Terapi DM Terkini (Workshop Boyolali 7082010)

HyperglycemiaDecreased Insulin secretionIncreased LipolysisDecreased Glucose UptakeIncreased Hepatic Glucose ProductionBays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478Adiposit , liver & muscle (cardiac & skeletal) PANCREASJARINGAN ADIPOSIT JARINGAN OTOTHEPARIncreased GlucagonDecreased Incretin secretionRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)GASTROINTESTINAL

Tujuan : Mencegah jangan menjadi diabetes.Menghambat perkembangan Pre-Diabetes menjadi Diabetes.Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal mungkin.Mencegah dan terapi komplikasi diabetesMenghambat untuk menurunkan risiko komplikasi diebetes.

1. Edukasi2. Perubahan Pola hidup:Aktifitas FisikTerapi Nutrisi Medik2. Terapi Psikososial.3. Kontrol glikemia (self-monitoring glucose) dengan obat hipoglikemia oral(OHO).4. Pencegahan dan Penatalaksanaan Komplikasi

ADA (USA)1IDF (Europe)2AACE (USA)3PERKENIFPG (mmol/L)< 6.7 (120 mg/dl)< 6.0 (110 mg/dl)< 6.0 (110 mg/dl) 6.0 (110 mg/dl)A1C ( %) < 7 < 6.5 < 6.5 6.5Targets HbA1c (A1C)1American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30; 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82

ADA, Diabetes care, 31, 200737%36%48 %7,3%A1C 7%BP < 130/80Cholesterol < 200 A1C + BP+ Cholesterol

From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.*Decreases were statistically significant.Intensive glucose control in UKPDS 33 results in: A1C 7.0% 7,9 %0-5012%Lower16%Lower21%Lower24%Lower25%LowerRisk of Myocardial InfarctionRisk of Diabetes-related Endpoints*Risk of Retinopathy at 12 Years*Risk of Cataract Extraction*Risk of Microvascular Endpoints*Percentage of Risk

EVERY 1% reduction in HbA1CREDUCED RISK*

1%Heart attacksDeaths from diabetesMicrovascular complicationsPeripheral vascular disorders*p

Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203

1. Secretagogue (Meningkatkan sekresi insulin)Sulfoylureas:Glibenclamide Glipizide.Glyburide.GliguidoneGlicazide.GlimepirideMEGLITINIDES:Repaglinide.Nateglinide2. Biguanides (Memperbaiki resistensi insulin)Metformin.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

3. Thiazolidinedions (Meningkatkan masukan glukosa otot) Pioglitazone.Rosiglitazone.4. lfa-Glucosidase Inhibitor (Menghambat absorpsi karbohidrat)Acarbose.Miglitol.


Obat hipoglikemia.Meningkatan sekresi insulin melalui :Penutupan K-ATP chanel yang mengakibatkan depolarisasi membran dan masuknya Ca + kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi insulin pada sel pancreas.Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati pada penyakit ini).Monoterapi dan kombinasi.Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.

First generation :acetohexamide, chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide. second generation:glipizide, gliclazide, glibenclamide (glyburide), gliquidone, glyclopyramide, glimepiride. Sulphonylureas (first line oral agents) pada pasien non overweight, kontra indikasi dengan metformin.

Mekanisme dan efikesinya sama dengan sulfonylurea (reseptor pada sel pancreas ).Sekresi insulin dari sel pancreas cepat 1-2 jam.Kurang menyebabkan hipoglikemia karena sekresi insulinya beberapa jam setelah makan.Target penurunan glukosa post-prandial kurang dari pada puasa.Metabolisme di liver dan ginjal.Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal ringan.

Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16 minggu.Efektifitas dengan metformin hampir sama dalam mengontrol kadar glukosa.Tidak ada perubahan berat badan diabnding placebo.Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari pada metformin.

1. Sulfonylureas & MeglitinidesEnhance endogenous insulin secretion optimizing glycemic controlDecrease A1C by 1-2% (level 1A)Weight gain ~2-3 kg (level 1A)Tight glycemic control by SU does not cause increase risk of mortality, myocardial infarction, or other CV events (level 1A)

Efek utamanya Menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan masukan glukosa di perifir.Mekanisme utama adalah meningkatkan AMP-activated Protein kinase pada sel.Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan anti-kanker.

Monoterapi berhubungan dengan berat badan , menekan pusat lapar dan kurang menyebabkan hipoglikemia dibanding sulfonylurea.Efek samping : abdominal pain,nausea dan diare.Kontraindikasi :disfungsi liver, gagal ginjal, gagal jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan alkoholis.

Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue, thiazolidinediones dan insulin).Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)Metformin merupakan (first line oral agent) pada pasien overweight diabetes mellitus tipe 2.

MetforminReduces hepatic gluconeogenesisDecrease A1C by 1-2% (level 1A)Less weight gain and less hypo-glycemia vs. SU/Insulin (level 1A)Tight glycemic control using metformin ~ with reduced all-cause mortality, any diabetes-related end-points, and stroke (level 1A)Started at a lower dose and gradually titrated to full dose due to gastrointestinal side effects.

Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.Merupakan ligand terhadap PPAR- .Aktivasi terhadap gen transkripsi yang mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan perifer yang berhubungan dengan masukan dan produksi glukosa.Merangsang masukan glukosa pada otot rangka.

Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki disfungsi endotel)Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki kerusakan sel -pancreas dan sensitivitas insulin.Efek samping : BB, edema,anemia dan fraktur perifir pada wanita.

Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal jantung grade 3&4.Monoterapi atau kombinasi (metformin, sulfonylurea & insulin)Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th (Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark miokard, cardiac death atau semua mortalitas.

Thiazolidinediones :meningkatkan sensitifitas insulin karena aktifasi nuclear receptors.merangsang esterifikasi dan simpanan dari free fatty acids pada adipose tissue subkutan.Pioglitazone dapat ditambahkan dengan metformin and sulfonylurea Pioglitazone jangan diberikan pada gagal jantung.Risiko fracture dapat terjadi pada pemakaian jangka panjang pada wanita yang diterapi dengan pioglitazone.

ThiazolidinedionesPioglitazone and Rosiglitazone True insulin sensitizersDecreases A1C ~ 0.9 to 1.5% (level 1A) plus metformin reduces A1C ~1.0 to 1.2% (level 1A); increases body weight, dose dependent, by ~0.7 to 1.9 kg; not associated with hypoglycemia (level 1A)

Mekanisme kerja menghambat alpha-glucosidases(complex carbohydrates ) pada brush border usus halus. Menghambat gluosa post-prandial.Efek penurunan A1c lebih rendah dari pada sulfonylurea.Sebagai monoterapi untuk terapi DM tipe 2.

AcarboseDecrease A1C: 0.7 to 1.8% (level 1A)In combination 0.2 to 1.4%, without significant changes in body weight or hypoglycemia (level 1A)Poor compliant due to flatulence and diarrhea (level 1A)

Evidence based medicine

Meningkatkan kadar hormon increatin :GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP [Glucose-dependent insulinotropic polypeptidase] dalam sirkulasi. meningkatkan pelepasan insulin pada sel pancreas yang tergantung glukosa serta menguragi sekresi glucagon dari sel -pancreas.Hormon Increatin

Incretin Mimetics:GLP-1 analogue : Exenatide .Liraglutide.DPP-4 Inhibitor : Sitagliptine ,Vildagliptine .Saxagliptin.

Amylin analogPramlintide acetate :Memperlambat pengosongan lambung,Menurunkan pelepasan glukogon prosprandial, Modulasi appetite.Dual PPAR Dual Agonists:GlitazarsCB1 Endocannabinoid Receptor (Appetite) Antagonist:Rimonabant.

Merupakan obat oral yang menghambat aktifasi DPP-4 dan memperpanjang aksi endogenous Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1).Ada 3 DPP-4 inhibitors : Sitagliptin.Vildagliptin.Saxagliptin.

Dibanding placebo, sitagliptin, vildagliptin dan saxagliptin memperlihatkan penurunan HbA1c by 0.7% (7.65 mmol/mol), 0.6% (6.56 mmol/mol) and 0.6% (6.56 mmol/mol) Monotherapy & Kombinasi dengan metformin atau sulfonylurea atau thiazolidinedione Sitagliptin sebagai triple therapy dengan metformin and sulfonylurea.PP-4 inhibitors digunakan untuk kontrol glukosa pada pasien DM tipe 2.

Adalah hormon incretin yang merupakan group peptida yang dimetabolisme secara cepat dari usus akibat respon makanan. dimana :Meningkatkan sekresi insulin dari sel -pancreas dan menghambat sekresi glukagon.

Efek lainya :Menghambat pengosongan gaster.Memperpanjang absorsi glukosa.Menurunkan nafsu makan.Ada 2 GLP-1 agonists : Exenatide (injeksi 2 kali /hari dengan half-life 4 jam).Liraglutide (injeksi satu kali/hari dengan half-life 11-13 jam).Hipoglycaemia berat jarang terjadi bila dikombinasi dengan sulfonylurea.

GLP-1 agonist :Dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping gastrointestinal ( nausea).Meningkatkan pancreatitis akut.Menurunkan berat badan (exenatide selama 24 to 52 minggu antara -1.6 to -3.1 kg).DM tipe2 terapi exenatide 10 mcg 2kali/hari versus Liraglutide 1.8 mg satu kali/hari penurunan berat badan (-2.87 kg versus -3.24 kg .Biasanya ditambahkan sebagai (third line agent ) yang tidak tercapai target pada terapi kombinasi metformin dan sulfonylurea.

HyperglycemiaDipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)

1. Monoterapi.2. Kombinasi Terapi.3. Intensif Kombinasi Terapi.4. Intensif Insulin TerapiRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Option:Metformin.Thiazolidinediones.Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).- Glucosidase inhibitor.Monitor dan titrasi setiap 3 bulan.Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan belum tercapai targetRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Secretagogue + MetforminSecretagogue + Thiazolidinediones.Secretagogue + - Glucosidase inhibitor.Thiazolidinediones + Metformin.Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I) +Metformin.Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I) + Thiazolidinediones.Secretagogue +Metformin + Thiazolidinediones


Pioglitazone + Metformin.Rosiglitazone + Metformin.Rosiglitazone + GlimepiridePioglitazone + Glimepiride

Rapid-acting insulin analog or Premix insulin analogs.Oral agent + long-acting insulin analog.Semua oral agent bisa dikombinasi dengan insulin.Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Ketika A1c antara 8-10 %.Target untuk menurunkan glukosa puasa dan post-prandial (2 Jam post-prandial)Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Ketika A1c > 10 %.Rapid-acting insulin analog atau inhaled insulin dengan long-acting insulin analog atau NPH.Premixed insulin analog.Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Pramlintide ( Symlin)Exenatide (Byetta).Sitagliptin (Januvia)Vitagliptin (Galvus).Sitagliptin + Metformin (Janumet)


Exenatide + secretagogue (sulfonylurea)Exenatide + Metformin.Exenatide + secretagogue + MetforminExenatide + ThiazolidinedionesPramlintide + prandial insulin.Basal bolus insulin pada pasien A1c > 8,5%Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Hipertensi.Dislipidemia.Anti-platelet.

Goal terapi < 130/80 mm Hg.Pola hidup ( Diit dan Aktifitas fisik). BB.Farmakoterapi : ACE-I, ARB, -blokers, calcium channel bloker, diuretik.Singel atau kombinasi.

< 130/80 mmHg.Terapi lini pertama: Angiotensi-converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor) Angiotensin receptor blocker (ARB) kombinasi dengan diuretik dosis rendah, calsium chanel blocker dan atau Beta blocker generasi ke 3 ditambah modifikasi pola hidup.

Manfaat terapi :Proteksi terhadap ginjal.Stabilisasi endothelium.Menurunkan risiko penyakit ateri koroner.

LDL-kolesterolGoal terapi < 100 mg/dL.Apo-BGoal terapi < 90 mg/dLNon-HDL-kolesterol.Goal terapi 50 mg/dL.Trigleserid.Goal terapi < 150 mg/dL.Reomendasi :Modifikasi pola hidup.Statin ,fibrat, niacin,ezetimide.

LDL-C < 100 mg/dL.LDL-C < 70 mg/dL DM & CHD.HDL-C :> 40 mg/dL (laki-laki) > 50 mg/dL (wanita)Trigliserida < 150 mg/dL.

Manfaat terapi:Menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit atherosklerosis.

Aspirin dosis 75-162 mg/ hariStrategi pencegahan primer :Diabetes tipe 1 & 2 lebih 10 tahun.Laki-laki usia >50 th atau Wanita >60 th dengan faktor risiko utama ( riwayat keluarga penyakit kardiovaskuler, hipertensi, merokok, dislipidemia atau albuminuria)Strategi pencegahan sekunder pada Diabetes dengan riwayat penyakit kardiovaskuler

Kombinasi aspirin (75-162 mg/dL) dan Clopidogrel (75 mg/hari) pada sindroma koroner akut.

Studi Anti-Thrombotic Trialist (ATT)Aspirin : Risiko kardiovaskuler 12 %. Iskemia stroke 14%.

Pengendalian glukosa darah kunci keberhasilan mencegah komplikasi selain hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit mengendalikan kadar glukosa terutama pada DM yang telah lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit yang kronis, keterbatasan obat, faktor kepatuhan pasien, faktor petugas medis.

Cara mengatasi kegagalan : penggunaan kombinasi terapi yang rasional, perubahan pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama dalam terapi selain perubahan pola hidup.

**Targets for glycaemic control

Current glycaemic targets for type 2 diabetes for Europe (set by the International Diabetes Federation) and the USA (set by the American Diabetes Association and the American Association of Clinical Endocrinologists) are challenging.These targets reflect the proven association between reductions in HbA1C and reduced risk of diabetic complications, which will be discussed later in the presentation.

1. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care (1999) 22(Suppl. 1):S1-S114.2. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med (1999) 16:716-730.3. American Association of Clinical Endocrinologists. The American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management2002 update. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82.

****Lessons from UKPDS: better control means fewer complications

The UKPDS has proven beyond doubt that intensive glycaemic control is strongly associated with significant clinical benefits for patients with type 2 diabetes. In an epidemiological analysis of the UKPDS cohort every 1% decrease in HbA1C was associated with clinically important reductions in the incidence of:diabetes-related death ( 21%)myocardial infarction (heart attacks) ( 14%)microvascular complications ( 37%)peripheral vascular disease ( 43%)

There is no lower limit beyond which reductions in HbA1C cease to be of benefit. Taking diabetes-related death as an example, this means that: HbA1C of 2% delivers a 42% reduction in risk HbA1C of 3% delivers a 63% reduction in risk, and so on.Therefore, the greater the reduction in HbA1C, the greater the protection against complications.

Stratton MI Adler AI, Neil AW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.*******Exenatideis a long acting injectable incretin mimetic drug that is similar in molecular structure to Glucagon-like peptide I. GLP I the most well characterized of the incretin hormones. It is secreted by the L-cells of the intestines.Incretins- gut hormones that:1. Enhance insulin secretion in response to food ingestion, ie, glucose stimulated insulin secretion.2. Promote satiety - reduce appetite3. Reduce postprandial Glucagon secretion and, therefore, postprandial hepatic glucose output.4. Slow gastric emptying.

Used in type 2 diabetes as an injection with each meal.

GI side-effects.

Rimonabant shown to promote weight loss (5% body wt.). Improved Hg A1c (68% to < 7%), cardiovascular and metabolic risk facors in the metabolic syndrome (BP, waist circumference, body weight, triglycerides, HDL levels

******

Documents

Terapi DM Terkini (Workshop Boyolali 7082010)