síntesis de cianofosfatos :Micó, L ; Nájera, C. Tetrahedron 1993, -~9, 4327--1332 .

c) Síntesis de los ácidos 4-metilén y 4,-1-etilenglutámico y de sus derivadosa.-alquilados :

Ezquerra, J. ; Pedregal, C. ; Micó, L; Nájera, C. Tetrahedron

Asvntmetyv 199-1, ~, 921-926 .

Ezquerra, J. ; Pedregal, C. ; Micó, L; Nájera, C. Tetrahedron 199

(enviado).

Este estudio ha sido financiado por la empresa E. Lilly S.A_ y por laD.G.LC.Y.T. (Proyecto n° PB94-l~ I~).



RESL'1~IENlSU~ilMARY





Resumen

En la presente memoria se describre la síntesis de a-amino ácidos

cicloheptánicos y de derivados del ácido glutámico, así como un método nuevo para la

síntesis de cianofosfatos .En el primer capítulo se estudia la síntesis de a-amino ácidos cicloheptánicos

4-sustituidos con un segundo grupo ácido (COzH, P0 3H2 o tetrazol) y con distintas

longitudes en la cadena carbonada lateral (0, 1 y 2 grupos CHZ ) que une al ciclo con la

segunda función ácida. Estos amino ácidos se obtienen por reacción de Bucherer-

Bergs de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas correspondientes, para dar las

hidantoínas, seguido de hidrólisis en medio ácido. Las cotonas cicloheptánicas

4-sustituidas se obtienen mediante dos rutas sintéticas, una a partir de sus homólogos

ciclohexánicos por reacción de expansión de anillo con diazometano o con

trimetilsilildiazometano . Los compuestos ciclohexánicos necesarios se preparan a

partir del 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo o del monoetilencetal de la

1,4-ciclohexanodiona mediante reacciones de adición de nucleófilos al carbonilo con

posteriores transformaciones hasta llegar a los derivados deseados. La otra ruta

alternativa implica la síntesis del monoetilencetal de la 1,4-cicloheptanodiona por

reacción de expansión de anillo seguido de las mismas transformaciones realizadas

sobre los derivados ciclohexánicos .

En el segundo capítulo se detalla una nueva síntesis de cianofosfatos que

consiste en la adición a compuestos carbonílicos de cianuro de litio y de clorofosfato

de dietilo . Los compuestos carbonílicos utilizados son tanto cotonas como aldehidos

saturados, a,R-insaturados o aromáticos . Se comparan los resultados obtenidos con el

nuevo método con los que se obtienen cuando se utiliza el método tradicional .

En el tercer capítulo se recoge en primer lugar la síntesis del amino ácido

natural, el ácido 4-metilenglutámico, mediante una nueva ruta sintética a partir del

N-Boc-piroglutamato de etilo, así como la síntesis de su derivado ciclopropánico

mediante dos rutas sintéticas nuevas, una a partir del N-Boc-piroglutamato de etilo y

otra utilizando el derivado de la glicina homoquiral de Seebach . Seguidamente se

estudió la síntesis de los amino ácidos a-alquilados derivados de los ácidos 4-metilén

y 4,4-etilenglutámicos a partir del 4-metilenpiroglutamato de etilo . Y por último, se

pone a punto la síntesis del 3,4-deshidropiroglutamato de etilo a-alquilado obtenido a

partir del piroglutamato de etilo .



Summary

In this work, the preparation of cycloheptane a-aminio acids, L-glutamic acidderivatives and a new method for the sy"nthesis ofcyano phosphates are described .

In the first chapter, the synthesis of 4-substituted a-aminocyclo-heptanecarboxilic acid derivatives with a second acidic group (COZH, P03H2 ortetrazole group) and with different lenghts in the sido carbon chain (0, 1 and 2 CH2groups) that join the cycie with the second acid function, are described . This aminoacids are obtained by the Bucherer-Bergs reaction to give the 4-substitutedcycloheptane ketones followed by acidic hydrolysis, 4-substituted cycloheptane ketonesare obtained by two synthetic routes, one starts from cycloherane hommologates byring enlargement with diazomethane or trimethylsilyldiazomethane . Cyclohexanederivatives were prepared starting from ethyl 4-oaocyclohexanecarboaylate or1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal by addítion of nucleophiles to the carbonylgroup followed by several transformations . Another alternative route, started from1,4-cycloheptanedione monoethylene ketal followed by the same transformationsfurnished cyclohexane derivatives, is included.In the second chapter, a new synthesis of cyano phosphates that consist in the additionof lithium cyanide and diethyl chlorophosphate to the carbonyl compound, arereponed . The carbonyl compounds used are saturated, oc,p-unsaturated and aromaticketones and aldehydes . The results obtained with this new method is compared to thestandar method.In the third chapter, the synthesis of the natural amino acid, 4-methyleneglutamic acidis described. Also the synthesis of its cyclopropyl derivative, using two differentroutes, is reponed, one using ethyl N-Boc-pyroglutamate as starting material and theother using Seebach's homoquiral glycine derivative. Synthesis of oc-alquilatedderivatives of 4-methylene and 4,4-ethyleneglutamic acid starting from ethyl4-methyleneglutamate are also described. Finally the synthesis of ethyl 2-alkyl-3,4-dehydropyroglutamate starting from ethyl pyroglutamate is included .



ABREVIA TURAS





Abreviaturas

AcOEt

Acetato de etilo.ACPD

(1S-3R)-1-Aminociclopentano-1,3-dicarboxilato .AMPA

Ácido (RS)-2-amino-3-(3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il)propiónico .

BnOH

Alcohol Bcncílico.(Boc),0 Di-terc-butildicarbonato .CG

Cromatografia de gases .CSA

Ácido canforsulfónico .D -PC

Cianofosfato de dictilo .Diazal'

N-Metil-N-nitrosop-toluensulfonamida.DIBAL

Hidruro de di-iso-butilaluininino.DMF iVN-Dimetilformamida .DMPU Dimetilpropilcnurca .liso D.'meti1sulfóxido .

EAA Amino ácidos excitatorios .EPC Compuesto enantioméricamente puro .

cq Equilvalentc .GABA Acido y-aininobutírico .HMDS Hexametildisilazano .HMPA Hexametilfosforoamida .iGluRs Receptores glutámicos ionotrópicos .L-AP4 Ácido L-2-amino-4-fosfonobutanóico .LDA Di-iso-propilamiduro de litio .LHMDS Hexametildisilazano de litio .~n-CPBA Ácido meta-cloroperbenzóico .mG1uRs Receptores glutámicos metabotrópicos.Mscl Cloruro de metanosulfoinlo.n-BuLI n-Butillitio .NMDA Ácido N-metil-D-aspártico.PI Fosfatidil inositol .SNC Sistema nen'ioso central .TEA Trietilamina .TFA Ácido trifluoroacético .THF Tetrahidrofurano.TMS Tetrametilsilano .





INTROD UCCIÓN GENEI~L





Introducción ge»eral

Los a-amino ácidos juegan un papel muy importante en prácticamente todas

las disciplinas científicas, biología, medicina, bioquímica y química . Su utilidad se ha

visto incrementada en la síntesis de fármacos, productos agrícolas, alimentación

industrial y materiales científicos . De la misma forma se utilizan en la síntesis de

macromoléculas, constituyendo los bloques esenciales de péptidos, proteínas, reactivos

quirales y catalíticos' . Es por ello que la síntesis de a-amino ácidos, aún siendo un

tema clásico en el mundo de la química orgánica, ha adquirido un desarrollo

espectacular en los últimos arios2 .

Con respecto a la actividad biológica que presentan los amino ácidos y sus

derivados, nos vamos a centrar particularmente en la actividad relacionada con los

fenómenos de la neurotransmisión .

En el Sistema Ner`~ioso Central (SNC) de los mamíferos existen sistemas

neuronalcs responsables de las transmisiones newiosas . Las enfermedades

neurodegenerativas son causadas por la pérdida progresiva de un determinado tipo de

neuronas . Esta destrucción está condicionada por el exceso de neurotransmisión, la

cual está ligada a la actuación de ciertos amino ácidos . El mecanismo de .

neurotransmisión depende de la presencia de productos químicos que la inhiben

(inhibidores de la neurotransmisión), como es el ácido ¡-aminobutírico (GABA) (n, y

de productos que la excitan, como son el ácido L-glutámico (II) y el ácido L-aspártico

(III) . Se supone que si se pudiese actuar sobre la acción desordenada de estos amino

ácidos excitatorios (EAA), se podrían controlar las enfermedades neurodegenerativas .

~ a) Williams, R.M . Syrrt/resis oJOptically Active a-Anrino .-lcids; Ore. Chem . Series, vol . 7;Pergamon : Oxford, 1989 . Para reviews recientes de aminoácidos: b) Ronald, B . ; Clunielewski,J . ; Foley, D. ; JoWson, B . ; Kumabe, N. ; Varnes~, M . ; Melua, R . Tetr~alredron 1988, ~J-~l, »15 . c)Reetz, M.T . Angew . Chenr . Int. Ed. Errgl. 1991, 30, 131 . d) Verkhovskaya, M.A. ; Yamskov,LA . Russ . Chenr . Rev . 1991, 60, 1163 . e) Ohfune, Y . Acc . Clrenr. Res. 1992, 25, 360 . iSchoemaker, H.E . ; Boestern, W.H.J. ; Kaptein, B . ; Hennes, H .F . ; SoWe, T . ; Broxterman, Q .B . ;Vam der Tweel, W .J.J. Pure &Appl . C{renr . 1992, 6-J, 1171 .Z Duthalcr, R .O. Tetrahedron, 1993, ~0, 139 .



Lttrodrtcción general

1. ~WINO ÁCIDOS EXCITATORIOS (E~)

El ácido L-glutámico y L-aspártico son constituyentes importantes en la dieta,

estando ambos asociados a muchos procesos metabólicos dentro de la célula . El ácido

L-glutámico es el amino ácido anís abundante en el SNC y se sintetiza a partir del ión

amonio y del ácido a-oxoglutárico catalizando el proceso la enzima ácido glutámico

deshidrogenara . El ácido L-asp<ínico se forma por transarttinación del ácido

oxalacético y del ácido L-glrltáIt11C0 Illed1111te la enzima aspartato aminotransaminasa

(esquema 1) .

HO2C

NH2

H2N~~~C02HH02C~~C02H

CO2H

ácido oxalacético

I (GAGA)

Il

III

Oácido oxoglutárico

HO2C` ^'CO2H

NH2

acido glutámicodeshidrogenara

Esducma 1

NH2

HO, C~~~C02H

ácido aspárticoaminotransaferasa

III - HO2C~ j~ ~CO2H

El mecanismo de almacenamiento de ambos amino ácidos no se conoce con

exactitud .

La liberación de ácido L-glut~ímico y L-aspártico se ha demostrado a partir de

cortes y sinaptosomas de varias regiones del cerebro (corteza cerebral e hipotálamo) yde la médula espinal como respuesta a simulación eléctrica y aumento de



Introducción general

concentración de ión potasio extracelular. La liberación de ambos amino ácidos semuestra dependiente del ión calcio.

Los ácidos L-glutámico y L-aspártico se encuentran en todo el SNC, aunquese presentan con distinta distribución en el cerebro y en la médula espinal . Estudiosrealizados en lesiones indican el papel de neurotransmisores para ambos aminoácidos, en vías excitatorias en la mayoría de las regiones del SNC. Por ejemplo, en la

médula espinal el ácido L-glutámico está más concentrado en las fibras aferentesprincipales de la raiz dorsal, por lo que se cree que el amino ácido puede participar enla retransmisión de la información sensorial y en la regulación de la actividad motoray de los reflejos espinales. En el cerebro el ácido L-glutámico se encuentra en altasconcentraciones en la corteza cerebral, en el hipocampo y en el cerebelo, y en bajasconcentraciones en el hipotálamo, aunque su posible papel funcional en estos puntosya está determinado. El ácido L-aspártico se encuentra en mayor concentración en lamateria gris de la médula espinal en la parte dorsal y abdominal, y su función sepropone como de neurotransmisor en ciertas interneuronas excitatorias espinalesdonde podría funcionar en la regulación de reflejos motores y espinales.

La administración intracerebral en animales de ácido L-aspártico yL-glutámico produce convulsiones y, aunque existen vínculos positivos entre estosamino ácidos excitatorios y la epilepsia, quedan por ser firmemente establecidos . Estosácidos se encuentran también en altas concentraciones en la retina de los mamíferos,donde funcionan como neurotransmisores excitatorios, posiblemente en losfotoreceptores .

El intercs mayor de los amino ácidos no naturales análogos del ácidoglutámico radica en su papel como agonistas o antagonistas del mismo. Como ya se haindicado anteriormente, actualmente se estudia el papel de los agonistas en el origende enfermedades neurodegenerativas como la eiúermedad de Alzheimer3 y deHungtington4 y las posibles aplicaciones terapéuticas de los antagonistas como

3 a) Geddes, J.W . ; Monaghan, D.T. ; Cotman, C.W . ; Lott, LT. ; Kim, R.C . ; Chang Chi, H.Science 198, 230, 1179. b) Maragos, W.F. ; Greenam~-Te, J.T . ; Penny, J.B. ; Young, A.B .Trenels Neurosci. 1987, 10, 65 .'Rotlunan, S.M .; Olney, J.W . Trertels Neurosci . 1987, 10, 299 .



Lrtroduccrón general

agentes neuroprotectores para minimizar Iras degeneraciones neuronales resultantes de

la isquemia s , como anticonvulsivos6 y anticpilépticos' .

Recordaremos que un agonista es un compuesto que se une específicamente y

con elevada afinidad a un receptor siendo capaz de generar un estímulo y

desencadenar una reacción molecular . Un antagonista es un compuesto que se une

específcamente y con elevada afinidad a un receptor pero no es capaz de activarlo.

En los últimos años se ha dirigido un gran esfuerzo investigador

multidisciplinar hacia la síntesis y evaluación biológica de agonistas v antagonistas de

los amino ácidos excitatorios e inhibidores, así como hacia un mejor conocimiento del

sistema receptor sobre el cual actúan$,9.

2. RECEPTORES DELSISTEI\IA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

En cuanto al sistema receptor, se conoce desde hace muy poco tiempo la

estructura primaria de múltiples receptores de EAA. Estos receptores se pueden

utilizar en nuevas vías para el estudio de interacciones droga-receptor . Sin embargo,

se hace iWranqueable la complejidad de los receptores de EAA a nivel molecular,

incluyendo sus características estructurales v cómo se relacionan en situacines in situ,

Los receptores de EAA (o del ácido glutámico) se dividen en dos familias distintas

basadas en estructuras moleculares, mecanismos de transducción v características

farmacológicas similares . Esto incluye receptores glutámicos ionotrópicos, como

ligando-puerta del canal fónico, (iGluRs)'°'"''z.'3''ay receptores glutámicos

metabotrópicos, como proteínas G acopladas, (mG1uRs)'3''a''s''~''' . Dentro de cada

5a) Simon, R.P. ; Swann, J.H .; Gritlth, T. ; Meldnun, B.S. Science 198, ?26, 8~0. b) Rothman,S.M . ; Olney, J.W . Arm. Neur-ol . 1986, 19, 10~ .°a) Meldmn,B.S . Clin. Sci. 198, 68, 113. b) Croucher,M.J. ; Collins, J.F . ; Meldrum,

B.S .Science 1982, 216, 899.Chapman, A.G . ; Engelsen, B. ; Meldrum, B.S . J. :~'curochem. 1987, -!9, 121 .

BJohnson, R.L. ; Koerner, J.F . J ~lfed. Chenr. 1988, 31, 207.~Watlcins, J.C . ; Krogsgaard-Larsen, P. ; Honoré, T. Trends . Plrar7rtacol . Sci. 1990, I1, 2~ .'° Gassie, G.P . ; Hollinan, M. .~lrmu . Rey. Plysiol. 1992, 3-1, X07."Sonuner, B. ; Seeburg, P.H . Trejuls. P/~ar7rracol . Sci . 1992, 13, 291.' Z Seeburg, P. Trends . IVeurosci. 1993, 16, 3~9.' 3Nakanislti, S. Scierrce 1992, 258, X97."Barncs, J.M . ; Henley, J.M. Prog. Neurobiol . 1992, 39, 1 13 .''Com, P.J. ; Desai, M.A . Dr-erg Developmerrt Res. 1991, ?-1, 207.



familia existen distintos tipos de receptores . La recombinación de receptores de EAAde ratas y humanos se puede utilizar para el estudio de drogas a nivel molecular con elfin de definir más claramente el punto de interacción de la droga, así como parainvestigar la selectividad del tipo de agonista o antagonista de receptores EAA. Losestudios realizados de recombinación de receptores EAA pueden relacionarse con loque se conoce acerca de la interacción droga-receptor en receptores EAA naturales,puesto que son el objetivo de los potentes agentes terapéuticos .

2.1 . Receptores glutámicos ionotrópicos .

Los iG1uRs inter<~ienen en la transmisión nerviosa rápida . Se trata de canalesfónicos constituidos por macromoléculas o complejos macromoleculares que formanporos en las membranas ncuronales permitiendo la salida o entrada de iones Ca-+ . LosiGIuRs se dividen en tres grupos farmacológicamente distintos basados en laactivación selectiva por el ácido N-metil-D-aspártico (NMDA, IV), el ácidoquisquálico (V) (receptor ÁMPA) y el ácido kaínico (V~.

HOZC~~COZH

NHMe

IV (NMDA)

V

VI

' ° Schoepp, D.D. ; Corm, P.J . Treruls . PJtanrrracol. Sci. 1993, 14, 13 .''Bockaert, J .; 1'in, J . ; Fa~ni, L. Fturdanr . Clip. Plmrr-nracol. 1993, ', 473.


COZH

1

Las proteínas receptoras que corresponden a estos tipos farmacológicos sehan donado de ratas (en algunos casos de ratones y humanos) . La evidencia sugiere

que cada proteína representa una subunidad que es parte de un complejo receptorheteromérico . Ello se basa en obser<~aciones de más propiedades funcionales dereceptores de canal cuando múltiples subunidades de proteínas, que tienen

relativamente una alta secuencia homóloga, son expresadas' °'"''`'' 3 . Se ha descubierto



.Introducción genera!

recientemente los puntos de interacción de la droga tanto competitivos como

alostéricos para los receptores NMDA y AMPA . Además del punto competitivo donde

se une el NMDA (o el ácido glutámico) al complejo receptor del NIvIDA, hay puntosdonde se une la glicina y la poliamina . Se ha descrito una serie de compuestos queactúan selectivamente sobre los diferentes puntos y que alteran la transducción delreceptor NMDA. Tambien se ha descrito la interacción alostérica tanto positiva como

negativa para los receptores AMPA_ Se conocen una serie de antagonistascompetitivos que actúan en el punto de reconocimiento del AMPA. Las2,3-benzodiazepinas tales como la GY1LI ~2~G6 (VII) actúan en un único punto parainhibir selectivamente los receptores AMPA mediante un mecanismo nocompetítivo' g

°' 9,`° , y los compuestos "aniracetam" VIII y ciclotiazida IX actúan como

moduladores alostéricos positivos para intensificar la transducción del receptorAIMPA' 9,zr,«,as,' a .

H2N

Meo

'~Donevan, S.D . ; Rogawslci, M_A . Neurorr 1993, 10, ~1 .

~ °Zonunski, C .F . ; Yamada, K.A . ; Price, M.T . ; Olncy, J .W . ~'euron . 1993, 10, 61 .

` °Tarnawa, L ; Farkas, S . ; Bersenyi, P . ; Pataki, A . ; Andrasi, F . J. Pharmacol . 1990, 167, 193 .

''Palmer, A .J . ; Lodge, D . Eur. J. Plraryrracol . atol . Pharyrracol. Sectio n 1993, 2-1-1, 193 .

~Z Tsuzuki, K . ; Takeuchi, T. ; Ozawa, S . atol. Brairr . Res. 19 9?, 16, 105 .

`'Partin, K.M . ; Patneau, D.K . ; Winters, C.A . ; Mayer, M.L . ; Buonaruio, A . :\'euron . 1993, 11,

lOG9 .a°Won~, L.A . ; Mayer, M.L. Mol . Plrarmacol. 1993, a4, X04 .



2.2 . Receptores glutámicos mctabotróhicos.


Los mG1uRs se han reconocido como una nueva familia heterogénea dereceptores del tipo proteína G acoplada con siete pasos de membrana pero que no sonhomólogos con otros receptores similares' 3 '' a '' S,' 6," . Hasta la fecha se conocen ochotipos denominados mGlul-8. Basándose en la identidad de la secuencia de aminoácidos se pueden clasificar en tres grupos . El primero incluye a mG1uR1 y ~, elsegundo mG1uR2 y 3 y el tercero, mGluR-1,G,7 y 8. Los tipos que se acoplan a lahidrólisis de fosfoinositida comprenden mG1uR1 y mGluR~ . Otros tipos (mGIuR2-3,mGIuRG-7) están relacionados negativamente con la formación de cAMIP cuando seexpresan en células no neuronales . Los mG1uRs están, probablemente, en la pre- ypost-sinapsis donde su función es la de modular la transmisión sináptica excitatoriamediante una serie de mecanismos celulares . Esto incluye la modulación del canalfónico (K + , Cay, intensificación de la corriente de iG1uR, inducción de la plasticidadsináptica y regulación presináptica de la liberación del ácido glutaI111CO '3n4,15,16,1 y

2.3. Nuevos agentes farmacoló;icos.

En nuestro proyecto de investigación, cuyo contenido queda reflejado en estamemoria, nos interesamos en su día en la síntesis de compuestos con posiblespropiedades como agonistas de NMDA y como agonistas metabotrópicos . Acontinuación se expone un resumen de los nuevos agentes farmacológicos quefuncionan como agonistas de los dos tipos antes mencionados.

2.3 .1 . Abonistas de NWDA. Ya se conoce~s ''6 tanto la preparación como laactividad farmacológica de D,L-(tetrazol-~-il)glicina (X). El compuesto X se comportacomo un fuerte cons~ulsionante cuando se suministra sistemáticamente en roedores,siendo el agonista más potente descrito del i~1MDA . Muy recientemente se hadescubierto que el ácido 4-metilén-L-glutámico (X~ es un potente y selectivo agonista

Zs Lutul, W.H.W . ; Schoepp, D.D. ; Calligaro, D.O . ; Vasileff; R.T . ; Heinz, L.J .; Salhoff, C.R . ;O'Mallcy, P.J . J. l-fed. Clrenr. 1992, 3~, 4608 .2óSchoepp, D.D . ; Smith, C.L .; Lodge, D.; Millar, J.D . ; Leauder, J.D . ; Sacaan, A.L ; Lunn,W.H .W . Eur. J. Phamacol 1993, 203, 237 .



Iutroduccióu gcrrerr~!

del NIv1DA, mientras que el 4-espirociclopropil-L-glutámico (XII) y el 4,4-dimetil-L-

glutámico (XIII) manifiestan una actividad muta como agonista del receptor

NMDA/no-I~MTMDA en la médula espinal de ratas recién nacidas`' . Por último, el

compuesto 2S,1'R,2'R,3'R-2,3-dicarbosiciclopropilglicina (DGG-1/4, XV) presenta

actividad mista como agonista del receptor NMDA y del metabotrópico~g .

HOZCNH2

2.3 .2. Áb0I11Sti1S [IlCtaIJOÍ['Ó1)ICOS. El compuesto 1S,3R-ACPD (XV) ha

resultado ser un isómero coWguracional óptimo para la estimulación en la hidrólisis

de fosfoinositida en cortes de cerebro de ratas`~'3° . Varios artículos describen los

efectos en el comportamiento ocasionados por XV cuando se suministra directamente

en el ceribro 3 '' 3 ` . Como XV, el L-CCG-I (XVI) es otro agonista del receptor

`'Ouerfelli, O. ; Ishida, M. ; Shinozaki, H. ; Nakanishi, K. ; Ohfune, Y. Syn . Lett. 1993, 409 .

-g Ohfurle, Y. ; Shimamoto, K. ; Ishida, M. ; Shinozakí, H. Biomed. Chenr . Lett . 1993, 3, 15 .` 9 Schoehp, D.D . ; Jolmson, F3 .J . ; True, R.A. ; Mom:, J.A . Eur. J. Pliar7rracol. (lfol. Pharntacol.

Sect.) 1991, 207, 351 .' °Cartmell, J . : Curtis . A.R. ; Kemp, J.A . ; Kendall, D.A . ; Alexander, S.P .H . ; Neurosci .1993, 1 ~3, 107 .3' Sacaan, A.L . Monas; J.A . ; Schoepp, D.D . J. Phar-nracol. Exp . T{rer. 1991, 2~9, 1366 .3zKlitgaard, H. ; Laudrup, P. Eur~. J. Pharmacol . 1993, 2~0, 9 .

Lett.



,,utámico metabotrópico inespecífico, aunque muestra un alto grado de selectividad

-1ra el receptor mGluR2 con respecto a los receptores mG1uR1 y mGluR4" . Se han

- ;o puesto modelos de farmacóforos para que sean posibles agonistas del receptor

. ; u támico metabotrópico basados en superposiciones de XV y XV134 . La

-.�~s-azetidina-2,4-dicarboxilato (XVII) es un agonista metabotrópico selectivo que

,timula la hidrólisis de fosfotidil inositol (PI) en células granulares del cerebro de

pero no estimula la inactivación de mG1uR1 35 . La 3,5-dihidroxifenilglicina

~`'III) es un potente y selectivo agonista metabotrópico para mGluRs 3s'3 ' .

~~COZH H2N

C02H

CO2H

C 02H


XV

XVI

XVII

XVIII

i~yashi, Y . ; Tanabe, Y .; Aramori, L ; Masu, M. ; Shimamoto, K. ; Ohfune, Y. ; Nakanishi, S .J. Plrarmacol. 1992, 107, 539.:onstantino, G . ; Natalini, B. ; Pellicciari, R . Bio~t Ied. Checo. 1993, 1, 259.Ovaron, M. ; Manev, R.M . ; Candeo, P . ; Arban, R . ; Gabellini, N . ; Kozikowski, A. ; Manev, H.aroRepor-t 1993, 4, 967.

~ . L ; Kohda, A. ; Tanabe, S . ; Hirose, E. ; FIayashi, M. ; Mitsunaga, S . ; Sugiyama, H. Neuroort 1992, 3, 1013 .irse, E .F . ; Eaton, S .A. ; Jane, D .E. ; St . J . Jones, P .L . ; Porter, R.I-LP . ; Pook, P.C.K . ; Sunter,~ . : Udvarthelyi, P .M . ; Wharton, B. ; Roberts, P.J . ; Salt, T.E . ; Watkins, J .C . ~'eurosci . 1993,~S1 .





CAPÍTULO I

Síntesis rle rzniinorícirlos ciclolzeptánicos

relacionrcrlos con el ACPD.





1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

1.1 . Amino ácidos.

Como recordatorio y resumen de la Introducción generalde esta memoria diremosque, se conocen varios tipos de receptores de amino ácidos e~citatorios' , que se clasificansegún los agonistas que los activan: N-metil-D-aspártico (NMDA, n, ácido kaínico (II) yácido quisquálico (III) (receptor AMPA). Además de estos tres receptores se hanreconocido otros dos2 . Uno de ellos es el que se activa por el análogo c~-fosfórico del ácidoglut<ínúco (IV7 (L-AP-1) ; y el otro es el receptor metabotrópico que se activa selectivamentepor el (1S-3R)-1-anúnociclopentano-l,3-dicarboxilato (V) (traes-ACPD) 3 . Evísten muchosestudios relacionados con la estructura y actividad de los receptores del NMDA, ácidokaíiúco y del AMPA' , sin embargo se ha prestado menos atención al receptormetabotrópico. L.a estructura óptima para los amino ácidos que activan tanto al receptormetabotrópico como al receptor NMDA parece ser la de amíno ácidos rígidos (doblementealquílalos en oc o cíclicos) y que soporten la presencia de otro grupo en la molécula conpropiedades ácidas, aparte del ácido carboxílico del grupo amino ácido .

H02C~~C~HÑHMe

Antecedentes biblioóráficos

~ Jolu~son, R.L .;Koemer, J.F . J ~~led. Chem. 1980, 31, 2057.`Mono han, D.T . ; Bridács, R.J .; Cocinan, C.W. .-i~unt. Rev. Pharntacol. Toxicol. 1989, 29, 365.3La forma activa del traes-ACPD es el (1S,3R}ACPD. Schoepp, D. ; Bockaert, J. ; Sladeczek, F . TiPS1990, 11, 508 .'(a) Watkins, J.C . ; Kroásgaard-Larsen, P . ; Honoré, T. TiPS 1990, 11, 2S . (b) Kozikowski, A.P. Lt~~'eurobiology of de Nt~A Receptor from Chemistry to Clinic~, Kozikowski, A.P . De ., VCHPublishers, lilc . : New York, 1991 . (c) Lojde, D. Irt Excitatory Antirto Acids irt Health artd Disease;Jolm Wiley & Sons, hic. : New York, 1988.

13



CapítuloI

H203P~,COZH

ÑHZ

HOZC''~

Entre los sistemas cíclicos que se han estudiado se encuentran los derivados

ciclobutánicos' VI: siendo el isómero trnns un agonsta 20 vecesWpotente que el ácido

.\j-metil-D-aspavco.

CO2H

/~ ,C02H

~~~NH2 H02C~~NHz

cis-VI

trans-VII

Los derivados ciclopent<~iúcos 6 b VII y ciclohexáiúcos VIII con un grupo carboxi

en posición tres se han mostrado como fuertes inlllbidores en reacciones de carbozilación,

cuando fornlan parte de péptidos~ y cotuo substratos de la erv_ima glutamina sintet<asa~ .

H02C

CO2H

VII

VIII

5 Alían, R.D . ; Haiuahan, J.R.; Hambley, T.`V. ; Jolmston, A.R. ; Hewet, K.N . ; Mitrovic,A.D. J 1fed. Chent . 1990, 3.i, 290 .° (a) Stephaní, R.A . : Rowe, W.B . ; Gris, J.D . ; Mleister . A. I3iochemistry 1972, I1, 4094 . (b) Curry, K. ;Peet, M.J., Mayuson, D.S .K. ; McLemlau, H. J. 1ted. Chenr., 1988, 31, 864. (c) Trigalo, F. ; Buison,D. ; Azeral . R. Tewahedrort Lett. 1988, 29, 6109 .



Por otra parte los deri<~ados ciclopentánicos IX y ciclohevánicos X con una

función fosfórica en posición tres provocan la inhibición de la trvnsmisión excitatoria en el

hipocampo' .

También se han sintetimdo los amino ácidos XI$ y XII9 , para demostrar la

influencia del tamaño del arillo frente a la actividad .

COZHNHZ

~'''C02H

Antecedentes bibliobráficos

En el Departamento de Quínúca Orgánica de la Facultad de Ciencias de la

Universidad de Alicante en colaboración con la Empresa Lilly S.A. se viene estudiando la

síntesis de a-anúno ácidos cíclicos con una segunda función ácida (ácido carbosílico, ácido

fosfórco o tetrazol' ° ) directa o indirect<unente unida al anillo de cinco o séis miembros,

como parte de un programa de preparación de a-atnno ácidos con el fin de estudiar su

actividad neurobiológica. Los sistemas ciclopentaínicos del tipo XIII se han preparado

Crooks, S.L . ; Robinson,M.B . ; Koemer, J.F . ; Jolmson, R.L . J1fed. Checo . 1986, 29, 1988.sTrigalo, F . ; Acher, F . ; Azerad, R. Tetrahecfron 1990, -16, X203.

° Ezquerra, J. ; Yruretagoyena, B. ; Avedaño, C. ; de la Cuesta, E. ; González, R.; Prieto, L.; Pedregal, C. ;Espada, M.;Prowse,W. TetraJredron 1995, ~1, 3721 .

~° Se ha demostrado la efectividad de sustitución del ácido carboxílico por un ácido fosfóuco o por ungrupo tetrazol en téntúnos de selectividad y potencia. Oti~steúl, P.L . ; Schoepp, D. ; Arnol, M.B . ;Le:ander, J.D. ; Lodge, D. ; Pasclal, J.W .; Elzey, T.J. JVled Clrenr. 1991, 3-l, 90 .



Capítulo I

generalmente a partir de 2~iclopentenona va reacciones de adición tipo Michael con el

correspondiente intermedio carbaiúóiúco" .

Xlll

Z~)n

XIV

n=0,1 y 2

Z=C0 2H, P03H2 y !-1

Los derivados ciclohe.~ánicos -l-funcionalizados YIV se han sintetizado utilizando

como productos de partida el 4-oaociclohesanocarboxilato de etilo y el monoetilencetal de

la l,~l-ciclohe~anodiona' 2 , ambos comercialmente asequibles.

n=0,1 y 2

Z=C02H, P03H2 y 1I

En todos los casos los amino ácidos se l~v~ preparado por hidrólisis a partir de las

hidantoínas funcionalizadas, preparadas a partir de las cetonas correspondientes, por

reacción de Strecker o de Bucherer-Bergs's .

Dentro de este proyecto de investigación de síntesis de a-amino ácidos de gran

interés por sus posibles propiedades fisiológicas v farmacológicas, nos propusimos llevar a

cabo la síntesis de derivados cicloheptácúcos -1-funcionalizados XV con n= 0, 1 y 2, con

"a) Kuritani, H. ; Takaoka, Y. ; Shingu, K . J Or~g . Checo . 1979, a4, 452 . b) Viju, R .J. ; Arts,H.J. ; Maas, P.J. ; Castelijus, A.M. J.Org. Chenr. 1993, ~8, 887 . c) Kno~el, P. ; Yeh, M.C .P. ;Berk, S.C . ; Talbert, J . J Org. Checo . 1988, ~3, 2390 .'~ Comercialmente asequible (Aldrich) .'3 (a) Ware, E. Chenr. Rev. 190, ~i6, 403 . (b) Edw~sd, J.T. ; Jitrangsri, C . Can. J. Checo . 1975, 53,

3339 . (c) Avedatio, C. ; Trigo, G.D . In .4vanced in Ileterocyclic Clrenristry, Academic Press, NewYork, 198, 38, 177 .



XV

1.2. Métodos de ~unlUiación de anillo .

n=0,1 y 2

Z=C02H, P03H2 y H

Antecedentes bibliográficos

una segunda función ácida en la molécula al igual que los correspondientes homólogos

ciclopentáncos y ciclohesánicos.

El análisis retrosintético de estos compuestos induce a utilizar derivados

cicloheptánicos 1,-1-disustituidos igual que en el caso de las ciclohe.~anonas 4-sustituidas .

Sin embargo, este tipo de compuestos no son comercialmente asequibles ni fáciles de

preparar. Una ruta sintética posible sería partir de derivados 1,4-bifuncionalizados

ciclohevánicos y, mediante reacciones de expansión de ciclo, llegar a los anillos

ciclohept<~ínicos.

Los métodos de expansión de ciclos'4 de cicloalcanonas descritos que se adecúan

a la síntesis de ciclohepi<~nonas 4-funcionalizadas se basan en los siguientes reactivos o tipo

de reacciones:

1.2 .1 . Expansión de Tiffeneau-Demyanovis . Cuando se aplica sobre la

ciclohevanona implica en primer lugar la formación del 1,2-aminoalcohol que, por reacción

con ácido nitroso, se transforma en cicloheptanona (esquema 2) .

~ a (a) Gutsc;he, C.D . ; Redmore, D. "Carbocyclic Ring ExpansionReactions", Acadernic Press 1968. (b)Krow, G.R . Tebahedr~on 1987, 43, 3. (c) Larock, R.C . "A Guide to functional group preparations"mVHC Publishers, 1989, 631. (d) Hesse, M . Ring Enlargement in Organic Chemisriy VerlagChemie: Weú~hein, 1991 .` 5 (a) Smith, P.A.S . ; Baer, D.R . O~g. React. 1960, 11, 157 . (b) Dauben, J.D. ; Ringold, H.J. ; Wade,R.H. ; Pearson, D.L .;Anderson, A.G. Org. Swr . Coll . vo14, 1963, 221 .

17



Capítulo I

CN

CH2N02

2. H2O? . NaN02

HO CN

N02

Esducma 2

- N2

-H

LiAIH a

Esduc~n<t 3.

El reordemutúento tiene lugar bajo control estereoelectrónico : el enlace que se

genera es antiperiplanar con respecto al grupo sítliente' 6.

1.2 .2. Eahsunsión con di<tzomctano". Tanto los aldclúdos como las cotonas

pueden homologarse con diazometano' s a través de un mecanismo similar al anterior, si

bien como reacción secundaria puede tener lugar la forn- tación del epóxido (esquema 3).

NH2

'6 Weller, T . ; Seebach, D . ; Davis, R .E . ; Lair,13.B . Ilelv . C/rinr. Acta. 1981, 6~, 736 .

1 ' (a) Lombardi, P . C/renristry & Iudustry 1990, 708 . (b) Black, T.H. Aldrzc/rimica ,Acta 1983, 16, 3.

(c) Moore, J.A.; Reed, D.E. Org . Sin. Coll . 1973, vol ~, 3~ 1 .is Gutsche, C .D . Org . React. 19-1, 8, 364 .



1.2.3 . Expansión con tumetilsilildittzometano l9 . La reacción es semejante a la

anterior salvo que este diazocompuesto es más establey menos nocivo que el diazometano y

comercialmente asequible' 2 (esquema 4) .

Me3SiCHN 2BF3 Et20

Esquema -1

OSiMe3


H 2O

En este caso la formación del epósido tiene lugar de forma minoritaria por la

presencia del BF3~Et~0. Esto se debe a que el ácido de Lewis se coordina con el alcoholato

disminuyendo la nucleofília del oxígeno . Por este motivo la reacción transcurre como se

indica en la estructura Ay en muy pequeña proporción según la estructura B.

1.2.x . Expansión siguiendo la secuencia WittibPrévostz° . En este caso la

cetona se transfornla por reacción de Wittig en la olefina que, por el proceso de Prévost, da

lugara la cetona homóloga . Esta secuencia se ha aplicado a a,-tetralonas (esquema ~) .

' 9(a) Sltioiri, T . ; Aoyama, T . .4dvarrces in the ú'se ofSt~rthons in Organic Chemistry. Ed . Dondoni, A .Jai Press LTD . London 1993, vol 1, ~1 . (b) Hasl>ilnoto, N . ; Aoyama, T .; Shioiri, T . Tetralredron Lett.1980, 21, 4619 .`° El-l-lossúti, M.S. ; McCullough, K .J . ; McKay, R ; Proctor, G .R . Tetrahedrorr Lett. 1986, 27, 3783 .



Capítulo I

McOH

Ph 3P=CH2

PH3P=CH 2 ~~ AgN03/l2McOH

O TIX3-X

Esquema

Las olefinas exoclíclicas derivadas de cotonas tambien dan linar a las cotonas

homólogas con otros reactivos como la ~usda de cianógeno (CNN 3 )-1 (esquema 6) o con

sales de talio(II~ -` (esquema 7).

Esquema G

;'. TI X2

H2O

Esquema 7

_N2

NCN

Z ' McMttm~, J.E. ; Swenson, R. Teb~ahedrorr ~ett. 197, 28, 3209 .z' Farcasin, D; Sct~leyer, P.V .R .; hc:dlie, D.I3 .J. Org. Clrenr . 1973, ~8 . 34».

H+



1.2.5 . Expansión va carlenos generados a hartir de compuestos organolíticos

a-halogenados`~. En este caso el mecanismo de expansión es semejante al del

diazometano. La adición de dihalogenuro de metillitio sobre el carbonilo a -78°C seguido de

tratamiento con n-BuLi conduce al organolítico intermedio que, por a-elinúnación, genera

el carbono necemrio para que se produzca la transposición (esquema 8).

LiCHX2

Li

Li0 CHX2

Li0 ~HX

Li-~ C

Esduenm 8

Arrtecederrtes bibliográficos

H+

Existen numerosos métodos en la literatura- además de los citados anteriormente,

para eyansionar anillos de cicloacanonas pero d<m lugar, generalmente, a cotonas con

funciones o sustituyentes en las posiciones dos o tres por lo que no se adecúan a la

preparación de cicloheptmonas -l-funcionaliz~das .

zsa) Yamaga, H. ; Fujise, Y. ; Itó, S . Tetrahedrou Lett . 1987, 28, ~8~ . (b) Ward, H.D . ; Teager,D.S . ; Murray, R.K. J. Ofg. Clrenr . 1992, ~7, 1926-1928 . (c) Taguchi, H. ; Yamamoto, H .;Nozaki, H. Tetralredron Lett. 1976, 2617 .



Capr"lrrlo I

2. OBJETIVOS

Atendiendo a lo descrito en el apartado de .-lntecedei~tes bibliográficos de

este capítulo, y siguiendo con la línea de investigación de nuestro departamento sobre

la síntesis de a-amino ácidos ciclopentánicos y ciclohexánicos, se creyó de interés el

estudio de la síntesis de los derivados ciclolzeptánicos 4-funcionalizados con n = 0, 1 y

2 con una segunda función ácida en la cadena lateral (CO,H, P0 3H : o tetrazol) con el

fin de investigar la posible neuroactividad de los mismos y, a su vez, poder llevar a

cabo un estudio comparativo de la influencia del tamafo de ciclo y del tipo de grupo

funcional sobre la actividad.

n=0,1 y 2

Z=CO,H, P0 3H2 y

El primer objetivo sería, por tanto, la síntesis de las cicloheptanonas

-1-funcionalizadas como inminentes precursores de los correspondientes a-amino

ácidos por reacción de Bucherer-Bergs . La estrategia que se va a estudiar para su

síntesis es partir de sus homólogas ciclohexánicas por lo que, con este fin, se realizará

un estudio sobre expansión de anillo en este tipo de compuestos utilizando algunos de

los métodos expuestos en los ~Wtecedentes bibliográficos de este capítulo .



3. DLSCUSIÓN DE RESULTADOS

3.1. Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas.

3.1 .1 . Síntesis de las cotonas ciclohehtáuicas ~3-sustituidas con n = 0.En primer lugar se estudió la preparación de los compuestos la-c con n = 0 que se

indican a continuacióc~, partiendo de los sistemas ciclohe.~árúcos l,~-difuncionalizados .

la Z=C0 2H1b Z=COZEt1c Z= CN

Discusión de resultados

3.l .l .cr. Síntesis del úcido 4-oxocicloheptarrocurboxr7ico (lu) y desu éster eh7icoIb . Para la preparación del ácido la se partió del -1-oaociclohemocarbo~ilato de etilo' zmediante eyansión de ciclo con diazometano'6'". Esta expansión se realizó en primerlugar por el método más sencillo, es decir, generando diazometano en presencia del ésterciclohe.~ánico de partida por reacción con N-metil-lV-nitrosop-toluensulfonarnida`4(Diazal~) en medio básico a 0°C, por lo cual tuvo lugar la hidrólisis del grupo éster.Después de acidular la mezcla de reacción se obtuvo el ácido esperado la junto con elepóxido 2a y los ácidos oxociclooctánicos resultantes de un doble proceso de expansión. Elporcentaje de los productos secundarios aumenta al aumentar el tiempo de reacción por loque la reacción ha de seguirse por cromatografia de gases (CG) . El mejor rendimientologrado para el compuesto la fue del G7% al cabo de dos horas de reacción, obteniéndoselos productos secundarios 2a, 3a y 4a con un -1, 12 y 17% de rendimiento respectivamentecon un 90% de conversión (esquema 9) .

z4Fieser, L.F . ; Fieser, M. Reagents for Orgarric Stmthesis, J . Wiley & Sons : New York, 1968, vol . 1,191 .



CGIJl17lIO I

C~2 Fi

la

2a

3a

4a

Esquema 9.

t

' SNlarshall, J.A . ; Partridge, J .J. J. O~g . Cí~em.

19G8, 33, 4090 .

El compuesto la no pudo purific<7rse por cromatografea en columna por lo que se

estudió la ezpwsión de ciclo del -1-o~ociclohe~anoc<u-bo~ilato de etilo en condiciones

neutras para e~~itar la hidrólisis del grupo éster, con el fin de obtener el éster cicloheptánico

lb .

El éster l b se obtuvo a partir del -1-ovociclohemocarboxilato de etilo utilizando

dos métodos de expansión distintos . En el primero (A) el reactivo fue diazornetano que,

pre«amente, se destiló en éter a partir de Diazal~' s,za, y en el segundo (B) se utilizó como

reactivo trimetilsilildiazometnno en presencia de trifluoruro de boro eterato' 9 . La reacción

de expansión del cetocster ciclohexáiúco de partida con una disolución etérea de

diazometano ha de hacerse en presencia de et<~u1ol~ obteniéndose el ~-o~ocicloheptano-

carboxilato de etilo (lb) impurificado por los productos 2b, 3b y ~lb igual que en el caso del

ácido la (esquema 10, tabla 1) . Cuando la reacción se llevó a cabo con el método B, es

decir, con trimetilsilildiazometano en presencia de trifluoruro de boro eterato en

diclorometano seco y en atmósfera de argón también se obtuvo el compuesto lb

impurificado por los mismos productos secundtZrios (esquema 10, tabla 1) .

En el caso del método B se hizo un estudio de la reacción a distintas temperaturas

observándose un mayor rendimiento en el producto deseado lb cuando se trabaja a -30°C .

Temperaturas superiores incrementa el porcentaje en las cetonas ciclooctánicas 3b y

-lb, mientras que a temperaturas inferiores disminu~- e el rendimiento general de la

reacción quedando producto de partida sin reaccionar . La purificación del éster lb se

realizó por cromatogra~a de columna sobre sílica gel obteniéndose con un GO% de

rendimiento respecto al producto crudo . Estas condiciones de reacción standard se

utilizaron en todos los procesos de expansión de otros derivados ciclohexánicos .



AB

Tabla 1 . Expansión de 4-cicloheaanocarboxilato de etilo.

° Referido al producto de partida. Calculado por CG .


' ° Tierze, L.F .;Eicher, T. Reahliorren undSyrrthesen ; G. Tltieme : Stuttgar, 1981 ; p 48.

+ t i + i

+

1b 2b

3b 4b

Esquema 10. A, CHzN~, EtZO; B, Me 3SiCHNz, BF3 ~Etz0 .

Podemos concluir que, de los dos métodos, el B es el más adecuado para la

ampliación de anillo del 4-oxociclohesanocarboxilato de etilo, no sólo por el mejor

rendimiento obtenido, sino además, por su mayor seguridad, ya que el diazometano es

tóxico y peligroso de manejar por ser explosivo.

COzEt COZEt C02Et ~C02Et

3.l.l .b . Síntesis del ~l-oxocicloheptunocurbonitrilo (1 c) . La reacción de

expansión de anillo se llevó a cabo en este caso con el 4-oxociclohexanocarbonitrilo

(8) que se preparó a partir del monoetiléncetal de la 1,4-ciclohexanodiona (5) . El

producto de partida 5 se sometió a reducción con borohidruro de sodio en etanol

absoluto' 6 obteniéndose de forma cuantitativa el alcohol 6, el cual se mesiló con

Método Ta(°C) lb

Productos, rto. ( %)a

2b 3b+4b

A 0 39 16 12

B 0 38 6 32B -20 47 6 26B -30 70 S 10

B -40 S7 S 16B -SO 30 S 12



capítulo I

cloruro de mesilo en trietilamina y tetrahidrofurano (1~-~) seco bajo atmósfera deargón . El producto mesilado 7 se aisló por cromatografía en columna con unrendimiento global del GO% y se trató con cianuro de sodio en dimetilsulfóxido(DMSO) seco . El nitrilo resultante se hidrolizó con ácido clorhídrico 2M obteniéndoseel compuesto 8 con un rendimiento del 50% . El rendimiento global de la síntesis fuede un 30% (esquema 11) .

McS02 Cl

Esquema 11

El compuesto 4-oxociclohexanocarbonitrilo (8) se trató con diazometano insitu o con trimetilsilildiazometano obteniéndose le impurificado en distintasproporciones por los compuestos 2c, 3c y 4c (esquema 12) .

También en este caso se observó un mayor rendimiento en el producto leutilizando el método B así como una menor proporción de los productos secundarios .Para purificar le se trató la mezcla de reacción con bisulfito de sodio'`' ya que lascicloheptanonas forman la correspondiente combinación bisulfitica mientras que lasciclooctanonas no lo hacen . Por este procedimiento se consiguió obtener le con un4~% de rendimiento respecto al nitrilo de partida 8 .

z '(a) Boer, T .J. ; Backer, H.J . Oig. Sym . N, 22~ . (b) Ref. 24, p 1047 .

1 . NaCN _

22 . HC1



Esquema 12


4c

3.1 .2 . Síntesis de tetonas las cicloheptánicas 4-sustituidas con n = 1 .La síntesis de derivados cicloheptánicos con n = 1, ld-f, se realizó a partir del

monoetiléncetal de la 1,~1-cicloheptanodiona (9) o de sus precursores ciclohexánicos .

Z

1d

Z= COZEt1e

7= 1,1

1 f

Z= C02Et1 g

Z= CN1,1

1= P03H2

3.1 .2. a. Síntesis del monoetiléncetal de la l,a-cicloheptanodiona (9) . Se

estudió en primer lugar la expansión de anillo del monoetiléncetal de la1,4-ciclohesano diona (~) para dar la correspondiente cicloheptanodiona 9 ya que ésta

es el producto de partida adecuado para sintetizar los ésteres ld y lf. La reacción de

expansión de ~ para dar 9 se realizó aplicando dos métodos: diazometano in s¡tu y

diazometano en éter. Los dos métodos condujeron a la mezcla de productos 9-12 en

distintas proporciones y rendimientos (esquema 13).

8 1c 2c 3c

CH~NZ in situ

(90% conversión) 38 2-1 38Me3SiCHN~(81% conversión) 86 7 7



Capítulo I

CH,N~ in situ(90% conversión)

GG

7

27

CH~N~ éter

(S-1% conversión)

41

4G

3

Esquema 13 .

zs WacisworW, W.S .; Ernmous, D . Org. Sm. V, X47 .

La reacción con trimetilsilildiazometano no da buenos resultados

probablemente por la presencia de trifluoruro de boro en el medio que da lugar en

parte a la descomposición de ~ . En este caso et mejor método de expansión es el que

utiliza diazometano in situ ya que con diazometano en éter el proceso mayoritario es la

formación del epóaido 10 . El producto 9 se purificó por cromatografía de columna en

sílica gel obteniéndose con un rendimiento del -1~% respecto al producto de partida ~ .

3.1.2 .b . Sí~rtesis de los compuestos ld y If. El éster ld se preparó por dos

rutas. en primer lugar a partir del rnonoetiléncetal de la 1,4-cicloheptanodiona 9 que,

por reacción de Wittig con cl trifenilfosforano derivado del acetato de etilo~ 8 a reflujo

de benceno, dio lugar al éster 13 con un SO% de rendimiento cuya hidrólisis condujo

al cetoéster ld con un 90% de rendimiento (esquema 1~1) .



Ph 3P=CHCO~Et

Esquema 1-l

En segundo lugar se sintetizó el compuesto ld a partir del monoetiléncetal de la1,4-ciclohexanodiona (5) que, por reacción de Wittig con etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano, dio lugar cuantitativamente al éster 14, cuya lúdrólisis ácida condujo al cetoéster15 con un 9~1% de rendimiento (esquema l~).

Ph 3P=CHCOZEt

Esquema 1~


~C02Et ~COZEt

5

14

15

La expansión de anillo del compuesto 15 se realizó con trimetilsilildiazometano enpresencia de trilluoruro de boro eterato obteuéndose el compuesto esperado ld con un 60%de rendimento impurificado por los productos 2d (3%) y 3d+-1d (17%) (esquema 16).

De los métodos descritos para la síntesis del cetoéster Id, si bien los rendimientosglobales son parecidos, el primero es el nu~s adecuado porque resulta más sencilla lapurificación del producto de partida 9 y de 13 que la purificación de ld contaminado por losproductos 2d, 3d y -td .



Capítulo I

~COZEt C02Et

15

1 d

2d

3d

4d

Esquema 16

Esquema 17

~nslraw, H.T . ; ~~rittaker, N . J. Cltem . Soc . 1963, 1161 .

COZEt ~--COZEt

El eornpuesto lf sc preparó también por dos rutas sintéticas. En la primera separtió del compuesto 9 que se transformó en el compuesto 13 (esquema 14). La

hidrogenación catalítica` de 13 dio lugar, con un 99% de rendimiento, al cetal 1G que por

hidrólisis ácida, se transfornló en el compuesto lf con un 90% de rendimiento (esquema

17) .

En l~r segunda ruta se partió de la cotona ciclohe~ánica rnonoprotegida ~ y se llegóal éster 14 (esquema 14) que se redujo cuantitativamente en atmósfera de hidrógeno con

paladio sobre carbón como cat<~lizador para dar el éster 17, su hidrólisis ácida dio lugar al

cetoéster 18 con un 80% de rendimiento (esquema 1S).



O _O

O O

O .On

H2/Pd-C_ r ~ H2SO~/H20

COZEt ~C02Et C02Et

5

14

17

18

Esquema 18

~C02Et

Esquema 19

3o Buzas, A. ; Herisson, C . ; Lavielle, G. Stonhesis 1977, 129.


La expansión de anillo de 18 con trimetilsilildiazometano en presencia de

trilluoruro de boro eterato condujo al éster cicloheptánico lf junto con los productos

secundarios 2f, 3f y -if siendo los rendinúentos de ~7% para el éster lf, 8% para el epóxido

2fy 17`% para los derivados ciclooctáiticos (esquema 19).

De la núsma forn~a que en el caso anterior del éster ld, de las dos rutas utilizadas,

la primera es la que resulta más útil desde el punto de ~~ista práctico ya que es más sencilla

la purificación de los productos 9 y 13 que la del producto lf contaminado por losproductos 2f-~f.

3.1 . Z. G Síntesis de los compuestos ley 1g. El nitrito le se preparó a partir delmonoetiléncetal de la 1,4-ciclohept<znodiona (9) por reacción de Wittig-Hornera° con el

fosfonato de diento derivado del acetoutrilo obteniéndose 19 con un 88% de rendimiento.



Cayítulo I

La hidrólisis del mismo con HCl 2M condujo al cetonitñlo ciclohept<znico deseado le conun 88%de rendimiento (esquema 20).

Esquema 20

El compuesto lg se preparó utilizando dos rutas sintéticas.En la pñtnera seobtu~o por lúdrogenación catalítica del compuesto 19 seguido de hidrólisis con HCl 2M,obteniéndose con un 79% de rendimento global desde 19 (esquema 21).

Esductna 21

La segunda forma de obtención del tútrilo lg se basa en la expansión de anillo del

2-{-1-oaocicloheail)etanonitrilo (23) que se preparó de acuerdo con la siguente ruta sintética

en la que se parte del monoetiléncetal de la 1,4-ciclohexanodiona (esquema 22). El

compuesto ~ se sometió a la reacción de ~Vittig-Honler con el fosfonato deri~ado del

acetotútñlo obteuéndose el producto 21 cu .Zntit~Zti~aunente, el cual se redujo con lúdrógeno



en presencia de paladio sobre carbón dando lubar al nitrito 22 con un 87% de rendimiento.

La lúdrólisis ácida del cetal 22 condujo al cetonitrilo 23 con un 60% de rendimento.

~CN

O

(Et0)ZF'CHzCN

NaH/DMPU

CN

Esquema 22

En la expansión del ~uúllo del compuesto 23 se utilizaron dos reactivos :

diazometano in situ y trimetilsilildiazometano . En ambos casos se obtuvo el compuesto

esperado lg impurificado por el epóxido 2b y las ciclooch~ulonas 3g y -3g (esquema 23).

Esquema 23


4g

De los dos métodos de unpliación de anillo, cl que dio en este caso mejores

resultados fue el que utilizó trimctilsilildiazometu~o como reactivo obteniéndose el producto

lg no sólo con mayor rendimiento sino ademes menos impurificado por los productos

23 1g 2g 3g

CH~Nz in situ(6~1% conversión) ~3 31 16Me 3SiCHN=(S-l`% conversión) 77 10 13



Capr'tulo I

secundarios . El cetonitrilo lg se purificó tratando la mezcla de reacción con bisulfito de

sodio, obteniéndose dicho compuesto con un 70% de rendimiento respecto al producto

crudo. En cuanto a la síntesis global de lg resulta más interesante la primera ruta debido a

la mayor facilidad para purificar los productos 9 y 19, que el lg de la mezcla de productos

2g-~4g, además de que el rendimiento global es ligeramente mayor.

3.1.2.4 Síntesis del aoxocicloheptil~nc~tmtofosfonato de di~~ilo (11r) . La síntesis

del fosfonato lh se realizó a partir de 9 por tratamiento con el anión de

tetraetilmetiléndifosfonato3 ' para dar la mezcla de olefinas 24 (82%) que por lúdrogenación

cat<zliz~ida por paladio sobre carbón se trarLSformaron en el fosfonato 25 con un SS% de

rendüniento. La hidrólisis de 2~ condujo a la cotona cicloheptánica lh cu~ultitativamente

(esquema 24).

H2/Pd-C

/P03Et2

HCI

Esquema 24

3'Stork, G . ; Nal.ahara, Y . ; Greeuee, W.J . J ~lnr . Clumr. Soc. 1)78, 100, 777-7777.



3.1.3. Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas con n= 2.La estrategia que se siguió para la síntesis de cetonascicloheptánicas con n= 2, li,

1j y lk, se basa en la ampliación de anillo de los derivados ciclohevánicos correspondienteslos cuales se prepararon apartir del monoetiténcetal de la 1,4-ciclohevanodiona.

LiAIH 4 McSO2Cl

1i

Z= CN1j

Z= C02H1 k

Z= P03 Et~

El nitrito ciclohe.~ánico 28 precursor del compuesto li se preparó a partir del cetal5 que se transformó en el éster 17 de acuerdo con la metodología descrita en el apartado3.1 .2.b. de este Capítulo . El compuesto 17 se redujo con hidruro de aluminio y litio en THFal alcohol 26 con un 96% de rendimiento, el cual se mesiló con cloruro de metanosulfoniloy trietilamina en THF para dar el mesilato 27 con un 85% de rendimiento. El mesilato 27se trató con cianuro de sodio en DMSOanhidroobteniéndose cuantitativamente, después dela hidrólisis ácida, el nitrito 28 (esquema 2~).

1 . NaCN2. H2S04 /Hz

COZEt ~~OH

17

26

27

28

Esquema 25

OMs


~~CN

La reacción de e,Ypansión de anillo del nitrito 28 se llevó a cabo utilizando dosmétodos : con diazometano in situ y con trimetilsilildiazometano, obteniéndose en amboscasos el producto deseado li,junto conel epóxido 2i y las ciclooctanonas 3i y 4i, con mayorrendimiento cuando se aplicó el primer método que cuando se aplicó el segundo (esquema



Capítulo I

26) . IJa purificación del producto li se llevó a cabo con bisutfito de sodio aislándose elcompuesto li conun 60% de rendimiento .

36

\~CN

4i

Esquema 26

El ácido lj se preparó directamente a partir del nitrito li por hidrólisis básica32seguida de acidulación obteniéndose con un 71% de rendimiento (esquema 27) .

Esquema 27

3ZPletneva, LD . ; Muronova, RS . ; Pervukhina, LV. Zh. Uses. Khim. Obshchestva i»t . D. I. Mendeleev19G5, 10, 708 .

28 1i 2i 3i

CH2N2 in situ(90% conversión) 67 - 33MeaSiCHNZ(69% conversión) 68 9 23



La síntesis de lk se llevó a cabo a partir de su homólogo ciclohexánico 30 vía

expansiónde anillo. El compuesto 30 se obtuvo mediante una serie de reacciones partiendo

del monoetilén cetal de la 1,4-ciclohexanodiona (5). El compuesto 5 se transformó en el

mesilato 27 siguiendo la metodología descrita en el esquema Z5, el cual, por reacción con

bromuro de litio dio el correspondiente compuesto bromado que se trató in situ con

dietilfosfito de sodio para dar el fosfonato 29 con un 88% de rendimiento global . La

hidrólisis ácida de 29 condujoal cetofosfonato 30 (70%) (esquema 28).

\~P03Et2

Esquema 28

Esquema 29


P03Et2

4ik

P03Et2

P03Et2

30 1k 2k 3k

CHZNZ in situ(56% conversión) 54 - 46Me3SiCHN2(78% conversión) 60 13 27



Capítz~lo I

En la e~~pansión de anillo de 30 se utilizaron dos reactivos, diazometano in sito ytrimetilsilildiazometano, el primer método resultó ser el más conveniente, ya que elcompuesto lk se pudo separar de las cicíooctanonas por tratamiento con bisulfito de sodioaislándose con un 36% de rendimiento (esquema 29) .

3.2. Síntesis de los amino ácidos cicloheptánicos 4-sustituidos.

De entre las cetonas cicloheptánicas preparadas se eligieron algunas para suposterior transformación en los correspondientes a-amino ácidos. De esta forma, loscompuestos lb, le, lg y lk se sometieron a condiciones de reacción stándard de BuchererBergs~'' 3 [KCN, (Nl~) zC03, NH,CI en Tl~ a 60°C] para dar las espiroltidantoínas 31 quese aislaron como mezcla de diastereoisómeros cis/trans en relación 111 (esquema 30, tabla2) .

1b, 1e, 1g, 1k

31Esquema 30

KCN/(NH4) 2C03/NH 4 C1EtOH/H20

La hidantoína derivada de lg se transformó en el tretazol 30c por reacción con laanida de tri-n-butilestaño' ° y posterior tratamiento con HCl 2M con un rendimiento del66% (esquema 31) .

CN

Bu 3SnNz/HCI

Esquema 3 1



Tabla 2. Síntesis de hidantoínas 31.

hidantoínas

Z

rto. (%) .

CO ZEt2 70CO ZEt2 99

P0 3Etz 818Basado en la cetona de partida .

Hidantoína Z=CN 57% de rendimiento y transformación enel correspondiete tetrazol, 66%.

Los amino ácidos 32, en forma de hidrocloruros, se obtuvieron como mezclade diastereoisómeros 1/1 por hidrólisis de las hidantoínas correspondientes calentandoa 150°C en un tubo sellado en presencia de HCl concentrado (esquema 32, tabla 3) .

Tabla 3. Síntesis de amino ácidos 32.

HCI

a Basado en la hidantoína de partida .

Descompone .

31

32Esquema 32


386

,Nb

P0 3H~ 66

hidantoínas

de partida n° n

31a 32a 031b 32b 1

31c 32c 1

31d 32d 2

cetona de

partida n° nlb 31a 0le 31b 1

lg 31c 1

lh 31d Z

amino ácidos

Z rt0. (%)a

COZH

COzH80

65



Capítulo I

3 .3 . Actividad óíológica de los amino ácidos preparados.

Los ensayos biológicos que se realizaron a los amino ácidos preparados 32 sedetallan a continuación .

a) Actividad por el receptor o binding. Medida de la concentración (EM o r)M)necesaria del producto en cuestión para desplazar un 50% del radioligando usado en elensayo .b) Funcional: Medida del metabolitos radioactivos que provienen de fosfoinositol 23movilización de ión Ca+2 intramolecular en el caso de los receptores metabotrópicos detipo 1 . También en algunos casos se ha llevado a cabo estudios de electrofisiología,c) Ensayos in vivo. Desarrollo de modelos en animales de las enfermedades que sepretenden estudiar.

Los resultados obtenidos al aplicar estos ensayos fue que los compuestospreparados no dieron en general actividades buenas. No se incluyen los valores

exactos de las actividades, ya que, no se pueden hacer públicos por razones deconfidencialidad .

Como resumen de este capítulo diremos que, se ha puesto a punto la síntesis

de diferentes cetonas cicloheptánicas a través de la ampliación de anillo de lascorrespondientes ciclohexanonas, así como de sus amino ácidos a través lashidantoínas correspondientes .



4. EXPERIMENTAL

4.1. General

Experimental

Todas las reacciones que precisan condiciones anhidras se realizaron en atmósferade argón, habiendo sido el material de vidrio secadoy evacuado antes de su utilización.

Las mezclas frigoríficas de -78°C a -25°C se prepararon con nitrógeno liquido yacetona.

4.1.1 . Disolventes y reactivos.Losdisolventes anhidros se secaron antes de su empleo . El tetrahidrofurano (IT~)

y éter se trataron, previamente, con sodio en hilos, y a continuación, se sometieron a reflujocon hidrato de aluminio y litio. En el caso del diclorometano, éste se secó a reflujo conpentó..ido de fosforo . El benceno se secó a reflujo con sodio, siendo todos destilados enatmósfera de árgon. Los demás disolventes utilizados (hexano, AcoEt, metanol, etanol del96%, etanol absoluto, dimetilsulfóxido), al igualque los reactivos y los productos de partida,fueron del mejor grado comercialmente asequible (Aldrich, Fluka, Janssen) y se utilizaronsin previa purificación .

4.1 .2. Instrumentación. -Los puntos de fusión se determinaron en un microscopio de platina calefactora

Reichert Thermovar, y no están corregidos .Los espectros de infi-arojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro SP3-200 Pye

Unicam . Las muestras se prepararon en película capilar sobre cristales de cloruro de sodioexcepto en los casos e~ificados .

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón ('H-RMN) se registraronen el espectrometro Bruker AC-300 de 300 MHz, utilizando cloroformo deuterado comodisolvente, y tretametilsilano (TMS) como referencia interna, excepto en los casosexpecificados. Los desplazamientos químicos se dan en valores de delta (8) en partes pormillón (ppm) referidas al TMS. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en herzios (H7-) .

Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono ('3C-RMN) se

realizaron en el citado espectrómetro Brul er AC-300 de 75 MHz usando cloroformodeuterado como disolvente y TMS como referencia interna, excepto en los casosexpecificados. Los desplazamientos químicos se dan en valores de delta (8) en partes pormillón (ppm) referidas al TMS. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en herzios (Hz) .Las asignaciones se dedujeron, en parte, a experimentos DEPT .

Los espectros de masas se registraron utilizando un equipo EM/CG HP-5988Acon una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0,2 mm de diámetro interno y 0,33 mm deespesor de película (metilsilicona de cadena cruzada). Las muestras se introdujeron porinyección a través del cromatógrafo, realizándose los espectros en la modalidad de impactoelectrónico (El). También se realizaron en VG 7070E CDC, FAB. Los espectros de masas



Caprtulo I

de alta resolución se realizaron en los Servicios de Espectroscopia de masas de lasUniversidades de Zaragoza y Autónoma de Madrid .

Los análisis elementales se realizaron en los Servicios de Microanálisis de laUniversidad de Alicante o en el Centro Analítico de la Universidad Complutense de Madrid(Facultad de Farmacia) .

Los cromatogramas de gases se realizaron en un cromatógrafo HP-5890,conectado a un registrador/integrador HP-3390A. Las condiciones cromatográficas fueron:detector FID, gas portador nitrógeno, 12 psi de presión en el inyector, 270°C detemperatura del bloque de inyección, 270°C de temperatura del bloque de detección, 0,3 mLde volumen de muestray 5 mm/-'n de velocidad de registro. La columna es del tipo capilarHP-1, de 12 m de longitud, 0,2 mm de diámetro interno, 0,33 mm de espesor de película,siendo la fase estacionaria OV-1 . El programa seleccionado fue de 100°C de temperatura

cial, 0 irán de tiempo inicial, 10'C/-'n de velocidad de calentamiento y 30 min detiempo final .

La cromatografia en placa fina se realizó utilizando cromatoplacas prefabricadasScheleicher & Schyell, F1500/LS 254, de 20/20 cm, de 0,2 mm de espesor y de sílica gelsobre soporte de poliéster, con indicador fluorescente sensible a 254 nm.

La cromatografia de columna se efectuó utilizando como fase estacionaria sílicagel Merck 60, de 0,040-0,063 nun, salvo en los casos indicados. Esta se introdujo en lacolumna previa preparación de una papillaion el eluyente inicial, eluyendo con mezclas dehexano y AcOEt de polaridad creciente.

4 .2 . Parte experimental. Preparación.

Métodos generales de expansión de ciclohexanonas :Diazometano ifi situ: A una disolución de ciclohexanona (5 mmol) y de hidróxido

de potasio (3,45 g, 62 mmol) en Hz0 (1,7 mL) y metanol (8,3 mL) se le adicionó durante2 h una disolución de N-metil-N-nitroso p-toluensulfonamida (Diazal ° , 1,87 g, 8,75 mmol)en metanol (15 mL) a 0°C. Después de 1 h de agitación se neutralizó con HCl concentradoy se evaporó el metanol avacío (15 Torr) .

Diruomeiano en éter: Se preparó una disolución de hidróxido de potasio (0,43 g,7,71 mmol) en H~O (0,6 mL) y etanol (2 mL) y se introdujo en un baño a 65°C en unmatraz de destilación conectado a un refrigerante el cual acaba en un codo unido a otromatraz sumergido en un baño de hielo que contenía éter (2 mL) . Se adicionó lentamenteuna disolución de Diazal~ (1,86 g, 8,57 mmol) en éter (11 mL) sobre la disolución anterior.La disolución de diazometano en éter que destilada es de color amarillo . Una vez acabada ladestilación se adicionó la cetona ciclohe..xánica (5 mmol) disuelta en etanol (3 mL) y semantuvo agitando durante 2 h, al cabo de las cuales se neutralizó la mezcla de reacción con

:1 2n se decantó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó eldisolvente a vacío (15 Torr) .

TrimetiLsilildiazometano: A una disolución de ciclohexanona de partida (5 mmol)y trifluoruro de boro etemto (0,69 mL, 5,5 mmol) en diclorometano seco (40 mL) en



atmósfera de argón y a -30°C se adicionó una disolución (2M en he .~anos) detrimetilsilildiazometano (2,75 mL, 5,5 mmol) en diclorometano (20 mL). La reacción sesiguió por cromatografia de gases, al cabo de 2 h se hidrolizó con H2O, se decantó la faseorgánica que se lavó con agua saturada de sal, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y seevaporó avacío (15 Ton).

En los tres métodos los crudos de reacción se purificaron por cromatografia flashen columna o se disolvieron en éter (10 mL) y se adicionó una disolución 5,75 M dehidrogenobisulfito de sodio (4 mL). La mezcla se agitó durante 1 d, se decantó la faseacuosa, se adicionó carbonato de sodio (3 g) y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 h.Después de enfriar a temperatura ambiente se exrtrajo con éter, se lavó la fase orgánica condisolución saturada deNaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolventea vacío (15 Torr) yel residuo se purificó por cromatografia flash en columna.

4.2.1 . Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas con n = 0.

Experimental

Síntesis del ácido 4-ozocicloheptanocarboxilico (la). La síntesis del compuesto la serealizó a partir del 4-ciclohexanoxarbo~lato de etilo por reacción con diazometano in situ(método general) obteniéndose con un 67% de rendimiento (90% de conversión): tt 6.57min; v 3600-2300 (OH) y 1695 cm"' (C~) ; Sx 2,25 (m, 11H, 5xCH2 y CH), y 9,65 (s~, lI~OH); bc 22,15, 25,9, 32,2 (2xCHZCH y CHZCHZCO), 41,3, 43,3 (2xCH2C0), 46,0 (CH),182,8 (COZ) y 214,15 (CO); mlz 157 (h~+1, 1%), 156 (M }, 15), 111 (17), 110 (14), 100(21), 99 (12), 86 (16), 84 (16), 83 (15), 82 (13), 73 (25), 68 (25), 56 (23), 55 (100), 54 (13),53 (11), 45 (18), 43 (17), 42 (25) y41 (41) .

Síntesis de14-ozocicloheptanocarboailato de etilo (lb). Se lle~~ó a cabo por dos métodos:diazometano es éter (58% de rto., 67% de conversión) y trimetilsilildiazometano (82% derto ., 85% de conversión) : Re 0,49 (hetano/AcOEt: Z1); tR 6,40 min; v 1715 y 1690 cm 1(C~) ; ~ 1,26 (t, J-- 7,1, 3H, CH3), 1,90 (m, 6H, 2xCH2CH2C0 y CHZCHCOZ), 2,50 (m,SH, 2xCH2C0 y CH) y 4,15 (q, J-- 7,1, 2H, CH20) ; bc 14,0 (CH3 ), 22,8, 26,50, 32,5(2xCH2CH2C0y CHZCH), 41,3, 43,35 (2xCH2C0), 46,35 (CH), 60,4 (CH20), 174,9 (COZ)y 213,55 (CO) ; m/z 185 (M }+l, 4%), 184 (M~, 35), 139 (35), 138 (22), 128 (28), 127 (20),114 (23), 111 (91), 110 (100), 101 (23), 99 (12), 88 (10), 84 (10), 83 (31), 82 (22), 81 (11),73 (22), 69 (12), 68 (13), 67 (11), 55 (70), 54 (11), 53 (10), 42 (11) y 41 (24).

Síntesis del 4-etilidendioaocicloheganol (6). A una disolución del monoetiléncetal de la1,4-ciclohe,~anodiona (5) (0,90 g, 5,76 mmol) en etanol absoluto (7,5 mL) se adicionóborohidnuo de sodio (0,12 g, 3,17 mmol) a 0°C. Se dejó que el sistema alcalizara latemperatura ambiente y al cabo de 5 h de agitación se eliminó el disolvente a vacío(15 Ton), se hidrolizó con H2Oy se extrajocondiclorometano. La fase orgánica se lavó condisolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío(15 Torr), obteniéndose 0,91 g del producto 6 cuantitativamente : tR 4,65 min; v 3410 crri'



Capítulo I

(OH); ~-r (60 Ivt, CCI4) 1,6 (m, 8I~ 4xCHz), 3,0 (sa , 11~ OH), 3,6 (m, 1H, CHO) y 3,8 (s,4H, 2xCH20) .

Síntesis del mesilato de 6 (7). A una disolución de 6 (0,91 g, 5,76 mmol) y trietilamina(1,62 mL, 11,54 mmol) en THF seco (7 .5 mL) se le adicionó lentamente y a 0°C unadisolución de cloruro de mesilo (0,682 mL, 8,64 mmol) en THF seco (1,5 mL) y enatmósfera de argón. Al cabo de un día de agitación a temperatura ambiente se adicionó unadisolución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se e.Ytrajo con diclorometano . La faseorgánica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro yse evaporó a vacío (15 Ton). El residuo resultante se purificó por cromatografia de columnaen sílica gel obteniéndose 7 con un 60% de rendimiento : tR 9,77 min ; v 1330 y 1660 crri'(SOZ) ; ~ 1,65, 1,84 (2m, 4H, 2xCHZC02), 1,96 (m, 4H, 2xCHZCOS), 3,03 (s, 3H,CH3),3,95 (s, 4H, OCHZCHZO) y 4,82 (q, J---- 5,0, 1H, CH) ; ~ 29,3, 30,65 (2xCHZCH2), 38,45(CH), 64,2 {OCHZCHZO), 78,35 (CH3) y 107,1 (COZ) ; m/z 236 (M+, 1%), 141 (13), 140{13), 99 (100), 79 (10) y 55 (12) .

Síntesis del 4-oxociclohexanocarbonitrilo (8). A una disolución de 7 (0,82 g, 3,46 mmol)en dimetilsulfóxido (DMSO) seco (13 mL) se adicionó cianuro de sodio (0,51 g, 10,37mmol) y dos gotas deadogen como agente de transferencia de fase agitando a 90°C duranteun día. Al cabo de ese tiempo se eírtrajo la mezcla reaccionante con una mezcla dediclorometano/hexano sobre la cual se adicionó HCl 2M (7 mL) agitando durante 12 h. Sedecantó de nuevo la fase orgánica, se lavó con disolución saturada de NaCI, se secó sobresulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton). Se obtuvo 0,21 g del compuesto 8con un 50% de rendimiento respecto de 7 . El rendimiento global de la síntesis de 8 a partirde 5 fue del 30% : tg 3,36 min; v 2210 (CN) y 1700 cm' (C~); áfI 2,21 (m, 4H,2xCHZCH), 2,44, 2,59 (2m, 4H, 2xCHZCO) y 3,08 (m, 1H, CH) .

Síntesis del 4-oxocicloheptanocarbonitrilo (lc) . Se utilizaron dos métodos de expansiónde anillo a partir del 4-oxociclohexanocarbonitrilo (8) : diazometano in situ (38% de rto .,90% de conversión) y trimetilsilildiazometano (86% de rto., 81% de conversión) : tR 4,79min; v 2220 (CN) y 1685 cm' (C~) ;~ 1,83 (2m, 6H, CHZCHZCH y 2xCHZCI-~, 2,48 (m,4H, 2xCHZCO) y 2,80 (m, 1H, CH) ; Sc 20,55 (CHZCH ZCH), 26,55, 32,75 (2xCHZCH), 31,3(CH), 40,05, 43,0 (2xCH2 C0), 120,95 (CN) y 211,75 (CO) ; m/z 138 (11~+1, 4%), 137 (39),109 (53), 108 (22), 94 (17), 81 (33), 80 (26), 69 (13), 67 (17), 56 (12), 55 (100), 54 (37), 53(17), 52 (10), 42 (39) y 41 (37) .

4 .2.2. Síntesis de las cotonas ciclohehtánicas 4-sustituidas con n = 1.

Síntesis del monoetilencetal del 1,4-cicloheptanodiona (9) . El compuesto 9 se obtuvo pore.~cpansión de anillo del correspondiete compuesto ciclohexánico 5 mediante dos métodos :diazometano in situ (66% de rto., 90% de conversión) y diazometano en éter (41% de rto.,84% de conversión) : Rf0,30 (hexano/AcOEt : 2/1) ; tR 5,98 min ; v 1685 cm' (C~) ;~ 1,81



(m, 6H, CHZCHZCO y 2xCH2C0,~, 2,49 (m, 4H, 2xCH2C0) y 3,89 (s, 4H, 2xCH20); Sc18,85 (CHZCHZCO), 33,0, 37,35 (2xCHZC02), 39,1, 43,4 (2xCH2C0), 64,3, 64,45(ZxCH20), 109,75 (COA y 213,9 (C~); m/z 171 (M'~+1, 4%), 170 (42), 142 (29), 114(10), 113 (43), 100 (17), 99 (98), 86 (100), 55 (27) y 42 (18) .

Síntesis del (4-etilendiozocicloheptiliden)acetato de etilo (13). Una disolución delcompuesto 9 del 61% de pureza (2,81 g, 10 mmol) y de etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (7,0 g, 20,3 mmol) en benceno seco (38 mL) se calentó a reflujo durante cincodías . A continuación se evaporó el disolvente, se añadió hexano y se filtró la suspensiónresultante (G-3). El filtrado se evaporó a vacío (15 Torr) y el residuo resultante se purificópor cromatografia de columna en sílica gel obteniéndose 2,07 g del producto 13 comomezcla Z/E: 1/1 (80%): Rf 0,6 (he.~ano/AcOEt : 2/1) ; tR 10,51 y 10,56 min; v 3060, 1630(CH=C) y 1705 cm' (C~) ; ~ 1,24 (t, J-- 7,1, 3H, CH3), 1,79 (m, 6H, 2xCH2C0 2 yCHzCHzC02), 2,42 (m, 2I~ CHZC=C), 2,95 (m, 2H, CH2C=C), 3,93 (s, 4I~2xOCHZCH20), 4,13 (q, J-- 7, l, 2I~ CHZCH3) y 5,75 (s, IH, CH); S~ 14,25 (CH3), 20,0(CHZCHZC=C), 32,0, 32,4, 37,4, 38,55 (2xCH2C=C y 2xCHZCOz), 59,3 (CHZCH3), 64,2,64,3 (OCH~CH20), 110,4 (OCO), 115,65, 115,7 (CH), 165,05 (C--CH) y 165,5 (C~) ; m/z241 (M'~+1, 1%), 240 (M~, 8), 195 (13), 167 (14), 139 (10), 99 (100), 86 (12) y 55 (13).

Síntesis del 4-oxocicloheptilidenacetato de etilo (ld) a partir de 13. A una disolución de13 (0,12 g, 0,5 mmol) en etanol (1,8 mL) se adicionó ácido sulfúrico al 20% (1,2 mL)agitando la mezcla 1 h Se evaporó el etanol y se extrajo el residuo con diclorometano. lafase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodioanhidro y se evaporó a vacío (15 Torr) obteniéndose 0,88 g del compuesto ld con un 90%de rendimiento respecto de 13, como mezcla de diastereoisómeros Z/E: 1/1 . El rendimientoglobal desde5 fue del44%: Rf0,52 (hexano/AcOEt: 2/1); tR 7,98 y 8,09 min; v 3050, 1635(CH=C), 1720y 1695 cm' (C~) ; ~ 1,28 (t,J 7,1, 3I-~ CH3), 1,94 (m, 21-~ CHZCHzCO),2,56, 3,02 (2m, 8H, 2xCHZC=Cy 2xCH2C0), 4,15 (q, J-- 7,1, 2H, CHzCH3) y 5,74 (s, lI~CH); S~ 14,1 (CH3), 22,9, 24,65 (CH2CHZC0), 26,75, 32,05, 33,95, 40,4 (2xCH2C=C),40,9, 42,05, 42,65, 43,4 (2xCHzCO), 59,6 (CHzCH3), 117,0, 117,3 (CH), 160,95, 161,35(C=CH), 165,8, 166,0 (COz), 212,45 y 212,5 (CO); m/z 198 (M}+2, <1%), 197 (M}+1, 2),196 (M~, 19), 151 (59), 150 (100), 123 (46), 122 (41), 121 (10), 112 (23), 11 (14), 107 (11),95 (27), 94 (20), 80 (10), 79 (20), 67 (16), SS (19), 53 (12) y 41 (12) .

Síntesis del (4-etilidendioxociclohexiliden)acetato de etilo (14). Se siguió el mismoprocedimiento descrito en la síntesis de 13 pero partiendo del monoetiléncetal de la1,4-ciclohexanodiona (5), obteniéndose de forma cuantitativa el compuesto 14 sin sernecesaria su purificación : tg 9,27 min; v 3050, 1645 (C=C) y 1710 cm' (C~) ; SH 1,27 (t,J---- 7,0, 3H, CH3), 1,76 (m, 4H, 2xCH2C0), 2,38, 3,00 (2t, J---- 6,9, 4H, 2xCHzC=~, 3,91 (s,4H, OCHzCH20), 4,08 (q, J 7,0, 21-~ CHzCH3) y 5,66 (s, 1H, CH=C); Sc 14,0 (CH3),



Capítulo I

25,75, 34,3, 34,7, 35,5 (4xCH2 ), 59,25 (CH2CH3), 64,15 (OCH2CHZ0), 107,7 (OCO),114,1 (CH), 159,9 (C=CI~ y 166,1 (CO).

Síntesis del 4-oaociclohexilidenacetato de etilo (15). Para la hidrólisis de 14 se siguió ~;mismo procedimiento descrito en la síntesis de ld, obteniéndose 15 con 94% derendimiento: tR 6,74 min; v 3040, 1635 (CH=C) y 1700 cm' (C~); 5~~ 1,29 (t, J 7,1, 3H,CH3), 2,49, 2,69, 3,21 (3m, 8H, 2xCH 2CHZ), 4,17 (q, J-- 7,1, 2H, CH20) y 5,85 (s, lI~CH=C) ; S~ 14,0 (CH3), 26,5, 33,5, 38,7, 39,3 (2xCHZCH2), 59,6 (CHZO), 115,9, 156,6(CH=C), 165,9 (C02) y 210,0 (CO); mlz 183 (ILf }+ 1, 12%), 182 (M~, 100), 154 (12), 153(24), 137 (96), 136 (16), 126 (36), 125 (19), 112 (20), 111 (28), 110 (11), 109 (83), 108(55), 107 (21), 97 (30), 95 (12), 94 (13), 83 (12), 81 (46), 80 (25), 79 (50), 77 (17), 69 (19),67 (44), 66 (26), 65 (12), SS (25), 53 (37), 52 (14), 51 (17), 43 (12) y 41 (26) .

Síntesis del 2-(4-etilidendioxociclohehtil)acetato de etilo (16} . Una suspensión delcompuesto 13 (Z,0 g, 8,33 mmol) y de paladio sobre carbono al 10% (1,3 g) en AcOEt (50mL) se agitó durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno . La mezcla resultante sefiltró (G-3) y el filtrado se concentró a vacío (15 Torr) obteniéndose 2,02 g del producto 16(99%): Rf 0,6 (hexano/AcOEt : 2/1); tR 10,20 min; v 1720 cW' (C~) ; ~ 1,18 (t, J 7,1,31~ CH3), 1,63 (m, 11H, CHZCH2C02CHZ, CH y 2xCH2CHCH2C02), 2,22 (m, 21~CHCH2COZ), 3,90 (m, 4I~ OCHZCH20) y4,05 (q, J-- 7,1, 2H, CH2CH3); Sc 14,1 (CH3),21,0 (CHZCHZCH), 28,0, 35,25, 35,95, 38,5 (2xCH2C-0 y 2xCH 2CHCHZCOZ), 36,95 (CIA,42,2 (CHCHZC02), 59,95 (CH2CH3), 63,85 (OCHZCH2 0), 112,35 (OCO) y 172,75 (C~) ;»tlz 243 (11~+1, 1%), 242 (1lI}, 3), 197 (12), 155 (19), 113 (18), 100 (17), 99 (100), 86 (12)y 55 (19).

Síntesis del 2-(4-ozocicloheptil)acetato de etilo (lf) . El compuesto 16 se hidrolizó deacuerdo con el método descrito en la síntesis de ld obteniéndose el producto lfcon un 90%de rendimiento . El rendimiento global desde 5 fue de143%: Rf 0,5 (hexano/AcOEt : 2/1); tx7,93 min; v 1720 y 1690 Cmi (C~) ; ~ 1,26 (t, J-- 7,1, 3H, CH3), 2,20 (m, 13H,CHZCHZCO, 2xCHZCO, 2xCHZCHCH2C02 , CH y CH2C02) y 4,14 (q, J-- 7,1, 2H,CH2CH3} ; 8~ 14,05 (CH3), 22,6 (CHZCH2C0), 29,8, 36,05, (2xCH2CHCHZCOz), 38 .0 (CH),41,65, 41,8, 43,4 (CHZCOZ y ZxCH2C0), 60,15 (CH2CH3 ), 172,3 (COZ) y 212,15 (CO); m/z199 (M}+1, 2%), 198 (M}, 14), 125 (14), 124 (13), 111 (100), 110 (60), 107 (12), 97 (10),95 (13), 88 (12), 83 (11), 81 (11), 55 (32) y 41 (15).

Síntesis del (4-etilidendiosociclohexil)acetato de etilo (17) . Se sintetizó a partir de 14siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 16 obteniéndosecuantitativamente el producto 17 : tR 8,70 min; v 1720 cm1 (C~); SH 1,22 (t, J 7,1, 3H,CH3), 1,26, 1,49 (2td, J-- 14,1, 3,1, 4H, 2xCH2CHZC-0), 1,67 (m, 41~ 2xCH2C-0), 1,75(m, lI~ CH), 2,15 (d, J- 7,0, 4H, 2xCHCH2C02), 3,86 (s, 4H, OCH2CHZ0) y 4,05 (q,J- 7,1, 2H, CH2CH3) ; S~ 14,15 (CH3), 29,9, 34,2 (2xCH2CH2), 33,4 (CHCH2C02), 40,E



Experimental

(CH), 60,1 (CHZCH3), 64,15 (OCHZCHZO), 108,5 (OCO) y 172,8

(C~); m/z 228 (M~,1%), 212 (12), 183 (5~), 155 (2~), 139 (36), 105 (10), 99 (11), 98 (25), 92 (36), 91 (100) y65 (43) .

Síntesis del 2-{4-oxociclohexil)acetato de etilo (18). Se siguió el mismo procedimientodescrito para la síntesis de ld pero partiendo, en este caso, del compuesto 17. Se obtuvo 18con un 80% de rendimiento: tR 6,53 min; v 1710 cm i (C~);~1,27 (t, J--7 ,0, 3H, CH3),1,43, 1,76, 2,07, 2,35 (4m, 11H, 2xCHZCH2, CHZCO Z y CH) y4,16 (q,J7,0, CHZCH3) ; S~14 .0 (CH3), 32,0, 40,2 (2xCHZCH2), 32,7 (CH), 39,9 (CHZCO Z), 60,2 (CHZCH3), 172,25(COZ) y 211,4 (CO); m/z 185 (r1~+1, 2%), 184 (M}, 22), 139 (39), 97 (65), 96 (100), 95(12), 89 (12), 88 (24), 83 (17), 81 (13), 79 (10), 70 (20), 69 {12), 67 (12), 61 (27), 60 (28),5~ (68), 54 (11), 53 (11), 43 (11), 42 (11) y 41 (30).

Síntesis del 2-{4-etilidendioxocicloheptiliden)etanonitrilo (19) . A una suspensión deNaH (0,425 g, 10,6 mmol) en THF seco (17 mL) en atmósfera de argón y a 0°C seadicionaron cianometanofosfonato de dietilo (1,86 g, 11,5 mmol) disuelto en THF seco(9 mL) y DMPU (1 mL). La mezcla resultante se agitó durante 15 min a 0°C y acontinuación se adicionó la cetona 9 (1,7 g, 10 mmol) disuelta en THF seco (10 mL).La mezcla de reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente y después se hidrolizó conHZO y se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se lavó con disolución saturadade NaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton) . Elresiduo resultante se purificó por cromatografia de columna (gel de sílice,hexano/AcOEt: 9/1) obteniéndose 1,76 g (9~%) del producto 19 como mezcla Z/E: tR8,96 min; Rf 0,55 (hexano/AcOEt: 2/1) ; v 3100, 1610 (CH=C) y 2210 cm1 (CN) ; bx1,80 (m, 6H, CHZCHZCO y2xCHZCO), 2,46, 2,67 (2m, 4H, 2xCHZC=C), 3,93 (s, 4H;OCHZCH ZO), 5,13 y 5,16 (2s, 1H, HC=C); 8~ 20,0, 20,7 (CHZCHZC=C), 27,9, 30,3,30,7, 33,9, 35,5, 36,x, 38,0, 38,2 (2xCHZC=C y 2xCHZCO), 64,2, 64,25 (OCHZCHZO),94,7, 94,9 (CH), 110,0, 110,1 (CO), 116,6, 116,7 (CN), 169,8 y 169,9 (C=CH) ; m/z194(M`+1, 1%), 193(M} , 11), 165 (14), 99 (100), 91 (19), 86 (27) y 55 (11).

Síntesis del (4-oxocicloheptil)etanonitrilo (le). A una disolución del producto 19(1,76 g, 9,5 mmol) en THF se adicionó una disolución de HCI 2M (25 mL). Despuésde 16 h se adicionó disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo conAcOEt tres veces. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secósobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton) . Se obtuvieron 1,33 g(80%) del compuesto le como mezcla Z/E en proporción 1/1: tR 6,35 y 6,42 min; Rr0,36 (hexano/AcOEt: 2/1) ; v 3040, 1620 (CH=C), 2210 (CN) y 1700 cm 1(C=0); SF-I

1,88 (m, 2H, CHZCHZCO), 2,57, 2,76 (2m, 8H, 2xCHZCO y 2xCHZC=C), 5,25 y 5,27(2s, 1H, CH); 8~ 22,4, 23,2 (CHZCHZCO), 29,2, 31,9, 35,2, 38,2 (2xCHZC=C), 40,2,41,0, 42,5, 42,8 (2xCHZCO), 96,5, 96,7 (CH), 115,9, 116,0 (CN), 166,6, 111,7(C=CH), 211,1 y 211,15 (CO) ; m/z 150 (M}+l, 9%), 149 (M+ , 98), 121 (33), 120 (37),107 (12), 106 (42), 94 (22), 93 (63), 92 (22), 91 (10), 81 (12), 80 (18), 79 (49), 78

47



Capítulo I

(14), 77 (1S), 67 (13), 66 (65), 6S (34), 64 (1S), 63 (13), SS (100), S4 (17), S3 (24), S2(23), S1 (21), SO (12), 42 (18) y 41 (18) .

Síntesis del 2-(4-etilidendiosocicloheptil)acetonitrilo (20) . La suspensión del producto19 (1,98 g, 8,8 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (1,SS g) en AcOEt (SO mL) seagitaron durante 16 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno . La reacciónse trató como en el caso del compuesto 13, obteniéndose 1,81 g {90%) del producto20 : tR 8,67 min ; Rf O,SS (hexano/AcOEt: 2/1) ; v 2230 cm' (CN) ; S H 1,65 (m, 11H,CH, 2xCHICH2CH, CH2CHICH y 2xCHICO), 2,28 {d, J= 6,SHz, 2H, CHICN) y3,88 (m, 4H, OCHICHIO); 8~ 20,8 (CHICH ICO), 24 .9 (CHICN), 27.7, 34 .8 (2xCHICHCHICN), 35,6, 38,2 (CHICO) 36,9 (CH), 63,85, 63,9 (OCH ICHIO), 111,8(CO) y 118,8 (CN) ; mlz 19S (M}, 0,1%), 100 (12}, 99 (100), 86 (12) y SS (12) .

Síntesis del 2-(4-oxocicloheptil)acetonitrilo (lg) . El compuesto 20 (1,81 g, 7,9 mmol)se hidrolizó con HCl 2M (ver compuesto 19) obteniéndose 1,1 g (88%) del compuestolg : tR 6,53 min ; v 2218 (CN) y 1685 cm' (C~) ; bx 1,34, 1,64, 2,OS (3m, 7H, CHICHICO,2xCHICHCHICN y CH), 2,37 (d, J-- 6,5, 2H, CH ICN) y 2,SS (m, 4H, 2xCHICO); bc 22,4,25,0 (CHICN y CHICHICO), 29,45, 35,7 (2xCHICHCHICN), 38,25 (CH), 41,4, 43,3(2xCHI CO), 118,25 (CN) y 213,2 (C~); m/z 1S2 (1t~+1, 2%), 151 (M + , 15~~ 111 ~~~~~108 (11), 83 (l~, G9 (lg), 67 (10), 55 (lü0}, 53 {lo>, 42 (14> y 41 (2S>.

Síntesis del (4-etilendioxociclohexiliden)acetonitrilo (21). A una suspensíón de lüdruro desodio (60% en aceite mineral) (0,165 g, 4,13 mmol) en THF seco (6,6 mL) se adicionó unadisolución de dietilfosfonatoacetonitrilo (0,721 mL, 4,46 mmol) y dimetilpropilenurea(DMPI~ (1,56 mL) en THF seco (3,3 mL) a 0°C. A la mezcla resultante se le adicionó unadisolución del moncetiléncetal de la 1,4-ciclohe.~anodiona S en THF seco (4 mL) agitandodurante 12 h, al cabo de las cuales se extrajo la mezcla de reacción con éter. La faseorgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato desodio anhidro y se evaporó a vacío (1S Ton) obteniéndose cuantitativamente el producto 21 :Rf O,S (hexano/AcOEt: 2/1); tR 7,30 min; v 3050, 1620 (C=C) y 2220 cm' (CN); bx 1,78(m, 4H, 2xCHI C02), 2,44, 2,66 (2t, J-- 6,5, 4H, 2xCH IC=C), 3,98 (s, 4H, OCHICHIO) y5,12 (s, 1H, C=CH) ; ~ 29,8, 32,SS (2xCHIC=G), 34,65, 3S,OS (2xCHIC02 ), 64,45(OCHICHIO), 93,4 (CH), 107,2 (OCO), 116,SS (CN) y 16S,6S (C=CH) ; mlz 181 (1~+2,1%), 180 (M}+l, 10), 179 (M~, 91), 164 (34), 1S0 (69), 139 (13), 109 (11), 106 (28), 100(10), 99 (100), 86 (84), 80 (13), 79 (24), 78 (11), 77 (16), 6S (12), SS (2S), S3 (14), S2 (1S),S 1 (13), 43 (12) y 42 (26) .

Síntesis del 2-{-3-etilidendioxocicloheail)etanonitrilo (22). El compuesto 22 se obtuvo porhidrogenación de 21, siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de 1G, conun 87% de rendimiento : Rf O,S (he.~anolAcOEt: 2/1) ; tR 7,14 min; v 2220 cm' (CN); ~1,43 (2m, 4H, 2xCHICHCHICN), 1,79 (m, 5H, 2xCHIC02 y CH), 2,28 (d, J---- 6,7, 2H,CHICN) y 3,94 (OCHICHIO) ; 8~ 23,75 (CHI CN), 29,35 (2xCHICHCHICN), 33,6 (CH),



Experimental

33,95 (2xCH2C0z), 64,2, 64,3 (OCHZCH20), 107,95 (OCO) y 118,65 (CN) ; m/z 182(~+1, 1%), 181 (M+ , 11), 141 (17), 100 (23), 99 (100), 86 (58), 55 (38), 53 (12), 43 (10),42 (20) y 41 (16).

Síntesis del 2-{4-oxociclohexil)acetonitrilo (23) . A una disolución de 22 (0,228 g, 1,26mmol) en éter (4 mL) se adicionó HCl 2M (4 mL) agit ndo durante 7 h, al cabo de lascuales se decantó la fase etérea que se lavó condisolución saturada de bicarbonato de sodio,se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton). Se obtuvo 0,107 g de23 con un 67% de rendimiento: Rf 0,3 (herano/AcOEt: 2/1) ; tR 4,94 min; v 2220 (CIA y1700 cm' (C~); ~ 1,56 (m, 2H, CHZCHZCO), 2,15 (m, 3I~ CHZCHZCO y CH), 2,45(m, 4I~ 2xCHZCO) y 2,42 (d, J---- 6,3, 2H, CHZCI~; So 23,4 (CHZCI~, 31,65(2xCH2CHCH2CN), 33,2 (Cl~, 39,9 (2xCH2C0), 118,0 (CN) y 209,5 (CO) ; m/z 139(~+2, 6%), 138 (M}+l, 3), 137 (M} , 27), 97 (20), 96 (15), 69 (12), 55 (100), 54 (13), 53(10), 42 (19) y 41 (26) .

Síntesis del (4-etilendioxociclohehtil)metanofosfonato de dietilo (25). Sobre unadisolución de tetraetilmetildifosfonato (4,12 mL, 16,6 mmol) en THF seco (66 mL) seadicinó una disolución de n-BuLi (12,72 mL, 16,6 mmol) 1,3Mbajo atmófera de argón y a-78°C manteniendo la agita~i~n iíWalItLé 1,5 h. Sobre dicha disolución se adicionó lacetona 9 (2,83 g, 16,6 mmol) disuelta en THF seco (17 mL) agitando durante 2 d. Lamezcla de reacción se neutralizó con HCl 2M y se eartrajo con AcOEt. La faseorgánica se lavó con disolución saturada de NaCI y se secó sobre sulfato de sodioanhidro, obteniéndose 4,81 g (82%) de una mezcla de los compuestos 24 que sehidrogenaron de acuerdo con el método descrito para el compuesto 13, resultando 2,27g (88%) del compuesto 25 : tR 13,82 min; R r 0,49 (AcOEt); v 1240, 1140 ; 1025 y 960cm' (PO) ; &~ I 1,32 (t, J= 7,1Hz, 6H, 2xCH3), 1,45 (m, 1H, CH), 1,82 (m, 12H, CHIP,2xCH2CH2 y CH2CHZC0), 3,90 (m, 4H, OCHZCH20) y 4,11 (m, 4H, 2xCH2Me); Sc16,3 (d, J~= 6,OHz, 2xCH3), 21,0 (CHZCHZCO), 29,4 (d, J~= 10,7, CHZCHzCHCP),33,3 (d, J~= 138,5, CHZP), 34,9 (d, J~= 4,0, CH), 35,7, 38,6 (ZxCH2C0), 37,0 (d,J~= 10,9, CH ZCHCHZP), 61,2 (d, J~p= 6,5, ZxCHZCH 3), 63,8, 63,9 (OCHZCH20) y112,4 (CO) ; mlz 306 (M}, 1%), 152 (15), 125 (15), 109 (10), 100 (15), 99 (100), 86(29), 82 (11), 81 (19), 65 (12), 5~ (29), 45 (13), 43 (10), 42 (10) y 41 (15) .

Síntesis del (4-oxocicloheptil)metanofosfonato de dietilo (lh). Se partió de 2,27 g delcompuesto crudo 29 y se hidrolizó como se describió para el compuesto 21,obteniéndose después de su purificación por cromaiografía de columna (gel de sílice,hexano/AcOEt) 1,73 g (84%) del compuesto 30 : tR 11,82 min; Rf 0,43 (AcOEt); v1680 (C=0), 1230, 1020 y 9~0 cm' (PO) ; SH 1,26 (t, J= 7,0, 6H, 2xCH3), 1,38 (m, 1H,CH), 1,66 (dd, J,,P= 18,8, J=6,5, 2H, CH ZP), 2,40 (m, 4H, 2xCHZCO) y 4,04 (m, 4H,2xCHz0) ; 8~ 16,3 (d, J~= 6,0, 2xCH3), 22,4 (d, J~P= 1,0, CHZCHZCO), 31,0 (d,J~= 10,0, CHZCHCHZP), 32,75 (d, J~= 139,4, CHZP), 36,1 (d, J~p= 3,8, CH), 37,6(d, J~= 11,2, CHzCHCH zP), 41,7, 43,4 (2x CH zCO), 61,3 (d, J~p= 6,6, 2x CH20) y



Capitulo I

214,3 (C=0); m/z 263 (M ++1, 4%), 262 (A~, 5), 191 (20), 152 (92), 151 (10), 139(23), 138 (29), 135 (12), 125 (100), 124 (17), 123 (ZO), 111 (36), 109 (15), 108 (33),107 (14), 97 (S3}, 96 (20), 95 (11), 91 (15), 83 (15), 82 (30), 81 (18), 79 (22), 69 (11),68 (11), 67 (31), 65 (38), SS (86), S4 (16), 53 (27), 4S {12), 43 (22), 42 {34) y 41 (97).

4.2 .3. Síntesis de las cotonas cicloteptánicas 4-sustituidas con n = 2.

Síntesis del 2-(4-etilendioxociclohexil)etanol (2G). A una suspensión de hidruro dealuminio y litio (0,35 g, 9,3 mmol) en THF seco (10 cnL) se adicionó una disolución deletilencetal del (4-oxociclohe.~il)acetato de etilo (17) {1,4 g, 6,2 mmol) en THF seco(10 mL). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 15 h y, después de enfriar atemperatura ambiente, se hidrolizó conH2Oy se e.Ytrajo con éter. La fase etérea se lavó condisolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío(15 Ton) . Se obtuvo l,ll g del producto 2G con un 96% de rendimiento: tR 7,40 min; v3480 cm' (OH); bx 1,50 (m, IOH, 3xCH2CH, 2xCH2C02), 2,30 (m, 1H, CH), 2,80 (sa, 11~

OH), 3,60 (m, 2H, CHZOH) y 3,66 (s, 4H, OCHZCH20) ; m/z 186 (H}, 2%), 100 (10), 99(100), 86 (37), SS (S4), 43 (10), 42 (13) y 41 (16) .

Síntesis dcl mesilato dcl 2-(4-etilcndioxociclohcxil)etanol (27). Se siguió el mismoprocedimiento descrito para la síntesis de 7 obteniéndose el compuesto 27 con un 85% derendimiento: tR 12,60 min; v 1350 y 1170 cm' (SOZ) ; bx 1,56 (m, 11H, 2xCH2C02,3xCH2CH y CH), 2,94 (s, 3H, CH 3), 3,86 (s, 4H, OCHZCH20) y 4,20 (t, J 6,5, 2I-~CHZOS); ~29,65, 34,1 (2xCH2CH2C02), 32,45, 35,2, 37,2 (CH3 , CHyCHZCHZOS), 64,05(OCHZCH 20), 68,1 (CHZOS) y 108,5 (OCO); m1z 264 (A~, <1%), 185 (30), 99 (100), 86(19), 79 (12) y SS (14) .

Síntesis del 3-(4-0xociclohexil)propanonitrilo (28}. Una disolución del compuesto 27(1,46 g, 5,6 mmol), cianuro de sodio (0,819 g, 16,7 mmol) y 3 gotas de adogen en DMSOseco (25 mL), se agitó durante 12 h al cabo de las cuales se adicionó ácido sulfúrico del20% (17 mL) agitando S h más. El crudo de reacción se extrajo con una mezcla dediclorometano/hexano . La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secósobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío {1S Torr) obteniéndosecmuititativamente el compuesto 28 (0,845 g) : tR 6,55 min; v 2260 (CN) y 1715 cm' (C~);bx 1,35, 2,00, 2,25 (3m, 9H, 2xCH2CH2C0y CH), 1,63 (q, J-- 7,1, 2H, CHZCHZCN) y 2,38(t, J 7,1, 2H, CHZCN); Sc 14,85 (CHZCN), 30,6, 31,6, 34,6 (3xCH2CH y CH), 40,05(2xCH2C0), 119,25 (CN) y 207,6 (C~) ; m1z 151 (~11~, 34%), 122 (23), 108 (12), 97 (10),95 (13), 67 (17), SS (100), 54 (11), 53 (16), 42 (12) y 41 (22) .

Síntesis del 3-(-1-oxocicloheptil)propanonitailo (li) . Se obtuvo a partir de 28 por dosmétodos: diazometano in situ (67% de rto., 90% de conversión) y trimetilsilildizometano(68% de rto ., 69% de conversión): tR 8,00 min; v 2220 (CN) y 1680 cni' (C~) ; Sx 1,25,1,40, 1,68, 1,90 (4m, 9H, 3xCH2CH, CH y CHZCHZCO) y 2,53 (2m, 6H, 2xCH2C0 y



E;rpeñmentaI

CH2CI~ ; S~ 14,35 (CH2CI~, 22,05 (CHZCHZCO), 28,95, 31,65, 34,9 (3xCH2CH), 39,55(C1~, 41,25, 42,95 (2xCH2C0), 119,4 (CIA y 214,1 (CO) ; m/z 166 (M~+1, 3%), 165 (M},

26), 136 (10), 122 (14), 121 (20), 109 (10), 108 (13), 94 (11), 83 (20), 81 (1S), 69 (31), 67(16), SS (100), S4 (12), S3 (14), 42 (1S) y 41(41) .

Síntesis del ácido 3-(4-oxocicloheptil)propanoico (lj) . Una disolución del compuesto li(0,072 g, 0,411 mmol) en una mezcla de hidróxido de sodio del 2S% (4 mL) y etanol(6 mL) se mantuvo a reflujo durante un día. A continuación se evaporó el etanol y seadicionó ácido sulfürico del 20% hasta pH ácido agitando la mezcla durante 2 h atemperatura ambiente . La mezcla de reacción se extrajo con éter, secándose la fase etéreasobre sulfato de sodio anhidro y evaporándose posteriormente a vacío (1S Ton) . Seobtuvieron 0,054 g de 1j con un 71% de rendimiento: tg 9,58 min; v 3600-2300 (Ol-~ y1695 crri' (C~); ~ 1,70 (2m, 9I~ CH2CH2C0, 3xCH2CH y CH), 2,45 (2m, 6H,2xCH2C0 y CHZCOZ) y 9,00 (sa, 1H, OH); bc 22,65 (CH2CH2C0), 29,75, 31,6, 31,65(3xCH2CH), 35,85 (CHZCOZ), 40,45 (CH), 41,95, 43,55 (2xCH2C0), 179,25 (C02) y 215,4(CO); ntlz 185 (M`- +1, <1%), 184 (M} , 3), 125 (14), 124 (12), 111 (S9), 96 (13), 84 (20), 83(26), 81 (13), 69 (33), 68 (16), 67 (18), 60 (12), S6 (13), SS (100), S3 (13), 4S (20), 43 (19),42 (22) y41 (49).

Síntesis del 2-(4-oxoeiclohexil)etanofosfonato de dietilo (30). Sobre una disolución delcompuesto 27 (0,25 g, 1 mmol) en THF seco (2 mL) se adicionó una disolución debromuro de litio (0,26 g, 3.0 mmol) en THF seco (3 mL) a 0°C en atmófera de argón.La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y se adicionó unasuspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral ; 0,13 g, 3,3 mmol) y fosfato dedietilo (0,43 mL, 3,3 mmol) en THF seco (S mL). La mezcla resultante se agitó areflujo durante 4 h, se hidrolizó con H2O y se extrajo con diclorometano. La faseorgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (1S Ton) . Elcrudo de reacción se purificó por columna flash obteniéndose 0,27 g de 29 (88% rto.)que se hidrolizó con HCl 2M (3 mL) en etanol (3 mL) durane lh. Se eliminó eldisolvente a vacío y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre sulfato desodio anhidro y se evaporó obteniéndose 0,16 g del fosfonato 30 con un 70% derendimieto: tR 12,00 min; Rf 0,32 (hexane/EtOAc : 1/1) ; v 1700 (C=0), 1240 y 1040cm' (PO) ; SH 1,36 (m, 6H, 2xCH3), 1,74, 2,08 (2m, 9H, 4xCHZ y CH), 2,38 (se, 4H,2xCH2C0) y 4,13 (m, 4H, 2xCH20) ; Sc 16,1 (d, J~ 5.8, 2xCH3), 23,2 (d,J~= 144.0, CH2P), 27,7 (d, J~= 5.0, CH2CH2P), 31,8, 40,1 (4xCHZ), 36,1 (d,J~ 16 .0, CH), 61,1 (d, J~=6.7, 2x CH20) y 211,1 (C=0); m/z 263 (M}+1, 3%), 262(M}, 19), 166 (46), 165 (100), 152 (66), 139 (19), 138 (39), 137 (29), 129 (S4), 111(27), 109 (32), 108 (14), 97 (21), 91 (10), 82 (12), 81 (2S), 67 (13), 65 (14), SS (31) y41 (18) . Masa exacta para C,2H2304P:11~, 262,1334. Enc. :1l~, 262,1340.

Síntesis del 2-(4-oxocicloheptil)etanofosfonato de dietilo (11:) . Se obtuvo porampliación de anillo de 30 utilizando diazometano in situ (S4% rto., S6% de



Capítulo I

conversión) y trimetilsilildiazometano (60% rto ., 78% de conversión): tR 13,2 min ; t1700 (C=0), 1240 y 1040 crri' (P-O) ; SH 1,32 (t, J= 7,0, 6H, 2xCH 3), 1,80 (m, 11H,CHIP, CHzCH2C0, 3xCHzCH y CH), 2,45 (m, 4H, 2xCH 2C0) y 4,10 (m, 4H,2xCHzCH 3) ; S~ 16,2 (d, J~= 6,0, 2xCH3 ), 22,6 (CH ZCHZCO), 23 .15 (d, J~= 141,3,CHZP), 29,2 (d, J~p= 4,7, CHZCHZP), 29,5, 35,6 (ZxCH2CHCH2CH2 P), 41,5 (d,J~= 15,8, CH), 41,8, 43,4 (2xCH2C0), 61,3 (d, J~= 6,6, 2xCH 2Me) y 214,0 (C=0);rnlz 276 (M+ , 3%), 166 (45), 165 (100), 152 (SS), 138 (25), 137 (23), 125 (54), 109(25), 81 (22) y 55 (23).

4 .2 .4. Síntesis de las espirohidantoínas cicloheptánicas 31 . MétodoGeneral . Una mezcla de la cetona de partida (S mmol), KCN (0,40g, 6 mmol),(NHq)~C03 (1,06g, 11 mmol) y NH4C1 (0,308, ~,S mmol) en etanol (30 mL) y H2O(30 mL) se calentó a 60°C durante 1 d . La mezcla de reacción se neutralizó con HClconcentrado a temperatura ambiente, se eliminó el etanol a vacío (I5 Ton) y se extrajocon AcOEt . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó(15 Torr) . El residuo se purificó por recristalización utilizando una mezcla éter/etanolobteniéndose las hidantoínas 31 como mezcla de diastereoisómeros cis/trans 1/l. Elderivado de tetrazol se obtuvo por tratamiento de la correspondiente cianohidantoína(S mmol) con azida de tri-n-butilestaño (3,35 8, 10 mmol) calentando a 120°C durante1 d. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a reflujo con HCl 2M(5 mL) . La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólidoresultante se cristalizó (éter/metanol) para dar la hidantoína tetrazólica 31e con un38% de rendimiento referido a lg. Los rendimientos se incluyen en la tabla 2 y losdatos físicos se citan a continuación :

Cisftrans-hidantoína 31a : p :f. 140-145°C (hexano/CHZC1 2); v (Nujol) 3170, 3050(NH), 1760 y 1720 cm t (C=0) ; SH 1,26 (ta, 3H, CH 3), 1,85 (m, lOH, Sx CHZ), 2,62(m, 1H, CH), 4,13 (qa, 4H, CH20), 7,54, 7,63 (2sa , 1H, CONHC) y 9,40 (sa , 1H,CONHCO) ; S~ 14,05, 14,1 (CH3 ), 20,65, Z 1,6, 24,4, 31,0, 31,2 (CHZCHZCN y2xCH2CH), 33,4, 34,4, 36,9, 37,7 (2xCH 2CN), 44,3, 45,0 (CH), 60,4, 60,6 (CH2 0),65,6 (CCON), 157,2, 157,6 (CNON), 175,7, 176,5 (COZ) y 178,85 (CCON) ; m/z 254(M+ , 13%), 209 (23), 208 (45), 181 (33), 1~D 11D0), 13& (391, 126 (2-1J, 113 (27J y 41(21) .

Cisftrans-hidantoína 31b : p.f. 140-145°C (hexano/CHZC1 2) ; v (Nujol) 3200, 3070(NI4), 1775 y 1725 cm' (C=0) ; SH 1,26 (t, J 7 .0, 3H, CH 3), 1,87 (m, 11H, CH,SxCH2CH2 ), 2;27 (t, J 7,0, 2H, CHZCOZ), 4,13 (q, J-- 7,0, 2H, CH2CH 3), 7,43, 7,57(2s a, 1H, CONHC) y 9,40 (sa , 1H, CONHCO) ; S~ 14,05, 14,15 (CH3 ), 20,65, 21,8,27,95, 28,3, 33,6, 34,75, 35,25, 35,55, 36,5, 36,6 (2xCH 2CH 2CN, CHZCHCHZCOZ y2xCH2CN), 37,1, 37,65 (CH), 41,9, 42,05 (CHZCOZ), 60,3 (CHZCH3 ), 65,9 (CCON),157,4, 157,55 (CNON), 172,85, 173,0 (CO Z ), 179,1 y 179 .2 (CCON) ; rnlz 269 (A~+1,9%), 268 (M +, 45), 223 (62), 222 (100), 221 (12), 220 (34), 195 (36), 194 (27), 182



(39) y 53 (20). Masa exacta para C~sHZONZOa : ~, 268,1423 . Enc. : M}, 268,1421 .

Cis/trans-hidantoína 31c: p.f. 207-209°C (hexano/CHZCI Z) ; v (KBr) 3235 (NH), 1770y 1705 cm"' (C=0); bx (d4-MeOH) 1,60 (m, 11H, SxCHZ y CH), 2,80 y 2,90 (2d,J 7.0, 2H, CH ZCHN) ; 8~ (d4-MeOH) 21,7, 22,4, 28,7, 29,2, 31,5, 31,6, 34,7, 36,4,36,5, 37,1, 37,7, 38,9, 40,7, 41,3 (6xCHZ y CH), 66,4, 66,8 (CCON), 156,7, 158,7(CNON y CN4H), 181,6 y 181,8 (CCON) . Anal. cal . para C�H,6N60Z~1HZ0: C, 46,78;H, 6,43 ; N, 29,77. Enc. : C, 46,54; H, 6,10 ; N, 29,05.

Cis/trans-hidantoína 31d: RE 0,13 (AcOEt); v 3210, 3160 (Nl~, 1760, 1715 (C=0),1240, 1050 y 1025 cm' (PO) ; ~ 1,32 (t, J-- 7,0, 6H, 2xCH3), 1,75 (m, 15H, 7xCHZ,CH), 4,10 (m, 4H, 2xCHZ0), 7,61, 7,84 (2sa , 1H, CONHC) y 9,77 (s e , 1H, CONHCO);d~ 16,3 (d, J~= 6,0, 2xCH3), 22,5 (CHZCN), 23,25 (d, J~= 141,0, CHZP), 27,6, 29,5(2d, J~= 20,0, 2xCHZCHZP), 31,4, 33,4, 34,3, 35,0, 36,7, 37,7 (2xCHZCN,2xCHZCHCHZCH ZP), 61,5, 61,55 (2d, .I~= 5,0, 2xCH Z0), 65,5, 65,8 (CCON),157,45, 157,5 (CNON), 179,4 y 179,45 (CCON) ; m1z 347 (M ++1, 1,2%), 346 (11~, 7),247 (12), 166 (13), 165 (52), 152 (100), 138 (24), 137 (12), 125 (49), 111 (17), 109(21), 108 (14), 97 (20), 82 (14), 81 (17), 55 (11) y 41 (11) .

4.2.5. Síntesis de los amino ácidos 32. Método General Una suspensión dehidantoína 31 (1 mmol) y HCl concentrado (10 mL) se calentó en un tubo sellado durante12 h . La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se trató con carbón, se filtrócon celite y se evaporó (15 Ton) . El residuo se disolvió en metanol y se precipitó con éterpara dar los amino ácidos hidrocloruros en forma de sólido blanco que se purificaron porrecristalización Los rendimientos se incluyen en la tabla 3 y los datos fisicos se citan acontinuación:

Hidrocloruro del ácido cis/traes-l-aminocicloheptano-l,4-dicarboxílico 32a: p.f.207-209°C (N1eOH/ether); v (KBr) 3500-2500 (OH, NH), 1750 y 1700 cm' (C=0) ; ~(d 4-McOH/DZO) 2,05 (m, 11H, SxCH Z y CH); 8~ (d4-McOH/DZO) 20,1, 20,5, 23,6,24,2, 31,7, 31,8, 32,3, 34,3, 34,7 (SxCHZ), 45,2, 45,6 (CH), 62,6, 62,7 (CN), 174,7,179,9 y 180,1 (2xCOZ ) ; m/z (DC, NH3) 202 (M}-CI+H, 28%), 184 (100) y 156 (56) .

Hidrocloruro del ácido cis/traes-2-(4-amino-4-carboxicicloheptil)acético 32b: p.f.160-162°C (MeOH/éter); v (KBr) 3500-2500 (OH, NH), 1750, 1710 y 1590 cm-'(C=0); 8H (d4-MeOH) 1,75 (m, 13H, 6xCHZ , CH); 8~ (d4-MeOH) 20,2, 20,7, 27,1,27,8, 32,4, 32,9, 34,3, 34,9, 35,3, 35,5, 37,2, 37,7 (6xCHZ), 34,3, 34,9 (CH), 62,6,

Experimental

(13), 181 (86), 180 (71), 178 (23), 169 (22), 165 (10), 153 (11), 152 (17), 151 (14),139 (17), 138 (31), 126 (25), 125 (27), 124 (23), 123 (24), 122 (36), 115 (11), 114(12), 113 (52), 112 (14), 111 (63), 109 (47), 108 (39), 101 (15), 100 (19), 97 (16), 96(22), 95 (32), 94 (14), 93 (15), 91 (11), 88 (22), 83 (25), 82 (55), 81 (30), 80 (21), 79(23), 76 (10), 70 (14), 69 (26), 68 (33), 67 (34), 61 (15), 60 (17), 56 (10), 55 (43), 54



Capítulo I

62,7 (CN), 174,7, 179,9 y 180,1 (2xC02) ; mlz (DC, NH 3 ) 216 (M +-CI+H, 81%), 171(10) y 170 (100) .

Hidrocloruro del ácido cisiYrans-2-(4-amino-4-carboxicicloheptil)ctano fosfónico 32d :p .f. >200°C (MeOH/ether) ; v (KBr) 3500-2500 {OH, NH), 1700 y 1515 crn- 1 (C=0) ;sH (d4-MeOH) 1,75 (m, 15H, 7xCH2, CH); 3c (d'-MeOH) 24,5, 25,2, 26,9, 2 29,5,29,9, 31,1, 31,9, 33,7, 36,8, 37,3, 38,7, 39,3, 39,9, 40,0, 45,3, 45,4, 45,8, 45,9 (muycomplicado de asignar), 66,4 (CN) y 177,3 (CO) ; m/z 283 (DC, NH3) (M+- CI+H,54%), 184 (50), 170 (30), 160 (70), 156 (100), 148 (10), 142 (20), 118 (18), 114 (34),104 (10), 72 (19), 70 (19) y 68 (31) .



CAPÍTULO II

Síntesis decianofosfatos.





1 . ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

Los a-cianofosfatos (IJ son derivados de compuestos carbonílicosespecialmente versátiles y novedosos en síntesis orgánica' y han sido utilizados: a) enla preparación de nitrilos saturados2 y a,P-insaturados3 a partir de compuestoscarbonílicos por eliminación seductiva del grupo fosfato, b) en arilacionesregioespecíficas de compuestos aromáticos 4 tipo Friedel-Crafts, c) en síntesis dey-hidroxinitrilos a,p-insaturados4b,5 y (3-cianocetonas a,P-insaturadas s a través de unatransposición sigmatrópica [3 .3] de cianofosfatos a,(3-insaturados, d) comoequivalentes del anión acilo6 en el caso de derivados de aldehidos, y e) en síntesis dederivados del indol' . Todas estas aplicaciones sintéticas se detallan a continuación.

On

NC OP(OEt)2

1.1 . Síntesis de nitrilos saturadosy a,R-insaturados.

Anteceáentes biblográficos

La homologación es un tema importante en síntesis orgánica, por este motivose ha estudiado extensamente la transformación de un grupo carbonilo en nitrito comouno de los procedimientos de homologación$ . Los métodos convencionales implican

' Kurihara, T. ; Harusawa, S.; Yoneda, R. J. Synth. Chem. Jpn. 1988, 46,1164.z a) Yoneda, R. ; Osaki, H. ; Harusawa, S. ; Kurihara, T. J. Chem. Soc., Perldn Trans.l 1990,607; b) Yoneda, R. ; Harusawa, S. ; Kurihara, T. J. Org. Chem. 1991, 56, 1827 .3 a) Harusawa, S.; Yoneda, R. ; Kurihara, T. ; Hamada, Y.; Shioiri, T. Tetrahedron Lett. 1884,,427; b) Yoneda, R. ; Hm�, S. ; Kurihara, T.J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1988, 3163 .

"a) Kurihara, T. ; Ha�, S. ; Hirai, J . ; Yoneda, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans.l 1987, 1771 ;b} Kurihara, T.; Miki,M. ; Santo, K.; Harusawa, S. ; Yoneda, R. Chent . Pharm. Bull. 1986, 34,4620 .S Kurihara, T.; MM,M. ; Yoneda, R. ; Harusawa, S. Chem. Pharnt. Bull. 1986, 34, 2747 .6 a) Kurihara, T.; Santo, K. ; Harusawa, S. ; Yoneda, R. Chem. Pharm . Bull. 1987, 35, 4777; b)Yoneda, R. ; Santo, K. ; Harusawa, S. ; Kurihara, T. Synth. Commun. 1987, 17, 921.'Kurihara, T.; Hanakawa, M. ; Harusawa, S. ; Yoneda, R. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 4545 .B Harusawa, S. ; Nakamura, S. ; Yagi, S . ; Kurihara, T. ; Hamada Y. ; Shioiri, T. Synth. Commun.1984, 14, 1365 .



Capítulo II

la conversión del grupo carbonilo en metoxicarbonilhidrazona9 , 2,4,6-tri-isopropil

fenilsulfonilhidrazona'° o p-tosylhidrazona" seguido de reacción con cianuro de

hidrógeno, y el uso de isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) en presencia de una base

fuerte' 2 . Sin embargo todos estos métodos presentan grandes desventajas, tales como:

Limitaciones de los compuestos carbonílicos de partida, el uso de cianuro de

hidrógeno, así como la utilización de bases fuertes que dan lugar a reacciones

secundarias. Como ejemplo, el uso de terc-butóxido de potasio, cuando se trata de

compuestos carbonílicos de partida como aldehidos a,,(3-insaturados, proporciona bajos

rendimientos' 3 , y las cetonas a,~3-insaturadas, mediante este procedimiento, sólo dan

3-acilpirroles sin generación de nitrilos' 4 .

Un método sencillo para obtener nitrilos saturados que permite la utilización

de una gran variedad de grupos carbonilo sin el uso de condiciones fuertes, ha sido el

desarrollado por Kurihara et al. . Implica la formación del a,-cianofosfato I, como

producto intermedio, por reacción del compuesto carbonílico con tres equivalentes de

cianuro de litio y tres equivalentes de cianofosfato de diento (DEPC) y posterior

eliminación reductiva del grupo fosfato eon litio en amoníaco líquidoZa o con yoduro

de samario(II)Zb (esquema 1) .

DEPC/LiCN _

NCRz

O0

OP(OEt)2 Li/NH3

R~~R2

o Smh

I

Esquema 1

9Ziegler, F.E . ; Wender, P.A . J Org. Chem. 1977, 42, 2001 .'° Jiricny, J. ; Orene, D.M . ; Reese, C.B . J Chem. Soc., Perkin Trans.l 1980, 1487 .ti Cacchi, S. ; Caglioti, L. ; Paolucci, G. Chem . Ind . 1972, 213.i2 a) Oldenziel, O.H. ; van Leusen, D. ; van Leusen, A.M. J. Org. Chem.Scholllcopf, U. ; Schroder, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl . 1973, 12, 407.'s van Leusen, A.M. ; Oomkes, P.G . ; SNnh. CommurT. 1980, 10, 399.'a a) van Leusen, A.M. ; Siderius, H. ; Hoogenboon, B.E. ; van Leusen, D.1972, 5337 ; b) Cheng, D.O . ; LeGoff, E. Tetrahedron Lett. 1977, 1469 .

CN

R1~R2

La desfosforilación reductiva del cianofosfato puede explicarse por

transferencia de dos electrones al doble enlace P=0 para formar el dianión II seguido

1977, 42, 3114 ; b)

Tetrahedron Lett.



de desfosforilación para dar el anión nitrito III que, por hidrólisis daría el nitritosaturado esperado, o bien, por alquilación con un halogenuro de alquilo daría el nitritosaturado correspondiente oc-alquilado'S (esquema 2) .

NC~O~(OEt)2(M]

R2

O- (OEt)2('O-

o

-°I

~oNCVP(OEt}2 (M)

NCVO~(OEt)2

R2

-~ R~~ ~R2II

CN

R~~\Rz

III

is Hartvv~ing, W. Tetralredron 1983, 39, 2609.i6 Livinghouse, T. Org. Synth . 1981, 60, 126.

Esquema 2

Esquema 3

Antecedentes biblográficos

CN

R1~R2

Los nitrilos a,(3-insaturados pueden obtenerse a partir de cianofosfatos pordos métodos distintos . Uno consiste en la formación de cianofosfatos aromáticos'6 ,preparados a partir de las cetonas aromáticas correspondientes por tratamiento conDEPC en presencia de cianuro de litio, seguido de tratamiento con trifluoruro de boroeterato3a (esquema 3) .

O(OEt)2P0 CN R~

DEPC

~ BF3~Et20LiCÑ~ Ar R2

CN R~



JOpÍf1lÍO II

Otro método consiste en la formación de cianofosfatos R,y-insaturados porreacción del aldehido o cotona a,~3-insaturados correspondientes con DEPC, enpresencia de cianuro de litio en T'HF, y posterior reacción SN2' del grupo fosfato concupratos3b (esquema 4) .

O

DEPC

(OEt)2P0\~N

RsCuLiCN R~

Esquema 4

1 .2 . Arilación regioeshecífica de compuestos aromáticos.

Las arilaciones de compuestos aromáticos se pueden lle~~ar a cabo, bajocondiciones suaves, utilizando cianofosfatos como productos intermedios . Lacianofosforilación de la 2-alquil-l,4-benzoquinona proporciona el cianofosfatocorrespondiente que, en presencia de un compuesto aromático (o heteroaromático) yde una cantidad catalítica de trifluoruro de boro eterato (BF3-OEt2) se transforma en elcompuesto 3-aril-4-hidroxibenzonitrilo4a (esquema 5) .

O0

NC OP(OEt)2Ri

LiCN

_

I

~

BF3 ~ Et 20DEPC ~ ArR2

Esquema 5

CN

CN R3

La introducción del anillo aromático tiene lugar a través de un proceso SN2'

asistido por el complejo que forma el trilluoruro de boro con el oxígeno del fosfato 4ó .



1.3. Síntesis de y-hidroxinitrilos y ~-cianocetonas a,~-insaturados.

La síntesis de los y-hidroxinitrilos a,p-insaturados V a partir de las cetonas

a,[3-insaturadas se lleva a cabo por cianofosforilación, con DEPC en presencia decianuro de litio en TIC, seguido de una transposición sigmatrópica [3 .3] en presencia

de trifluoruro de boro eterato catalítico s de los cianofosfatos IV (esquema 6) .La oxidación de los y-hidroxinitrilos a,(3-insaturados V con dioxido de

manganeso proporciona las p-cianocetonas a,[3-insaturadas VI (esquema 6) .

OCN O~(OEt)2 HCI

R2

O1 . DEPC/LiCN

NC

OF'(OEt)2

[3.3]2. BF3 Et20

CN OH

CN OMn02

V

VI

Esquema 6

1.4 . Preparación de equivalentes del anión asilo.


__ - -R2

La desprotonación de los cianofosfatos derivados de aldehidos proporciona

nuevos sintones asilo nucleo~licos . La cianofosforilación de aldehidos (arilaldehidos,

crotonaldehido, aldehidos aromátidos y cinamaldehido) con tres equivalentes deDEPC y tres equivalentes de cianuro de litio en 1I~ a temperatura ambiente seguido

de desprotonación con düsopropilamiduro de litio (I,DA) y n-butillitio (BuLi) en

presencia de tetrametiletilendiamida (T`MEDA) o hexametilfosforoamida (HIvIvIPA)proporcionan los aniones VII, que son equivalentes sintéticos del anión asilo . La

adición de electrófilos como, haluros de alquilo, haluros de asilo, compuestoscarbonílicos u olefinas activas, conducen a los compuestos VIII-XI (esquema 7) .



Capítulo II

CN~ O

R~/ _Òf~(OEt)2

VII

ONC

O~(OEt)2

1 . LDA

~O

H

2. n-BuLU

R~

O~(OEt)2TMEDA o HMPA

1.5 . Síntesis de derivados del indol' .

R2X

RzCOX

- O1 . R2~Ra2. NaOH

Esquema 7

CNi O

R~~,jZOE~(OEt)2

VIII

CN O

R~/j~0~(OEt)2~ORZ

IX

XI

El tratamiento del 3-indolcarbaldehido con tres equivalentes de DEPC y tresequivalentes de LiCN en TI-~ a -5°C proporciona el hidroxinitrilo XII. Lahidrogenación catalítica seguida de tratamiento con trifluoruro de boro eteratoconduce al derivado del indol XIII que por hidrólisis con hidróxido de litio setransforma en el 3-indolacetonitrilo XIV (esquema 8) .



El mecanismo de formación de XIV implica una transposición sigmatrópica

[3 .3] del cianofosfato formado (esquema 9) .

H2/Pd-CBF3~Et20

CHO

LiCN

NC

DEPC/LiCN

N~(OEt)2

XIII O

Esquema 8

OLi

Esquema 9


~~(OEt)zXII O

XIV

CHO

DEPC

~n1~ \

DEPC

N- LiCN

P(OEt)2O'

O~~P(OEt)2ó'

-~

I ~ ~ I

~OP(O)(OEt)2

~

xlv



C,~rpítulo II

Sin embargo, los N-alquil-3-indolcarbaldehidos XV reaccionan con DEPC yLiCN de forma distinta para dar los derivados 2-ciano-3-acetonitrilindoles XVI(esquema 10) .

DEPC/LiCN ~~~ -OP(OEt)2

-CN

Esquema 10

XVI

Como ya se ha indicado anteriormente el método general descrito para lapreparación de cianofosfatos es el tratamiento de compuestos carbonílicos con tresequivalentes de cianuro de litio y con tres equivalentes de DEPC' - ' a temperaturaambiente con tiempos de reacción relativamente cortos, o con tres equivalentes deDEPC en presencia de cantidades catalíticas de düsopropilamiduro de litio" atemperatura ambiente .

1 ~Harusawa, S . ; Yoneda, R . ; Kurihara, T . ; Hacnada, Y. ; Shiori, T. Checo. Pharm. Bull . 1983,

31, 2932 .



2. OBJETIVOS

En relación con el capítulo anterior, estábamos interesados en la síntesis denitrilos saturados a partir de cetonas por reducción del correspondiente cianofosfato(esquema 1) con el fin de preparar los nitrilos cicloheránicos y cicloheptánicossaturados, estructuras de interés para preparar posteriormente uno de los tipos deamino ácidos que se sintetizaron en el Capítulo I de esta memoria, a partir de lascetonas precursoras (esquema 11) .

Esquema 11

Objetivos

Atendiendo a los Antecedentes bibliográficos de este capítulo, en donde serefleja la importancia de los cianofosfatos en síntesis orgánica como intermedios muyversátiles, y a nuestra necesidad de preparar nitrilos saturados (esquema 11), se pensóen mejorar el método de obtención de cianofosfatos con el fin de reducir las cantidadesen exceso de anión cianuro que se utilizan en el método convencional.



Capítulo II

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Teniendo en cuenta los Antecedentes Bibliográficos de este capítulo y losObjetivos planteados, nos centramos en la búsqueda de una mejora en la síntesis de loscianofosfatos a partir de compuestos carbonílicos . Es por ello que, a lo largo de esteapartado se detalla tanto el nuevo procedimiento encontrado de síntesis decianofosfatos, como una serie de ejemplos que confirman las ventajas del métodohallado frente al convencional desarrollado por Kurihara et al. en el que se usan tresequivalentes de cianofosfato de dietilo y tres equivalentes de cianuro de litio en THF atemperatura ambiente .

El nuevo procedimieto consiste en la disminución de la cantidad de cianurode litio así como en la sustitución de cianofosfato de dietilo por clorofosfato de dietilosiendo éste un producto más ventajoso desde el punto de vista económico . La adiciónde 1,5 equivalentes de cianuro de litio disuelto en NN-dimetilformamida(comercialmente asequible por Aldrich) y de 1,2 equivalentes de clorofosfato de dietiloen THF a temperatura ambiente sobre el compuesto carbonílico 1 para dar loscorrespondientes cianofosfatos 2-4 y 6 con buenos rendimientos (esquema 12, tabla 1) .Las reacciones se siguen por cromatografia de gases teniendo lugar en tiemposmenores de 1 h con rendimientos similares a los obtenidos cuando se utiliza el métododel DEPC'~', obteniéndose los compuestos 2--3 y 6 como crudos de reacción con unapureza superior al 93% (determinada por CG y 'H-RMN de 300 IvII~z) . Estoscompuestos se purificaron en general por destilación a vacío (tabla 1) .

LiCN/CIPO(OEt) 2

_

DMF/THF

Esquema 12

ONC_ O~(OEt)2



Tabla 1. Síntesis de cianofosfatos 2-4 y 6.


a La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente. b Rendimiento del crudo basado en 1 .Todos lo compuestos 2-4 y 6 se obtuvieron en el crudo con una pureza >93% (CG y'H-RMN).° Kugelrolu (4 torr). a Relación Z~E: 9/1 (CG) .

~: 149°C (3 torr) . e A 0°C. h Laadición de LiCN se lúzo lentamente durante 30

Relación Z/E: 65/35 ('H-RMN) . j Lit. 7.k RE 0,38 para el isómero Z y 0,28 para el isómero E, hexano/AcOEt: 1/1 . ' Lit .4b: 77-83°C(2 ton) . m Relación cis/transa 1/1 ('H-RMN) . ° Tr 10,30 y 10,39 mi (ver parte experimental).° Lit .g . P monoetiléncetal de la 1,4-ciclohexanodiona. 9

. ` Norbornanona. s Después decromatografia en columna (hexano/AcOEt).

Compuesto carbonílico

n° R' R2

Tiempo de

reacción' n°

Producto

rto.(%)b p.e.(°C)°

la CH2=CH H 10 min 3a d 66 90

lb (~-McCH=CH H 10 min 2b 85 105`

lc t-Bu H 15 min 2e 85 100

ld Ph 30 min 2d 88 135'

le PhCH2 H lh 2e 93 160

lf 3-indolil H 2 h&n 6f72

lg CH2=CH 10 ming 2g 81 90'

lh Et Et lo . ine 2h 67 110

-(CH2CH 2CH=CH)- 15 min 4im 40 160°

-(CH2)s - 40 min 2j 90 110°

lk _P lh 2k 90 170

11 Ph Me 10 min 21 84 1409

2m 51' 120



!'apítulo II

En los casos en los que se parte de compuestos carbonílicos a,,~3-insaturados,tales como, (E)-crotonaldehido (lb) y metil viril cotona (lg) sólo se forman loscompuestos 2b y 2g resultantes de la adición 1,2 sobre el carbonilo (tabla 1) . Cuandola reacción se llevó a cabo con acroleina (la) sólo se obtuvo el nitrito a,(3-insaturado3a como mezcla de diastereiosómeros Z/E en relación molar 9/1 (esquema 2), esteproducto se obtiene por isomerización del doble enlace del compuesto 2a . Por otrolado, el tratamiento de la acroleína la con cianuro de litio y DEPC bajo las mismascondiciones de reacción condujo a la mezcla de productos 2a y 3a (esquema 13).

LíCN/CIPO(OEt) zDMF/THF

LiCNICNPO(OEt) 2THF _

Esquema 13

3a +

CNO

O~(OEt)2

3a

CNO

OF'(OEt)2

2a

Sin embargo, cuando se utiliza la 2-ciclopentenona (li) como producto departida se forma el compuesto 4i, resultante de la adición 1,4, como mezcla dediastereoisómeros en relación molar 1/1 aproximadamente (esquema 14, tabla 1) . Esteresultado es interesante, ya que no se obtiene el mismo producto que cuando cuando seutiliza el método convencional con DEPC. Cuando se trata li con tres equivalentes deDEPC y tres equivalentes de cianuro de litio en T`l~ a temperatura ambiente seobtiene el compuesto 55 resultado de la correspondiente adición 1,4 de cianuro de litio.



LiCN/CIPO(OEt) 2DMF/THF

LiCN/DEPCTHF

Esquema 14

ONC OI'(OEt)2

4i


CN

OOP(OEt)2

El tratamiento del 3-indolcarbaldelúdo (lf) con clorofosfato de dietilo ycianuro de litio a 0°C condujo a la mezcla de diastereoisómeros del 3-cianometilen-indol 6f en un 72% de rendimiento con una relación Z/E: 65/35. Cuando se somete lf

al procedimiento de cianofosforilación en condiciones standar se obtiene la mismamezcla de productos siendo el mayoritario, en este caso, el isómero E. El compuesto 6f

se obtiene debido a la transposición sigmatrópica [3 .3] del cianofosfato intermedio T(esquema 15, tabla 1) .

CHONC

N

1f

7

6f

Esquema 15



Capítulo II

En el caso de la norbornanona (lm) únicamente se obtuvo un isómero (2m),presumiblemente el resultante de la aproximación ezo del anión cianuro al carbonocarbonílico .

CN

OP(OEt)22m

En resumen, el procedimiento de cianofosforilación descrito es un buenmétodo general para la preparación de cianofosfatos a partir de compuestoscarbonílicos, aldehidos y cetonas aromáticos a,(3-insaturados y alquílicos, utilizandocianuro de litio y clorofosfato de dietilo en cantidades prácticamente estequiométricas .



4. EXPEIZIIVIENTAL

4.1 General.

Experimental

Las reacciones se llevaron a cabo bajo las mismas condiciones(instrumentales, disolventes, reactivos, etc.) que las especificadas en el apartadoExperimental del Capítulo I. Los espectros de resonancia magnética nuclear de fósforo(3'P-RMN) se realizaron en un espectrómetro Bruker AC-300 de la Universidad deOviedo utilizando como disolvente cloroformo deuterado y H3P04 del 85% comoreferencia interna .

4.2. Parte experimental. Preparación de cianofosfatos 2-6.

Procedimiento General. Sobre una disolución del compuesto 1 (0,5 mmol) yclorofosfato de dietilo (0,09 mL, 0,6 mmol) en THF seco (4 mL) se adicionó unadisolución de cianuro de litio (1,5 mL, 0,75 mmol) en DMF y se agitó la mezcla atemperatura ambiente (tabla 1) . La mezcla de reacción se hidrolizó con H2O y seextrajo con una mezcla hexanolAcOEt (1/1) . La fase orgánica se lavó tres veces condisolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó avacío (15 Ton) obteniéndose los-compuestos puros en el crudo 2-4 y 6, los cuales sepurificaron por destilación o por cromatografia en columna. Los rendimientos ypuntos de ebullición se incluyen en la tabla 1, los valores de Rf (hexano/AcOEt: 2/1),espectrales, y datos analíticos de los compuestos nuevos se detallan a continuación.

(Z/E)-2-(Dietilfosfoxi)-3-butenonitrilo (3a) : Rf 0,48 ; v 3060, 1630 (CH=C), 2225,(CN), 1285 (P=0) y 1020 cm"' (P-O); 8H 1,41 (t,J 7,0, 6H, 2xCH3CH2), 1,89 (Z),1.96 (E) (2dd, J-- 7,5, 2,5, 3H, CH3CH), 4,26 (m, 4H; 2xCH2), 6,11 (qd, J-- 7,0, 1,0,0,9, 1H, CH), 6,38 (qd, J 7,5, 2,5, 0,1, 1H, CH); 8~ 11,65 (Z), 13,25 (E) (d, J1,0,CH3CH), 15,75 (d, J-- 6,5, 2xCH3CH 2), 65,1 (d, J-- 6,5, 2xCH2), 112,2 (E), 113,85 (Z)(2d, J-- 1,5, 2,5 respect., COP), 121,25 (Z), 122,0 (E) (2d, J-- 9,0 y 10,0 respect ., CN),130,95 (E) y 131,5 (Z) (2d, J-- 5,5 y 6,9 respect ., CH); &P -5,5 (isomero-E), y -5 .7(isomero-Z); mlz 219 (M+ , 4%), 163 (64), 109 (40), 108 (20), 99 (43), 91 (18), 82(35), 81 (100), 69 (10), 66 (21), 65 (20), 56 (61), 55 (41), 54 (23), 47 (10), 45 (11) y43 (10). Anal . cal . para CgH~ 4N04P: C, 43,84; H, 6,44 ; N, 6,39 . Enc. : C, 44,03 ; H,6,74 ; N, 6,66 .

2-Dietilfosfoxi-3-pentenonitrilo (2b) : Rf 0,49 ; v 1270 (P=0) y 1020 cm' (P-O); ~1,35, 1,38 (2t, J-- 7,0, 6H, 2xCH3CH2), 1,82 (d, J--- 6,5, 3H, CH3CH), 4,16 (m, 4H,2xCH20), 5,46 (ddd, J-- 8,0, 7,0, 1,0, 1H, CHO), 5,64 (ddq, J-- 15,0, 7,0, 2,0, 1H,CHCHO), y 6,17 (ddq, J---- 15,0, 6,5, 2,0, 1H, CHCH3) ; 8~ 15,7 (d, J-- 7,0, 2xCH 3 ),17,3 (CH3CH), 64,35 64,4 (2d, J- 6,0, 2xCH20), 64,7 (d,1 5,0, CHCN), 115,45 (d,



Capítulo II

J-- 6,0, CIA, 122,25 (CHCHO) y 135,25 (CHCH3); rnlz 234 (M ++1, 0,2%), 233 (M'~~1,2), 177 (29), 127 (20), 125 (li), 99 (100), 81 (29), 80 (15), 79 (11) y S3 (15) .

2-Dietilfosfosi-3,3-dimetilbutanonitrilo (2c) : Rf 0,56 ; v 1270 (P=0) 1020 y 980 crol(P-0); ~ 1,12 (s, 9H, 3xCCH3) 1,38 y 1,39 {2t, J--7,0, 2x CHzCH3) 4,20 (m, 4H,2xCHzCH3) y 4,65 (d,J8,3, CH); Sc 15,75, 15,75 (2d, J6,7, 2xCH~CH3) 24,6 (3xCCH3 )35,45 (d, J~,O, CCH3) 64,45, 64,45 (2d, J=b,1, 2xCH2 ) 73,2 (d, ~7,2, CH) y 115,8 (d,J1,8, CIA; &~-1,4; nt/z 250 (~f +l, 0,2%), 249 (A~, 0,1), 209 {13), 193 (46), 178 (1S), 165(28), 155 (32), 137 (100), 127 (62), 125 (22), 99 (78), 82 (24), 81 (43), 57 (23), S3 (12) y41 (24) .

2-(Dieti(fosfoxi)-2-feniletanonitrilo (2d} : R f 0,49 ; v 1265 (P=0), 1030 y 970 cm"~(P-O); 8H 1,22 1,38 (2t, J= 7,0, 6H, 2xCH3), 4,01, 4,17 {2m, 4H, 2xCH20), 6,08 (d,J-- 9,0, CHO), 7,45 Y 7,57 (Zm, SH, Ph)~; 8~ 15,75, 15,7 (2d, J 7,0, 2xCH3), 64,4,64,6 (2d, J 6,0, 2xCH2), 66,25 (d . J 4,5, CHO), 15,95 (d, 1 6,0, CIA, 127,25,129,0, 130,3 (3xCH-Ph) y 132,25 (d, J= 5,5, C~-Ph) ; ntlz 270 (~tI }+1, 0,2%), 269 (M~,17), 213 (57), 125 (10), 117 (10), 116 (100), 115 (60), 105 (45), 99 (12), 89 (44), 81(23), 77 (19) y 63 (14) .

2-(Dietilfosfoai)-2-fenilhrohanonitrilo (2e;27 'f 0,44 ; v 1270 (P=0), 1030 y 970 cm1(P-O); 8H 1,28 (m, 6H, 2xCH3 ), 3,22 (d, J--7,0, 2H, CHZC), 4,05 (2m, 4H, 2xCH~0),5,16 (dd, J-- 15,0, 7,0, 1H, CHO), 7,32 (m, SH, Ph); S~ 15,7 (d, J= 6,5, 2xCH3), 40,15(d, J--6,0, CHZC), 64,4, 64,5 (2d, J- 6,0, 2xCH20), 65,2 (d, J= 6,0, CHO), 116,25 (d,J= 4,0, CIA, 127,7, 128,6, 129,45 (3xCH-Ph) y 132,8 (C ;-Ph) ; ntlz 283 (1~I~, 0,2%),130 (1S), 129 (100) y 91 (35) .

2-(Dietilfosfosi}-2-mctil-3-butenonitrilo (2g) : Rf 0,44 ; v 3080, 1660 (CH=C), 2240(CIA, 1265 (P=0) y 1020 cm' (P-O) ; 8H 1,36, 1,37 (2t, J-- 7,0, 6H, 2xCH3CH~), 1,90(s, 3H, CH3C0), 4,17 (m, 4H, 2xCH 20), 5,47 (d, J-- 10,5, 1H, CHH--C), 5,74 (d,J= 17,0, 1H, CHH=C) y 6,06 (dd, J 17,0, 10,5, 1H, CH) ; 8~ 15,7, 17,8 (2d, J 7,0,2xCH3CH~) 27,75 (d, J- 5,0, CH3C0), 64,25, 64,3 (2d, J-- 6,0, 2xCH~0), 74,15 (d,J-- 7,0, CO), 117,0 (d, J--- 4,0, CIA, 118,6 (CHZ=CH) y 134,55 (d, J-- 4,5, CH); m/z233 (M+, 0,8%), 177 (21), 127 (42), 125 (19), 109 (20), 99 (100), 97 (40), 82 (13), 81(41), 80 (28), 79 (16) y S3 (20) .

2-Etil-2-(dietilfosfosy)butanonitrilo (2h) : Rf 0,44 ; v 1270 (P=0) y 1020 cm- ' (P-O);&H 1,12 (t, J-- 7,5, 6H, 2xCH3CH~C), 1,37 (t, J--7,0, 2xCH3CH~0), 2,08 (m, 4H,2xCH2C) y 4,18 (m, 4H, 2xCH20); 8~ 8,05 (2xCH3CH zC), 15,8 (d, J-- 6,5,2xCH3CH20), 31,3 (d, J-- 4,0, 2xCH ,C), 64,2 (d, J= 6,0, 2xCH,0), 79,8 (d, J-- 4,0,CO) y 11 ,75 (d, J= 5,5, CIA; ~ -5,4 ; rrtlz 234 (ILI~-15, 0,7), 164 (15), 155 (41), 127

72



Bxperzmentat

(63), 109 (13), 99 (100), 81 (26) y S7 (13) . Anal. cal. para C, oHzoNO4P: C, 48,19; H,8,09 ; N, 5,60 . Enc. : C, 48,60; H, 7,80; N, 5,75 .

Cis/trans-l-(dictilfosfoxi)-1,3-ciclopentanodicarbonitrilo (4i) : v 2240 (CN), 1270(P=0) y 1000 cm' (P-O); SFi 1,38 (t, J-- 7,0, 6H, 2xCH3), 2,63 (m, 6H, 3WH2C), 3,28(m, 1H, CH) y 4,21 (m, 4H, 2xCH z0); 8~ 15,55 (d, J- 6,5, 2xCH 3), 25,25, 25,4 (CH),27,75, 28,2 (CHzCH2CH), 38,85, 39,15 (2d, J= 5,0 y 4,5 respect ., OCCHZCH z), 43,5,43,55 (2d, J-- 5,5 y 5,0 respect., OCCHZCH), 64,6, 64,75 (2d, J-- 5,5 y 6,0 respect.,CHzO), 104,25, 104,3 (CO), 116,85 (d, J-- 1,5, OCCT~, 117,15 (OCC1~, 120,4 y120.45 (CHCN); cSP -4,7 y -4,9 ; tnlz 271 (M}-1, 0,6%), 127 (39), 125 (12), 99 (100), 92(15), 91 (82), 82 (15), 81 (45), 65 (19), 64 (15)y 63 (12) . Anal. cal . paraC�H�N204P: C, 48,53; H, 6,29 ; N, 10,29 . Enc. : C, 48,09; H, 6,57 ; N, 10,41.

1-(Dietilfosfoxi)ciclohexanocarbonitrilo (2j) g : Rf 0,47; v 1270 (P=0), 1030 y 1000cm' (P-O) ; ~ 1,37, 1,38 (2t, J-- 7,0, 2xCH3), 1,64, 1,84, 1,97, 2,30 (4m, IOH,SxCH zC) y 4,18 (m, 4H, 2xCH z0); 8~ 15,8 (d, J 7,0, 2xCH 3 ), 22,3, 23,9 (3xCH2),36,8 (d, J-- 5,0, 2xCH2C0), 64,2 (d, J---- 6,0, 2xCHz0), 75,6 (d, J-- 8,0, CO) y 118,35(d,J 3,5, CN); &p -4,9 ; tn/z 291 (M }-28, l,l%), 163 (38), 99 (65), 86 (100) y 81 (11) .

1-Dietilfosfoxi-4-etilidendioxociclohexanocarbonitrilo (21c): Rf 0,31 ; v 1270 (P=0) y1000 cm' (P-O) ; Sx 1,38 (t, J---- 7,0, 2xCH3), 1,83 (m, 4H, 2xCH zCO), 2,33 (m, 4H,2xCH2CCN), 3,96 (s, 4H, OCHzCH20) y 4,18 (m, 4H, CHZCH3) ; 8~ 15,85 (d, J-- 5,5,2xCH3), 30,35 (2xCHzCO), 34,4 (d,J 5,0, 2xCHzCCN), 64,35, 64,4 (OCHZCHzO),64,4 (d, J= 5,5, 2xCH zOP), 73,5 (d, J= 8,0, COP), 106,15 (COCH2) y 118,2 (d,J= 2,5, CN); ~ -4,9 ; tnlz 291 (M+-28, 1,1%), 163 (38), 99 (65), 86 (100) y 81 (11) .

2-(Dietilfosfoxi)-2-fenilpropanonitrilo (21)x: Rf0,41 ; v 127 (P~) 1030 y 980 cm' (P-0) ;bx 1,28, 1,32 (2t, J-- 7,0, 6H, 2xCH2CH3) 2,14 (s, 3H, CH3C0) 4,09 (m, 4H, 2xCH2) 7,46 y7,64 (2m, SH, Ph); bc 15,7, (d,J 7,0, 2xCH~CH3) 30,15 (d, J 5,0, CH3C0) 64,2, 64,3(2d, J-- 6,5, 2xCH z) 75,45 (d, J---- 8,0, CO) 118,2 (CN) 124,9, 128,65, 129,5 (SxCI-IPh) y137,75 (d, J-- 5,5, C;Ph); nt/z 284 (M`+l, 1%), 283 (A~, 13), 155 (15), 147 (70), 131 (12),130 (56), 129 (100), 128 (15), 127 (32), 125 (14), 105 (19), 103 (52), 102 (25), 99 (58), 91(10), 82 (10), 81 (35), 78 (14), 77 (48) y S 1 (15).

2-(Dietilfosfoxi)biciclo(2 .2 .1]heptano-2-carbonitrilo (2m) : Rf O,S8 ; v 2225 (CN),1280 (P=0) y 1025 cm' (P-O); &H 1,38 (m, 6H, 2xCH3 ), 1,57, 1,87, 2,36 (3m, 7H,CHZCH~ yCHCHZCO), 2,39 (d, J-- 3,0, 2H, CHZCO), 2,89 (m, 1H, CHCO) y 4,20 (m,4H, CHzO) ; 8~ 15,8 (d, J-- 7,0, 2xCH3), 20,75, 27,95, 37,2 (CHZCH Z y CHCHZCH),39,1 (CHCHZCO), 44,35 (d, J---- 4,5, CHzCO), 48,2 (d, J-- 5,0, CHCO), 64,2, 64,25(2d, J 5,5, 2xCH 20), 78,0 (d, J= 9,0, COP) y 119,95 (CN) ; 8P -4,0 ; mlz 273 (rl~,0,3%), 206 (14), 155 (100), 150 (21), 127 (37), 99 (54), 91 (19), 81 (32), 67 (16), 65



!'npítulo II

(12) y 41 (13) . Anal . cal. para C,ZH~oN04P: C, 52,74; H, 7,38 ; N, 5,13 . Enc. : C52,32 ; H, 7,29 ; N, 5,12 .



CAPÍTULO III

Síntesis delos ácidos 4-nzetilén

y 4,4-etilenglutániico y desus derivados a-alquilados





1 . ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

1.1 . Derivados 4-metilén y 4,4-etilén del ácido L-glutámico.

Antecedentes bíblográficos

Como ya se vió en la Introducción genera! de esta memoria, los derivados delácido L-glutámico tienen un gran interés debido, no sólo a la interacción con losreceptores glutámicos del SNC, sino también por la relación con otros muchosprocesos biológicos. El ácido 4-metilén-L-glutámico (I) es un producto natural que seaísla de los cacahuetes germinados' y se ha encontrado en otras muchas variedades deplantas e . Presenta una potente actividad inhibidos en el SNC3 y, cuando forma partede péptidos, inhibe la vitamina K mediante y-carboxilación del ácido glutámico, lo queresulta importante en el proceso de coagulación de la sangre4 . Los cálculospreliminares de experimentos electrofisiológicos realizados recientemente porOhfune s demostraron que el ácido 4-metilén-L-glutámico es 10 veces más potente queel ácido L-glutámico como agente despolarizante en la médula espinal en ratas reciénnacidas. El derivado ciclopropánico de I, el ácido 2(S)-4,4-etilén-L-glutámico (II), hamostrado ser dos veces más potente. Esta despolarización se debe a la activación de losreceptores de NMDA .

NH2 NH2

H02C~ ~r~C02H

I

II

H02C~~~~C02H

La importancia biológica de este producto natural y de su derivadociclopropánico motivó el interés en llevar a cabo su síntesis. Se ha descrito

~ Done, J . ; Fowden, L. Biochem. J. 1952, SI, 451Z (a) Fowden, L. Aon. Rev . Biochem.

1964, 33,

173 . (b) Hatanaka, S. ; Katayama, H.Phytochemistry 1975, 14, 1434 . (c) Shewry, P. R. ; Fowden, L . Phytochemistry 1976, IS, 1981 .(d) Evans, C. S . ; Bell, E. A. Phytochemistry 1978, 17, 1127 . (e) Meier, L. K. ; Sorensen, H.Plrytochemistry 1979, 18, 1173 .3 Powe1, G. K. ; Dekker, E. E. Preparative Bioclrenristry 1981, 11, 339 .a Guibé, E. ; Decottiguies-Le Maréchal, P. ; Le Maréchal, P. ; Azerad, R. F.E.B.S. Letters 1984,177, 265 .5 Ouerfelli, O. ; Ishida, M. ; Shinozaki, H. ; Nakanislú, K. ; Ohfune, Y. Syrlett 1993, 409 .



Capítulo III

recientemente tanto la síntesis de Ib ~' como la de IIs. Ai iniciarse este trabajoDanishefsky et al. ya habían preparado el compuesto I en su forma ópticamente activapor reacción de 2-aziridincarboxilato de etilo homoquiral con reactivo de Wittigestabilizado, y durante la realización de su síntesis aparecieron dos métodos nuevos .El primero consta de 15 pasos de síntesis a partir del N-Boc-L-aspartato de y-bencilo 5 yel segundo por reducción de la enaminona'° s preparada por reacción de N-Boc-piro-glutamato de terc-butilo con el reactivo de Bredereck comercialmente no asequible''9 .El compuesto II se ha preparado recientemente utilizando la metodología de Ohfune s .Seguidamente se detallan todas estas rutas sintéticas .

1 .1 .1 . Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (I} a partir del N-acil-2-aziridincarboxilato de alquiloóó IIL

La reacción realizada por J.E . Baldwin et al., del N-tosil o N-acil-2(.S)-aziridincarboailato de alquilo con reactivos de Wittig' ° estabilizados con gruposcarbonilo, proporciona iluros de fósforo aislables N que provienen de la apertura delanillo de aziridina, estos iluros reaccionan con compuestos carbonílicosproporcionando amino ácidos insaturados ópticamente activos . Los 2-aziridin:arbo~ilato de etilo N-protegidos se preparan a partir del correspondienteV-tritilaziridin-2(S)-carbo~ilato de alquilo, que se prepara a su vez a partir de serinauotegida" (esquema 1) .

(a) Moody, C . M. ; Young, D . W . ; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4667 . (b) Baldwin, J . E .;,dlington, R . M. ; Robinson, N. G . J . J. Chenr . Soc., Chenr. Commun . 1987, 153 .(a) Danishefsky, S . ; Berman, E. ; Clizbe, L . A . ; Hírama, M. J ,4nr . Chenr. Soc. 1979, 101,385 . (b) Danishefsky, S . ; Morris, J . ; Clizbe, L . A . J Anr . Chenr. Soc. 1981, 103, 1602 .August, R . A . ; Khan, J. A. ; Moody, C . M . ; Young, D . W. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4617 .Bredereck, H. ; Simchen, G . ; Rebstadt, S . ; Kantlehner, W . ; Horn, P . ; Wahl, R. ; Hoffmann, H. ;- rieshaber, P . CTrenr. Ber. 19G8, 101, 41 .Reine, H.W . ; Lowrie, G.B . ; Irving, K.C . J. Org. Chenr. 1970, 35, 445 .Nakajima, K; Takai, F . ; Tanaka, T. ; Okawa, K . Bull. Chenr . Soc . Jpn . 1978, Sl, 1577.



C02H

H ~~ , `NH2HOH2C

Ph3P=CHC02Et

C02Me

~~~HÍ

CPh3

Et42C

NHCOR

Et02C' v `COZMe

PPh3 NHCOR

IV

HCI

0

Esquema 1

1 . TFA2. RCOCI

COZMe

' Z Mancuso, A. ; Huang, S-L. ; Swern, D. J Org. Checo . 1978, 43, 2480 .i3 Corey, E.J. ; Fuchs, P.L . Tetrahedron Lett. 1972, 3739 .' 4 Torü, S . ; Okumoto, H. ; Sadakane, M. ; Xu, H-L. Checo . Lett. 1991, 1673 .


C02Me~~~H

_

~OR

III

HCHO

NHZ

HOZC~~~C02H

1.1.2. Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (I) a partir de N-Boc-L-aspartato de y-bencilos (~ .

La etapa clave de la síntesis de Ohfune et al. es la aminocarbonilación depropargilglicina ópticamente activa obtenida a partir del N-Boc-L-aspartato dey-bencilo. La síntesis total se realizó en 15 pasos que se citan resumidamente acontinuación . La reducción del compuesto N-Boc-L-aspartato de y-bencilo conduce alaminoalcohol que se protegió con 2,2-dimetoxipropano para dar la oxazolidina (VI) .La reducción a alcohol seguida de oxidación de Swern' Z conduce al aldehido, el cualse transforma en la oxazolidina propargílica VII por dibromometilación seguido detratamiento con n-BuLi' 3 . La aminocarbonilación de VII se realizó modificandoligeramente el método de Torü et al.' 4 utilizando acetato de paladio(II),trüsopropóxido de fósforo, yoduro de N,N-dietilamonio en morfolina y CO (25 atm.),obteniéndose la amida VIII que, después de transesterificación e hidrólisis conduce alamino ácido I deseado (esquema 2) .



Capítulo III

NHBocPhCH202C

~~~C02H PhCH202C

NH2

Esquema 2

H02C~~~C02H

is Gibian,H. ; Klieger, E . Annalen. 1961, 690, 145 .

1 . LiA1H42. Ox. Swern

1.1 .3. Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (I) por reducciónó' deenaminonas''8 derivadas del ácido piroglutámico.

La síntesis de I realizada por Young et al. implica, como paso clave, lareducción de la enaminona formada por tratamiento del N-Boc-piroglutamato de terc-butilo (IX) con el reactivo de Bredereck. El N-Boc-piroglutamato de terc-butilo sesintetiza

a

partir

del

ácido

glutámico

mediante

5

pasos

de

reacción6~' s .

Elpiroglutamato protegido IX se convierte en la enaminona X por tratamiento con elreactivo de Bredereck9 , el cual, por reacción con hidruro de düsobutilaluminio(DIBAL) se transforma en el metilénpiroglutamato correspondiente . La hidrólisis delmetilén derivado conduce al amino ácido I (esquema 3) .



NH2

HOzC~~~~COZH

(Me2N)2C(H)OBut

f3oc

Esquema 3

O~COZBut

Boc

C02But

IX


DIBAL

1 . LiOM fe2. HCI

~

H02C

C02H

1.1.4. Síntesis del ácido 4,4-etilen-L

tano

-glutá

utilizando

mico (II) utilizando tametodología de Ohfunes .

Para la síntesis de II, Ohfune utilizó la misma metodología descrita para lapreparación de I (esquema 2) . La ruta se desvió en el compuesto VIII, después de unatransesterificación, se ciclopropana con diazome

como catalizadoracetato de paladio(II) para dar XI cuya hidrólisis conduce al amino ácidociclopropánico deseado (esquema 4).



Coprlr~lo III

Et02C

1 .2 . Otros derivados del ácido L-glutámico ~3-sustituidos.

PPh3 NHCOR

CH3CH0C02Me

1 . Ba(OHh

~ ~U

CHZN2/Pd(OAch2. CH2NZ

Esquema 4

Esquema

Basándose en las tres rutas sintéticas realizadas para la obtención de I, sesumaron nuevos grupos de investigación (a los que trabajaron en dichas síntesis) paraelaborar la síntesis de otros derivados distintos 4-sustituidos del ácido glutámico .

1 .2 .1. Síntesis de derivados de I a partir de N-acil-2-aziridincarboxilato dealquilo6a .

Baldwin et al . han sintetizado el derivado metileno XII a partir del iluro defósforo IV (esquema 1) por reacción del mismo con acetaldehido y posterior hidrólisis(esquema 5) .

Me NHCOR MeNH2

H-~Et02C

C02Me ~ HOZC

C02H



1.2.2. Síntesis de derivados del ácido glutámico a partir de N-Boc-L-aspartato de y-bencilos.

Ohfune et al. han realizado la síntesis del ácido 4,4-dimetil-L-glutámico

utilizando la misma metodología descrita para I y II . Al igual que en II, la ruta sedesvía en la amida VIII (esquema 2) que, después de una transesterificación, sehidrogena catalíticamente para obtener el metil derivado. La metilación del mismo

(LDA, Mel) conduce al correspondiente compuesto dimetilado que se hidroliza dandoel amino ácido XIII (esquema 6) .

VIII

3 . NaOH

1 . CSA2 . react. Dones

2 . LDA/Mel

CO Me

4. TFA/Dowex

XIII2

Esquema 6


1.2.3 . Síntesis de derivados del ácido glutámico a partir de N-Boc-piroglutamato de alquilo.

Varios grupos de investigación se han basado en el N-Boc-piroglutamato dealquilo para obtener distintos derivados del ácido L-glutámico.

Young et al. 6a obtuvieron el metil y el etil derivado de I por adición a laenaminona X (esquema 3) de bromuro de metil magnesio o bromuro de etilmagnesiorespectivamente, y posterior hidrólisis (esquema 7) .



Capítulo III

N Mee

XIV

N~C02But ~ ~ -O~CO2ButiBoc

X

R

E3oc

C02But

1 . LiOMe2. HCI ~

H02C~~~C02H

Esquema 7

CIC0 2CH2CC13

PhH/O

N Mee

~oc

C13CCH202C

-NMe2

N/'~C02Bn

~OZBn

C02Bn

XIV

RMgB~

II

RNH2

Danishefsky et al. sintetizaron el ácido y-carboxiglutámico a partir de laenaminona XIV. La reacción de la enaminona XIV con cloruro detricloroetoxicarbonilo'a en benceno a reflujo conduce al piroglutamato4-carboxisustituido, el cual, por tratamiento con alcohol bencílico en presencia detrietilamina, sufre apertura de la lactama dando ~~l tribencil éster. La hidrogenacióncatalítica en presencia de paladio(10%) sobre carbón del triéster bencílico conduce alácido y-carboxiglutámico (XV) (esquema 8) .



BnOHEt3N

Bn02C C02Bn H02C~C02H

NHC02Bn

NHZ

~C02Bn H2/Pd-C ~COZH

- NMe2

Esquema S

XIV

Esquema 9

1.3. Derivados a-alquilados del ácido L-glutámico.


XV

Este mismo grupo de investigación sintetizó la Pren~rosina (Arogenate)' b ,compuesto natural de gran interés ya que participa en la biosíntesis de la fenilalanina,de forma ópticamente pura . Utilizaron como fuente quiral de partida el ácidoL-glutámico y como uno de los intermedios de la síntesis la enaminona deípiroglutámico XIV. Después de muchos pasos de reacción obtuvieron el Arogenate(esquema 9) .

NH2

H02C~~C02H

Ya quedó bien reflejado, tanto en la L7troducción general como en los.9ntecedentes bibliográfrcos del Capítulo I de la presente memoria, la importancia demuchos amino ácidos a-alquilados o a-cíclicos como agonistas o antagonistas delreceptor metabotrópico . Como ejemplo adicional a lo visto anteriormente se puederesaltar un descubrimiento reciente . La a-metilación del agonista selectivo del



CapítreloIII

receptor metabotrópico L-CCG-1' 6XVI, conduce al derivado mobladoXVII"(MCCG) que se comporta como antagonista del receptor metabotrópico.

H02C

NH2

NHZ

H02C~C02HC02H

1.-i. Alquilación de la posición 4 dei hiroglutamato de etilo .

Ezquerra et al. han puesto a punto recientemente la alquilaeiónestereoselectiva de enolatos de litio derivados del N-Boc-piroglutamato' g (XVIII). La

formación del enolato se realiza por tratamiento de XVIII con LHMDS en TIC a-78°C durante 1 h. La adición posterior del electrófilo a -78°C conduce, después de lahidrólisis a los piroglutamatos correspondientes 4-alquilados (esquema 10). Lareacción funciona bien con una gran variedad de electrófilos tales como, haluros dealquilo, disulfuros, haluros de selenio, haluros alílicos y haluros bencílicos .Unicamente los haluros bencílicos dan alquilación totalmente estereoselectiva,

obteniendose los isómeros traes. El resto de los electrófilos dan relaciones de isómerostranslcis entre 2.5/1 y 3 .5/1 .

2. R2X

"-

,N"

C02R~ + O~N~C02R~i

i

iBoc

Boc

Boc

XVIII

1 . LHMDS

Esquema 10

' 6Ishida, M. ; Akagi, H. ; Shimamoto, K. ; Ohfune, Y. ; Shinozaki, H. Brain. Res. 1990, 537, 311."Pook, P-C. ; Jane, D.E . ; Jones, P.L . St . J. ; Tse, I-LW . ; Watkins, J-C. XIIth InternationalCongress of Pharmacology, 24-29 July, 1994, Montreal, Canada, Postor, P13.2 .26 .'s Ezquerra, J. ; Pedregal, C. ; Rubio, A. ; Ymretagoyena, B. ; Escribano, A. ; Sánchez-Ferrando, F.Tetralredron 1993, 49, 8665 .



También han trabajado en la doble alquilación estereosectiva del N-Boc-piroglutamato de etilol9 . Los productos dialquilados los obtuvieron mediante dosmétodos, directo a partir del piroglutamato de etilo por adición de 2 equivalentes deLl-IIvIDS a -78°C y adición de dos equivalentes de electrófilo dejando subir latemperatura hasta temperatura ambiente (esquema 11), e indirectamente a partir delos monoalquilados por tratamiento con un equivalente de LPIIvIDS a -78°C y adicióndel segundo electrófilo dejando subir la temperatura hasta temperatura ambiente. Laprimera alquilación tiene lugar a -78°C, sin embargo, la segunda necesitatemperaturas más altas, ya que, cuando se hidroliza la reacción a -78°C no tiene lugarla dialquilación, aunque se adicione un gran exceso de electrófilo . La estereoquímicadel centro quiral formado depende de lo voluminoso que sea el segundo electrófiloutilizado. Cuanto más voluminoso, mayor relación traes/cis (esquema 12).

O~N^C02Et 1. LHMDSj2 eq)

E3oc2. RX (2 eq)

Esquema 11

N~

1 . LHMOS (1 eq)C02Et

2. R2X

O

N

C02Et

+ O

N

C02Eti

~

iBoc

Boc

Boc

Esquema 12

Antecedentes bibliognzficos

' 9 Ezquerra, J . ; Pedregal, C.; Rubio, A. ; Vaquero, J.J . ; Matía, M.P. ; Martín, J. ; Díaz, A. ; García,J .L. J Org. Chem . 1994, 59, 4327 .



:apítulo III

Por último, un trabajo reciente del grupo de investigación de J . Ezquerra trata.obre la síntesis enantioméricamente pura de prolinas y ácidos glutámicos-sustituidos obtenidos por condensación aldólica del enolato de litio de la lactama del~iroglutamato2° . La formación del enolato de litio de la lactama del piroglutamato seBalizó como en los anteriores trabajos . La adición posterior de aldchidos o cetonas enpresencia de BF 3-Et~O condujo a los derivados hidroxílicos con buenos rendimientos,os cuales se transformaron en las olefinas XIX por tratamieto con clomro de mesilo;n presencia de exceso de trietilamina y cuyas mezclas se separaron por cromatografia;n columna . La hidrogenación catalítica de XIX condujo a los derivados~iroglutámicos cis-4-sustituidos, los cuales, por hidrólisis dieron los amino ácidos;lutámicos 4-sustituidos XX (esquema 13) .

t3oc

N~C02Et

E3oc

R~

R1

1. LHMDS

_2. R2R~C=0/

BF 3~Et20

1 . LiOH2. HCI/AcOEt3. o

H2/Pt20

R2

Esquema 13

XX

iBoc

MsCI/Et3N

'Ezquerra, J . ; Pedregal, C . ; Yruretagoyena, B . ; Rubio, A . ; Caire~io, M.C . ; Escribano, A . ;iarcía, J.L . J Org. Chem . 1995, 60, 292 .



También prepararon los aminoácidos 4-metilénicos por hidrólisis de lasolennas XXI (esquema 14).

R

2. HCI/AcOEt3.

Boc

XXI

1 . LiOH

Esquema 14


H02C~~~C02H



Capítulo III

2. OBJETIVOS

n Con estos antecedentes se creyó de interés llevar a cabo la síntesis de I y IIa partir de dos estrategias.

La primera consiste en alquilar la posición 4 del N-Boc-piroglutamato. Paraello nos basamos en los trabajos realizados por el grupo de im~estigación deJ. Ezquerra con el fin de preparar el derivado metilénico del piroglutámico, ehidrolizarlo posteriormente para obtener I (esquema 1~) .

NH2H 02C~~~C02H /~C02R~

E3oc

Boc

I

XXII

XVIII

Esquema 15

La otra estrategia sería utilizar el derivado de la glicina homoquiral deSeebach 2t o el derivado de la glicina de Williams`'- como fuente quiral, haciendoreaccionar los enolatos de ambos derivados de glicina con 2-(tosilmetil)acrilato demetilo, para dar los compuestos XXIII y XXIV cuyas hidrólisis conducirían a losderivados 4-metilenglutámicos (esquema 16) .

a (a) Fitzi, R . ; Seebach, D. Angew. Chem . Int. Ed. Engl . 1986, 25, 345 . (b) Seebach, D. ;luaristi, E. ; Miller, D. D. ; Schickli, C. ; Weber, T. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 237. (c) Fitzi, R. ;Seebach,D. Tetrahedron 1988, 44, 5277 .'z Williams, R . M . ; Im,M.-N. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 6075 .



O

1~J OBut~ ~ ~

~

BuN '~r 'C4zMe

NPhOC

PhOG~XXIII

Ph~0~0

XXIV

NHz

H02C~~~~C02H1

Ph~N~~,,,~~COZMeE3oc

E3oc

Esquema 16

Ph~0~0

Ph~`N/

Objetivos

+ Ts~\C02Me

A partir de XXII, XXIII y XXIV se podrían preparar derivados porciclopropanación, reacciones Diels-Alder, hidrogenación y alquilación, cicloadiciones,

etc. cuyas hidrólisis darían los derivados 4,4-sustituidos del ácido glutámico conestructuras del tipo XXV, XXVI y XXVII.

XXV

XXVI

XXVII

II) Así mismo, también se quiere preparar los derivados a-alquilados delácido 4-metilen-glutámico (XXVIII) y de su derivado ciclopropánico XXIX, paracomparar las actividades con respecto a sus homólogos sin alquiar en a. También seintentaran las dos estrategias ya mencionadas, siendo las más interesante la que utiliza



Capítulo III

los derivados de glicina quirales ya que, debido a la estructura del enolato formado, laalquilación en a estaría inducida asimétricamente dando los productos a.-alquiladosdiastereoméricamente puros.

II~ Por último se estudiaría la síntesis de derivados a-alquilados3,4-insaturados del piroglutamato ~) con el fin de obtener derivados tipo XXXI yXXXII preparados por ciclopropanación o por reacciones de adición tipo Michael apartir de XXX (esquema 17) .

H0 2C

H02C

XXXI

H02C~C02H

NH2

XXVIII

XXIX

HOZC

XXX

Esquema 17



3. DISCUSIÓNDE RESULTADOS

De acuerdo con nuestro proyecto sobre la preparación de derivados del ácidoL-glutámico con el fin de realizar ensayos neurobiológicos, ea~ponemos en estecapítulo los resultados obtenidos a lo largo de un estudio realizado sobre la síntesis de

estos derivados del ácido L-glutámico . El trabajo se divide en tres partes según el tipode derivados obtenidos .

En la primera parte se verá la síntesis del ácido 4-metilenglutámico (1) y del4,4-etilénglutámico (2), así como la síntesis del derivado ciclopropánico 3 y alguno delos intentos de obtener derivados 4,4-espirosustituidos del ácido L-glutámico .


Ph

En la segunda parte se verá la síntesis de los compuestos 4 y 5 derivadosa-alquilados de 1 y 2.

H02C

~R~

N C02Et(~oc

Y por último, la puesta a punto de una ruta sintética para obtener compuestos2-alquil-3,4-deshidropiroglutamatos 6 con el fin de obtener nuevos derivados del ácido

~1~~3?~dEQ E~~l ~StLllC~III~S del ~1j30 7 y ~ p~I IPe~~;~1~I1~S ~2 ~lc,'iDp~c~~~t~~ióí~ y $~adición tipo Michael, respectivamente .

H02C

NHZ

C02H



Capítulo III

3 .1. Síntesis del ácido 4-metüenglutámico y de su derivados ciclopropánico.

3 .1.1 . Síntesis del ácido 4-metüen-L-glutámico (1).La síntesis enantioselectiva de 1 se intentó mediante tres rutas distintas, de las

cuales, sólo una de ellas dio resultados positivos . Dicha ruta es la que utiliza comofuente quiral el N-Boc-piroglutamato de etilo (9), preparado a partir del ácidoglutámico mediante el método standard'-3 seguido de protección con di-tere-butildicarbonato 24 .

Cuando se llevó a cabo la preparación del piroglutamato 4-metinénico a partirde la reacción de enolatos con 1 equivalente de sal de Eschenmoser, siguiendo elprocedimiento utilizado por D . Pointer et al. zs para la síntesis de lactonas, ésteres ytetonas a,-metilénicas, siempre se obtenía la mezcla de productos formada por elproducto de partida 9 sin reaccionar y los productos procedentes de la mono y de ladoble alquilación en la posición 4 del compuesto 9 . La formación del enolato de 9 serealizó teniendo en cuenta el método utilizado por J . Ezquerra et al. 1g~ 19

desprotonando el N-Boc-piroglutamato de etilo (9) con dos equivalentes de LHMDS a-78°C durante 1 h seguido de adición de 2 equivalentes de sal de Eschenmoser a -78°Cpara dar el compuesto dialquilado 10 . El tratamiento de la diamina 10 con yoduro demetilo seguido de adición de disolución saturada de bicarbonato de sodio conduce al4-metilenpiroglutamato de etilo (11) con un 46% de rendimiento desde 9(esquema 17) . El producto intermedio 10 se aisló con un 65% de rendimiento. Elamino ácido 1 se obtuvo por tratamiento de 11 con LiOH6a en Tl~, siguiendo lametodología de D. W . Young, con lo que tiene lugar la apertura del anillopiroglutámico y la hidrólisis de los ésteres, seguido de agitación con acetato de etilosaturado en HCl gaseoso para dar el correspondiente hidrocloruro, y por último laadición de ótiido de propileno para obtener el ácido 4-metilenglutámico (1), [a}~, 2s

+12,8 (c 0,53, SM HCn) {Lu sa [oc]D +13,2 (c 0,~6, SM HCl)}, en su forma libre(esquema 18) . Cuando se intentó la hidrólisis con HCl a reflujo, se obtuvo la mezclade productos de adición de HC1 al doble enlace . La hidrólisis completa se efectuó con

un $~~/o c)e rendimiento,

~Silvennan, R . B . ; Levy, M . A . J Org. Cfrenr . 1980, 45, 815 .Z°Flynn, D . L . ; Zelle, R . E . ; Grieco, P . A. J Org. Círenr . 1983, 48, 2424 .25Roberts, J. L . ; Borromeo, P. S . ; Pointer, C . D . Tetrahedron Lett. 1977, 1621 .



10

~

1 . LHMDS (2 eq)

MezN"C02Et1

2. CH z=NMezl (2 eq)t3oc

9

1 . LiOH

NHz2. HCI/AcOEtO N COZEt

3. o

H02C' v 'C02HBoc y

Esquema 18

Sorprendentemente la diamina 10 condujo a la olefina después del tratamientocon yoduro de metilo seguido de medio básico. N . Langlois propuso un mecanismopara la formación de la olefina 11 a partir de la diamina 10 consistente en unareacción retro Manich con la pérdida de un equivalente de sal de Eschenmoser y detrimetilamina26 , como se indica en el esquema 19 .

1. Mel2. NaHC03

-CHz=NMe z lN"C02Et -Me3NBoc

Esquema 19

Z~Panday, S .K. ; Griffart-Brunet, D . ; Langlois, N. Tetrahedron Lett. 1994, 3S, 667.


1. Mel

N"C02Et2. NaHCOa

Boc

10

También se intentó la síntesis de 1 partiendo del derivado de la glicina

lvoLhoq~:~r,~l de See~sac,~~~~2~

} de2~~os~!.~~:~~~;ac~:L!gro de~le~Lc (~3~ 3~wéS de ~~aa

reacción SN ' . Este tipo de reacción ha sido estudiada por nuestro grupo de trabajo



~ :apítulo III

=.plicándolo a la síntesis de ésteresZ' y se basa en la reaccion de sustitución del grupoalfonilo del 2-(tosilmetil)acrilato de metilo o del N-isopropil-2-(tosilmetil)acrilamida,intetizados por yodosulfonilación-deshidroyodación 2$ del correspondiente compuestoarbonilico a.,p-insaturado, utilizando reactivos de Grignard o malonato de sodio:omo nucleófilos y también adicionalmente con enolatos de cetonas como nucleófilos~.°.squema 20) .

- Ts

Esquema 20

Esquema 21

Nu

N u-

En un principio se hizo reaccionar dos equivalentes del enolato de la~zidazolidinona 12, generado con LDA a -78°C en THF, con un equivalente de-(tosilmetil)acrilato de metilo2g '29 (13) durante 1 h en presencia de DMPU2' ° entre`8°C y -~0°C, obteniéndose la olefina 14 con un 98% de exceso diastereoméricoteterminado por CG) (esquema 21) .

Vájera, C . ; Mancheño, B . ; Yus, M . Tetralredron Lett. 1989, 30, 3837 .Nájera, C . ; Baldó, B . ; Yus, M . J. Checo . Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1029 .Chera, E. ; Yeckezkel, T . ; Hassner, A . J Org . Checo . 1990, SS, 5977 .

~N O \N

But .--< 1. LDA But .--~N

PhOC~. Ts co~~DMPU

NPhOC



El compuesto 14 no se logró purificar por cromatografa en columna ya que

tiene el mismo Rfque la imidazolidinona de partida, por lo que se pensó en disminuirla poralidad del producto formado en la reacción modificando el éster del acrilato autilizar como electrófilo. Se sintetizó el 2-(tosilmetil)acrilato de n-butilo (15) con un95% de rendimiento y se repitió la reacción empleando las mismas condiciones dereacción. Se obtuvo la olefina 16 con un 98% de exceso diastereomérico (determinado

~6~ CGj que se pur~có por cromatografia en columna flash con un X66/ derendimiento basado en el electrófilo, recuperándose un 60% de imidazolidinona departida . El amino ácido 1 no pudo obtenerse por hidrólisis de 16 con HCl a reflujo yaque se producía la adición de HCl al doble enlace dando una mezcla intratable deproductos (esquema 22).

1 . LDA

2.Ts caze~~DMPU

Esquema 22


También se intentó la síntesis de 1 utilizando como derivado de glicina quiralde partida el reactivo de Williams'2 17, pero, la reacción con LDAseguida de adiciónde 13 conduce al producto final 18 con un exceso diastereomérico de tan sólo un 33%(esquema 23), mucho menor que en el caso de la imidazolidinona de Seebach, por loque se abandonó esta ruta de síntesis.

OBut~~ ~

--~/~c .~ 1N/'.,' `C02Bu°

PhOGt

Esquema 23

PhYO~

O PhYO O1 . LDA

Ph~N/ 2. 13/DMPU Ph~N~~CO2MeIBOC

IBOC



Capítulo III

3.1.2 . Síntesis del ácido 4,4-etilen-L-glutámico (2) .Para la síntesis del compuesto 2 se utilizaron dos productos de partida distintos

11 y 16 . El primer método se inició con la ciclopropanación 5 del 4-metilen-piroglutamato de etilo (11) . Primeramente se realizó con diazometano reciéndestilado 3° disuelto en éter durante 4 h a 0°C obteniéndose la pirazolina 19cuantitativamente, que, por calentamiento a reflujo en acetato de etilo, dio la mezclade productos 20 y 21 difíciles de separar por cromatografla flash (esquema 24) .

(~"C02Et

E~oc

Boc

Esquema 24

C02Et

0

Cuando la ciclopropanación se realiza con diazometano recién destiladodisuelto en éter en presencia de un 1% de acetato de paladio(II) durante 1 h a 0°C, seobtiene el espirociclopropilpiroglutamato 20 con un 82% de rendimiento . La hidrólisisde 20 para dar eI amino ácido ciclopropánico 2 se realizó siguiendo la mismametodología aplicada en la hidrólisis para obtener 1 a partir de 11, obteniéndose elácido 4,4-etilen-L-glutámico (2) con un 54% de rendimiento, [a,]DZ, +13 .0 (c 0,50,FI20) {Lusa [a,}D +13.0 (c 0,50, H2O)}(esquema 25) .

3°Fieser, L .F . ; Fieser, M. Reagentsfor Organic Synthesis, J. Wiley & Sons: New York, 1968,vol . l, p 191 .



1. LiOH2. HCI/AcOEt

_HCIO

CH 2N2Pd(OEth

H02C

H02C

Esquema 25

2

Esquema 26

20

2

El amino ácido 2 también se preparó por ciclopropanación de la olefina 16 condiazometano en éter y en presencia de acetato de paladio(II) para dar el ciclopropano22 con un 50% de rendimiento. La posterior hidrólisis de 22 con HCl 6M a reflujoconduce al amino ácido 2 cuantitativamente (esquema 26) .

Ñ

O

\N`~OBut~ ~

CH2N2But-\

PhOC

PhOC


C02Bu~



Capítulo III

3 .1 .3 . Actividad biológica de los aminoácidos sintetizados.Los ensayos biológicos realizados para 1 y 2 fueron los mismos que se

indicaron en el Capítulo I: a) actividad por el receptor o binding, b) funcional y e)ensayos in vivo .

Los resultados obtenidos al aplicar estos ensayos fue que los compuestospreparados no dieron en general actividades buenas. No se incluyen los valoresexactos de las actividades, ya que, no se pueden hacer públicos por razones deconfidencialidad .

En resuenen, es de destacar que se ha puesto a punto un nuevo método sencillode síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico con un número de pasos muy inferior a losdescritos y a partir de productos de partida comercialmente asequibles. Así mismo se,se ha puesto a punto dos métodos de síntesis del ácido 4,4-etilen-L-glutámico quetambién resultan más sencillos que los descritos, uno basado en síntesis de compuestosenantioméricamente puros (EPC) a partir de piroglutamato, y otro, a través de unasíntesis altamente diastereoselectiva partiendo del enolato de glicina quiral deSeebach.

3.1 .4 . Síntesis de otros derivados 4,4-espiránicos del ácido L-glutámico .Para la síntesis de derivados ciclopropánicos se trataron las olefinas de partida

11 y 16 con diazoacetato de etilo3'~32, utilizando distintas condiciones de reacción, ycon difenildiazometano33 . En el primer caso sólo se observó reacción en ausencia decatalizador, obteniéndose las pirazolinas 24 y 26 resultantes de la isomerización de lasque poseen un doble enlace entre los dos nitrógenos, 23 y 25 (esquema 27) . Tambiénse intentó la ciclopropanación en presencia de catalizadores con el fin de evitar laformación de pirazolinas, pero, ni con el catalizador de rodio 3 ', bisacetato de rodio(II),rü con el de molibdeno32 , hexacarbonil molibdeno(0), se observó reacción de

3i Biggs, T.N . ; Swenton, J.S . J. Org. Chem_ 1992, 57, 5568 .s2Davidson, J.G. ; Doyle, MP. J. Org. Chem . 1980, 45, 1538.3sF ieser, L .F . ; Fieser, M. Reagerits for Organic Sy~itllesis, J . Wiley & Sons: New York, 1968,vol . 1, p 338.



ciclopropanación. Se intentó la isomerización de las pirazolinas, por calentamiento en

presencia de hidruro de sodio, con el fin de tener de nuevo la estructura que contieneel doble enlace entre los nitrógenos, y de esta forma, poder eliminar nitrógeno por

extrusión y obtener los derivados ciclopropánicos deseados, pero no se consiguió

(esquema 27).

N~~~''~r~C02Bu~rPhOC

16

PhOC

N2CHCOZEt

COZEt

NaH/D

"CO~Et~oc

24

Ogut.-~ ~ I~

N2CHCOZEt

O N

COZEt

But"-~ ~N~ NaHI~N

~COZBu~

26

Esquema 27

23

25


C02Et

Boc



Capítulo III

También se intentó hidrolizar directamente la pirazolina 24 para obtener elamino ácido espiránico correspondiente, pero sufrió descomposición en lascondiciones de la reacción (esquema 28) .

C02Et

24

1 . LiOH2. HCUAcOEt

03. y

1. LiOH2. HCI/AcOEt

~ Ph2CN2¡~"COZEt TEA

Esquema 28

La reacción de 11 con difenildiazometano33 en presencia de trietilamina a 80°Cda lugar al derivado ciclopropánico 27 que se obtiene como mezcla dediastereoisómeros cis/trans en proporción 3/2 con un rendimiento del 71%. Lahidrólisis de 27 con hidróxido de litio seguido de tratamiento con acetato de etilosaturado de cloruro de hidrógeno y adición de óxido de propileno condujo al aminoácido ciclopropánico 3 con un 54% de rendimiento (esquema 29) .

Esquema 2 9

Ph

C02Et



También se intentó la ciclopropanación de 11 y 16 con diazomalonato dedietilo3' tanto térmicamente como en presencia de acetato de rodio(II) comocatalizador, pero no se observó reacción alguna.

En cuanto a los derivados obtenidos por cicloadiciones de las olefinas 11 y 16con dimos conjugados, se llevaron a cabo las reacciones con isopreno, ciclohexadieno,ciclopentadieno y con el dieno de Danishefski . Sólamente tuvo lugar la reacción condimetilbutadieno a 80°C en tolueno, teniendo lugar la desprotección del grupo N-Boc-

en el caso de la olefina 11 obteniéndose 28 con 89% de rendimiento como mezcla dediastereoisómeros 3/2 (esquema 30). En el caso de la olefina 16 fue necesaria lapresencia de tricloruro de aluminio obteniéndose el producto de Diels-Alder 29 comomezcla de diastereoisómeros 3/2 y con un 24% de rendimiento después de 42 días dereacción a 80°C . La hidrólisis de 28 y 29 no se logró por los métodos convencionales .

16AIC13/80°C

29

Esquema 30

3° Regitz, M. Synthesis 1972, 3~1 .3yTrost, B.M. ; Molmder, G.A. J. Am . C{rem. Soc . 1981,103, 5969 .


También se ensyó la reacción de ciclopentanelación con el reactivo deTIOSt35 ' 36 en presencia de acetato de paladio(II) y fosfato de trüsopropilo en tolueno

103



Capítulo III

seco a 110°C durante 12 h, tanto con la olefina 11 como con la 16, pero sin éxito(esquema 31).

104

t3oc

OBut~ ~

N

'~r `COZBu~PhOC 16

Esquema 31

E~ocC02Et

3.2. Síntesis de los derivados oc-alquilados del ácido 4-metilén y4,4-etilengiutámico .

En un principio nos centramos en la ruta sintética que utiliza el derivado dela glicina de Seebach como fuente quiral para inducir en la a-alquilación, ya queproporciona excesos enantioméricos excelentes. La a-alquilación de 16 y 22 se intentóutilizando distintas condiciones de reacción, variando tanto la temperatura deformación del enolato como la temperatura de adición del electrófilo, así como el tipode base, LHMDS, LDAy n-BuLi, y con o sin presencia de DMPU, etc ., sin conseguirresultados positivos (esquema 32).

~Raghavan, S. ; Ishida, M. ; Shinozaki, H. ; Nakanishi, K. ; Ohfune, Y. Tetrahedron Lett . 1993,34, 5765 .



O

~ OBut~ ~ ~

But~N

'~r `COZBu~

N =

COZBu~PhOG~

PhOG~16

~O

ButN~''', ~

PhOG~22

20

C02Bu~

1 . Base2. RX

Esquema 32

1 . Base2. RX

Esquema 33


N~~OBut~

NPhOG

Al no obtener resultados positivos con los derivados de Seebach, nos vimosobligados a abandonar esta ruta sintética y centrarnos en la ruta que se basa en elderivado N-Boc-piroglutámico . Pero tampoco se observó reacción al tratar los

derivados metilénico (11) y ciclopropánico (20) del N-Boc-piroglutamato de etilo con

distintas bases ybajo diferentes condiciones de reacción (esquema 33).

~oc

COzBu~

105



Capítulo III

Sólo se observó reacción de a-alquilación con el dianión derivado delpiroglutamato de etilo sin proteger resultando ser el producto de partida apropiadopara las síntesis de los derivados a-alquilados deseados cuya síntesis se exponendetalladamente a continuación .

3.2 .1. Síntesis de los derivados a-alquilados del ácido 4-metilenglutámico.En primer lugar se sintetizó el 4-metilenpiroglutamato de etilo (30) a partir del

N-Boc-4-metilenpiroglutamato de etilo 11 por tratamiento con ácido trüluoroacético(TFA) con un 90% de rendimiento. La olefina 30 se hizo reaccionar con dosequivalentes de LHMDS en TIF de -78°C a -25°C durante aproximadamente 1 h paraformar el enolato de color naranja intenso 31 que, por adición del halogenuro dealquilo a -25°C, se transforma en el anión 32. La hidrólisis de dicho anión condisolución saturada de cloruro de amonio a 0°C conduce a los productos a-alquiladosdeseados 33 (esquema 34, tabla 1) . En el caso del yoduro de isobutilo y 2-fenetilo fuenecesaria la adición de tres equivalentes de hexametilfosforoamida (HIvIPA) paraobtener mejores rendimientos en la alquilación del dianión 31 . Los compuestos 33 setransformaron en sus correspondientes derivados N-Boc protegidos 34 por reaccióncon di-terc-butildicarbonato en presencia de una cantidad catalítica dedimetilaminopiridina (DMAP), con el fin de poder abrir la lactama en condicionesbásicas. Sólo en el caso del metil derivado 34a fue efectivo el método de hidrólisisdescrito en el apartado 3.1 . para obtener los=¡no ácidos 1 y 2, es decir, tratamientodel piroglutamato con hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 6 h, seguidode tratamiento con acetato de etilo saturado de cloruro de hidrógeno y óxido depropileno en metanol. En el resto de los casos se utilizó hidróxido de sodio acuoso areflujo durante 12 h. El posterior tratamiento con acetato de etilo saturado de cloruro

de hidrógeno y óxido de propileno en metanol, condujo a los esperados ácidos

2-alquil-4-metilenglutámicos 4 (esquema 34, tabla 1) . En el caso de 41, y 4c, derivadosformados a partir del bromuro de alilo y del yoduro de isobutilo respectivamente, sedescomponen bajo las condiciones de reacción.



COZEt

Li O

NH4 CI sat.

TFA

OEt

i

iH

30

Esquema 34

RX (1 eq)~ I

~~R{-25°C)

Li0 N COZEt

1 . NaOH

~~

NHZ

2 . AcOEt/HCI

~

~HOZC' v,j`C02H

3.Ky4

R (Boc) z0

COZEt

DMAP

O~ ~N~ `COZEt~oc

Discusiónde resultados

LHMDS (2 eq)(de -78°C a -25° C)

3.2.2. Síntesis de los derivados a-alquilados del ácido 4,4-etilenglutámico.

La ciclopropanación de los derivados metilénicos 33 se llevó a cabo con una

disolución de diazometano en éter recién destilada en presencia de una cantidadcatalítica (1%) de acetato de paladio(II) a 0°C durante 1 h, obteniéndose los derivadosciclopropánicos 35 . El tratamiento de estos compuestos con di-terc-butildicarbonato

condujo a los derivados 36, los cuales se hidrolizaron a los amino ácidos 5 siguiendo

el mismo procedimiento que para los amino ácidos metilénicos 4, es decir, tratamientocon hidróxido de sodio acuoso a reflujo durante 12 h, seguido de tratamiento conacetato de etilo saturado de cloruro de hidrógeno y óxido de propileno en metanol(esquema 35, tablal) . En el caso de 33b, donde R es un grupo afilo, tuvo lugar la

107



Capítulo III

ciclopropanación de los dos dobles enlaces para dar 35b que se protegió e hidrolizósiguiendo el procedimiento habitual para dar los compuestos 3Gb y Sbrespectivamente.

10 8

CH ZNZ

COZEt Pd(OAch

., ,

H

H

1 . NaOH2. AcOEt/HCl

Esquema 3~

HOZC

H02C

(Boc)20DMAP

Alternativamente se ensayó otra ruta sinténica para obtener los derivados4-metilen-N-Boc-piroglutámicos a-alquilados (34) en la que se partía depiroglutamato de etilo con el fin de comparar los rendimientos globales de ambosprocesos. Se utilizaron las mismas condiciones de reacción en los pasos semejantes .

Así, la alquilación de 37 da lugar al compuesto 38 con un 65% de rendimiento

teniendo lugar la protección con di-terc-butildicarbonato con un 84% de rendimiento .

La bis(aminometilación) del enolato derivado de 39 con la sal de Eschenmoser,

seguida de cuaternización y eliminación básica conduce a 34a con un 15% de

rendimiento (esquema 36).



Tabla 1 . Síntesis de los derivados a-alquilados del ácido 4-metilenglutámico y sus aní;logos ciclopropánicos.RHal

ICH3

CH2=CHCH2Br

(CH3)ZCHCH21

PhCH2Br

PhCH2CH21

Hexano/AcOEt .

Hexano/AcOEt :2/1 . ` H2O. a Basado en el compuesto 30 después de cromatografa en columna. e* Rendimientodel crudo determinado por CG, basado en el compuesto 33 . r Rendimiento del crudo determinado por RMN, basado en elcompuesto 34 . s Hidrolizado con disolución de LiOH 2,SM . 1 Basado en el compuesto 33 después de cromatogra0a en columna.' Rendimiento del crudo determinado por CG, basado en el compuesto 35 . j Rendimiento del crudo determinado por RMN, basadoen el compuesto 36 . kDescompone en la hidrólisis. 1 Se adicionaron 3 equivalentes de HMPA . m Para su hidrocloruro .

n° rto.(%) p. f. . n° rto.(%) Rf n° rto.(%) p.f°

33a 53 d 64-67 34- 89` 0,53 1 . 40 8 161-163

35a 741 - 36a 99' 0,64 Sa 32' 201-203

33b 60d 83-85 34b 99` 0,67 4b 'k

35b 771 67-70 36b ,99' 0,68 Sb 38' 172-174(desc .)

33c 46 d' 93-95 34c 991 0,70 4c

35c 75 1 , 110-112 36c 99' 0,67 Sc 33' 165-168

33d 68 ' 119-120 34d 99 1 0,65 4d 38 ' 148-149

35d 83 1 104-106 36d 95' 0,66 Sd 48' , m 244-246(desc.)

33e 41d' 72-74 34e 99 1 0,68 4e 38 ' 216-218(desc.)

35e 99 1 106-108 36e 95' 0,70 Se 36' 201-202



c.aprruro ~¡t

1 . LHMDS (2 eq)2 . Mel (1 eq)

Ñ

3.NH4C1

H

(Boc)20

DMAP

COZEt

Esquema 3G

Esta ruta sintética proporciona un rendimiento global inferior al utilizado parala síntesis de los derivados 34 (esquema 34), 10% frente a un 22%, aunque no sepodría extrapolar con exactitud a todos los casos ya que sólo se realizó para un sóloejemplo . Aunque no implique una mejora en la síntesis de estos derivados, aporta unaruta alternativa interesante.

3.2 .3. Actividad biológica de los amino ácidos preparados .

Los ensayos biológicos realizados para 4 y 5 fueron los mismos que seindicaron en el Capítulo I: a) actividad por el receptor o binding, b) funcional y c)ensayos in vivo .

Los resultados obtenidos al aplicar estos ensayos fue que los compuestospreparados no dieron en general actividades buenas. No se incluyen los valoresexactos de las actividades, ya que, no se pueden hacer públicos por razones deco~dencialidad.

Podemos resumir que, se ha puesto a punto la síntesis de una gran variedad decompuestos a,-alquilados derivados de los ácidos 4-metilÉN y 4,4-etilenglutámicoutilizando una ruta sintética sencilla y que parte de compuestos fácilmente asequibles,basada en la síntesis a partir del 4-metilenpiroglutamato de etilo 30 .



3.3 . Síntesis del derivado oc-alquilado-3,4-deshidropiroglutámico .

Una vez puesta a punto la desprotonación y alquilación del piroglutamato 37(esquema 37), se estudió la preparación de derivados a-alquilados-3,4-deshidropiroglutamatos. La ruta sintética comenzó con la desprotonación con dos equivalentesde Ll-IIvMS de -78°C a -25°C para formar el dianión correspondiente seguido deadición de yoduro de fenetilo y de tres equivalentes de 1tNIPA a -25°C, conduciendo lahidrólisis final al glutamato �alquilado 40 con un 45% de rendimiento sin purificar,el cual se protegió con di-terc-butildicarbonato para dar 41 . El tioéter 42 se obtuvo portratamiento de 41 con dos equivalentes de LHNMS a -78°C y posterior adición dedisulfuro de fenilo e hidrólisis, purificándose por cromatografia en columna con un47% de rendimiento (referido a 40) y como mezcla de diastereoisómeros 713. Laoxidación con ácido meta-cloroperbenzoico condujo al sulfóxido 43 que, porcalentamiento en tolueno a 80°C durante 12h proporcionó la olefina 44 con un 51% derendimiento después de purificación por cromatografía en columna (esquema 37).

LHMDS (2 eq)

1

1

-

_Ph~ 1 .N"COZEt 2 . PhCH 2CH21 (1 eq)1HMPA Oi~Ni_H

3. NH4CI hiC02Et

1 . LHMDS (2 e<, '2. PhSSPh (2 eq)

PhS


(Boc}2 0DMAP



Gápítulo III

m-CPBA

PhS'~

Ph

phCH3/80°C

~^¡PhN, ~CC~Et

O, 'N-'COzEt

Boc

1oc

Esquema 37

En resumen, se ha puesto a punto la síntesis de N-Boc-terc-butoxicarbonil-3,4-deshidro-2-(2-feniletil)piroglutamato de etilo a partir del piroglutamato de etiloasequible comercialmente y mediante cinco pasos de reacción.

Se pretende estudiar la ciclopropanación, así como la reacción de adición tipoMichael de 44, con el fin de obtener los derivados del tipo 7 y 8 para evaluar susactividades biológicas. El siguiente paso sería aumentar la gama de productos pora-alquilación de 37 con la introducción en la molécula de nuevos grupos alquilo, y,aplicando la misma ruta sintética que para la obtención de 44, obtener los compuestosoc-alquilados-3,4-insaturados correspondientes. Las reacciones de ciclopropanación yde adición tipo Michael de los derivados 6 seguido de hidrólisis darían los compuestosde tipo 7 y 8 con los que se podría realizar un estudio correlacionando sus actividadesbiológicas .



4. EXPERIMENTAL

4.1. General.

Las reacciones se llevaron a cabo bajo las mismas condiciones(instrumentales, disolventes, reactivos, etc.) que las especificadas en el apartadoExperimental del Capítulo I con las modificaciones que se detallan a continuación.

Los espectros de infrarojo (IR) se registraronenun espectrofotómetro SP3-200 PyeUnicam o en un Nicolet 510 P-FT. Las muestras se prepararon en pelicula capilar sobrecristales de cloruro de sodio excepto en loscasos especificadas.

Los cromatogramas de gases se realizaron en un cromatógrafo HP-5890,conectado a un registrador/integrador HP-3390A Las condiciones cromatográficas fueron :detector FID, gas portador nitrógeno, 12 psi de presión en el inyector, 270°C detemperaturadelbloque de inyección, 270°C detemperaturadelbloque de detección, 0,3 mLde volumende muestray 5 mmlmin de velocidadde registro. La columna es de tipo capilarHP-1, de 12 mde longitud, 0,2 mm de diámetro interno, 0,33 mm de espesor de película,siendo la fase estacionaria OV-1 . El programa seleccionado fue de 60°C de temperaturainicial, 3 min de tiempo inicial, 15°C/min de velocidad de calentamiento y 30 min detiempo final.

Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Optical Activy AA-100 .

4.2. Parte Experimental. Preparación.

Experimental

4.2 .1. Preparación del ácido 4-metilenglutámico y de sus derivadosciclopropánicos.

Síntesis del (2S)-N-(terc-butoxicarbonil)-4,4-bis(dimetilaminometil)piroglutamatode etilo (10) . A una disolución de hexametildisilazano (0,215 mL, 1 mmol) en THFseco (0,5 mL) en atmósfera de argón y a -78°C se adicionó una disolución de n-BuLi(Aldrich ; 0,625 mL, 1 mmol). Se agitó durante 10 min y se adicionó una disolucióndel piroglutamato de etilo N-Boc (0,129 g, 0,5 mmol) en THF (1,5 mL). Se mantuvola agitación durante 40 min a -78°C y se adicionó la sal de Eschenmoser (0,189 g,1 mmol). Se agitó durante 15 min a -78°C y se dejó que subiese la temperatura hastatemperatura ambiente durante toda la noche. Se hidrolizó con H2O y se extrajo conAcOEt. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCI y se secó sobresulfato de sodio anhidro . Se eliminó el disolvente a vacío (15 Torr) obteniéndose0,099 g (63%) del compuesto 10 en forma de aceite: [oc]DU -20,1 (c 1,132, CHCl3);Rf 0,13 (hesano/AcOEt: 1/1); v 1790, 1740 y 1720 cm 1 (C=0); &I-i 1,30 (t, J- 7,1, 3H,CH3CH2), 1,59 [s, 9H, (CH3)3C], 2,36 (m con 2s a 2,18 y 2,24, 18H, 4xCH3N,2xCH2Ny CHZCH), 4,21 (q, J- 7,1, ZH, CH20) y 4,62 (dd, J-- 8,4, 5,6, 1H, CH); S~14,0 (CH3CH2), 27,7 [(CH3)3C], 28,05 (CHZCHN), 28,05 (CHCON), 47,15, 47,7(4xCH3N), 51,8 (CCON) 57,1 (CH), 61,05, 62,9, 64,85 (CH20 y 2xCH2N), 82,95



Capítulo III

(COZC), 149,25 (NCOz), 171,45 (NCHCOZ) y 177,05 (CHCON); ntlz (DIP) 371 (t1"1},0,6%), 58 (100) y 57 (22) . Anal. cal. para C, SHZ6Nz05: C, 57,29; H, 8,34; N, 8,91.Enc. : C, 56,76; H, 8,62 ; N, 9,28.

Síntesis del (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilcnpiroglutamato de etilo (11) . Auna disolución del compuesto 10, preparado de acuerdo con el método descritoanteriormente, se evaporó el disolvente (15 Torr) y se adicionó sobre el residuometanol (2 mL) y yoduro de metilo (1,5 mL) manteniendo la agitación a temperaturaambiente durante 48 h. Se evaporó el metanol y se adicionó disolución saturada debicarbonato de sodio (2m1). Se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se lavó condisolución saturada de NaCI, secándose porteriormente sobre sulfato de sodio anhidro .Se eliminó el disolvente a vacío (15 Torr) y se obtuvieron 0,062 g (46%) delcompuesto 11 en forma de aceite : [oc] D'` s -13,9 (CHC13) ; Re 0,38 (hexano/AcOEt: 2/1) ;v 3040, 1660 (HC=C), 1780, 1740 y 1710 cm' (C=0); SH 1,29 (t, J-- 7,2, 3H,CH3CH2), 1,52 [s, 9H, (CH3) 3 C], 2,72 (ddt, J=17,4, 3,3, 2,4, 1H, HCHCN), 3,09 (ddt,J--- 17,4, 10,1, 3,0, 1H, HCHCHN), 4,23 (q, J= 7,2, 2H, CH20), 4,62 (dd, J---- 10,1, 3,3,1H, CH), 5,53 (dd, J-- 3,0, 2,4, 1H, HCH=C) y 6,23 (dd, J-- 3,0, 2,4, 1H, HCH--C); So13,95 (CH3CHz), 27,65 (CHCH~), 27,7 [(CH3) 3 C] ; 55,6 (CH), 61,55 (CH20), 83,55(COZC), 120,6 (CHZ=C), 136,45 (CHA=C), 149,65 (NCOZ), 171,35 (CHCO) y 175,15(CHzCCO) ; m1z (DIP) 268 (t1~-15, 0,3%), 97 (14), 96 (67), 69 (11), 68 (15), 57 (100),54 (11), 52 (12), 43 (20) y 41 (71). Anal . cal. para C13H,9N05: C, 57,96; H, 7,11 ; N,5,20 . Enc. : C, 57,69; H, 7,33 ; N, 5,01 .

Síntesis del ácido (2S)-4-metilenglutámico (1). A una disolución de 11 (0,325 g,1,21 mmol) en THF (8 mL) se adicionó una disolución acuosa de LiOH 2,SM (7,8mL), dejando agitar a temperatura ambiente durante 2 d. Se acidificó con HCl 2Mhasta pH 2 y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodioanhidro y se eliminó el disolvente a vacío. Se adicionó una disolución de AcOEtsaturada de cloruro de hidrógeno (2m1) y se agitó durante 1 h apareciendo un sólidoblanco . Después de eliminar el disolvente a vacío (15 Torr), el residuo se trituró conéter. El sólido resultante se disolvió en metanol, se adicionó óxido de propileno (lml)apareciendo sólido blanco y se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante1 h. Se repitió el último paso y, después de eliminar a vacío los componentes volátiles,se adicionó agua y éter. Se desechó la fase orgánica y se eliminó el Hz0 a vacío(15 Ton) . El sólido resultante se lavó con etanol absoluto y se filtró, obteniéndose0,154 g (80%) del amino ácido 1 : (a]p'`s+12,8 (c 0,53, HCl SN); p.f. 184°C; v (KBr)3550-2200 (COOH y NH), 1670 y 1590 cm' (C=0) ; 8H (D20) 2,55 (dd, J-- 14,6, 8,2,1H, HCHCH), 2,76 (dd, J 14,6,5,0, 1H, HCHCH), 3,76 (dd, J- 8,2, 5,0, 1H, CIA5,66 (s, 1H, HCH=C) y 6,24 (s, 1H, HCHC) ; 8~ (D20) 34,35 (CHzCH), 55,05 (CH),131,8 (CHz=C), 136,35 (CHz=C), 171,7 (CCO) y 174,4 (CHCO) ; m/z (M'-18, 3%), 98(12), 96 (100), 74 (10), 68 (18), 52 (49), 43 (33), 44 (26), 43 (10), 42 (10) y 41 (29) .



Experimental

Síntesis del 2-(tosilmetil)acrilato de n-butilo (15) . A una disolución de metacrilatode n-butilo (4,82 g, 30 mmol) en diclorometano (100 mL) se adicionóp-toluensulfinato de sodio (8,82 g, 48 mL) y yodo (7,61 g, 30 mmol). La mezcla dereacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se enfrió a 0°C, se adicionótrie[ilamina (19 mL) y se agitó durante 7 d a temperatura ambiente. Se hidrolizó conHCI 2M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con disoluciónsaturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó.El residuo resultante se purificó por cromatografia de columna (gel de sílice,hexano/AcOEt) obteniéndose 7,64 g (86%) del compuesto 15 : Rf 0,28 (hexano/AcOEt:4/1) ; v 3010, 1620, 1520 (C=CH) y 1315 cm"' (S=0); SH 0,92 (t, J-- 7,3, 3H, CH3CH2)1,33 (m, 2H, CH3CH2) 1,53 (m, ZH, CHZCH20) 2,43 (s, 3H, CH3C=C) 3,98 (t,J-- 6,6,2H, CH20) 4,14 (s, 2H, CHZS) 5,89, 6,48 (2s, 2H, CHZ=C) 7,32 7,72 (2d, J-- 7,9, 4H,ArH) ; 8~ 13,5 (CH3CH2), 18,9 (CH3CH2), 21,55 (CH3C=C), 30,25 (CHZCHZO), 57,4(CHZS), 65,15 (CHZO), 128,6, 129,5 (ArCH), 129,15, 135,35 (ArC), 132,95 {CH2=C),144,7 (CH2=C) y 164,7 (C=0); m/z (DIP) 232 (11~, 17%), 223 (13), 176 (21), 155(63), 139 (18), 130 (15), 92 (14), 91 (100), 89 (11), 85 (17), 68 (20), 65 (36) y 41(26) .

Síntesis del (2S,SS)-1-benzoil-2-(terc-butil)-5-(2-butoaicarbonil-2-propenil)-3-mctil-4-imidazolidinona (16). Auna disolución de düsopropilamina (0,308 g, 2,20mmol) en THF seco (1,4 mL) en atmósfera de argón y a 0°C, se adicionó unadisolución de n-BuLi (Aldrich; 1,38 mL, 2,20 mmol). Se agitó durante 10 min y seenfrió a -78°C . Se adicionó una disolución de (2,S)-1-benzoil-2-(terc-butil)-3-metil-4-imidazolidinona (12) (0,526 g, 2,00 mmol) en THF seco (9,6 mL) y se agitó durante15 min a -78°C. Sobre la disolución del enolato (color naranja catacterístico) seadicionó a -78°C una disolución del compuesto 15 (0,296 g, 1 mmol) y de DMPU(0,244 mL, 2 mmol) en THF seco (5 mL). Se dejó subir la temperatura durante 1 h yse hidrolizó con HZO a -50°C. Se adicionó una disolución saturada de cloruro deamonio y se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con disolución saturada de NaCI,se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Torr). El residuoresultante se purificó por cromatogra~a de columna (gel de sílice, hexano/AcOEt)obteniéndose 0,225 g (56% referido a 15) de sólido blanco del compuesto 16 con unexceso diastereomérico del 98% (determinado por CG). Se recuperó 0,154 g delcompuesto 12 : (a]DZS +78 (c 1,5, CHC13); p.f. 107-108°C; t< 20,93 (trans) y 21,38 (cis)min; R t 0,51 (he.~ano/AcOEt: 1/1) ; v 3140, 1590 y 1570 (C=CH), 1700 y 1625 cm'(C=0); SLI 0,85 (t, J-- 7,3, 3H, CH 3CH2), 0,99 [s, 9H, (CH3)3C], 1,26 (m, 2H,CH3CH2), 1,50 (m, 2H, CHZCH20), 2,17 (se, 1H, HCHC=C), 2,64 (d, J-- 16,4, 1H,HCHC=C), 3,00 (s, 3H, CH3N), 3,94 (m, 2H, CHZO), 4,50 (m, 1H, CHCO,) 5,12 (s,1H, HCH=C), 5,55 (s, 1H, HCNZ), 6,05 (s, 1H, HCH--C) y 7,48 (m, 5H, ArH) ; S~13,65 (CH3CH2), 19,1 (CH3CH 2), 26,35 [(CH3)3C], 30,5 (CH2CH20), 32,0 (CHCO),32,15 (CHZCH), 41,05 (CCHN2), 59,25 (CH3N), 64,6 (CHZO), 80,25 (CHNZ), 125,65(CH2=C), 127,85, 128,75, 131,65 (ArCH), 135,2 (ArC), 136,45 (CH2=C), 166,3



Capítulo III

(COZ), 170,7 y 171,05 (2CON) ; m/z (DIP) 385 (M'-15, 0,5%), 344 (19), 343 {92), 105(100) y 77 (23) . Anal . cal . para C23H32N204 : C, 68,97; H, 8,05 ; N, 6,99. Enc. : C,68,49; H, 8,12; N, 6,88 .

Síntesis de la pirazolina 19. A una disolución de olefina 11 (0,060 g, 0,22 mmol) enéter (1 mL) se adicionó a 0°C una disolución de diazometano en éter recién destilada(5 mL). Se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a vacío(15 Ton) obteniéndose 0,075 g (100%) de pirazolina 19 como mezcla dediastereoisómeros 2/1: Rc 0,13 y 0,20 (hexano/AcOEt: 2/1) ; v 1780, 1730 y 1710 cm1(C=0); &H 1,22 (t, J-- 7,0, 0,33x3H, 0,33xCH3CH2), 1,32 (t, J---- 7,1, 0,66x3H,0,66xCH3CH2), 1,53 [s, 0,66x9H, 0,66x(CH3)3C], 1,54 [s, 0,33x9H, 0,33x(CH3) 3C],2,07 (dd, J-- 14,0, 5,3, 0,66x1H, 0,66xHCHCH), 2,27 (m, 1H, HCHCHZ), 2,52 (dd,J-- 14,1, 9,8, 0,33x1H, 0,33xHCHCH), 2,63 (dd, J---- 14,1, 2,6, 0,33x1H,0,33xHCHCH), 3,00 (dd, J-- 14,0, 9,0, O,G6x1H, 0,66xHCHCH), 3,69 (m, 1H,HCHCHZ), 4,28 (m, 2H, CHZO), 4,68 (m, 2H, CHZN), 4,83 (dd, J-- 9,8, 2,6, 0,33x1H,0,33xCH) y 4,93 (dd, J-- 9,0, 5,3, 0,66x1H, 0,66xCH) ; 8~ 13,9 (CH3CH2), 26,35(0,33xCHZCH), 27,1 (0,66xCHZCH), 27,65 [0,66x(CH3)3C], 27,7 ~0,33x(CH3)3C],32,5 (0,66xCHZCH2), 32,95 (0,33xCHZCH2), 56,75 (0,66xCH), 56,8 ,0,33xCH), 61,8(0,66xCH20), 61,9 (0,33xCH20), 78,1 (0,33xCHZN), 78,4 (0,66xCH ZN), 84,05(0,33xCO ZC), 84,3 (0,66xCOZC), 95;95 (0,66xCN), 96,7 (0,33xCN), 148,85(0,66xNC02), 149,1 (0,33xNC02), 169,2, 170,1 y 170,8 {CHCO yCCON); m/z (DIP)312 (M }+l, 0,05%), 110 (100), 82 (12), 56 (82) y 41 (18) .

Síntesis del (25)-N-(terc-butozicarbonil)-4,4-etilenpiroglutamato de etilo (20) . Auna suspensión de 11 (0 .269 g, 1 mmol) y de acetato de paladio(II) (1%) en éter(1 mL) se adicionó muy lentamente y a 0°C una disolución recién destilada dediazometano en éter (16 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h,se evaporó el éter y se filtró el residuo con silicagel . Se obtuvieron 0,232 g (82 %) deciclopropano 20 : [~,] DZS -29,33 (c 1,5, CHC1 3) ; Rf 0,38 (hexano/AcOEt:2/1); v 1780,1740 y 1710 cm' (C=0); SH 0,86, 1,28 (2m, 4H, CHZCHZ), 1,30 (t, 1= 7,0, 3H,CH3CH2), 1,51 [s, 9H, (CH3)3C], 1,96 (dd, J-- 13,3, 3,4, 1H, HCHCN), 2,55 (dd,J- 13,3, 10,0, 1H, HCHCHN), 4,25 (q, J-- 7,0, 2H, CHZO) y 4,68 (dd, J 10,0, 3,4,1H, CH); S~ 14,0 (CH3CH2), 16,9, 22,7 (CHZCHZ), 27,75 [{CH3)3C], 29,85 (CHZCH),56,5 (CH), 61,45 (CHZO), 83,25 (COZC), 149,35 (1ÌCOZ), 171,3 (CHCO) y 175,15(CHZCCO) ; rn/z (DIP) 268 (M}-15, 0,3%), 210 (13), 110 (100) y 57 (35) . Anal. cal .para C, 4HZiN05 : C, 59,33; H, 7,47; N, 4,9~ . Enc. : C, 59,60; H, 7,14 ; N, 5,40 .

Síntesis del ácido (25~-4,4-etilenglutámico (2) a partir del cicloproprano20. A una disolución de 20 (0,460 g, 1,63 mmol) en THF (11 mL) se adicionó unadisolución acuosa de LiOH 2,SM (10,5 mL), dejando agitar a temperatura ambientedurante 6 h. Se acidificó con HCI 2M hasta pH 2 y se extrajo con AcOEt. La faseorgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente a vacío



Experimental

(15 Torr). Se adicionó una disolución de AcOEt saturada de cloruro de hidrógeno(2m1) y se agitó durante 1 h. Después de eliminar el disolvente a vacío (15 Ton), elresiduo se trituró con éter. El sólido resultante se disolvió en metanol y se adicionóóxido de propileno (lml) manteniendo la agitación a temperatura ambiente durante1 h. Se repitió el último paso y, después de eliminar a vacío los componentes volátiles,se adicionó H2O y éter. Se desechó la fase orgánica y se eliminó el H2O a vacío(15 Ton). El sólido resultante se lavó con etanol absoluto y se filtró, obteniéndose0,152 g (54%) del amino ácido 2: [a]DU+13.0 (c 0,5, H20) ; p.f. 174-179°C; v (KBr)3550-2200 (COOHy NH), 1690 y 1580 cm 1 (C=0); SH (D20) 0,69, 1,28 (Zm, 4H,CH ZCHZ), 2,05 (dd, J-- 6,0, 3,9, 2H, CHZCN) y 3,90 (t, J-- 6,0, 1H, CH); S~ (D20)16,7, 17,7 (CHZCHZ), 22,0 (CCOZ), 35,95 (CHZCH), 55,3 (CH), 175,45 (CHCO) y181,35 (CCO); ntlz (~1 } -18, 3%), 111 (17), 110 (100), 82 (21), 81 (14), 80 (13), 67(27), 55 (21), 54 (13), 53 (23), 45 (29) y 41 (13).

Síntesis del (2S,SS)-1-benzoil-2-(terc-butil)-5-(2-butoxicarbonil-2-ciclopropiletil)-3-metil-4-imidazolidinona (22). A una suspensión del compuesto 16 (0,440 g, 1,14mmol) y de acetato de paladio(II) (1%) en éter (2m1) se adicionó muy lentamente y a0°C una disolución recién destilada de diazometano en éter (18 mL). La mezcla seagitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó el disolvente y se filtró el residuocon silicagel . Se obtuvieron 0.228 g del ciclopropano 22 (50%) en forma de sólidoblanco : [a.]DZS +38,67 (c 1,5, CHCl 3) ; p.f. 108-110°C; 4 21,62 min; Rf 0,51(heranolAcOEt: 1/1); v 3030, 1595 y 1575 (C=CH), 1715, 1695 y 1630 cm 1 (C=0);SH 0,38 (m 2H, CHZCHZC), 0,85 (t, J-- 7,3, 3H, CH3CH2), 0,96 [s, 9H, (CH3)3C], 1,06(m, 2H, CHZCHZC), 1,26 (m, 2H, CH3CHZ), 1,49 (m, 3H, CHZCH20y HCHCH), 1,83(dd, J-- 14,4, 4,9, 1H, HCHCH), 2,97 (s, 3H, CH3N), 3,91 (m, 2H, CHZO), 4,49 (dd,J-- 8,6, 4,9, 1H, CHCO), 5,56 (s, 1H, HCNZ), 7,43 y 7,60 (2m, SH, ArH); 80 13,65.(CH3CHZ), 14,0, 17,3 (CHZCCHZ), 19,05 (CH3CHZ), 20,25 (CCHZ), 26,25 [(CH3)3C],30,45 (CHZCHZO), 31,75 (CHCO), 36,65 (CHZCH), 41,1 (CCHNZ), 58,4 (CH3N),64,25 (CHZO), 79,9 (CHNZ), 127,55, 128,8, 131,6 (ArCH), 136,6 (ArC), 170,6,170,95 (2MC0) y 173,9 (COZ); m/z 399 (M}-15, 0,1%), 358 (20), 357 (100), 105 (80)y 77 (17) . Anal . cal, para CZgH;gN2Oq : C, 69,54; H, 8,27 ; N, 6,76. Enc. : C, 69,81; H,8,36 ; N, 6,57 .

Síntesis del ácido (2S)-4,4-etilenglutámico (2) a partir de 22. Se adicionó HCl 6M(Sml) sobre el ciclopropano 22 (0,200 g, 0,42 mmol) y se agitó calentando a reflujodurante 3 d. Se extrajo desechando la fase orgánica y se eliminó el HZO a vacío(15 Torr) obteniéndose 0,085 g (100%) del amino ácido 2~HCl.

Síntesis de la pirazolina 24. A una disolución de olefina 11 (0,380 g,1,41 mmol) en éter (3ml) se adicionó a 0°C diazoacetato de etilo (0,725 mL,7,05 mmol). Se agitó durante 5 d a temperatura ambiente, se hidrolizó con disoluciónsaturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter . La fase etérea se secó sobre sulfato



Capítulo III

de sodio anhidro y se eliminó a vacío. La pirazolina 24 precipitó al triturar el residuoresultante con hexano obteniéndose 0,345 g (64%) de producto como mezcla dediastereoisómeros 2/1: [oc]DZ6 +81,9 (c 1,5, CHC1 3) ; Rf 0,09 y 0,15 (hexano/AOEt :2I1); v (KBr) 3380 (NH), 1780, 1735 y 1720 cm ~ (C=0); 8H 1,33 (m, 6H, CH3CH2),1,50 [s, 0,66x9H, 0,66x (CH3)3CJ, 1,52 [s, 0,33x9H, 0,33x(CH 3) 3 C], 2,31 (dd, J-- 14,0,1,7, 0,66x1H, HCHCH), 2,36 (m, 0,33x2H, 0,33xCHZCH), 2,60 (dd, J-- 14,0, 9,8,0,66x1H, 0,66xHCHCH), 2,87 (d, J-17,9, 0,66x1H, 0,66xHCHCNN), 2,92 (d,J-- 17,6, 0,33x1H, 0,33xHCHCNN), 3,43 (d, .1= 17,9, 0,66x1H, 0,66xHCHCNN), 3,55(d, J- 17,6, 0,33x1H, 0,33xHCHCNN), 4,29 (m, 4H, 2xCHZ0), 4,53 (dd, J---- 8,6, 6,0,0,33x1H, 0,33xCH), 4,61 (dd, J-- 9,8, 1,7, 0,66x1H, 0,66xCH), 6,90 (s, 0,66x110,66xNH) y 6,98 (s, 0,33x1H, 0,33xCH); S~ 13,95, 14,0, 14,15 (3xCH3CHZ), 27,7[(~3)3C], 35,55 (0,33xCH2CH), 35,9 (0,66xCH2CH), 40,6 (0,33xCH2CNN), 43,15(0,66xCHZCNN), 55,05 (0,66xCH), 55,7 (0,33xCH), 61,2 (CHCOZCHZ), 62,0(0,66xNN000ZCH2), 62,4 (0,33xNN000ZCH2), 84,4 (0,66xCO 2C), 84,65(0,33xCOZC), 140,4 (0,66xCNN), 140,75 (0,33xCNN), 148,9 (1`1COZ), 161,7(0,66xN=CCO), 161,8 (0,33xN=CCO), 170,5, 172,45 (0,66xCHC0 y 0,66xNCCON), 171,0 y 172,05 (0,33xCHC0 y0,33xN000N); »r/z (DII') 298 (M}-85, 5%),198 (17), 121 (17), 96 (12), 69 (10), 57 (100), 43 (12) y 41 (26) .

Síntesis de la pirazolina 26. A una disolución de olefina 16 (0,027 g, 0,07 mmol) enéter (1 mL) se adicionó a 0°C diazoacetato de etilo (0,036 mL, 0,3~ mmol). Se agitó atemperatura ambiente durante 10 d, adicionando cada 48 h diazocompuesto. Sehidrolizó con disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. La faseetérea se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton). Elcompuesto 26 precipitó al triturar el residuo resultante con hexano. Después de filtrarse obtuvieron 0,023 g (66%) de la pirazolina 26 en forma de sólido y como mezcla dediastereoisómeros 2/1: &~i 0,83 (t, J---- 7,3, 0,66x3H. 0,66xCH3CH2CHZ), 0,84 (t, J---- 7,3,0,33x3H, 0,33xCH3CH2CHZ), 0,93 [s, 9H, (CH3)3C], 1,23 (m con t a 1,24,J7,1, SH,CH3CHZCHZ y CH3CHZ0), 1,51 (m, 2H, CHZCHZO), 1,97 (m, 2H, NCHCHZ), 2,99 (mcon s a 2,99, SH, CHZCNN y CH3N), 4,00 (m, 2H, CHZCH20), 4,18 (q, J-- 7,1,0,66x2H, 0,66xCH3CH20), 4,19 (q, J 7,1, 0,33x2H, 0,33xCH3CHZ0), 4,35 (m,0,33x1H, 0,33xCHC0), 4,47 (m, 0,66x1H, 0,66xCHC0), 5,53 (s a , 1H, CHNZ), 6,79(sa, 1H, NH) y 7,47 (m, SH, ArH); S~ 13,6, 14,15 (2xCH3CH2), 18,9 (CH3CHZCH2),26,3 [0,33x(CH3)3C], 26,35 [0,66x(CH3)3C], 30,3 (CHZCHZ), 32,2 (CHCO), 41,0(0,33xCCHN), 41,25 (0,66xCCHN), 41,65 (CHZCH), 57,2 (CH3N), 61,1 (CH3CH20),65,8 (0,33xCHZCH 20), 65,95 (0,66xCHZCHZO), 70,9 (CNH), 81,E (CHNZ), 127,95,129,0, 129,2, 131,85, 131,95 (ArCH), 136,0 (ArC), 141,05 (0,33xC=N), 141,5(0,66xC=N), 161,95 (0,66xN000), 162,0 (0,33xN000), 170,7, 171,45 y 172,6(NHCCO y 2xCON) .

Síntesis de (2S)-N-(terc-butoxicarbonil)-4,4-(1,1-difeniletilen)piroglutamato deetilo (27) . A una disolución de olefina 11 (0,130 g, 0,483 mmol) y de trietilamina



Experimental

(0,136 mL, 0,996 mmol) en benceno seco (4 mL) se adicionó difenildiazometano(0,187 g, 0,996 mmol). La mezcla reaccionante se agitó durante 24 h a 80°C Seevaporó el benceno a vacío (15 Torr) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavócon HCl 1M y con disolución saturada de NaCI, secándose posteriormente sobresulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente (15 Torr) y el crudo de reacción sepurificó por cromatografia de columna (gel de sílice, hexano/AcOEt). Se aislaron0,150 g (71%) de producto 27 en forma de aceite como mezcla de diastereoisómeros3/2: [~,] DZS -13.11 (c 1,21, CHCl 3 ) ; Rf 0,47 (hexano/AcOEt: 2/1); v 3040, 1590, 1570(C=CH), 1780, 1740 y 1710 cm"~ {C=0); SH 1,25 {t, J-- 7,1, 0,6x3H, 0,6xCH3CH2),1,29 {t, J- 7,1, 0,4x3I-1; 0,4xCH3CHz), 1,49 [s, 0,6x9H, 0,6x(CH3)3C], 1,50 [s,0,4x9H, 0,4x(CH3)3CJ, 1,70 (dd, J-- 14,0, 0,9, 0,4x1H, 0,4xHCHCN), 1,77 (dd,J- 13,6, 6,8, 0,6x1H, 0,6xHCHCN), 1,80 (d, J- 5,0, 0,4x1H, 0,4xHCH000), 1,83 (d,J-- 5,0, 0,6x1H, 0,6xHCH000), 2,14 (d, J-- 5,0, 0,4x1H, 0,4xHCH000), 2,18 (d,J 5,0, 0,6x1H, 0,6xHCH000), 2,25 (dd, J-- 13,6, 8,9, 0,6x1H, 0,6xHCHCN), 2,35(dd, J-- 14,0, 10,4, 0,4x1H, 0,4xHCHCN), 4,19, 4,20 (2c, J-- 7,1, 2H, CHZ), 4,61 (dd,J-- 10,4, 0,9, 0,4x1H, 0,4xCH), 4,67 (dd, .I-- 8,9, 6,8, 0,6x1H, 0,6xCH) y 7,12-7,49(m, lOH, ArH); Sc 13,95 (0,6xCH3CH2), 14,05 (0,4xCH3CH2), 23,0 (0,4xCH2000),24,7 (0,6xCH2000), 27,25 (0,4xCH2CH), 27,8 [0,6x(CH3) 3C], 27,88 [0,4x (CH3)3C],28,4 (0,6xCH2CH), 33,75 (0,6x000), 34,2 (0,4x000), 4,35 (0,6xCPh), 46,45(0,4xCPh), 56,0 (0,4xCH), 56,45 (0,6xCH), 61,45 (0,6xCH20), 61,6 {0,4xCH20),83,05 (0,6xNCO 2C), 83,2 (0,4xNCO2C), 126,65, 126,85, 128,6, 128,6 129,65(0,4xArCH), 126,75, 127,05, 128,25, 128,8, 129,35 (0,6xArCH), 140,25 (0,4xArC),140,6 (0,6xArC), 149,45 (0,4xNC02), 149,55 (0,6xNC02), 171,15, 171,6 (0,4xCHC0y 0,4x000N), 171.2 y 171,75 (0,6xCHC0 y 0,6x000N); mlz (DIP) 435 (M+ , 0,1%),336 (25), 335 (100), 331 (15), 262 (16), 231 (10), 217 (14), 207 (15), 206 (22), 205(56), 204 (12), 203 (16), 192 (16), 191 (32), 178 (13), 167 (16), 166 (11), 165 (33),129 (20), 128 (10), 115 (10), 91 (18), 82 (14), 77 (11), 57 (87) y 41 (32) .

Síntesis del ácido (2S)-4,4-(1,1-difeniletilen)glutámico (3) . Auna disolución de 27(0,55 g, 1,26 mmol) en THF (9 mL) se adicionó una disolución acuosa de LiOH 2,5M(8,0 mI-), dejando agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Se acidificó con HCl2 My se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro yse eliminó el disolvente a vacío (15 Ton) . Se adicionó una disolución de AcOEtsaturada de cloruro de hidrógeno (5 mL) y se agitó durante 1 h. Después de eliminarel disolvente a vacío, el residuo se trituró con éter . El sólido resultante se disolvió enmetanol y se adicionó óxido de propileno (1 mL) manteniendo la agitación atemperatura ambiente durante 1 h . Se eliminaron a vacío (15 Torr) los componentesvolátiles, se adicionó H2Oy éter. Se desechó la fase etérea y se eliminó a vacío el H2O(15 Ton) . El residuo resultante se lavó con etanol absoluto y se filtró obteniéndose0,264 g (6~%) de producto 3 en forma de sólido amarillo pálido como mezcla dediastereoisómeros 3/2: p.f. 190-195°C; v (KBr) 3600-2200 (COOH y NH), 1690 y1590 cm 1 (C=0); F~ (D20) 0,36 (dd, J-- 13,9, 10,7, 0,6x1H, 0,6xHCHCN), 0,64 (dd,



Capííulo IlJ

J- 13,9, 8,5, 0,4x1H, 0,4xHCHCN), 1,29, 1,83 (d, J 5,3, 0,4x2H, 0,4xCHZCPh),1,43, 1,94 (d, J-- 5,0, 0,6x2H, 0,6xCH2CPh), 2,25 (dd, J 13,9, 5,8, 0,4x1H,0,4xHCHCN), 2,56 (dd, J-- 13,9, 3,1, 0,6x1H, 0,6xHCHCN), 3,00 (dd, J- 8,5, 5,8,0,4x1H, 0,4xCH), 3,20 (dd, J-- 10,7, 3,1, 0,6x1H, 0,6xCH), 7,03 y 7,24 (2m, l0I-lyArH) ; S~ (D z0) 22,55 (0,4xCH2000), 24,1 (0,6xCH2000), 37,75 (0,6xCH2CN), 37,8(0,4xCH2CN), 40,35, 40,8 (0,6xCPh y 0,6x000), 41,2, 43,0 (0,4xCPh y 0,4x000),56,65 (0,6xCH), 57,3 (0,4xCH), 127,55, 127,6, 127,7, 129,6, 129,8, 129,8, 129,95,130,05, 130,6 (ArCH), 143,95, 145,2 (0,6xArC), 144,15, 145,2 (0,4xArC), 180,35(0,6xCHC0), 180,95 (0,4xCHC0), 183,45 (0,6x000) y 184,2 (0,4x000); m/z (DIP)308 (11~-18, 33%), 234 (10), 219 (13), 218 (12), 217 (14), 179 (26), 178 (39), 176(10), 167 (30), 166 (28), 165 (94), 164 (27), 156 (12), 115 (55), 105 (19), 102 (21),101 (15), 78 (33), 77 (45), 76 (15}, 75 (13), 74 (12), 71 (18), 69 (11), 68 (11), 67 (17),65 (19), 63 (16) y 57 (18).

Síntesis de (2S)-N-(terc-butoaicarbonil)-4,4-(2,3-dimetil-2-penteniliden)piro-glutamato de etilo (28). A una disolución de olefina 11 (0,328 g, 1,22 mmol) entolueno seco (4 mL) en un tubo de presión, se adicionó 2,3-dimetil-l,3-butadieno (1,38mL, 12,2 mmol). Se agitó a 100°C durante 5 d y se evaporaron los componentesvolátiles (15 Ton) de la mezcla de reacción . El residuo resultante se purificó porcromatografia de columna (gel de sílice; hexano/AcOEt) obteniéndose 0,383 g (89%)del compuesto 28 como mezcla de diastereoisómeros 3/2: [oc] DZS -11,67 (c 1,5, CHC13);Rc0,63 (hexano/AcOEt: 2/1) ; v 1785, 1740 y 1715 cm' (C=0); &H 1,29 (t,J 7,1, 3H,CH3CHz), 1,51 [s, 9H, (CH3)C] 1,57, 1,61 (2s, 6H, CH3C=CCH3), 1,68, 1,81, 2,02,2,17, 2,42 [Sm, 8H, CHZCHZC(CHz)2], 4,23 (q, J-- 7,1, 2H, CH20) y 4,54 (m, 1H,CH); 8~ 14,05 (CH3CH2), 18,6, 10,1, 19,1 (CH3C=CCH3), 27,8 [(CH 3 )3C] 27,85, 30,2(0,6xCH2CH2CCHzCH), 27,95, 29,1 (0,4xCH2CH2CCH2CH), 32,4, 39,2(0,6xCH2C=CCHz), 32,5, 39,7 (0,4xCH2C=CCHZ), 44,9 (0 .6x000N), 45,0(0,4x000N), 56,05 (0,6xCH), 56,15 (0,4xCH), 61,4 (CH20), 83,3 (0,6xCOZC), 83,35(0,4xCO2C), 122,4, 124,75 (0,4xC=C), 122,5, 124,65 (0,6xC=C), 149,55 (NCOZ),171,7 (0,4xCHC0), 171,8 (0,6xCHC0), 177,65 (0,4x000N) y 177,8 (0,6x000ON);rrzlz (DIP) 336 (M'~-15, 0,6%), 295 (11), 252 (16), 251 (100), 250 (16), 236 (19), 222(20), 208 (11), 178 (32), 170 (10), 133 (11), 129 (11), 123 (16), 122 (30), 121 (31),107 (17), 105 (10), 93 (12), 91 (21), 79 (11), 67 (10) y 57 (72) .

Síntesis de (2S, SS)-1-benzoil-2-(terc-butil)-5-(1-n-butosicarbonil-2,3-dimetil-2-penteniliden)-3-metil-4-imidazolidinona (29) . A una suspensión del compuesto 16(0,380 g, 0,95 mmol) y de tricloruro de aluminio (1%) en tolueno seco (4 mL) en untubo de presión, se adicionó 2,3-dimetil-l,3-butadieno (0,548 g, 4,75 mmol). Se agitóa 80°C durante 42 d, adicionando cada 10 d más reactivo. Se enfrió la mezcla dereacción hasta temperatura ambiente, se hidrolizó con Hz0y se extrajo con AcOEt. Lafase orgánica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodioanhidro y se evaporó a vacío (15 Torr). El residuo resultante se purificó por

120



Experimental

cromatografia de columna (gel de sílice, hexano/AcOEt) obteniéndose 0,111 g (24%)del producto 28 como mezcla de diastereoisómeros 3/2: (a]D~ +32,93 (c 1,5, CHC13) ;tr 29,06 (mayor .) y 29,29 (minor .) min; Rf 0,40 (hexano/AcOEt: 2/1); v 3045, 1595 y1575 (C=CH), 1705 y 1645 cm-1 (C=0); Sx 0,82 (t, J-- 7,3, 0,4x3H, 0,4xCH3CHZ),0,83 (t, J-- 7,3, 0,6x3H, 0,6xCH3HZ), 0,92 [s, 0,4x9H, 0,4x(CH3)3C], 0,93 [s, 0,6x9H,0,6x(CH3)3C], 1,56 (m, 18H, 2xCH3C=C, CHZCHZC=CCHZ , OCHZCHZCHZ yCHZCHN), 2,93 (s, 0,6x3H, 0,6xCH3N), 2,94 (s, 0,4x3H, 0,4xCH 3 N), 3,94 (m, 2H,CHZO), 4,37 (m, 1H, CHCO), 5,50 (s, 0,4x1H, 0,4xHCNZ), 5,52 (s, 0,6x1H,0,6xHCNZ), 7,39 y 7,51 (2m, SH, ArH) ; Sc 13,6 (0,4xCH3CH Z), 13,65 (0,6xCH3CHZ),18,45, 18,5 (0,4xCH3C=CCH3}, 18,75, 19,05 (0,6xCH3C=CCH3), 19,05(0,4xCH3CHZ), 19,1 (0,6xCH3CHZ), 26,25 [0,6x(CH3}3C], 26,3 [0,4x (CH3 )3C], 27,9,28,55, 28,65, 33,2, 36,9, 38,3, 40,65, 41,15 (CHZCHZC=CCHZ y CHZC1iN), 30,5(CHZCHZO), 31,85 (0,6xCHC0), 31,9 (0,4xCHC0), 41,1 (0,6xCCHNZ ), 41,35(0,4xCCHNZ), 43,65 (0,6x000Z ), 43,8 (0,4x000 Z), 57,2 (CH3N), 64,05 (0,4xCHZ0),64,1 (0,6xCHZ0), 80,05 (0,6xCHNZ), 80,2 (0,4xCHNZ), 122,35, 123,45, 123,6, 124,1(CH3C=CCH3), 127,7, 128,85, 131,55 (0 .4xArCH), 127,4, 128,7, 131,4 (0,6xArCH);136,95 (0,4xArC), 137,1 (0,6xArC), 171,0, 171.05, 171,3 (2xNC0), 175,2 (0,4xCOZ)y 175,75 (0,6xCOZ) ; mlz (DIP) 482 (M }, 0,2%), 425 (17), 111 (9), 105 (100) y 77 (20) .

4.2 .2. Preparación de los derivados a-alquilados de los ácidos 4-metilcn y4,4-etilenglutámico.

Síntesis del 4-metilénpiroglutamato de etilo (30) .- Sobre una disolución del N-Boc-piroglutamato de etilo (3,54 g, 13,16 mmol) en diclorometano (130 mL .) se adicionóácido trifluoroacético ('I'FA) (5,15 mL, 65,8 mmol) a 0°C. La mezcla reaccionarte seagitó durante 1 h a 0°C, se hidrolizó con HZO y se extrajo tres veces con AcOEt. Lafase orgánica se lavó tres veces con disolución satwada de bicarbonato de sodio y sesecó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente a vacío (15 Torr)obteniéndose 2,0 g (90%) de producto 30 en forma de sólido blanco : (a]DZZ +21,2(c 1.0, CHCl 3) ; p.f. 80-85°C; k 11,39 min; RE 0,33 (hexano/AcOEt: 1/2); v (KBr) 3200(Nl-1), 3095, 1650 (CH=C), 1740 y 1695 cm 1 (C=0) ; Sx 1,29 (t, J-- 7,1, 3H, CH3),2,95 (ddt, J 17,5, 4,3, 2,6, 1H, HCHCN), 3,18 (ddt, J-- 17,5, 9,2, 2,6, 1H, HCHCN),4,23 (q, J- 7,1, 2H, CHZO), 4,28 (ddd, J-- 9,2, 4,3, 0,6, 1H, CH), 5,41, 6,04 (2t,J---- 2,6, 2H, CH Z=C) y 7,23 (s, 1H, NH); 8~ 14,05 (CH3), 30,1 (CHZCN), 52,4 (CH),61,75 (CHZO), 117,05 (CHZ=C), 137,05 (CHZ=C), 170,15 y 171,45 (COZ y CON) ; m/z170 (M'+1, 0,2%), 169 (M } , 0,5), 96 (100), 68 (13), 53 (39) y 41 (27) . Anal. cal . paraC8H�N0 3~1/2HZ0 : C, 53,93; H, 6,79; N, 7,86 . Enc. : C, 54,22; li, 6,62; N, 7,89 .

Síntesis de los derivados a-alquilados del 4-metilenglutamato de etilo 30.Procedimiento general . Sobre una disolución, previamente preparada a -78°C y enatmósfera de argón, de hexametildisilazano (0,46 mL, 2,10 mmol) y n-BuLi (1,31 mL,2,10 mmol) en THF seco (2 mL) se adicionó el compuesto 30 (0,17 g, 1,00 mmol)



Capítulo III

disuelto en TIC seco (7,5 mL)a -80°C y en atmósfera de argón. Se agitó durante 1 h y30 min dejando subir la temperatura hasta -25°C y se adicionó el electrófilo(1,20 mmol). La mezcla reaccionante se agitó durante 1 h dejando subir latemperatura hasta 0°C, se hidrolizó con disolución saturada de cloruro de amonio y seextrajo tres veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó con disolución saturada deNaCI y se secó sobre sulfato de sodio anhidro . Se evaporó el disolvente a vacío(15 Ton) y el residuo se purificó por cromatografia en columna (gel de sílice,hexano/AcOEt) obteniéndose el producto 33 correspondiente en forma de sólidoblanco. Para los compuestos 33d y 33e se adicionó junto con el electrófilohexametilfosforoamida (1-~v1PA) (1,04 mL, 3,00 mmol). La mezcla reaccionante seagitó durante 1 h dejando subir la temperatura hasta 0°C, se hidrolizó con disoluciónsaturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con éter . La fase etérea se lavóconH2Otres veces y se secó sobre sulfato de sodio anhidro . Se evaporó el disolvente avacío (15 Torr) y el residuo se purificó por cromatografia en columna (gel de sílice,hexano/AcOEt) obteniéndose el producto 33 correspondiente en forma de sólidoblanco cuyos datos se detallan a continuación .

2-Metil-4-mctilenpiroglutamato de etilo (33a): 4 10,96 mín; v (KBr) 3200 (NH),3090, 1670 (CH=C), 1730 y 1700 cm' (C=0); &H 1,29 (t, J-- 7,1, 3H, CH3CH2), 1,53(s, 3H, CH3C), 2,73, 3,26 (2dt, J-- 17,5, 2,5, 2H, CHZCN), 4,21 (q, J-- 7,1, 2H, CH20),5,39, 6,04 (2t, J-- 2,5, 2H, CHZ=C) y 6,69 (s, 1H, NIT) ; S~ 14,0 (CH3CH2), 26,65(CH3C), 37,95 (CHZCN), 59,2 (CH3C), 61,9 (CH20), 117,3 (CHZ=C), 137,85(CHZ=C), 168,9 (CON) y 173,4 (CO); mlz 184 (M++1, 0,1%), 183 (M~, 0,1), 110(100), 67 (21) y 42 (13) . Anal. cal . para C9H,3NO'1/2H20 : C, 56,24; H, 7,34; N,7,29 . Enc. : C, 56,52; H, 7,24 ; N, 7,35 .

2-Alil-4-mctilenpiroglutamato de etilo (33b): t~ 15,28 min; v (KBr) 3190, 3100(NH), 1730, 1710 (C=0) 1670 y 1650 cm' (C=C); SH 1.29 (t, J= 7,0, 3H, CH3), 2,45(ddt, J-- 13,5, 8,0, 1,0, 1H, HCHCH=CH2), 2,66 (ddt, J-- 13,5, 6,5, 1,0, 1H,HCHCH=CH2), 2,82, 3,17 (2dt, J-- 17,5, 2,5, 2H, CHZCCO), 4,21 (q, J 7,0, 2H,CH20), 5,18 (m, 2H, CHZ=CH), 5,38, 6,03 (2t, J---- 2,5, 2H, CHZ=C), 5,69 (dddd,J-- 16,0, 11,0, 8,0, 6,5, 1H, HC=CH2) y 7,08 (s, 1H, NI~; 8~ 14,0 (CH3), 35,8(CHIC=CH2), 43,85 (CHZCH), 61,8 (CH20), 62,05 (CN), 117,05 (CHZ=C), 120,65(CHZ=CH), 130,55 (CH), 137,65 (CHZ=C), 169,1 (CON) y 172,55 (COZ); m/z 209(H~, 0,3%), 168 (58), 136 (100), 96 (14), 94 (10), 68 (31), 67 (17), 66 (15) y 41 (54) .Anal . cal. para C�H,SNO~1/2H20: C, 60,54; H, 7,39; N, 6,42 . Enc. : C, 61,08; H,7,37 ; N, 6,56 .

2-Isopropil-4-mctilenpiroglutamato de etilo (33c): tr~12,94 min; v (KBr) 3190 (NI~,3090, 1660 (CH=C), 1730 y 1700 cm' (C=0); ~ 0,90, 0,93 [2d, J-- 6,05, 6H,(CH3 ) ZCH], 1,29 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH2), 1,69 (m, 2H, HCHCH), 1,85 (dd, J- 15,5,

12 2



Experimental

9,0, 1H, CH), 2,77, 3,21 (2dt,J-- 17,5, 2,5, 2H, CHZC=C), 4,21 (q,J- 7,0, 2H, CH20),5,37, 6,02 (2t, J= 2,5, 2H, CH 2=C) y 6,86 (s, 1H, NH); Sc 14,0 (CH3CH2), 23,05, 23,9,24,6 (CH3CHCH3), 37,8 (CH2000), 48,55 (CH2CH), 61,75 (CH20), 62,25 (CN),116,95 (CH2=C), 137,65 (CH2=C), 169,0 (CON) y 173,35 (C02); m/z 226 (M'+l,0.2%), 225 (M}, 0.5), 166 (33), 152 (100), 110 (34), 43 (23) y 41 (28) . Anal. cal. paraC,2H,9NOV1/21120 : C, 61,52; H, 8,60; N, 5,98 . Enc. : C, 61,19; H, 8,61 ; N, 6,02.

2-Bencil-4-metilenpiroglutamato de etilo (33d): tr 15,28 min; v (KBr) 3180 (NH),3090, 1680, 1500 (CH=C), 1730 y 1710 cm' (C=0); Sx 1,20 (t, J-- 7,0, 311, CHA2,90, 3,29 (2d,J-- 13,5, 211, CHZPh), 2,92, 3,19 (2dt, J-- 17,5, 2,5, 211, CHZC=C), 4,15(q, J-- 7,0, 211, CH20), 5,35, 5,99 (2t, J 2,5, 211, CH2=C), 6,51 (s, 111, NH), 7,13 y7,27 (2m, 511, ArH); Sc 13,9 (CH3), 36,85 (CHZC=C), 45,65 (CH2Ph), 61,85 (CH20),63,25 (CN), 117,25 (CH2=C), 127,45, 128,55, 129,75 (ArCH), 134,35 (ArC), 137,35(CH2=C), 168,8 (CON) y 172,55 (C02); tn/z 260 (M++l, 1%), 259 (M}, 1), 186 (29),169 (13), 168 (100), 112 (11), 96 (25), 94 (10), 91 (80), 68 (23), 66 (13), 65 (24) y 41(14) . Anal . cal . para C, SH�NO3'112H20: C, 67,15; H, 6,76 ; N, 5,22 . Enc. : C, 66,65H, 6,70; N, 5,27 .

2-(2-Feniletil)-4-metilenpiroglutamato de etilo (33e): 4 16,31 min; v (KBr) 3190(Nll), 3090, 1660, 1600 (CH=C), 1730 y 1700 cm' (C=0); SH 1,29 (t, J-- 7,0, 311,CH3), 2,05, 2,21 (2ddd, J-- 13,5, 11,0, 6,0, 211, CHZCHZPh), 2,57, 2,65 (2ddd, J-- 13,5,11,0, 6,0, 211, CHZPh), 2,82, 3,23 (2dt, .I-- 17,5, 2,5, 211, CHZC=CH2), 4,20 (q, J-- 7,0,211, CH20), 5,39, 6,05 (2t, J-- 2,5, 211, CH2=C) y 7,22 (m, 611, ArHy NH); Sc 14,1(CH3), 30,2 (CCHZCH Z), 36,65 (CHZC=CH2), 41,65 (CHZPh), 61,85 (CHZCN), 62,45(CH20), 117,2 (CH2=C), 126,25, 128,25, 128,5 (ArCH), 137,65, (CH2=C), 140,25(ArC), 169,25 (CON) y 172,85 (C02); tnlz 201 111~-72, 4%), 200 (35), 91 (100), 65(13) y 41 (11) . Anal. cal . para C16Hl9N03-lH20: C, 65,96; H, 7,27 ; N, 4,81 . Enc. : C,66,57; H, 7,11 ; N, 4,91 .

Síntesis de los compuestos N-Boc protegidos de 33 . Método general. A unadisolución de 33 (1,00 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se adicionó di-tere-butilcarbonato (0,66 g, 3,00 mmol) y dimetilaminopiridina (0,019 g, 0,16 mmol). Lamezcla reaccionante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se evaporó eldisolvente a vacío (15 Torr). Se adicionó H2O y se extrajo tres veces con AcOEt. Lafase orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M, con disolucón saturada debicarbonato de sodio y con disolución saturada de NaCI, secándose posteriormentesobre sulfato de sodio anhidro . Se eliminó el disolvente a vacío (15 Torr) obteniéndoseel producto 34 correspondiente en forma de aceite cuyos datos se exponen acontinuación.



Capítulo III

N-terc-Butoxicarbonil-5-metil-3-metilenpiroglutamato de etilo (34a): v 3090, 1640(CH=C), 1780, 1740 y 1710 cm"' (C=0); &H 1,26 (t,J= 7,0, 3H, CH3CH2), 1,57 [s, 9H,(CH3)3C], 1,67 (s, 3H, CH3C1~, 2,65, 2,92 (Zdt, J-- 17,0, 2,5, 2H, CHZCI~, 4,20 (qd,J-- 7,0, 1,0, 2H, CH20), 5,51 y 6,26 (2t, f 2,5, 2H, CH2=C); 8~ 13,95 (CH3CH2),23,35 (CH3CI~, 27,9 [(CH3)3C], 37,5 (CHZCI~, 61,7 (CH20), 62,7 (CIA, 83,75[(CH3) 3 C], 120,6 (CH2=C), 136,55 (CH2=C, 149,65 (IÌCOZ), 165,8 (COI~ y 172,3(CCOZ); m/z 283 (11~, 0.1%), 112 (17), 57 (100), 43 (12), 42 (15) y 41 (32) .

2-Alil-N-terc-Butoxicarbonil-~i-metilenpiroglutamato de etilo (34b): v 3080(CH=C), 1780, 1740, 1720 cm"' (C=0); &x 1,25 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH 2), 1,53 [s, 9H,(CH3)3C], 2,71, 3,09 (2ddt, J---- 14,5, 7,5, 1,0, ZH, CHZCH), 2,82 (m, 2H, CHZC=CH2),4,20 (m, 2H, CH20), 5,14, 5,19 (2m, 2H, CH2=CH), 5,47 y 6,61 (2t, J-- 2,5, 2H,CH2=C); 8~ 13,95 (CH3CH2), 27,8 [(CH3)3C], 33,95 (CHIC=CH2), 39,1 (CHZCH),61,7 (CH20), 64,3 (CIA, 83,7 [(CH3)3C], 120,05, 120,9 (CH2=CH, CH2=C), 130,7(CH), 136,5 (CH2=C), 149,7 (I`TCO Z), 166,1 (CCOI~ y 172,3 (COZCHZ) ; mlz 268(M }-41, 0.6%), 168 (38), 136 (51), 57 (100) y 41 (57) .

N-terc-Butoxicarbonil-2-isobutil-4-metilenpiroglutamato de etilo (34c): v 1780,1740, 1715 cm"' (C=0); &H 0,89, 0,96 [2d, J-- 6,5, 6H, (CH3)ZCH], 1,24 (t, J---- 7,0, 3H,CH3CH 2), 1,56 [m con s a 1,52, lOH, CH y (CH3 ) 3 C], 1,87 (dd, J-- 15,0, 4,5, 1H,HCHCH), 2,31 (dd, J-- 15,0, 7,3, 1H, HCHCH), 2,82 (m, ZH, CHZC=CH2), 4,18 (qd,J---- 7,0, 2,5, 2H, CH20), 5,50 y 6,26 (2t, J---- 2,5, 2H, CH2=C) ; 8~ 13,95 (CH3CH 2),23,3, 23,75, 25,05 [(CH3 ) ZCH], 27,85 [(CH3)3C], 34,7 (CHIC=CH2), 42,45 (CHZCH),61,55 (CH20), 64,8 (CIA, 83,6 [(CH3 ) 3C], 120,15 (CH2=C), 136,8 (CH2=C), 149,8(I`TCOZ), 166,3 (CCOI~ y 172,9 (COZCHZ) ; nt/z 252 (M} -73, 0.4%), 152 (18), 57 (34),45 (12), 43 (100), 42 (10) y 41 (23) .

2-Bencil-N-terc-Butoxicarbonil-4-metilenpiroglutamato de etilo (34d): v 3080,3060, 1660 (CH=C), 1780, 1730 y 1710 cm' (C=0); &H 1,28 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH2),1,60 [s, 9H, (CH3)3C], 2,76, 2,88 (2dt, J= 17,0, 2,5, 2H, CHZC=CH2), 3,21, 3,69 (2d,J-- 14,3, 2H, CHZPh), 4,24 (qd, J-- 7,0, 1,5, 2H, CH 20), 5,09, 5,78 (2t, J 2,5, 2H,CH2=C), 7,06 y 7,23 (2m, SH, ArH) ; S~ 13,95 (CH3CH 2), 27,9 [(CH3)3C], 33,85(CHIC=CH2), 39,4 (CHZ Ph), 61,8 (CH20), 65,15 (CIA, 83,85 [(CH3)3C], 119,2(CH2=C), 127,1, 128,4, 130,7 (ArCH), 134,25 (ArC), 135,8 (CH2=C), 150,0 (I`1C02 ),165,8 (COI~ y 172,3 (CCO Z) ; »t/z 302 (M~-57, 0.1%), 259 (11), 186 (17), 168 (65),91 (36), 65 (10), 57 (100), 43 (12) y 41 (34) .

1~-terc-Bututoxicarbonil-2-(2-feniletil)-4-metilenpiroglutamato de etilo (34e) :v 3085, 3060, 1660, 1600 (CH=C), 1780, 1775 y 1720 cm"' (C=0); &H 1,25 (t, J---- 7,0,3H, CH3CH 2), 1,53 [s, 9H, (CH3)3C], 2,26, 2,69 (2ddd, J-- 13,5, 11,5, 5,0, 2H,CHZCHZPh), 2,51 (m, 2H, CHZCHZPh), 2,89 (m, 211, CH 2=CCHZ), 4,19 (qd, J-- 7,0,

124



Experimental

2,0, 2H, CH20), 5,53, 6,28 (2t, J-- 2,5, 2H, CH2=C) y 7,22 (m, SH, ArH) ; Sc 14,0(CH3CH2), 27,9 [(CH3)3C], 29,3 (CH2Ph), 34,65 (CHIC=CH2), 36,8 (CH2CHZPh),61,75 (CH20), 64,8 (CN), 83,85 [(CH3)3C], 120,4 (CH2=C), 126,15, 128,2, 128,5(ArCH), 136,55 (CH2=C), 140,65 (ArC), 149,8 (1`1C02), 166,3 (N0002) y 172,43(CHZ0002); m/z 345 (M'-28, 0.2%), 300 (M}-73, 2), 200 (65), 169 (91), 123 (32), 91(100), 57 (70) y41 (19) .

Hidrólisis se los derivados piroglutámicos 34. Método general. Una disolución delcompuesto 34 (1 mmol) en NaOH 2M (20 mL) se calentó a reflujo durante 1 d. Lamezcla de reacción se lavó con éter, acidificó con HCI IM y se exrtrajo con AcOEt. Lafase orgáica se lavó con disolución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodioanhidro y se evaporó a vacío (15 Ton) . Sobre el residuo resultante se adicionó unadisolución de AcOEt saturada de cloruro de hidrógeno (2 mL) durante 1 h. Se eliminóel disolvente a vacío (15 Torr) y el residuo se trituró con éter y se filtró. El sólido sedisolvió en metanol (2 mL) y se adicionó óxido de propileno (1 mL). La suspensión dese agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se evaporó. El residuo se lavó conetanol absoluto para dar el amino ácido 4 que se recristalizó con H2O. Para la síntesisde 4a se utilizó, en lugar de NaOH, una disolución 2,SM de LiOH (7 mL) agitandodurante 12 h a temperatura ambiente . Los rendimientos y datos físicos se incluyen enla tabla 1 y los datos espectroscópicos a continuación.

Ácido 2-metil-4-metilenglutámico (4a) : v (KBr) 3550-2200 (OH, NH), 1690 .y 1590cm' (C=0); SFI (D20) 1,34 (s, 3H, CH3), 2,63, 2,69 (2d, J-- 15,0, 2H, CH 2CN), 5,66 y6,19 (2s, 2H, CH2=C); 8c (D20) 23,2 (CH3), 39,8 (CHZCN), 62,5 (CN), 132,55(CH2=C), 136,4 (CH2=C), 172,7 (CH2=CC0) y 176,55 (NCCO) ; m/z 172 (11~-1,0.2%), 110 (27), 84 (58), 71 (16), 69 (11), 68 (11), 67 (16), 66 (100), 60 (12), 57 (16),55 (25), ~0 (11), 48 (23), 46 (38), 45 (19), 44 (12), 43 (41), 42 (33) y 41 (35) .

Ácido 2-bencil-4-metilenglutámico (4d) . v (KBr) 3550-2200 (OH, NH), 1670 y 1600cm' (C=0); Sx (D20) 2,36, 2,40 (2d, J-- 8,0, 2H, CH2=CCH2), 2,48, 2,86 (2d,J---- 13,0, 2H, CH2Ph), 5,03, 5,47 (2s, 2H, CH2=C) y 7,00 (m, SH, ArH) ; 8~ (D20) 42,8(CH2C=CCH2), 46,5 (CH2Ph), 64,4 (CN), 122,95 (CH2=C), 127,8, 129,4, 131,35(ArCH), 138,35 (ArC), 144,05 (CH2=C), 178,65 (CH2=CC0) y 183,4 (NCCO); m/z226 (M}-17, 0.1%), 98 (100), 84 (36), 66 (63), 57 (95), 56 (18), 55 (14), 48 (17), 46(27), 43 (12), 42 (19) y 41 (41) . Anal . cal . para C~3H~SN04~1/2H20 : C, 60,44; H, 6,25 ;N, 5,43 . Enc. : C, 60,76; H, 5,99 ; N, 5,05 .

Ácido 4-metilen-2-(2-feniletil)glutámico (4e). v (KBr) 3600-2200 (OH, NH), 1670 y1623 cm"' (C=0); &F I (D20) 1,50, 1,77 (2dt, J-- 14,0, 4,5, 2H, CH2CH2Ph), 2,25, 2,45(2dt, J-- 13,0, 4,5, 2H, CHZPh), 2,46 (d,J 2,0, 2H, CH2=CCH2), 5,11, 5,~7 (2s, 2H,CH2=C) y 7,10 (m, SH, ArH) ; 8c (D20) 31,45 (CH2CH2Ph), 42,75, 43,35 (CH2CCH2),63,45 (CN), 123,15 (CH2=C), 127,0, 129,5, 129,7, 143,85, 144,1 (ArC, CH2=C),

12 5



Capítulo I11

178,4 (CHZ=CCO) y 183,85 (NCCO); mlz 264 (M}+1, 0.1%), ZO1 (10), 200 (48), 141(14), 92 (12), 77 (16), 68 (22), 66 (11), 65 (24), 51 (12) y 41 (18) . Anal . cal . paraC14 H,~N04 : C, 63,85; H, 6,51 ; N, 5,32 . Enc. : C, 63,91; H, 6,88 ; N, 5,03 .

Ciclopropanación de los compuestos a-alquilados del 4-metilenpiroglutamato deetilo (10) . Método general . Una disolución de diazometano en éter (13 mL, preparadaa partir de Diazal~) recién destilada se adicionó lentamente sobre una suspensión delcorrespondiente compuesto 33 (1 mmol) y acetato de paladio(II) (0,0023 g,0.01 mmol) en éter (1 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 halcanzando la temperatura ambiente y se evaporó a vacío (15 Ton) . El residuo sepurificó por cromatografia flash en columna (hexano/AcOEt) para dar los compuestos35. Los rendimientos y datos flsicos se incluyen en la tabla 1 y los datosespectroscópicos a continuación .

4,4-Etilen-2-metilpiroglutamato de etilo (35a): v (KBr) 3246 (NI~, 1732 y 1705cm' (C=0); SH 0,76, 1,15 (2m, 4H, CHZCH Z), 1,29 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH2), 1,57 (s,3H, CH 3C), 2,12, 2,56 (2d, J-- 13,0, 2H, CHZCN), 4,23 (q, J---- 7,0, 2H, CHZO) y 6,30(s, 1H, NH); S~ 13,2, 13,55 (CHZCHZ), 14,05 (CH3CH2), 21,75 (CHZCCHZ), 26,4(CH3C), 40,3 (CCHZC), 60,05 (CN), 61,7 (CHZO), 174,1 (COZ) y 178,6 (CON); m/z124 (M+-73, 100%), 96 (18), 95 (11), 81 - (31), 79 (13), 54 (11), 53 (17), 42 (68) y 41(24) .

2-(Ciclopropilmetil)-4,4-etilenpiroglutamato de etilo (35b): v (KBr) 3200 (NH),1720 y 1700 cm 1 (C=0); Sx 0,11, 0,49 (2m, 4H, CHZCHZCH), 0,70, 1,14 (2m, SH,CHZCHZ y CH), 1,30 (t, J-- 7,0, 3H, CH 3), 1,68 (dd, J-- 13,0, 7,0, 1H, HCHCH), 1,91(dd, J--14,0, 6,5, 1H, HCHCH), 2,20, 2,54 (2d, J 13,0, 2H, CHZCCON), 4,23 (qd,J-- 7,0, 1,0, 2H, CHZO) y 6,21 (s, 1H, NH); 8c 3,65, 4,3 (CHZCHZCH), 5,95 (CH),13,3, 13,45 (CHZCHZC), 14,0 (CH3 ), 21,4 (CCO), 38,95 (CHZCCON), 44,35 (CHZCH),61,45 (CHZO), 63,75 (CN), 173,85 (COZ) y 178,35 (CON); m/z 237 (ll~, 0,2%), 182(21), 165 (10), 164 (100), 110 (18), 80 (10), 55 (25), 53 (15) y 41 (12) . Anal . cal. paraCI3H,9N03~1/2H20: Enc. : C, 63,39 H, 8,18 ; N, 5,69 . Enc. : C, 62,68 H, 8,15 ; N, 5,76 .

4,4-Etilen-2-isobutilpiroglutamato de etilo (35c): v (KBr} 3190 (NH), 1730 y 1700cm"' (C=0); Sx 0,74, 1,16 (2m, 4H, CHZCHZ), 0,90, 0,93 [2d, J- 6,5, 6H, (CH3)ZCH],1.30 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH2), 1,65 (m, 3H, CH ZCH), 2,16, 2,54 (2d, J-- 13,0, 2H,CH ZCCON), 4,2 (q, J-- 7,0, 2H, CHZO) y 6,22 (s, 1H, NH); 8~ 13,15, 13,65 (CHZCHZ),14,05 (CH3CH2), 21,3 (CCO), 23,1, 23,9, 24,75 (CH3CHCH3), 40,35 (CHZCCON),48,4 (CHZCH), 61,6 (CHZO), 63,1 (CN), 174,1 (COZ) y 178,45 (CON); m/z 182(M}-57, 5%), 167 (11), 166 (100), 124 (16), 110 (12), 53 (12), 43 (24), 42 (11) y 41(27) . Anal . cal . para C, 3HZ,N03~1/2H20: C, 62,88; H, 8,18 ; N, 5,64 . Enc. : C, 62,45;H, 8,99; N, 5,69.

12 6



Experimental

2-Bencil-4,4-etilenpiroglutamato de etilo (35d): v (KBr) 3200 (NH), 3080, 3060,1660, 1500 (CH=C), 1720 y 1705 cm"' (C=0); bx 0,60, 0,69, 0,99, 1,10 (4ddd,J- 10,0, 6,0, 4,0, 4H, CHZCHZ), 1,21 (t, J-- 7,0, 3H, CH3), 2,26, 2,56 (2d, J---- 13,0, 2H,CHIC=C), 2,99, 3,29 (2d, J-- 13,5, ZH, CHZPh), 4,16 (q, J-- 7,0, ZH, CHZO), 6,21 (s,1H, NH), 7,16 y 7,28 (2m, SH, ArH) ; S~ 13,2, 13,55 (CHZCHZ), 13,95 (CH3), 21,5(CCO), 38,85 (CHIC=C), 45,4 (CHZPh), 61,6 (CHZO), 64,1 (CN), 127,35, 128,5,129,75 (ArCH), 134,8 (ArC), 173,25 (COZ) y 178,25 (CON); m/z 274 (XLI'+1, 0,1%),273 (rLl~, 0,2), 200 (35), 183 (10), 182 (100), 110 (18), 91 (68), 65 (13) y 53 (12) .Anal . cal . para C16H19N03~ 1/2H20 : C, 65,96; H, 7,27 ; N, 4,81 . Enc. : C, 66,47; H,7,08; N, 5,02 .

4,4-Etilen-2-(2-feniletil)piroglutamato de etilo (35e): v (KBr) 3219 (N1~, 3086,3064, 1626, 1600 (HC=C), 1735 y 1703 cm' (C=0); SH 0,77, 1,18 (Zm, 4H,CHZCHZCCON), 1,30 (t, J= 7,0, 3H, CH3), 2,17, 2,63 (2m con 2d a 2,18 y 2,60,J-- 13,0, 6H, CH ZCH ZCCHZ), 4,22 (q,J 7,0, 2H, CHZO), 6,33 (s, 1H, NH) y 7,24 (m,SH, ArH); 8~ 13,7, 13,8 (CHZCHZCCON), 14,15 (CH3), 21,5 (CCO), 30,46 (CHZPh);39,05 (CHZCCON), 41,5 (CHZCHZPh), 61,75 (CHZO), 63,2 (CN), 126,3, 128,3, 128,55(ArCH), 140,4 (ArC), 173,55 (COZ) y 178,5 (CON); m/z 216 (~~-72, 15%), 214(H+-73, 94), 91 (100), 65 (12) y 41 (10). Anal . cal . para Ci,HZ,NOs: C, 71,04; H,7,37 ; N, 4,88 . Enc. : C, 71,37; H, 7,42 ; N, 4,36.

Síntesis de los compuestos protegidos N-Boc de 35 . Método general. Se siguió elmismo procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos 34 . Los rendimientosy datos físicos se incluyen en la tabla 1 y los datos espectroscópicos a continuación.

N-(terc-Butoxicarbonil)-4,4-etilen-2-metilpiroglutamato de etilo (36a): v 1780,1740 y 1710 cm' (C=0); SH 0,85, 1,30 (2m, 4H, CHZCHZ), 1,27 (t, J-- 7,0, 3H,CH3CH2), 1,51 [s, 9H, (CH3)3C)], 1,73 (s, 3H, CH 3CN), 1,93, 2,34 (2d, J-- 13,0, 2H,CHZCN) y 4,21 (q,J 7,0, 2H, CHZO) ; 8~ 14,05 (CH3CH2), 14,55, 16,4 (CHZCHZ),22,5 (CCON), 23,25 (CH3CN), 27,95 [(CH3) 3 C], 39,4 (CHZCN), 61,55 (CHZO), 63,7(CN), 83,4 [(CH3)3CJ, 149,35 (NCOZ), 172,8 (COZCHZ) y 175,6 (CCON); m/z 224(H'~-73, 0,7%), 124 (100) y 57 (37) .

N-(terc-Butoaicarbonil)-2-(ciclopropilmetil)-4,4-etilenpiroglutamato de etilo(36b): v 1784, 1742 y 1717 cm' (C=0); &H 0,10, 0,51, 0,70, 0,89, 1,28, 1,39 (6m cont a 1,27,J 7,0, 12 H, 2xCHZCH2, CH, CH3CH2), 1,51 [s, 9H, (CH3)3C], 2,13 (m, 2H,CCHZCH), 2,25, 2,30 (2d, J-- 13,0, 2H, CHZCCHZCH) y 4,20 (q, J- 7,0, 2H, CHZO);8~ 4,0, 4,1 (CHZCHZCH), 5,25 (CH), 13,95 (CH3CH2), 16,6, 17,4 (CHZCHZC), 22,05(CCON), 27,85 [(CH3)3C], 36,45 (CHZCCHZCH), 39,0 (CHZCH), 61,4 (CHZO), 66,5(NCCO), 83,2 [(CH3 ) 3C], 149,55 (1ìC0 2), 173,0 (COZCHZ ) y 176,1 (CCON) ; rnlz 264(M+-73, 3%), 164 (62), 57 (100), 54 (15), 53 (21), 43 (14) y 41 (51) .

127



Capíluio III

N-(terc-Butoxicarbonil)-2-isobutil-4,4-etilenpiroglutamato de etilo (3Gc): v 1780,1735 y 1710 cm' (C=0); SH 0,86, 1,35 (2m, 4H, CHzCHZ), 0,92, 1,01 (2d, J-- 6,5, 6H,CH3CHCH3), 1,26 (t, J--- 7,0, 3H, CH3CH2), 1,50 (s, 9H, (CH3)3CJ, 1,75 (m, 1H, CH),1,88 (dd, J-- 15,0, 4,0, 1H, HCHCH), 2,15, 2,20 (2d, J-- 13,5, 2H, CCHZC), 2,31 (dd,J-- 15,0, 7,5, 1H, HCHCH) y 4,19 (qd, J--- 7,0, 0,5, 2H, CH20) ; S~ 14,0 (CH3CH2),16,8, 17,3 (CHZCHZ), 22,4 (CCON), 23,65, 23,7 [(CH3)2CH], 25,2 (CH), 27,9(\~3)3CJ, 36,75 (CHzCCH2CH), 42,45 (CHZCH), 61,5 (CHZO), 65,85 (NCCO), 83,3[(CH3)3C], 149,55 (NCO), 173,5 (COZCHz) y 176,3 (CCON) ; mlz 266 (M~-73, 4%),167 (16), 166 (100), 110 (10), 57 (71), 54 (10), 53 (11), 43 (19) y 41 (42) .

2-Bencil-N-(terc-butozicarbonil)-4,4-etilenpiroglutamato de etilo (36d): v 3080,3060, 1600, 1500 (CH=C), 1780, 1740 y 1710 cm' (C=0); SH 0,09, 0,35, 0,61, 1,12(4ddd, J-- 11,0, 6,5, 4,2, 4H, CHZCHz), 1,30 (t, J 7,0, 3H, CH3CHZ), 1,59 (s, 9H,(CH3)3C], 2,06, 2,28 (2d, J-- 13,0, 2H, CHZCCHzPh), 3,20, 3,72 (2d, J--- 14,5, 2H,CHzPh), 4,26 (q, J-- 7,0, ZH, CHzO), 7,13 y 7,29 (2m, SH, ArH) ; Sc 13,8 (CH3CH Z),15,15, 17,3 (CHzCHz), 22,05 (CHzCHzC), 27,75 [(CH3)3C], 35,1 (CHzCCH2Ph), 39,45(CHZPh), 61,5 (CH20), 66,4 (CN), 83,2 ((CH3)3C], 127,0, 128,3, 130,35 (ArCH),134,9 (ArC), 149,4 (NCO z), 172,5 (COZCHZ) y 175,6 (CCON); mlz 300 (M}-73, 4%),273 (12), 200 (35), 183 (10), 182 (100), 110 (11), 91 (42), 57 (98), 53 (11), 43 (10) y41 (35).

-

N-(terc-Butoxicarbonil)-2-(2-feniletil)-4,4-etilenpiroglutamato de etilo(36e): v 3085, 3060, 3025, 1600, 1500 (CH=C), 1785, 1740 y 1715 cm' (C=0); Sx0,89, 1,37 (2m, 4H, CHZCHZCO), 1,27 (t, J-- 7,0, 3H, CH3CH2), 1,52 [s, 9H,(CH3)3C], 2,25, 2,62 (2m, 6H, CHZCCHZCHz), 4,22 (qd, J-- 7,0, 1,0, 2H, CHZO) y7,25 (m, SH, ArH); S~ 14,05 (CH3CH2), 16,65, 17,15 (CHzCH2C0), 22,43 (CCON),27,95 [(CH 3)3C], 29,75 (CH2Ph), 36,7 (NCCHZC), 36,9 (CHZCHzPh), 61,6 (CH20),66,85 (NCCO), 83,5 [(CH3)3C], 126,1, 128,3, 138,5 (ArCH), 140,9 (ArC), 149,45(NCO), 173,0 (COZCHZ) y 176,2 (CCON) ; m/z 373 (M+-15, 0.1%), 215 (10), 214(100), 183 (57), 137 (19), 110 (10), 91 (81), 57 (49) (20) .

FIidrólisis de los derivados piroglutámicos 3G . Método general . Se siguió el mismoprodedimiento que para la obtención de los derivados metilénicos 4. Los rendimientosy datos ~sicos se incluyen en la tabla 1 y los datos espectroscópicos a continuación .

Ácido 4,4-etilen-2-metilglutámico (Sa) : v (KBr) 3550-2200 (OH, NH), 1685 y 1611cm' (C=0); Sx (Dz0/KOD) 0,36, 0,55, 0,68 (3m, 4H, CHZCHZ), 0,95 (s, 3H, CH3),1,54 y 1,91 (2d, J 15,0, 2H, CHZCN); S~ (D 20/KOD) 13,0, 15,1 (CHzCH2), 24,1(CCHZCN), 27,45 (CH3 ), 46,5 (CHZCN), 60,05 (CN), 185,3 y 186,15 (C=0); m/z 142(M~-45, 3%), 124 (36), 96 (10), 91 (14), 81 (14), 79 (11), 55 (12), 54 (15), 45 (54), 44(18), 43 (16), 42 (100) y 41 (28). Anal . cal . para CgH, 3N04: C, 51,31; H, 7,00 ; N,7,48 . Enc. : C, 50,96; H, 7,08 ; N, 7,27 .

12 8



CxperimentaP

Ácido 2-(ciclopropilmetil)-4,4-etilenglutámico (Sb) : v (KBr) 3550-2200 (OH, NH),1668 y 1616 cm1 (C=0); Sx (D ZO/KOD) 0,13, 0,22 (2m, 4H, CHZCHzCH), 0,39, 0,54(2m, 4I~ CHzCHZCCO), 0,82 (m, 1H, CH), 1,10 (dd, J-- 13,5, 7,5, 1H, NCHCHCH),1,44, 2,21 (Zd, J-- 15,0, 2H, CCHZCN) y 1,50 (dd, J 13,5, 6,0, 1H, NHCHCH); S~(D 20/KOD) 3,75, 5,0 (CHZCHZCH), 6,75 (CH), 12,l, 16,3 (CHZCHZC), 23,95(OCCCHZCN), 44,95 (CCHZCN), 45,95 (CCH2CH), 63,95 (CN), 185,1 y 185,6(2xC=0); m1z 182 (M}-45, 1%), 164 (83}, 154 (67), 122 (12), 110 (17), 108 (17), 94(11), 91 (41), 82 (92), 81 (16), 80 (27), 79 (14), 77 (17), 68 (11), 67 (20), 65 (19), 56(15), 55 (100), 54 (41), 53 (88), 52 (21), 51 (22), 50 (11), 45 (40), 44 (10), 43 (17), 42(21) y 41 (58) . Anal. cal . para C�H�NO,: C, 58,12; H, 7,54; N, 6,17 . Enc. : C, 57,75;H, 7,51 ; N, 5,82 .

Ácido 4,4-etilen-2-isobutilglutámico (5c) : v (KBr) 3550-2200 (OH, NH), 1672 y1590 cm' (C=0); SH (D20/KOD) 0,36, 0,65 (2m con 2d a 0,60 y 0,68, J---- 6,0, lOH,CHZCHZ, 2xCH3), 1,21, 1,37 (2m, 4H, HCHCCHZCH) y 2,18 (d, J 15,0, 1H,CHCHCN); S~ (D z0/KOD) 12,05, 16,45 (CHZCHZ), 23,8 (CHZCHZC), 23,95, 25,0(ZxCH3), 25,4 (CH), 46,4 (CHzCH2CCH2), 50,3 (CHZCH), 63,1 (CN), 185,3 y 185,95(2xC=0); m/z 214 (M~-15, 2%), 167 (14), 166 (100), 164 (10), 154 (26), 124 (11},110 (13), 96 (10), 82 (46), 81 (15), 80 (14), 79 (11), 77 (10), 67 (12), 55 (24), 54 (21),53 (40), 52 (10), 51 (10), 45 (27), 43 (34), 42 (22) y 41 (63). Anal . cal . paraC�HI9N04~1H20: C, 53,43; H, 8,56; N, 5,66. Enc. : C, 53,27; H, 8,37; N, 5,56 .

Hidrocloruro del ácido 2-bencil-4,4-etilenglutámico (Sd) : v (KBr) 3600-2200 (OH,NH), 1667 y 1604 cm 1 (C=0); &H (Dz0/KOD) 0,42, 0,55, 0,82 (3m, 4H, CH ZCHZ),1,57, 2,35 (2d, J-- 15,0, 2H, CHzCH2CCH2), 2,48, 2,86 (2d, J-- 13,0, 2H, CHZPh) y7,09 (m, SH, ArI~ ; S~ (D z0/KOD) 11,85, 16,45 (CHZCHz), 24,0 (CCHzCH2), 45,15(CHzPh), 47,3 (CHzCH2CCH2), 64,35 (CN), 127,65, 129,3, 131,2 (ArCH), 138,65(ArC), 184,35 y 185,05 (2xC=0); m/z 247 (11~-54, 0.1%), 154 (100), 108 (13), 91(66), 82 (59), 81 (14), 65 (19) y 53 (19) . Anal . cal. para C14H,8C1N04~1H20 : C, 52,92;H, 6,34 ; N, 4,48 . Enc. : C, 52,57; H, 5,98 ; N, 4,24 .

Ácido 4,4-etilen-2-(2-feniletil)glutámico (Se) : v (KBr) 3550-2200 (OH, NH), 1668 y1594 cm ~ (C=0); &H (Dz0/KOD) 0,34, 0,51, 0,79 (3m, 4H, CH2CHzCCHzCN), 1,42,2,19 (2d, J 15,0, 2H, CHzCNCO), 1,46, 1,66 (2dt, J-- 13,0, 5,0, 2H, CHZCHzPh),2,13, 2,42 (2dt, J- 13,0, 5,0, 2H, CHZPh); S~ (D 20/KOD) 12,35, 16,5(CHZCHZCCHZCN), 23,9 (CCH zCN), 31,25 (CHZPh), 44,45 (CHZCH zPh), 45,4(OCCCH ZCN), 63,5 (CN), 127,0, 129,6, 129,75 (ArCH), 144,1 (ArC), 185,0 y 185,3(2xC=0); m/z 259 (M}-18, 1%), 214 (52), 154 (12), 91 (100), 82 (15}, ?7 (13), 65(17), 53 (15), 45 (10) y 41 (15). Anal . cal. para C~SH~9N04-1/2H20 : C, 62,91; H, 7,04 ;N, 4,89 . Enc. : C, 62,67; H, 6,77 ; N, 4,98 .

129



Capítulo III

13 0

4.2 .3 . Preparación de 34a mediante una ruta alternativa.

Síntesis det 2-metilpiroglutamato de etilo (38). Se siguió el mismo procedimientoque para la síntesis de 33 obteniéndose 0,21 g de producto 38 (65%) : Rr 0,45(hexano/AcOEt : 1/2); v 3040 (Nl-~, 1730 y 1700 cm' (C=0); SH 1,29 (t, J---- 7,2, 3H,CH3CHI), 1,52 (s, 3H, CH3C), 2,01, 2,47 (2m, 4H, CHICHI), 4,21 (q, J-- 7,2, 2H,CHZO) y 6,79 (s, 1H, Nl~; Sc 14,0 (CH3CH I), 25,6 (CH3C), 29,9 (CHICl~, 32,1(CHICO), 61,35 (CHZO), 62,15 (CIA, 173,85 (COZ) y 177,1 (COI~.

Síntesis del N-terc-butozicarbonil-2-metilpiroglutamato de etilo (39) . Se siguió elmismo procedimiento descrito para la síntesis de los compuestos 34. Se obtuvo 0,20 gdel producto 39 (84%) en forma de aceite : Rf0,56 (hexano/AcOEt : 2/1); v 1790, 1740y 1715 cm' (C=0); ~ 1,28 (t, J-- 7,2, 3H, CH3CH2), 1,50 [s, 9H, (CH3) 3 C], 1,67 (s,3H, CH3C), 1,94 (ddd, J 13,1, 8,9, 7,6, 1H, HCHCHZ), 2,21 (ddd, J-- 13,1, 9,5, 7,3,1H, HCHCHI), 2,59 (m, 2H, CHICO) y 4,21 (qd, J-- 7,2, 1,3, 2H, CHZO) ; Sc 14,95(CH3CH2), 22,85 (CH3C), 27,75 [(CH3) 3 ], 30,4, 30,65 (CHICHI), 61,55 (CHIO), 65,45(CIA, 149,1 (NCOI), 172,55 (COICH Z) y 173,65 (CHICO); mlz 271 (M } , 0,1%), 198(13), 170 (12), 99 (17), 98 (100), 84 (15), 57 (84), 55 (17), 43 (17), 42 (25) y 41 (47) .

Síntesis del compuesto 34a a partir dé 39 . Se siguió el mismo procedimiento quepara la síntesis de 11 a partir del N-Boc-piroglutamato de etilo (9) El crudo dereacción se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt)obteniéndose 0,032 g de producto 39 (15%).

(44) .4.2.4 . Preparación del derivado a-alquilado-3,4-deshidropiroglutámico

Síntesis del 2-(2-feniletil)hiroglutamato de etilo (40). Se sigue el mismoprocedimiento que para la síntesis de 33e. Rendimiento 16% después de purificaciónmediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt) : Rr 0,50(hexano/AcOEt : 1/2) ; v 3218 (NH), 3087, 3063, 3027, 1603 (CH=C), 1734 y 1701cm' (C=0); ~ 1,29 (t, J 7,1, 3H, CH 3 ), 2,14, 2,54 (2m, 8H, 2xCH2CH2), 4,20 (q,J-- 7,1, 2H, CHIO) y 7,23 (m, SH, ArH); S~ 14,05 (CH3), 29,65, 30,45, 30,75(CHZCHZCCHZCHIPh), 40,95 (CHICHZPh), 61,6 (CIA, 65,55 (CHZO), 126,1, 128,2,128,4 (ArCH), 140,4 (ArC, 173,3 (COI) y 177,3 (COI~; m./z 262 (M~+1, 0,6%), 189(32), 188 (100) y 128 (11) .

Síntesis del N-terc-butoxicarboni(-2-(2-feniletil)hiroglutamato de etilo (41). Sesigue el mismo procedimiento que para la síntesis de los compuestos 34 . Rendimientocuantitativo : Rf 0,70 (hexano/AcOEt : 2/1) ; v 3086, 3062, 3026, 1603 (CH=C), 1791,1743 y 1720 cm' (C=0); &H 1,27 (t, J---- 7,2, 3H, CH3CHI), 1,51 [s, 9H, (CH3) 3 C],



Experimental

2,18, 2,56 (2m, SIS 2xCHZCHZ), 4,21 (q, J-- 7,2, 2H, CH20) y 7,24 (m, SH, ArH); Sc14,0 (CH3CH2), 27,1, 29,6, 30,65 (CH2CHZCCHZCHZPh), 27,79 [(CH3)3C], 36,7(CHZCHZPh), 61,6 (CN), 67,7 (CHZO), 126,05, 128,15, 128,45 (ArCH), 140,65 (ArC),149,25 (NCOZ), 172,7 (NCCOZ) y 174,25 (CON); m/z (DIP) 333 (11~-28, 0,1%), 188(55), 91 (100) y 41 (20) .

Síntesis del N-terc-butoxicarbonil-2-(2-feniletil)-4-tiofenilhiroglutamato de etilo(42). A una disolución de hexametildisilazano (0,614 mL, 3,05 mmol) en THF seco(4 mL) en atmósfera de argón y a -78°C se adicionó una disolución de n-BuLi(Aldrich ; 1,82 mL, 3,05 mmol). Se agitó durante 10 min y se adicionó una disoluciónde 41 (0,55 g, 1,45 mmol) en THF (4 mL). Se mantuvo la agitación durante 1 h a-78°C y se adicionó el disulfuro de fenilo (0,638 g, 3,05 mmol) disuelto en THF seco(4 mL). Se agitó durante 1 h a -78°C y se dejó que subiese la temperatura hastatemperatura ambiente durante toda la noche. Se hidrolizó con disolución saturada decloruro de amonio y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con disoluciónsaturada de NaCI y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente avacío (15 Torr) y el crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,hexano/AcOEt) obteniéndose 0,386 g (57%) del compuesto 42 en forma de aceitecomo mezcla de diastereoisómeros en proporción 7/3 : Rf 0,78 (hexano/AcOEt: 1/1) ; v3060, 3026, 1603, 1583 (CH=C), 1789, 1743 y 1723 cm' (C=0); SH 1,25 (m, 3H,CH3CH2), 1,50, 1,51 [s, 9H, (CH3)3C], 2,13, 2,53 (2m, 6H, CHZCHZCCHz), 3,94 (m,1H, CH), 3,91 (dd, J---- 9,8, 8,8, 0,3x1H, 0,3xCH), 3,96 (dd, J-- 10,8, 4,9, 0,7x1H,0,7xCH), 4,18 (m, 2H, CHZO), 7,71 (m, lOH, ArI~ ; 8c 13,9 (0,3xCH3CH2), 14,1(0,7xCH3CH 2), 27,9 [(CH 3)3C], 28,95, 33,55 (0,3xCH2Ph y 0,3xCHCHz), 29,95, 35,6(0,7xCH2Ph y 0,7xCHCH z), 36,1 (0,7xCH2CH2Ph), 37,05 (0,3xCHzCHzPh), 47,05(0,7xCH), 47,8 (0,3xCH), 61,8 (0,3xCH20), 61,9 (0,7xCHz0), 65,3 (0,7xCN), 66,05(0,3xCN), 84,1 [(CH 3)3Cj, 126,1, 126,3, 128,2, 128,45, 128,6, 128,75, 129,0, 129,1,129,2, 131,35, 133,15, 134,5 (ArCH), 140,4 (0,3xArC), 140,65 (0,7xArC), 149,2(NCOz), 171,9 (CON) y 172,4 (NCCOZ).

Síntesis del N-Boc-terc-butoxicarbonil-3,4-deshidro-2-{2-feniletil)piroglutamatode etilo (44). Sobre una disolución de 42 (0,38 g, 0,81 mmol) en cloroformo (12 mL)se adicionó ácido metacloroperbenzoico (0,141 g, 0,81 mmol) agitándose la mezcla dereacción durante 1 h a 0°C y durante 1 h a temperatura ambiente . La mezcla dereacción se hidrolizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo conAcOEt. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (3x25 mL), se secó sobresulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío (15 Ton) . Seguidamente se adicionótolueno (20 mL) y se calentó a 100°C durante 7 h. Se eliminó el disolvente porevaporación a vacío (15 Torr) y el residuo resultante se purificó por cromatografía encolumna (hexano/AcOEt) obteniéndose el compuesto 44 con un 30% desde 41 : Re 0,63(hexano/AcOEt: 2/1) ; v 3086, 3065, 3027, 1605 (CH=C), 1783, 1743 y 1720 cm1(C=0); 8H 1,24 (t, J-- 7,2, 3H, CH 3CHz), 1,53 [s, 9H, (CH3)3C], 2,53 (m, 2H, CHZPh),



Capítulo III

2,53 (ddd, J-- 13,9, 9,1, 7,5, 1H, HCHCH2Ph), 2,77 (m, 1H, HCHCHZPh), 4,19 (m,2H, CH20), 6,23, 6,93 (2d, J= 6, 0, 2H, 21 -H) 1 7,20 (m, SH, ArH) ; 8c 14,0(CH3CHA 28,0 [(CH3)3C], 29,0 (CH,Ph), 33,8 (CH2CH2Ph), 62,4 (CH20), 73,25(CN), 83,65 [(CH3)3C], 126,25, 128,0, 128,25, 128,55 (ArCH y CHCO), 140,45(ArC), 148,45 (CHCCN), 148,55 (NCO2 ), 168,52 (HCCO) y 169,05 (CH0002) ; Anal .cal. para C2oH25NO5 : C, 66,84; H, 7,01; N, 3,90 . Enc. : C, 66,81; H, 7,34; N, 3,99.



CONCLUSIONES





Conclusiones

1 ° . Se ha realizado la síntesis de diferentes cetonas cicloheptánicas 4-sustituidasmediante ampliación de anillo de las correspondientes ciclohexanoíías. Latransformación de las cetonas cicloheptánicas en sus hidantoínas, seguida dehidrólisis ácida, ha permitido la síntesis de amino ácidos cicloheptánicosrelacionados con el ACDP, que han mostrado unabaja actividad neurobiológica.

28 . Se ha puesto a punto un nuevo método de cianofosforilación de compuestoscarbonílicos más ventajoso y económico que el descrito en la bibliografía, aplicabletanto a cetonas como aldehídos saturados, a,(3-insaturados y aromáticos, utilizandocianuro de litio y clorofosfato de dietilo como reactivos en cantidadesprácticamente estequiométricas.

38 . Se ha llevado a cabo la síntesis del amino ácido natural 4-metilen-L-glutámico conun número de pasos muy inferior a los previamente descritos y a partir deproductos de partida comercialmente asequibles. Así mismo, se ha puesto a puntodos métodos de síntesis del ácido 4,4-etilen-L-glutámico que también resultan mássencillos que los descritos hasta la fecha, uno basado en síntesis de compuestosenantioméricamente puros (EPC) a partir de piroglutamato, y otro, a Vavés de unasíntesis altamente diastereoselectiva partiendo del enolato de la imidazolidinonaquiral de Seebach.

4' . Se ha desarrollado un método de preparación de una gran variedad de aminoácidos �alquilados derivados de los ácidos 4-metilén y 4,4-etilenglutámico,basado en la síntesis a partir del 4-metilenpiroglutamato de etilo. Estos aminoácidos han mostrado una baja actividad neurobiológica.

5' . Se ha puesto a punto la síntesis de N-Boc-terc-butoxicarbonil-3,4-deshidro-2-(2-feniletil)piroglutamato de etilo, de interés por sus posibles aplicaciones en lasíntesis de derivados del ácido glutámico sustituidos en las posiciones 2, 3 y 4, apartir de piroglutamato de etilo comercialmente asequible .





ÍNDICE





Indice

PROLOGO . ... . . . .... . . .... . .... . . .... . .... . .... . .... . .... . ..... .... . .... . . ... . . . .... . ... . .... . .... . .... . .... .... . ..I

RESUMEN/SUMMARY. . . .... . .... . .... . .... . .... . .... . .... . ... . . . .... . . .... . ... . .... . ... . . .... . ... . .... . ..VABREVIATURAS . . .... . .... . . .... . .... . .... . .... . .... . .... . .... . .... . . .... . . .... . ... . .... . ... . . ... . . ... . ... . . ..IXINTRODUCCIÓN GENERAL.. . .... . .... . .... . .... . .... . .... . . ... . . . .... . ... . .... . .... . .... . ... . .... . ..11 . AMINO ÁCIDOS EXCITATORIOS (EAA).. . .... . . .... . . .... . ... . .... . ... . . . ... . . ... . .. . . ..22 . RECEPTORES DELSISTEMA NERVIOSO CENTRAL. . .... . .... . . .... . ... . .... . .4

2.1 . Receptores glutámicos ionotrópicos .. . ... . . . ... . . . .... . ... . .... . .... . . .... . ... . .... . .52.2 . Receptores glutámicos metabotrópicos . . . . ... . . . .... . ... . .... . . .... . .... . ... . .... . .72.3 . Nuevos agentes farmacolólogicos.. . .... . ... . . . ... . . . .... . ... . .... . . .... . .... . ... . .... . . 7

2.3 .1. Agonistas de NMDA ... . .... . .... . .... . . ... . . . .... . .... . ... . . . ... . .... . ... . .... . . 72.3 .2. Agonistas metabotrópicos .... . ... . . . ... . . . .... . ... . . ... . . . ... . .... . ... . .... . . 8

CAPÍTULO I: "Síntesis de amino ácidos cicloheptánicas relacionados conel ACPD".... . . ... . . ... . . ... . . .... .... . .... . . .... . . .... . . ... . .... . . ... . . ... . . .. . . ... . .11

1 . ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS .1.1. Amino ácidos.. . . .... . .... . . .... . .... . ... . . . ... . .... . .... . . .... . . .... . .... . .... . ... . . .... . .... .... .131.2 . Métodos de ampliación de anillo .... . ... . .... . . .... . . .... . . ... . .... . .... . . ... . .... .....17

1.2 .1. Expansión de Tiffeneau-Demyanov . . . ..... .... . .... . .... . . .... .... . ....171.2 .2. Expansión con Diazometano . . .... . .. ... . . . .... . ... . .... . . .... . .... . ... . ....181.2.3. Expansión con Trimetilsilildiazometano . ... . .... . . ... . . .... . ... . ....191.2.4. Expansión siguiendo la secuencia Wittig-Prévost.. . .... . ... . . ...191.2.5 . Expansión vía carbonos generados a partir de compuestos

organolíticos a-halogenados ... . .... . . . ... . . . ... . . .. . . .... . . ... . .... . .... . ..212. OBJETIVOS . . .... . . . ... . .... . . . ... . .... . . . ... . .... . . .... . .... . ... . . .... . . . .... . .... . ... . .... . . .... . ... . . ... . ..223. DISCUSIÓN DE RESULTADOS .. . .... . . .... . .... . ... . . ..... . . . ... . .... . ... . . . ... . . ... . .... . ... . .. 23

3.1 . Síntesis de las cetonas cicloheptánicas 4-sustituidas.. . . .... . . ... . .... . ... . . .233.1.1 . Síntesis de las cetonas cicloheptánicas 4-sustituidas

con n = 0. . . .... . . ... . . ... . . . ... . .... . ... . . . .... . . . ... . .... . . ... . . .... . .... . .... . ... . . 233.l .l.a. Síntesis del ácido 4-oxocicloheptanocarboxílico(la) y de su

éster etílico Ib .. . . . ... . . . . ... . . . .. . . . ... . .... . . . .. . . ... . . ... . .. 233.1 .Lb. Síntesis del a-oxocicloheptanocarbonitrilo (Ic) .. . . .. 25

3.1.2 . Síntesis de las cetonas cicloheptánicas 4-sustituidascon n = 1 . . .. . . . ... . . ... . . . ... . . . .. . . . . . . . .... . . . ... . . . .. . . . .. . . .... . . .. . . . .. . . . .. . . .. 27

13 9



.'; d:ce

3.1 .2.a. Síntesis del rnonoetiléncetal de la 1,4- ciclo-

heptanodiona . . .... . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . .... . . . . . . . . . . . . . . ...... . . . . . . . . . ...... .. . 27

3.1 .2. b. Síntesis de los compuestos I dy If. . ....... .. . . . . . . . ...... . . . 28

3.1 .2.G Síntesis de los compuestos ley Ig . . ....... . . . . . . . . . ...... . . . 31

3.1 .2.4 Síntesis del 4-oxocicloheptilmetanofosfonalo

de dietilo (lh) . . . ..... . . . . . . . ..... .. . . . . . . . ...... . . . . . . . . . . . . . . . .. . .... . . . . . . . .. ... 34

3 .1.3 . Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas

con n = 2 . . ..... . . . . . .... .. . . . . . .. ..... . . . . . . . . . ........ . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . 35

3 .2 . Síntesis de los amino ácidos cicloheptánicas 4-sustituidos . . .... . . . . . . . . . .38

3 .3. Actividad biológica de los amino ácidos preparados . . . . . . . .. ... . . . . . . . .. ... 40

4 . EXPERIMENTAL .. .. . . . . . . . .. ... . . . . . . . .... . . . . . . . ..... .. . . . . . . . .. .. .... . . . . . . . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . .. ... 41

4 .1. General ..... .. . . . . . . . ..... . . . . . ...... . . . . . . . ..... .. . . . . . . . . . ........ . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . .. ...41

4.1 .1 . Disolventes y reactivos . . ...... . . . . . . . . . ........ . . . . . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . . . ...41

4.1 .2 . Instrumentació n .... . . . . . . . . . ..... .. . . . . . . . ........ . . . . . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . . . .. . 41

4 .2. Parte experimental . Preparación .. ... .. . . . . . . . . ....... . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . ...42

4.2 .1 . Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas

con n = 0 ... . . . . . ...... . . . . . . . ....... . . . . . . . .. ...... .. . . . . . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . .. ... 43

4.2 .2 . Síntesis de cotonas las cicloheptánicas 4-sustituidas

con n = 1 .... . . . . . . .... . . . . . . . . . ..... .. . . . . . . . . . ...... . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . . 44

4 .2.3 . Síntesis de las cotonas cicloheptánicas 4-sustituidas

con n = 2 ....... . . . . ..... . . . . . . . .. ..... . . . . . . . . . . . ...... . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . .50

CAPÍTULO II : "Síntesis de cianofosfatos" . . . . . . ..... .. . . . . . . . . ......... .. . . . . . . . . . . . . .... .. . . . . . .55

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS . . . . . . ..... .. . . . . . . . . . .............. . . . . . . . . . ..... . . . . . .571 .1 . Síntesis de nitrilos saturados y a,R-insaturados........ .. .. . . . . . . . . . ... .. . . . . . . 57

1 .2 . Arilación regioespecífica de compuestos aromáticos . . .. . . . . . . . . . ... . . . . . . . .60

1 .3 . Síntesis de y-hidroxinitrilos y ~3-cianocetonas a,,~3-insaturados .. . . . . . . 61

1 .4 . Preparación de equivalentes del anión acilo . .. .............. . . . . . . . . . ..... . . . . . .61

1 .5 . Síntesis de derivados del indol . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . .. .......... .. . . . . . . . . . ..... . . . . . . 62

2. OBJETIVOS . . . . .......... . . . . . . . . ...... . . . . . ..... . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . . . .. ........ .. .. . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . 65

3 . DISCUSIÓN DE RESULTADOS . . .... . . . . . . . . . . . ..... . . . . . . . . . .. ............ . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . .66

4 . EXPERIMENTAL .... .. . . . . . . . ..... .. . . . . . .... . . . . . . . . . . . .. ... . . . . . . . . . . . . ........... .. . . . . . . . . . ... .. . . . . . . 71

4 .1. General ..... .. . . . . . . . . . . .... .. . . . . . ..... . . . . . . . . . . .. .... . . . . . . . . . . . . ............ .. . . . . . . . ..... . . . . . . 714 .2. Parte experimental . Preparación de cianofosfato 2-6 ..... . . . . . . . . . ..... . . . . 71

14 0



Índice

CAPÍTULO III : "Síntesis de los ácidos 4-metilén y 4-etilenglutámico y...... . ....

y de sus derivados a-alquilados" . . . ........... . . . . . ... . . . . . ........ . . . .. 75

1. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS. . . . . . . . ....... . . . . . .. .......... . . . .... . . . . . ....... . . . ..77

1.1 . Derivados 4-metilén y 4,4-etilén del ácido L-glutámico ... . . . . . . . ..... . . . . .77

1 .1.1 . Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (I) a partir del

N-acil-2-aziridincarboxilato de alquilo III .. . . ...... . . . . . . ....... .78

1 .1 .2. Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (n a partir de

N-Boc-L-aspartato de y-bencilo (~ .. . . . . . . . ...... . . . ......... . . . ..... 79

1.1 .3. Síntesis del ácido 4-metilen-L-glutámico (I) por reducción

de enaminonas derivadas del ácido piroglutámico ..... . . . .....80

1.1 .4. Síntesis del ácido 4,4-etilen-L-glutámico (II) utilizando

la metodología de Ohfune . ...... . . . . . ....... .. . . . . . ...... . . . . . ....... . . . ... 81

1 .2. Otros derivados del ácido L-glutámico 4-sustituidos ..... . . . . . . ...... . . . ...82

1.2 .1 . Síntesis de derivados de I a partir de N-acil-2-aziridin-

carboailato de alquilo ... . . . . . . . . ...... . . . . . .. ....... . . . . . ..... . . . . . . . ....... . . .82

i.2.2 . Síntesis de derivados del ácido glutámico a partir de

N-Boc-L-aspartato de Y-bencilo . . . . . . . . . .. ..... . . . .. ...... . . . . . ...... . . .83

1 .2.3 . Síntesis de derivados del ácido glutámico a partir de

N-Boc-piroglutamato de alquilo...... . . . . . . . . . ..... . . . .. ...... . . . . . .....83

Derivados a-alquilados del ácido L-glutámico . .. . . . . . . . ..... . . . . . ........ . . . ... 85

Alquilación de la posición 4 del piroglutamato de etilo .. . . . . . . ........ . . . .86

1.3 .

1 .4.

2. OBJETIVOS . . ..... . . . . . .. .... . . . . . ..... . . . . . . . . . ...... . . . . . . . . . ..... . . . . . . . .. ...... . . . . . . . ... . . . . . . . . . ...... . .90

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS . . . . . . . ...... . . . . . . . . .... . . . . . . . . . .. ....... . . . . ..... . . . . . . . ...... . . 93

3 .1 . Síntesis del ácido 4-metilénglutámico y de su derivado

ciclopropánico. . . . . . . . ..... . . . . . ...... . . . . . . . . . ...... .. . . . . . .. ..... . . . . . . . . . ...... . . . . ..... . . . . . . . . ......94

3 .1.1 . Síntesis del ácido 4-metilen-Irglutámico (1) .. . . . ....... . . . . . ......94

3 .1.2 . Síntesis del ácido 4,4-etilen-L-glutámico (2).... . . . . .. ....... . . . ....98

3 .1.3 . Actividad biológica de tos amino ácidos sintetizados .... . . . . ..100

3 .1.4 . Síntesis de otros derivados 4,4-espiránicos del ácido

L-glutámico . . . . . . . ..... . . . . . . . . . ...... . . . . . . . ....... . . . . . . . ...... . . . . . . . ....... . . . ..100

3.2 . Síntesis de los derivados a.-alquilados de los ácidos 4-metilén y

4,4-etilcngiutámico . . . . ..... . . . . . . . . . ... ... . . . . . . . . . ...... . . . . . . . ......... . . . . . ...... . . . . . . . . .... . . . . .104



Indice

3.2.1 . Síntesis de los derivados a-alquilados del ácido4-mctilenglutámico.. . . . .... . . . ... . . . .... . . .... . .... . . .... . .... . . .... . .... . .... .106

3.2.2 . Síntesis de los derivados a-alquilados del ácido4,4-etilenglutámico .. . . . .... . . . ... . . . .... . . . ... . .... . . . ... . .... . . . ... . .... . .....107

3.2.3 . Actividad biológica de los amino ácidos preparados . .... . . ....1103.3. Síntesis del derivado a-alquilado-3,4-deshidropiroglutámico . ... . . .... 111

4. EXPERIMENTAL . .... . . ... . . .... . .... . . .... . ... . . . .... . . . ... . . . .... . . . ... . . .... . . ... . ..... . . ... . . ... . . ....1134.1. General .. . . .... . . .... . ... . . ... . . . ... . . ... . . . .... . . . ... . . . .... . . . ... . . . ... . . ... . . .... . . ... . .... . . . ...1134.2. Parte experimental . Preparación .. . . . ... . . . .... . . . ... . . . ... . . ... . . . ... . . ... . . ... . . ....113

4.2.1 . Preparación de los ácidos 4-metilén y 4,4-etilenglutámicoy de sus derivados ciclopropánicos . .... . . .... . ... . . . ... . . .... . . ... . . ...113

4.2.2 . Preparación de los derivados�alquilados de los ácidos4-metilén y 4,4-etilénglutámico . . ... . . .... . . .... . ... . . . .... . . ... . . ... . . ...121

4.2.3 . Preparación de 34a mediante una ruta alternativa ... . . ... . . ... 1304.2.4 . Preparación del derivado a-alquilado-3,4-deshidro-

piroglutámico (44) . . .... . . ... . . . .... . . . .... . . .... . . .... . .... . . .... . . ... . . ... . . ...130CONCLUSIONES . . . . .... . . ... . . .... . .... . . .... . . . .. . . . ... . . . . .... . . . .... . .... . . .... . . .... . .... . . ... . . .... . ...135



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