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TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION – ETAT DE L’ART………………………………….…………..6
1. La Sarcoïdose……………………………………………………………………………...6
1.1. Epidémiologie………………………………………………………...……………….6
1.2. Pathogénie……………………………………………………………..………………7
1.2.1. Facteurs environnementaux……………………………………..……………..7
1.2.2. Facteurs génétiques……………………………………………...……………..7
1.2.3. Immunopathogénie………………………………………………..……………8
Figure 1 : Granulome épithélioïde et gigantocellulaire, sans nécrose caséeuse…………….....8
Figure 2 : Cellules géantes……………………………………………………………………..8
1.3. Manifestations cliniques et paracliniques…………………………………………..…9
1.3.1. Signes généraux………………………………………………………………10
1.3.2. Atteintes pulmonaire et des voies aériennes supérieures………………….….10
1.3.3. Atteinte cutanée…………………………………………………………….....11
1.3.4. Atteinte ophtalmologique…………………………………………..…………12
1.3.5. Les organes lymphatiques…………………………………………...………..12
1.3.6. Atteinte cardiaque…………………………………………………….………12
1.3.7. Atteinte neurologique…………………………………………………..……..12
1.3.8. Manifestations endocriniennes et rénales……………………………….…….12
1.3.9. Atteinte hépatique…………………………………………………………….13
1.3.10. Atteinte ostéo-articulaire………………………………………………...……13
1.4. Diagnostic……………………………………………………………………………14
1.5. Traitements médicamenteux…………………………………………………………14
2. La transplantation pulmonaire………………………………………………………....15
2.1. Historique…………………………………………………………………………….15
2.2. Pronostic……………………………………………………………………………..15
Figure 3 : Courbe de survie en transplantation pulmonaire en fonction de la période……….16
2.3. Principales complications…………………………………………………………....16
2.3.1. Dysfonction primaire du greffon………………………………………..…….16
Tableau I: classification internationale des dysfonctions primaires du greffon………….…..17
2.3.2. Le traitement immunosuppresseur………………………………………...….17
2.3.3. Les infections…………………………………………………………………18
3
2.3.4. Les néoplasies…………………………………………………….…………..18
2.3.5. Le rejet aigu cellulaire………………………………………………...………18
Figure 4 : rejet aigu cellulaire de grade A2, infiltrat de cellules mono-nucléées
périvasculaire…………………………………………………………………………………19
Figure 5 : infiltrat péribronchiolaire de cellules mono-nucléées …………………...………..20
Tableau II : classification anatomo-pathologique des rejets………………………...………..21
2.3.6. Le rejet chronique ou dysfonction chronique du greffon…………………….21
Tableau III : Classification du Syndrome de Bronchiolite Oblitérante……………………….22
2.4. Indications, choix des candidats……………………………………………..………22
3. Transplantation d’organe et sarcoïdose……………………………………….……….23
3.1. Transplantation pulmonaire…………………………………………………...……..24
3.2. Transplantation rénale………………………………………………………..………25
3.3. Transplantation cardiaque……………………………………………………………25
3.4. Transplantation hépatique……………………………………………………………25
MATERIELS ET METHODES………………...……………………………………26
1. Population de l’étude……………………………………………………………………..26
2. Analyse statistique……………………………………………………………..………….27
RESULTATS………………………………..……………………………….……………28
1. Caractéristiques avant transplantation…………………………………..……………28
Tableau IV : Caractéristiques générales des patients……………………………...………….29
Tableau V : Caractéristiques de la sarcoidose……………………………………..………….30
2. Evaluation fonctionnelle pré-transplantation………………………………...………30
Tableau VI : Bilan fonctionnel respiratoire…………………………………………..………31
Tableau VII : Bilan hémodynamique………………………………………………...……….32
3. Transplantation et évolution postopératoire………………………………….……….32
Tableau VIII : Evolution péri opératoire……………………………………………...………34
4. Survie post transplantation et mortalité ……………………………………….……….34
Figure 6 : Survie après la transplantation pulmonaire des 16 patients……………….……….35
5. Complications à moyen et long terme post transplantation……………………………36
5.1. Rejets aigus………………………………………………………………...………….36
5.2. Complications infectieuses……………………………………………………………36
4
5.3. Complications prolifératives…………………………….…………………………….38
Tableau IX : Complications post transplantation…………………..….……………………...38
5.4. Récidive de la sarcoïdose…………………………………….………………………..39
Tableau X : Caractéristiques des patients ayant une récidive de la sarcoïdose après la
transplantation…………………………………………………..…….…………………..…..39
5.5. Dysfonction chronique du greffon………………………….….………………….…..40
Figure 7 : Incidence cumulative de survenue d’un syndrome de bronchiolite oblitérante après
transplantation pulmonaire pour sarcoïdose…………………………..………………..…….40
DISCUSSION……………………………………………………………………………..41
Figure 8 : Coupe de scanner thoracique réalisé lors d’un bilan pré transplantation pour
sarcoïdose…………………………………………………………………..…………………43
Figure 9 : Survie après transplantation pulmonaire par diagnostic…………...………………46
Figure 10 : Survie après transplantation pulmonaire des patients vivants à 3 mois, selon le
diagnostic …………………………………………………………………………………..47
CONCLUSION…………………………………………………………..……………….48
BIBLIOGRAPHIE………………………………………………………………………49
5
ABREVIATIONS
CD : Cluster of Differenciation
CEC : Circulation Extracorporelle
CMV : Cytomégalovirus
CPT : Capacité Pulmonaire Totale
CVF : Capacité Vitale Fonctionnelle
EBV : Epstein Barr Virus
ECG : Electrocardiogramme
HLA : Human Leukocyte Antigen
HTAP : Hypertension artérielle pulmonaire
IFN : Interféron
IL : Interleukine
IRM : Imagerie par résonnance magnétique
LBA: Lavage Broncho Alvéolaire
PAPm : Pression Artérielle Pulmonaire moyenne
PET : Tomographie par Emission de positons
TNF: Tumor Necrosis Factor
VEMS : Volume expiratoire maximum en une seconde
6
INTRODUCTION – ETAT DE L’ART
La sarcoïdose est une maladie inflammatoire systémique, dont l’origine reste inconnue. Elle
est caractérisée par une infiltration des tissus par des granulomes épithélioïdes sans nécrose
caséeuse. Le poumon est l’organe le plus souvent atteint. Dans certains cas, elle conduit à une
insuffisance respiratoire chronique sévère, très peu sensible aux traitements médicamenteux.
La transplantation pulmonaire peut donc être considérée comme une option thérapeutique. A
ce jour, plusieurs centaines de transplantations pulmonaires pour sarcoïdose ont été réalisées à
travers le monde. Cependant, les publications sur cette indication sont rares, et les effectifs
très faibles. C’est pourquoi nous avons réalisé cette étude rétrospective, multicentrique, afin
de décrire les patients transplantés pulmonaires pour sarcoïdose en France, ainsi que leur
évolution après la greffe.
1. La Sarcoïdose
La sarcoïdose est une granulomatose systémique mystérieuse, dont la première description
remonte à 1877, quand l’anglais Jonathan Hutchinson publia le cas clinique d’un patient
présentant des lésions cutanées violacées sur les mains et les pieds (41). Le dermatologue
norvégien Caesar Boeck fut le premier à utiliser le terme « sarkoid », devant l’aspect
anatomopathologique de ces lésions évoquant un sarcome : « multiple sarkoids bénins de la
peau » (13). Il fut aussi le premier à mettre en évidence le caractère systémique de cette
pathologie. Depuis cette époque, de nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension
de la sarcoïdose, cependant, elle continue de fasciner les praticiens et les chercheurs, car
beaucoup de choses restent à découvrir : sur son épidémiologie, sa pathogénie, ou encore son
traitement.
1.1. Epidémiologie
La sarcoïdose est une pathologie présente sur le monde entier, affectant des personnes de
toutes les races, de tous les groupes ethniques. Elle touche les deux sexes, avec une légère
prédominance féminine, à tous les âges, surtout les adultes de moins de 40 ans, avec un pic
entre 20 et 29 ans, et un autre chez les femmes de plus de 50 ans en Scandinavie et au Japon
7
(24 ; 31). La prévalence varie entre moins de 1 et 40 cas pour 100 000 habitants, celle-ci est la
plus élevée chez les suédois, les danois et les noirs américains. La présentation et la gravité
sont elles aussi variable selon le groupe ethnique : la sarcoïdose serait ainsi plus sévère chez
les noirs. La mortalité totale varie de 1 à 5% (21). Enfin, le statu socio-économique n’affecte
pas le risque de survenu de la sarcoïdose, mais des revenus plus faibles semblent être associés
à des atteintes plus sévères.
1.2. Pathogénie
1.2.1. Facteurs environnementaux
L’idée d’un ou plusieurs agents environnementaux à l’origine de la sarcoïdose a été évoquée
depuis 1969 (32). Plusieurs arguments vont dans ce sens, notamment le fait que les principaux
organes touchés sont les poumons, la peau et les yeux, ce qui a orienté les recherches vers des
agents aéroportés, ou encore la description de cas de sarcoïdose chez des receveurs de
transplants provenant de patients sarcoïdosiques (19). Ces agents pourraient être d’origine
infectieuse : des virus, Propionibacterium acnes, Borrelia burgdorferi, et surtout les
mycobactéries, comme le suggère la présence fréquente d’anticorps dirigés contre des
antigènes mycobactériens chez les patients sarcoïdosiques, contrairement aux patients
contrôles. De nombreux agents non infectieux ont aussi été impliqués : les cendres, le pollen
des arbres, les insecticides, l’aluminium, le zirconium, le talc. Enfin, des études ont suggéré
un lien entre la survenue d’une sarcoïdose et la pratique de certains métiers, tels que les
métiers de la métallurgie, le métier de pompier, et les travaux publics.
1.2.2. Facteurs génétiques
Des facteurs génétiques semblent aussi être impliqués dans la survenue de la sarcoïdose. Le
premier cas familial a d’ailleurs été décrit dès 1923. Depuis, l’étude ACCESS (A Case-
Control Etiologic Sarcoidosis Study) a montré qu’une personne ayant un frère, une sœur ou
un parent souffrant de sarcoïdose a cinq fois plus de chances d’en souffrir aussi (38). De
nombreuses études ont trouvé des associations entre le système HLA et le risque de survenue
d’une sarcoïdose, tels que les antigènes HLA de classe II, codés par les allèles HLA-DRB1 et
DQB1. Mais il semblerait que les allèles HLA soient aussi associés à des phénotypes
particuliers de la maladie: par exemple, l’association entre l’antigène HLA-B8 et une forme
8
aigue de la sarcoïdose (5). En dehors du système HLA, une autre association a été décrite:
avec le gène de la butyrophiline-like 2, codant pour une protéine appartenant à la famille B7
(protéines de costimulation) (39).
La survenue d’une sarcoïdose serait donc favorisée par des facteurs environnementaux, et des
facteurs génétiques. Une interaction entre ces deux facteurs de risque a d’ailleurs déjà été
décrite : l’allèle HLA-DQB1 et la survenue de la sarcoïdose chez les personnes exposées à
l’humidité sur leur lieu de travail (22).
1.2.3. Immunopathogénie
La lésion histologique caractéristique de la sarcoïdose est le granulome épithélioïde et
gigantocellulaire, sans nécrose caséeuse (figure 1). Il est constitué essentiellement de
lymphocytes T CD4+, de type Th1 (c'est-à-dire sécrétant de l’interleukine (IL) 2 et de
l’interféron (IFN) γ) et de macrophages. Ces derniers, après exposition à une stimulation
cytokinique, se différentient en cellules épithélioïdes, gagnent en capacités sécrétoires et
bactéricides, et fusionnent pour donner des cellules géantes, multi nucléées (figure 2).
Figure 1 : Granulome épithélioïde et gigantocellulaire, sans nécrose caséeuse (23)
Figure 2 : Cellules géantes (23)
9
Le premier phénomène à l’origine de cette lésion est l’accumulation de lymphocytes et de
macrophages sur le site de l’inflammation, probablement en réponse à l’exposition d’un
antigène. Deux mécanismes sont à l’origine de cette infiltration : le premier est la
redistribution cellulaire à partir du sang circulant, sous l’effet de chemokines attractives, telles
que l’IL-8, IL-15, ou RANTES, ce qui permet une expansion du pool des lymphocytes T
CD4+ mémoire sur le site de l’inflammation. Le deuxième mécanisme est la prolifération in
situ sous l’effet de l’IL-2 sécrétée localement par les cellules T CD4+ type Th1 activées. La
polarisation Th1 des lymphocytes activés est donc susceptible de favorisée la réponse
granulomateuse observée sur les sites inflammatoires (23).
Dans la plupart des cas, les granulomes disparaissent quasiment sans conséquence.
Cependant, dans environ 20% des cas, une fibrose apparaît. La pathogénèse de cette fibrose
n’est pas à ce jour clairement comprise. Il semblerait toutefois qu’il existe, chez les patients
présentant une fibrose, un déséquilibre dans la balance des protéinases. En effet, dans les cas
de fibrose pulmonaire, les lavages broncho-alvéolaires présentent des taux de
metalloprotéinases 8 et 9 augmentés, sans augmentation parallèles des protéines inhibitrices
(18). Ce déséquilibre pourrait augmenter l’activité protéase, et donc favoriser la détérioration
de la matrice extra cellulaire et le remodelage. Enfin, un changement de profil de sécrétion
des lymphocytes T, initialement de type Th1, vers un profil Th2, c'est-à-dire sécrétant de l’IL-
4, 10, et 13, semble jouer un rôle dans le développement de la fibrose (49), en entrainant la
sécrétion de fibronectine et de chemokine CCL18 par les macrophages alvéolaires, ce qui
stimule la production de collagène par les fibroblastes.
1.3. Manifestations cliniques et paracliniques
Les granulomes sarcoïdosiques peuvent atteindre tous les organes, mais dans un grand
nombre de cas, ils n’en altèrent pas la fonction. La présentation clinique de cette maladie est
très variable. Elle est fonction de l’origine ethnique, de l’ancienneté et de l’évolutivité de la
maladie. Dans plus de 90% des cas, un ou plusieurs de ces organes sont atteints : les
poumons, la peau, les yeux, et les organes lymphatiques (essentiellement les ganglions
lymphatiques intra thoraciques).
10
1.3.1. Signes généraux
Les signes généraux, tels que l’asthénie, l’anorexie, l’amaigrissement, ou la fièvre (en général
modérée), sont présents dans environ un cas sur trois. Ils sont plus fréquents chez les patients
afro-américains et indiens que chez les patients blancs ou asiatiques.
1.3.2. Atteintes pulmonaire et des voies aériennes supérieures
Les poumons sont les organes les plus fréquemment atteints, et font la gravité de la maladie
(75% des décès sont secondaires à une insuffisance respiratoire). Des signes fonctionnels
respiratoires comme la dyspnée, la toux sèche, et des douleurs thoraciques (en général
discrètes) sont présents chez 30 à 50% des patients. L’auscultation pulmonaire retrouve des
râles crépitants dans moins de 20% des cas. La radiographie du thorax classe les patients en
cinq stades (40):
- stade 0 = radiographie normale,
- stade 1 = adénopathies hilaires bilatérales, parenchyme normal,
- stade 2 = adénopathies hilaires bilatérales associées à des opacités interstitielles,
- stade 3 = opacités interstitielles sans adénopathie,
- stade 4 = fibrose pulmonaire.
Sur le plan fonctionnel, environ 65% des patients ont des Epreuves Fonctionnelles
Respiratoires (EFR) pathologiques au diagnostic. Le trouble ventilatoire restrictif est la
principale anomalie décrite, mais au moins 50% des patients ont un trouble ventilatoire
obstructif associé, voire plus rarement isolé (3). De plus, une hyperréactivité bronchique a été
retrouvée chez 5 à 83% des patients (45). D’après l’étude ACCESS, chez 80% des patients
présentant des EFR pathologiques au diagnostic, les valeurs sont de nouveau normales dans
les 2 ans (26).
Bien que les anomalies soient le plus souvent parenchymateuses, toutes les structures pleuro-
pulmonaires peuvent être atteintes. Les patients souffrant de sarcoïdose sont en effet exposés
au risque de pneumothorax, d’épanchement liquidien de la plèvre, mais aussi d’atteintes
bronchiques, pouvant être l’origine de sténose ou de bronchiectasies (par infiltration
granulomateuse ou par traction, liée à la fibrose pulmonaire).
Ces distorsions bronchiques, éventuellement associées à des traitements immunosuppresseurs
au long cours (cf. traitement de la sarcoïdose), peuvent être à l’origine de complications
infectieuses graves, telles que les aspergilloses pulmonaires, en général non invasives
11
(colonisation, aspergillome), ou encore des colonisations à des bactéries multi résistantes
(Pseudomonas aeruginosa, Staphylocoque doré résistant à la Méthicilline).
Enfin, l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une complication bien connue de la
sarcoïdose. Quand tous les stades de la sarcoïdoses sont pris en compte, une élévation de la
pression artérielle pulmonaire est présente chez 6 à 23% des patients au repos, et jusqu’à 43%
des patients à l’effort (14). Dans la plupart des cas, elle est secondaire à la fibrose pulmonaire,
mais une atteinte spécifique des structures vasculaires pulmonaires, avec infiltration
granulomateuse, a aussi été décrite. Une étude récente sur 363 patients sarcoïdosiques inscrits
sur liste de transplantation pulmonaire a mis en évidence une hypertension artérielle
pulmonaire dans 73,8% des cas (44). De plus, cette HTAP semble être un facteur de risque de
mortalité chez les patients en attente de transplantation pulmonaire (2). Le traitement de cette
atteinte vasculaire pulmonaire peut nécessiter, en plus du traitement spécifique de la
sarcoïdose (cf. infra), des traitements vasodilatateurs tels que l’époprosténol, le bosentan et/ou
le sildénafil.
1.3.3. Atteinte cutanée
Une atteinte cutanée est présente chez environ 25% des patients. Elle n’engage pas le
pronostic vital, mais elle peut avoir un grand retentissement émotionnel. Les deux lésions
caractéristiques sont l’érythème noueux et le lupus pernio. L’érythème noueux est présent en
cas de sarcoïdose aigue, principalement chez les femmes adultes, en Europe et en Amérique
Centrale. Les biopsies de ces lésions sont inutiles, car il n’y a habituellement pas de
granulome. Il disparaît spontanément en quelques semaines. Le lupus pernio est en général
présent en cas de sarcoïdose d’évolution chronique, avec de multiples atteintes thoraciques et
extra-thoraciques. Il est caractérisé par des lésions infiltrées, indurées, violacées, du nez, des
joues, des lèvres et des oreilles, qui peuvent être défigurantes.
Les autres lésions cutanées pouvant être décrites sont des éruptions maculo-papuleuses, des
infiltrations d’anciennes cicatrices, une alopécie, et des zones d’hypo- ou
d’hyperpigmentation.
12
1.3.4. Atteinte ophtalmologique
Une atteinte oculaire est retrouvée chez 25 à 80% des patients. Toutes les structures des yeux
peuvent être touchées, mais les uvéites sont les complications les plus fréquentes, pouvant
dans certains cas être à l’origine de glaucomes, de cataractes et de cécités.
1.3.5. Les organes lymphatiques
Environ un tiers des patients ont des adénopathies périphériques palpables. Les plus
fréquentes sont les adénopathies cervicales (triangle postérieur), axillaires, épitrochléennes et
inguinales. Ces adénopathies sont typiquement de taille modérée, mobiles et non
douloureuses. Des rares cas de splénomégalies compliquées d’hypersplénisme ont été décrits.
1.3.6. Atteinte cardiaque
Une atteinte cardiaque est présente chez environ 25% des patients sarcoïdosiques autopsiés,
mais elle a un retentissement clinique chez seulement 5% des patients. Cependant, elle engage
le pronostic vital (insuffisance cardiaque, mort subite), ce qui impose aux cliniciens de la
rechercher systématiquement. Les manifestations cliniques peuvent être liées à une
dysfonction cardiaque gauche, des troubles du rythme ou de la conduction. Les biopsies
cardiaques ont une sensibilité médiocre (moins de 20%), car les lésions sont en général
localisées, et affectent le plus souvent le ventricule gauche, et non le droit, où les biopsies sont
réalisées (48). Une atteinte myocardique peut être recherchée par une imagerie par résonance
magnétique (IRM) cardiaque, voir par un Tomographie par Emission de Positons (PET)
scanner. Les troubles du rythme et/ou de la conduction doivent être recherchés
systématiquement par un électrocardiogramme (ECG), voire un holter ECG en cas de doute.
1.3.7. Atteinte neurologique
Des symptômes neurologiques sont présents chez 5% des patients, mais une atteinte
neurologique est retrouvée chez 25% des patients autopsiés. Les principales manifestations
sont : les atteintes des paires crâniennes (paralysie faciale notamment), les céphalées, les
atteintes cognitives et les crises convulsives. Elles surviennent la plupart du temps
précocement dans l’histoire de la maladie (elles précèdent le diagnostic chez 74% des
13
patients), et l’atteinte neurologique est isolée chez 10 à 17% des patients avec une
neurosarcoïdose (46). L’IRM cérébrale est le principal outil diagnostique, bien que les lésions
retrouvées ne soient pas spécifiques. La mesure de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
dans le liquide céphalo-rachidien est controversée car elle n'est ni sensible, ni spécifique.
1.3.8. Manifestations endocriniennes et rénales
Une hypercalcémie survient chez environ 10% des patients, et une hypercalciurie chez 40%.
Ces anomalies sont dues à une dysrégulation de la production du 1,25-(OH)2-D3 (calcitriol)
par les macrophages des granulomes. La calcémie et la calciurie de 24h doivent donc faire
partie du bilan d’une sarcoïdose. En effet, outre le risque de troubles du rythme liés à une
hypercalcémie maligne, ces troubles hydro-électrolytiques peuvent être à l’origine d’une
néphrocalcinose, de lithiases urinaires, et d’une insuffisance rénale.
Une atteinte rénale par une infiltration granulomateuse est aussi possible mais rare.
Enfin, les autres manifestations endocriniennes potentielles sont : un diabète insipide par
atteinte hypophysaire et/ou hypothalamique, une dysthyroïdie, une hypothermie et une
insuffisance surrénalienne.
1.3.9. Atteinte hépatique
Des granulomes sont retrouvés dans les biopsies hépatiques chez 50 à 80% des patients. De
plus, une élévation des enzymes hépatiques existe dans 10% des cas. Cependant, une
insuffisance hépatique avec cirrhose est une complication rare (1% des patients),
principalement chez les noirs américains (16).
1.3.10. Atteinte ostéo-articulaire
Les arthralgies sont fréquentes (25 à 39%), mais il est rare de constater des arthrites
destructrices. Les articulations principalement atteintes sont les genoux, les chevilles, les
poignets et les articulations des mains et des pieds.
14
1.4. Diagnostic
Il n'existe pas d'examen pathognomonique de la sarcoïdose. Son diagnostic est donc un
diagnostic d'exclusion. Il y a une exception à cette règle: le syndrome de Löfgren, qui associe
de la fièvre, un érythème noueux, des arthralgies et des adénopathies hilaires bilatérales. En
dehors de ce cas de figure, toute suspicion clinique et/ou radiologique de sarcoïdose doit être
confirmé par une biopsie, mettant en évidence des granulomes épithélioïdes sans nécrose
caséeuse. Les autres causes de granulomatose doivent aussi être éliminées, notamment les
causes infectieuses, telles que les mycobactérioses ou certaines infections fongiques. Le test
de Kveim-Siltzbach, consistant en l'injection sous cutanée d’un extrait de rate sarcoïdosique
d’origine humaine, est une alternative à la biopsie. Cependant, il n'est que très rarement
utilisé, principalement du fait du risque infectieux, inhérent à l’utilisation de produits
humains, et du délai de quatre semaines nécessaire à l'obtention du résultat. Le taux sanguin
d'enzyme de conversion de l'angiotensine est élevé chez 60% des patients souffrant d'une
sarcoïdose. Cependant, sa faible sensibilité et sa faible spécificité font qu'il ne peut être un
outil diagnostique.
1.5. Traitements médicamenteux
La plupart des patients ne nécessite pas de traitement. En effet, les effets secondaires
potentiels des corticoïdes, la thérapie le plus souvent utilisée en première ligne, sont souvent
plus graves que la maladie. En général, l'indication thérapeutique est portée en cas de
dysfonction d'un organe. La corticothérapie doit être initiée à la dose de 20 à 40 mg/j, avec
une décroissance progressive en cas de bonne réponse (à évaluer après 1 à 3 mois de
traitement), sur une durée prolongée (au moins 9 à 12 mois). En cas de corticodépendance, de
corticorésistance, ou de signe de gravité (atteinte cardiaque et atteinte neurologique grave par
exemple), d'autres drogues immunosuppressives telles que le méthotrexate, l'azathioprine, le
cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, l'interféron ou les anti-TNF (Tumor Necrosis
Factor) peuvent être utilisées. Enfin, les antipaludéens de synthèse (l'hydroxychloroquine) ont
été utilisés avec succès en cas d'hypercalcémie, d'atteinte cutanée, et d'atteinte neurologique.
Malgré une évolution généralement favorable, avec ou même sans traitement médicamenteux,
une minorité de patients évoluent vers une fibrose pulmonaire fixée, ce qui justifie le recours
à la transplantation pulmonaire, alternative thérapeutique proposée depuis près de vingt ans.
15
2. La transplantation pulmonaire
2.1. Historique
Vladimir P. Demikhov, un chercheur russe, a été le premier à réaliser des transplantations
pulmonaires chez l'animal, dans les années 1940 – 1950 (12). Chez l'homme, la première
tentative a été réalisée par James Hardy et ses collègues en 1963: le receveur était un
prisonnier souffrant d'un emphysème et d'un cancer du poumon, l'intervention chirurgicale a
été un succès, mais le patient décéda 18 jours après la greffe (17). Durant les vingt années qui
ont suivies, une quarantaine de tentatives ont été réalisées, sans résultat positif à long terme.
Ce n'est qu'en 1981 que Bruce Reitz et Norman Shumway réalisèrent la première
transplantation cardio-pulmonaire réussie, c'est à dire avec une survie prolongée (37). La
première transplantation pulmonaire unilatérale a été réalisée par l'équipe de Toronto en 1986
(15) suivi de plusieurs tentatives de transplantations pulmonaires bilatérales (en-bloc,
bibronchiques) jusqu’à l’avènement de la technique dite de « bilatérale, double séquentielle »
mise au point par l’équipe de l’hôpital Foch (4) et par le groupe de Toronto. Par la suite, il y a
eu une augmentation exponentielle du nombre de transplantations pulmonaires et plus de
2500 transplantations pulmonaires sont actuellement réalisées chaque année dans le monde.
2.2. Pronostic
L'espérance de vie après transplantation pulmonaire reste inférieure à celle observées après les
autres transplantations d'organe solide: les receveurs de greffe pulmonaire (uni- ou bilatérale)
ont une médiane de survie qui dépasse à peine les 5 ans alors qu'elle est à plus de 10 ans dans
les transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques. Plus précisément, les résultats publiés
en 2009 à partir du Registre de la Société Internationale de Transplantation Cardiaque et
Pulmonaire montrent une survie globale de 79% à 1 an, 64% à 3ans, 52% à 5 ans et 29% à 10
ans (9). Il faut néanmoins noter que ces résultats prennent en compte l’ensemble des
transplantations réalisées depuis 1988, or, des progrès certains ont été réalisés depuis quelques
années, comme en témoigne les courbes de survie en fonction des périodes sur la figure 3. Ces
courbes suggèrent que l’amélioration de la survie est essentiellement liée au progrès de la
prise en charge périopératoire et postopératoire précoce. En effet, les trois courbes se séparent
avant la première année, puis sont globalement parallèles. Ceci peut s’expliquer par l’absence
16
d’amélioration significative dans la prise en charge des complications tardives, principalement
du rejet chronique : la bronchiolite oblitérante.
Figure 3 : Courbe de survie en transplantation pulmonaire en fonction de la période
(9)
2.3. Principales complications
2.3.1. Dysfonction primaire du greffon
Lors de toute transplantation d’organe solide, le greffon subit des dommages liés à
l’explantation, à l’ischémie froide et chaude, aux lésions mécaniques liées à sa manipulation,
et à la reperfusion. En transplantation pulmonaire, ces lésions sont à l’origine de la
dysfonction primaire du greffon, survenant quelques minutes à quelques heures après le
greffe, s’aggravant souvent dans les 48 premières heures de la transplantation.
La défaillance primaire du greffon réalise un tableau clinique, radiologique et histologique
d’un œdème lésionnel alvéolaire et interstitiel. La gravité en est très variable, de quasiment
asymptomatique, jusqu’à réaliser un syndrome de détresse respiratoire aigüe (tableau I).
Malgré les progrès réalisés dans le conditionnement des greffons et dans les techniques
chirurgicales, cette complication reste une des principales causes de morbi-mortalité précoce
(15-25% des décès précoces). De plus, les dysfonctions primaires du greffon sévères
17
interfèrent avec la survie à long terme des patients et sont associées à une diminution de
l’espérance de vie et un risque accru de Syndrome de Bronchiolite Oblitérante (8). Il est très
vraisemblable que la physiopathologie de cette complication soit plus compliquée que ce qui
est décrit précédemment Des mécanismes immunologiques sont probablement impliqués
aussi, notamment l’immunité humorale.
Tableau I: classification internationale des dysfonctions primaires du greffon (8)
Infiltrats radiologiques évocateurs d'œdème pulmonaire Grade PaO2/FiO2
0 >300 Absent
1 >300 Présent
2 200 - 300 Présent
3 <200 Présent
2.3.2. Le traitement immunosuppresseur
La prévention des rejets pulmonaire nécessite une forte immunosuppression qui se fonde sur
une triple association d’agents immunosuppresseurs: des corticoïdes, un anti-métabolite et un
anticalcineurine.
Outre les complications infectieuses et néoplasiques inhérentes à l’immunosuppression
(détaillées ci-dessous), ces traitements ont des toxicités spécifiques.
La toxicité des corticoïdes est bien connue. En transplantation pulmonaire, leurs principaux
effets secondaires sont : les retards de cicatrisation, potentiellement graves en période post
opératoire immédiate, les troubles neuropsychiatriques, métaboliques (diabète, dyslipidémie),
neuromusculaires, les désordres hydro-électrolytiques (hypokaliémie), l’hypertension
artérielle systémique et l’ostéoporose.
La famille des anticalcineurines comprend la cyclosporine, utilisée depuis 1978, et le
tacrolimus, apparu vers 1996. Ce dernier pourrait être plus efficace dans la prévention des
rejets. Leurs toxicités principales sont : rénales (tubulotoxicité), métaboliques (diabète,
troubles lipidiques) et hémodynamiques (hypertension artérielle systémique). Ces effets
secondaires sont dose-dépendant, et la fourchette thérapeutique de ces molécules reste étroite,
ce qui justifie la réalisation de dosages sériques répétés.
18
Enfin, les anti-métabolites sont l’azathioprine et le mycophénolate mofétil. Ils ont une toxicité
médullaire, entrainant des cytopénies, et une intolérance digestive complique souvent
l’utilisation du mycophénolate mofétil.
2.3.3. Les infections
Les infections sont la première cause de mortalité durant la première année, et elles restent
une des principales causes de morbi-mortalité sur le long terme. En plus de la susceptibilité
induite par le traitement immunosuppresseur, commune à toutes les transplantations, le risque
infectieux en transplantation pulmonaire est favorisé par la situation des poumons, filtre de
l’environnement aérien, et par la perte des possibilités de clairance muco-ciliaire
postopératoire. Les infections bactériennes sont les plus fréquentes en postopératoire
immédiat, favorisées par les conditions propres à la transplantation pulmonaire mais
également par le séjour en réanimation, le recours à la ventilation mécanique et aux matériels
de monitoring. Ultérieurement, les patients sont en plus exposés aux infections virales,
notamment le cytomégalovirus, parasitaires (toxoplasmose) et fongiques (pneumocystose,
mais aussi aspergillose invasive).
2.3.4. Les néoplasies
Les traitements immunosuppresseurs favorisent la survenue de néoplasie, notamment viro-
induites. Il s’agit notamment de syndromes lymphoprolifératifs de type B associés au virus
EBV (Epstein Barr Virus). Leur fréquence dépasse les 5%, ils sont souvent précoces, de siège
extra-ganglionnaire (surtout pulmonaire), et nécessitent la diminution de
l’immunosuppression en plus des traitements spécifiques, ce qui expose les patients au risque
de rejet. Les receveurs présentent aussi un risque accru de cancer solide, comme les cancers
cutanés (basocellulaire habituellement), gynécologiques et pulmonaires, notamment chez les
patients ayant un long passé de tabagisme.
2.3.5. Le rejet aigu cellulaire
- Présentation clinique et paraclinique
Les symptômes classiques d’un rejet aigu cellulaire sont la dyspnée et la toux, éventuellement
associés à une hyperthermie. La gravité des rejets aigus est très variable, les plus graves
19
peuvent réaliser de véritables syndromes de détresse respiratoire aiguë. Cependant, dans la
grande majorité des cas, les rejets aigus cellulaires ne sont peu ou pas symptomatiques, ce qui
justifie la mise en place d’une surveillance fonctionnelle rapprochée par la spirométrie, voire,
selon les équipes, par la réalisation de biopsies transbronchiques systématiques. La sensibilité
de la spirométrie est d’environ 60% pour détecter un rejet aigu de grade A2 ou plus ou une
infection, mais elle ne permet pas de différentier les deux, et son intérêt est moindre en cas de
transplantation pulmonaire unilatérale, du fait de la confusion liée à la présence du poumon
natif pathologique.
L’apport de l’imagerie est limité. En effet, la radiographie du thorax et le scanner thoracique
sont ni sensibles (35% pour ce dernier) ni spécifiques. Les aspects évocateurs sont le verre
dépoli, les épaississements septaux et les épanchements pleuraux.
- Diagnostic
En l’absence d’outil diagnostique fiable, les recommandations pour le diagnostic de rejet aigu
cellulaire insistent sur l’importance de la documentation histologique. Chez l’adulte, la
fibroscopie bronchique avec réalisation d’un lavage broncho-alvéolaire (LBA) et surtout de
biopsies transbronchiques (au moins cinq) est l’élément essentiel pour le diagnostic. L’intérêt
du lavage broncho-alvéolaire est surtout de pouvoir rechercher les diagnostics différentiels, et
en premier lieu les infections. Le diagnostic positif repose donc sur l’étude histologique des
biopsies transbronchiques. L’aspect typique est un infiltrat périvasculaire de cellules mono-
nucléées (figure 4). La majorité de ces cellules mono-nucléées sont des lymphocytes T, même
si des populations de cellules B et d’éosinophiles ont aussi été décrites.
Figure 4 : rejet aigu cellulaire de grade A2, infiltrat de cellules mono-nucléées
périvasculaire
20
Les voies aériennes peuvent aussi être le siège d’une inflammation constituée de cellules
mono-nucléées (figure 5). Cependant, les prélèvements transbronchiques ne contiennent pas
systématiquement de structures bronchiolaires. De plus, cette inflammation n’est pas
spécifique car elle accompagne aussi les processus infectieux.
Figure 5 : infiltrat péribronchiolaire de cellules mono-nucléées
Le tableau II détaille la classification anatomo-pathologique des rejets proposée par
l’International Society for Heart and Lung Transplantation (47).
21
Tableau II : classification anatomo-pathologique des rejets (47)
Catégorie Grade Gravité aspect
A: rejet aigu 0 aucune parenchyme pulmonaire normal
1 minime infiltrat de cellules mono-nucléées péri vasculaire minime
2 faible infiltrats plus importants, plus importants, présence possible
d'éosinophiles
3 modérée infiltrats denses, extension vers le tissu interstitiel,
inflammation de l'endothélium possible
4 sévère lésions diffuses, présence de neutrophile possibles
B: inflammation
bronchiolaire O aucune pas d'inflammation bronchiolaire
1R bas grade Infiltrats rares, limités à une seule couche de cellules
mononucléaires dans les bronchioles
2R haut
grade
infiltrats plus importants, avec lymphocytes activés dans les
bronchioles, présence possible d'éosinophiles et de plasmocytes
X non
évaluable absence de tissus bronchiolaire
C: bronchiolite
oblitérante 0 absente
1 présente oblitération des voies aériennes par du tissus fibreux
D: rejet vasculaire
chronique
épaississement fibro-intimal des artères, sclérose hyaline pauci
cellulaire des veines
- Traitement
Le principe du traitement d'un rejet aigu cellulaire repose sur l'augmentation de
l'immunosuppression. Plusieurs études dans les années 1990s ont montré l'efficacité des bolus
de corticoïde dans cette indication. Cependant, il n'y a pas de consensus sur la dose de ces
bolus. En cas d'échec, la plupart des équipes débutent des traitements par sérum anti-
lymphocytaire, inhibiteur des récepteurs à l'interleukine-2 ou anticorps monoclonaux dirigés
contre les cellules exprimant le marqueur CD3 (OKT3). Dans une étude récente, de bons
résultats ont été obtenus avec l'alemtuzumab, anticorps monoclonal anti CD52 (36) .
2.3.6. Le rejet chronique ou dysfonction chronique du greffon
La dysfonction chronique du greffon est la principale cause de morbi-mortalité à long terme
en transplantation pulmonaire. Elle atteint jusqu'à 64% des patients après 5 ans d'évolution
(1). L’expression principale de cette complication est la bronchiolite oblitérante.
22
Cliniquement, les patients présentent une obstruction bronchique éventuellement associée à
une dyspnée et une toux. L'évolution est aléatoire, mais au stade ultime, les patients
présentent une insuffisance respiratoire chronique. Le diagnostic est histologique et nécessite
la réalisation d'une biopsie pulmonaire chirurgicale. Cependant, cet examen est rarement
réalisé, on a alors recours à une définition substitutive fonctionnelle du rejet chronique: le
« syndrome de bronchiolite oblitérante » (BOS), caractérisé par une baisse du VEMS de plus
de 20% par rapport au meilleur chiffre obtenu depuis la transplantation (tableau III) après
avoir éliminé toutes les causes possibles de cette aggravation : rejet aigu (réalisation de
biopsies transbronchiques), infection (LBA), ou encore sténose bronchique anastomotique. A
ce jour, aucun traitement n’a permis d’obtenir des résultats satisfaisants. La prise en charge
consiste en général à augmenter l’immunosuppression. L’azithromycine permet parfois
d’améliorer la fonction pulmonaire. Il est surtout important de prendre en charge les facteurs
aggravants, notamment le reflux gastro-œsophagien, de façon agressive (chirurgicalement) si
nécessaire.
Tableau III : Classification du Syndrome de Bronchiolite Oblitérante
BOS 0 VEMS > 90 % et DEM 25-75 > 75 %
BOS 0-p VEMS entre 81 et 90 % et/ou DEM 25-75< 75 %
BOS 1 VEMS entre 66 et 80 %
BOS 2 VEMS entre 51 et 65 %
BOS 3 VEMS< 50 %
Valeurs rapportées au meilleur VEMS ou DEM 25-75 enregistré en post-greffe
2.4. Indications, choix des candidats
L’objectif principal de la transplantation pulmonaire est d’améliorer la survie des patients
insuffisants respiratoires chroniques.
Si les indications de la greffe pulmonaire ne font pas l’objet d’un consensus, les contre-
indications elles sont clairement définies :
- les infections actives, notamment par le VIH, le virus de l’hépatite B et/ou de
l’hépatite C,
23
- les cancers évolutifs ou récents,
- les déformations thoraciques graves,
- le tabagisme actif ou un sevrage inférieur à 6 mois.
L’insuffisance rénale chronique avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min,
l’insuffisance cardiaque gauche et l’insuffisance hépatique peuvent poser l’indication de
greffes combinées.
En plus de ces contre-indications absolues, il existe des contre-indications relatives, variables
selon les équipes: l’âge avancé, l’altération de l’état général marquée, les troubles
psychologiques et/ou sociaux compliquant le suivi post transplantation...
Toutes les pathologies pulmonaires chroniques (en dehors des cancers) peuvent justifier la
réalisation d’une transplantation pulmonaire, si l’espérance de vie du patient sans
transplantation est nettement inférieure à celle attendue après la greffe. Si cette situation est
confirmée par de larges études rétrospectives en matière de fibrose pulmonaire idiopathique,
de mucoviscidose et d’hypertension artérielle pulmonaire (7 ; 11 ; 20), il n'existe pas à ce jour
d'étude ayant inclus suffisamment de patients pour affirmer cet état de fait pour la sarcoïdose.
Cependant, la plupart des programmes de transplantation à travers le monde considèrent cette
pathologie comme une indication potentielle à la transplantation, si les patients présentent une
insuffisance respiratoire chronique sévère, avec échec des traitements médicamenteux.
Il semblerait que les patients inscrit sur liste de transplantation pulmonaire aient un risque de
mortalité au moins aussi important qu'en cas de fibrose pulmonaire idiopathique, de 28 à 53%
selon les séries (2 ; 42).
3. Transplantation d’organe et sarcoïdose
Dans un nombre limité de cas, la sarcoïdose peut conduire à la dysfonction chronique d’un ou
de plusieurs organes, et ceux malgré un traitement médicamenteux adapté. Ainsi, des
transplantations d’organes solides sont proposées à ces patients. Même si les publications sont
peu fréquentes, il en existe pour tous les types de greffes : rénales, cardiaques, hépatiques et
pulmonaires. Il apparaît que la transplantation pour cette pathologie est une option
thérapeutique possible en cas d’échec du traitement médicamenteux, avec des résultats qui
semblent être similaires aux autres indications. La fréquence de récidive de la maladie semble
être élevée, mais elle n’aggraverait pas le pronostic.
24
3.1. Transplantation pulmonaire
La transplantation pulmonaire est une option thérapeutique reconnue depuis une vingtaine
d’année dans la sarcoïdose. Même si aucune étude prospective n’a à ce jour pu être menée à
cause du faible nombre de cas (2,8% des transplantations pulmonaires aux Etats-Unis), il
semblerait que le pronostic dans cette indication soit le même que celui des fibroses
pulmonaires idiopathiques (51). Cependant, une récidive de la maladie survient relativement
fréquemment après la greffe, jusqu’à 47% des cas (34). Dans la plupart des cas, cette récidive
est diagnostiquée fortuitement, sur une biopsie transbronchique réalisée dans le cadre du suivi
post greffe. Par ailleurs, certaines études suggèrent qu’il y a un risque plus important de rejet
aigu sévère dans cette indication (25).
Des problèmes spécifiques existent en cas de transplantation pulmonaire pour sarcoïdose :
- Tout d’abord, l’indication de transplantation est souvent difficile à poser : en effet, il
s’agit d’une pathologie habituellement sensible aux traitements immunosuppresseurs,
et il n’existe à ce jour aucun outil pronostique réellement fiable. Ainsi, certains
patients peuvent être inscrits sur liste de transplantation pulmonaire de façon trop
tardive, alors qu’ils présentent une altération de l’état général importante. Dans une
étude américaine à partir du registre américain de transplantation d’organe (UNOS),
les patients inscrits sur liste de transplantation pulmonaire pour sarcoïdose (n=427)
présentaient une altération fonctionnelle respiratoire plus sévère et un niveau
d'hypertension artérielle pulmonaire plus important que ceux inscrits pour fibrose
pulmonaire idiopathique (n=2115) (42).
- Etant donné que le traitement médical doit être la première option envisagée, les
patients transplantés ont la plupart du temps été exposés avant la greffe à des doses
élevées, et de façon prolongée, à des immunosuppresseurs tels que les corticoïdes.
- Un bilan général à la recherche d’atteintes extrapulmonaires de la sarcoïdoses est
nécessaire, notamment celles qui peuvent poser l’indication de greffe combinée (cœur,
rein), et celles qui peuvent être considérées comme des contre-indications à la
transplantation pulmonaire (atteinte du système nerveux central).
- Les atteintes pleurales (pleurésie et/ou pneumothorax) de la sarcoïdose peuvent créer
des adhérences pleurales, exposant les patients au risque de dissection difficile et de
saignement lors de la greffe.
25
- Les complications infectieuses, et notamment les aspergillomes, constituent pour
beaucoup d’équipes une contre-indication relative.
- Enfin, l’atteinte artérielle pulmonaire peut elle aussi imposer la transplantation
bilatérale, et surtout peut être à l’origine d’une morbi-mortalité périopératoire
importante (recours à la circulation extracorporelle, anticoagulation efficace).
3.2. Transplantation rénale
L’atteinte rénale est une complication peu fréquente de la sarcoïdose (moins de 10%). De
plus, elle conduit rarement à l’insuffisance rénale chronique terminale. De ce fait, la
transplantation rénale pour sarcoïdose a été très peu étudiée. Néanmoins, plusieurs cas de
récurrences de la maladie après greffe ont été publiés (27).
3.3. Transplantation cardiaque
A ce jour, moins de cents cas de transplantations cardiaques ont été rapportés dans le monde.
Dans un nombre relativement important de cas, le diagnostic n’était pas connu avant la greffe
(29). A notre connaissance, aucune particularité n’a été décrite dans cette indication,
notamment aucune récurrence de la maladie n’a été publiée
3.4. Transplantation hépatique
L’atteinte hépatique est fréquente dans la sarcoïdose. Cependant, elle est en générale
asymptomatique. Une petite minorité de patient évolue néanmoins vers une cholestase
chronique sévère, une hypertension portale et même une cirrhose. La sarcoïdose est donc une
indication rare de transplantation hépatique, 0,3% dans la série du Mont Sinai Hospital entre
1988 et 2004 (28). Même si peu de données sont disponibles, il semble que le pronostic soit
bon. Quelques cas de récidives de la maladie ont été publiés, mais un seul était
symptomatique : il s’agissait d’une hypercalcémie aigue (6).
26
MATERIEL ET METHODES
1. Population de l’étude
Il s'agit d'une étude descriptive, rétrospective et multicentrique.
En septembre 2009, un questionnaire standardisé a été envoyé aux onze centres français de
transplantation pulmonaire afin de colliger tous les cas de transplantation pulmonaire pour
sarcoïdose. Le diagnostic était posé en cas de présentation clinique et/ou paraclinique
compatible, associée à la mise en évidence de granulomes épithélioïdes sans nécrose caséeuse
sur une biopsie réalisée avant la transplantation et/ou sur l'explant, les diagnostics différentiels
ayant été éliminés.
Les paramètres recueillis par les questionnaires étaient les suivant:
- l'évolution pré-transplantation de la sarcoïdose: la date de début des symptômes, la
date du diagnostic, la (les) méthode(s) diagnostique(s), la (les) atteinte(s)
pulmonaire(s) et/ou extra-pulmonaire(s), les antécédents de chirurgie thoracique,
d'épanchement pleural, de tabagisme, le traitement médical de la sarcoïdose,
- la dernière évaluation pré transplantation: les épreuves fonctionnelles respiratoires, le
test de marche de 6 minutes, l'index de dyspnée (score de Fletcher), l'évaluation
hémodynamique par cathétérisme cardiaque droit et échocardiographie,
l'oxygénodépendance et la ventilation mécanique éventuellement,
- la transplantation et l’évolution post transplantation: la date de la transplantation, le
type de transplantation, la durée de l'ischémie froide, le statut CMV du donneur et du
receveur, l'âge du donneur, les complications per-opératoire, le protocole
d'immunosuppression, les complications précoces et tardives de la transplantation
(mécaniques, immunologiques, infectieuses, néoplasiques), l'existence d'une récidive
de la sarcoïdose, et le cas échéant les caractéristiques de cette récidive.
27
2. Analyse statistique
Les évaluations statistiques ont été conduites à l’aide du logiciel Graph Pad.
Les variables qualitatives et les variables quantitatives discrètes ont été exprimées en nombres
et pourcentages de patients. Les variables quantitatives continues ont été exprimées en
moyennes ± déviations standards en cas de distribution normale, et en médianes et extrêmes
en cas de distribution non gaussienne. La distribution de ces variables a été étudiée avec le
test de Kolmogorov-Smirnov.
.Les courbes de Kaplan-Meier ont été utilisées pour l'évaluation de la survie et de la survie
sans dysfonction chronique du greffon. La comparaison des survies entre les différents
groupes a été réalisée selon le test de Log-Rank.
Le seuil de significativité est défini par 0 ,05.
28
RESULTATS
1. Caractéristiques avant transplantation
Entre 1988 et 2009, 18 transplantations pulmonaires pour sarcoïdose ont été réalisées dans les
centres suivants:
Hôpital Foch à Suresnes (n= 9),
Hôpital Bichat à Paris (n=4),
Hôpital Sainte Marguerite à Marseille (n =2),
Hôpital Louis Pradel à Lyon (n=1)
Hospices Civils de Strasbourg (n=2).
Aucune transplantation pulmonaire pour cette indication n'a été réalisée à l’hôpital La
Tronche à Grenoble, à l'Hôpital Européen Georges Pompidou et à l’hôpital Laennec de
Nantes. Nous n'avons pas encore eu la réponse des deux équipes restantes.
A ce jour, seize formulaires d’observations ont pu être analysées (les résultats de Strasbourg
sont en attente). Les caractéristiques de ces patients sont résumées dans les tableaux IV et V.
Onze patients étaient des hommes, cinq des femmes.
L’âge moyen de début des symptômes était 32,5 ans 10,7 ans, l’âge moyen au diagnostic
31,9 ans 14 ans (un patient a été diagnostiqué 16 ans avant le début des symptômes), et
l’âge moyen des patients au moment de leur transplantation était 50,2 ans 6,6 ans.
Huit patients étaient d’anciens fumeurs, avec une moyenne de 31 23 paquets/année.
Trois patients avaient un antécédent de chirurgie thoracique (quatre biopsies chirurgicales à
visée diagnostique, et une symphyse pleurale avec pleurectomie pour pneumothorax
récidivant). Deux autres patients ont présenté des pneumothorax traités par drainage pleural.
Le diagnostic histologique de la sarcoïdose avait été réalisé avant la transplantation chez
douze patients :
4 par biopsies chirurgicales,
29
4 biopsies bronchiques per fibroscopiques,
2 biopsies d’adénopathies médiastinales (sous médiastinoscopie),
2 biopsies extra pulmonaires (adénopathie périphérique et biopsie cutanée).
Tableau IV : Caractéristiques générales des patients
Caractéristiques
sex ratio (H/F) 11/5
âges au début des symptômes (années) 32,5 10,7 *
âges au diagnostic (années) 31,9 14 *
âges au moment de la transplantation (années) 50,2 6,6 *
intervalle entre le diagnostic et la transplantation
(années) 17,7 12,4 *
Antécédents de chirurgie thoracique 5 (31%)
Symphyse + pleurectomie 1
biopsie pulmonaire chirurgicale 4
Histoire du tabagisme
fumeurs 8 (50%)
nombre de Paquets/Années 31 23 *
actifs 0
sevré 8
non fumeurs 8
diagnostic histologique
biopsie pulmonaire (per fibroscopie et/ou
chirurgicale) 8 (50%)
adénopathie médiastinale (médiastinoscopie) 2 (12%)
histologie de l'explant 12 (75%)
* moyenne déviation standard
Tous les patients sauf un avaient une atteinte parenchymateuse à type de fibrose pulmonaire
diffuse. Le dernier patient présentait une atteinte bronchique à type de dilatation des bronches
diffuse, évoluant depuis l’enfance. Le diagnostic de sarcoïdose avait été porté
secondairement, à l’occasion d’une hypercalcémie aigue par médiastinoscopie pour
adénopathies médiastinales.
Sept patients présentaient une atteinte bronchique et/ou bronchiolaire.
Cinq patients avaient une atteinte extra pulmonaire : cutanée, ophtalmique, ganglionnaire
périphérique, médullaire et hypercalcémie. Aucun patient ne présentait d’atteinte cardiaque,
neurologique ou rénale de la sarcoïdose.
30
Tous les patients ont été traités par corticoïdes, et huit d’entre eux ont reçu un autre
immunosuppresseur. Une seule patiente a reçu plusieurs types de traitements
immunosuppresseurs successifs: cyclophosphamide, méthotrexate, azathioprine,
mycophénolate mofétil, infliximab, et léflunomide.
Tableau V : Caractéristiques de la sarcoidose
Caractéristiques
atteintes pulmonaires
parenchymateuses 15 (94%)
bronchiques et/ou bronchiolaires 7 (44%)
pleurales 0
médiastinales 14 (88%)
HTAP 6 (38%)
atteintes extra-pulmonaires 5 (31%)
cutanée 1
hypercalcémie 1
autre 3
traitement de la sarcoïdose
corticoïdes 16 (100%)
cyclophosphamide 1 (6%)
méthotrexate 4 (25%)
azathioprine 5 (31%)
mycophénolate mofétil 1 (6%)
interferon 0
anti TNF 1 (6%)
autre 1 (6%)
vasodilatateur(s) 3 (18%)
condition d'attente sur liste de transplantation
OLD 16 (100%)
VNI 1 (6%)
2. Evaluation fonctionnelle pré-transplantation
Le bilan fonctionnel respiratoire réalisé lors du bilan pré transplantation est résumé dans le
tableau VI.
Les épreuves fonctionnelles respiratoires montraient :
5 patients avec syndrome obstructif (VEMS 23% 7, VEMS/CVF 39% 12)
4 patients avec un syndrome restrictif pur (CPT 48% 10)
31
7 patients avec un syndrome mixte (VEMS 48% 10, VEMS/CVF 44% 16 et CPT
63% 6).
La capacité de diffusion du monoxyde de carbone n’était disponible que pour trois patients
présentant un syndrome restrictif (22, 31 et 14%) et deux patients présentant un syndrome
mixte (36 et 39%).
Tous les patients étaient hypoxémiques au repos en air ambiant. Tous recevaient une
oxygénothérapie au long cours.
Dix patients étaient hypercapniques, et un seul était sous ventilation non invasive au long
cours (le patient présentant une dilatation des bronches).
Le périmètre de marche sur 6 minutes était réduit en moyenne à 245 ± 97 mètres.
Tableau VI : Bilan fonctionnel respiratoire
Variables
EFR
VEMS (% de la théorique) 30% 13 *
CPT (% de la théorique) 72% 22 *
Syndrome obstructif
nombre de patients 5 (31%) *
VEMS (% de la théorique) 23% 7 *
VEMS/CVF (%) 39% 12 *
Syndrome restrictif
nombre de patients 4 (25%)
CPT (% de la théorique) 48% 10 *
Syndrome mixte
nombre de patients 7 (44%)
VEMS (% de la théorique) 29% 14 *
VEMS/CVF (%) 44% 16 *
CPT (% de la théorique) 63% 6 *
dyspnée (grades de Fletcher)
Grade 3 6 (38%)
Grade 4 8 (50%)
Grade 5 2 (12%)
PaO2 (AA) en mmHg 54 12 *
PaCO2 en mmHg 33 23 *
nombre de patients hypercapniques 10 (63%)
distance parcourue au test de marche de 6 min 245m 97 *
* moyenne déviations standards
32
L’étude hémodynamique par cathétérisme cardiaque droit a été réalisée chez treize patients
(tableau VII). Onze d’entre eux avaient une hypertension artérielle pulmonaire (PAPm>25
mmHg), considérée comme spécifique de la sarcoïdose dans six cas :
Peu sévère (entre 25 et 35 mmHg) dans 4 cas,
Modérée (entre 35 et 45 mmHg) chez 5 patients,
Sévère (>45 mmHg) chez 2 patients.
Trois patients ont reçu un traitement vasodilatateur avant la transplantation : sildénafil dans
deux cas et bosentan pour le troisième patient.
Tableau VII : Bilan hémodynamique
Variables
PAPm
<25mmHg 2 (12%)
25<PAPm<35mmHg 4 (25%)
35<PAPm<45mmHg 5 (31%)
>45mmHg 2 (12%)
Index cardiaque en l.min-1
.m-2
3,1 0,9 *
RPTi en dynes.sec.cm-5
.m2
988,5 394 *
* moyenne déviations standards
3. Transplantation et évolution postopératoire (tableau VIII)
Une Transplantation pulmonaire unilatérale a été réalisée chez 7 patients (pulmonaire
droite=2, gauche=5) et une transplantation pulmonaire bilatérale chez 9 patients. Toutes les
transplantations pulmonaires étaient des primo-transplantations. Aucune retransplantation n’a
été réalisée.
Une circulation extra corporelle (CEC) peropératoire a été nécessaire dans deux cas (pour
hypertension artérielle pulmonaire sévère dans un cas et hypoxémie à l’origine d’un arrêt
cardio-respiratoire dans l’autre).
Le temps d’ischémie médian pour le dernier poumon implanté était de 335 minutes (210-
600’). Il était de 250 minutes (210-300’) en cas de transplantation unilatérale, et de 410
minutes (370-600’) pour le deuxième poumon en cas de transplantation bilatérale.
33
L’âge moyen du donneur était de 38,7 15,7 ans.
Trois patients présentaient un mismatch CMV (sérologie donneur positive, sérologie du
receveur négative).
Une hémorragie peropératoire significative a été constatée chez 7 patients (44%). L’analyse
plus détaillée des conditions de survenue de ces hémorragies peropératoires montraient :
- Des adhérences pleurales serrées ou très serrées, constatées par les chirurgiens
thoraciques chez 12 des 16 patients (75%) : 6 de ces 12 patients (50%) ont eu une
hémorragie significative peropératoire tandis qu’un seul des 4 patients sans adhérence
pleurale (25%) a eu une hémorragie peropératoire significative. Ce dernier patient
avait une HTAP modérée en pré transplantation.
- Une HTAP modérée à sévère (PAPm>35mmHg) était présente chez 7 patients dont 5
ont eu une hémorragie peropératoire significative (71%), alors que seul deux patients
sur les neuf avec une PAPm<35mmHg ont présenté une hémorragie (soit 22%).
- La combinaison HTAP modérée à sévère et adhérences pleurales (n=6) est associée à
une incidence d’hémorragie peropératoire de 67%, comparée à une incidence de 30%
chez les 10 autres patients.
- Enfin les deux patients ayant été transplanté sous CEC ont présenté une hémorragie
per opératoire.
Deux patients ont nécessité une reprise chirurgicale pour hémothorax : l’un le jour de la
transplantation et l’autre à J17. Ces deux patients avaient des adhérences pleurales très serrées
compliquées d’une hémorragie peropératoire significative. Le premier avait de surcroit une
HTAP sévère (PAPm 50mmHg) lors du bilan prétransplantation (le deuxième n’avait pas
bénéficié d’un cathétérisme cardiaque droit).
La durée médiane de la ventilation mécanique était de 2,25 jours (extrême : 0 - 425 jours).
Neuf receveurs ont eu une dysfonction primaire du greffon de grade III, à l'origine d'un
allongement de la durée de ventilation mécanique: médiane 13 jours (1-425 jours).
Une paralysie phrénique a été observée chez 3 patients : leur durée médiane de ventilation
était de 107 jours (92-425 jours) et un patient, décédé à J425, n’a jamais été sevré de la
ventilation mécanique
34
Des complications bronchiques sont survenues chez 7 patients (44%) :
Les déhiscences ont été constatées chez 4 malades (25%)
Les sténoses bronchiques significatives c’est à dire ayant requis un geste endoscopique
(dilatation ou prothèse) ont été constatées dans 6 cas (37,5%).
Un décès est attribuable à ces complications bronchiques, à l’occasion d’une déhiscence puis
d’une fistule bronchique responsable d’une hémoptysie massive fatale à J17.
Tableau VIII : Evolution péri opératoire
Variables
type de transplantation
unilatérale 7 (44%)
bilatérale 9 (56%)
CEC 2 (12%)
temps d'ischémie (heures) 5,9 2 *
âges du donneur (années) 38,7 15,7 *
immunosuppression avec induction 9 (56%)
mismatch CMV (D+/R-) 3 (18%)
adhérences modérées à sévères 12 (75%)
hémorragie per-opératoire 7 (44%)
durée de ventilation mécanique (jours)
2,25[0- 425] **
dysfonction primaire du greffon 9 (56%)
hémothorax 1 (6%)
reprise chirurgicale 3 (18%)
Paralysie phrénique 3 (18%)
Complications bronchiques 7 (44%)
* moyenne déviation standard ; ** médiane [extrêmes]
4. Survie post transplantation et mortalité
Le délai médian de suivi est de 35 mois (de 0,5 à 187).
Le taux de survie actuarielle (figure 6) est de 87%, 68%, 44% et 22% à 1 an, 2 ans, 5 ans et 10
ans respectivement.
La médiane de survie est de 42 mois. L’effectif de notre étude ne permet pas de mettre en
évidence de différence entre les transplantations pulmonaires unilatérales ou
bilatérales (p=0,9): médianes respectives 42 et 85 mois.
35
Au jour d’aujourd’hui, onze patients sont décédés :
- un seul patient est décédé dans les trois premiers mois après la transplantation : il s’agit
du patient décédé à J17 d’une hémoptysie massive secondaire à une fistule bronchique
- une patiente est décédée à dix mois de la transplantation de cause inexpliquée
- neuf patients sont décédés plus de 1 an après la transplantation et les causes de décès
étaient :
- Insuffisance respiratoire chronique terminale secondaire à une dysfonction
chronique du greffon (n=1)
- Myélome multiple (n=1),
- Lymphome malin non hodgkinien intracérébral (n=1)
- Pneumopathie à Corynébactérie dans un contexte de dysfonction chronique du
greffon (n=1),
- Péritonite diverticulaire dans un contexte de nocardiose pulmonaire, dans un cas
- Mélanome multimétastatique (un cas)
- Sepsis à Pseudomonas (n=1)
- Cancer de la vessie métastatique (n=1)
- Insuffisance respiratoire chronique secondaire à la récidive pulmonaire de la
sarcoïdose pour le dernier cas
Figure 6 : Survie après la transplantation pulmonaire des 16 patients
36
5. Complications à moyen et long terme post transplantation
Les principales complications liées à la transplantation sont résumés dans le tableau IX.
5.1. Rejets aigus
Un patient sur deux a présenté au moins un rejet aigu dans les six premiers mois, aucun décès
n'étant attribuable à cette complication.
5.2. Complications infectieuses
Infections bactériennes
Douze patients ont eu moins une infection bactérienne durant leur suivi.
Il s'agissait d'infections pulmonaires (pneumopathies et/ou suppurations bronchiques) chez
onze patients.
Trois patients ont eu des infections bactériennes extrapulmonaires : pyélonéphrite aigue chez
deux patients, pleurésie purulente et prostatite aigue chez le troisième.
Ces complications infectieuses sont survenues dans les trois premiers mois post greffe chez
neuf patients.
Onze patients ont présenté des infections à bactéries résistantes :
Pseudomonas aeruginosa chez six patients,
Enterobacter cloacae chez deux patients,
Escherichia coli sécréteur d’une béta-lactamase à spectre élargi chez un patient,
Serratia marcescens chez deux patients.
Infections virales
Une infection à CMV est survenue chez cinq patients : Un seul présentait un mismatch
(sérologie positive chez le donneur et négative chez le receveur) au moment de la greffe, et les
quatre autres avaient une sérologie CMV prétransplantation positive.
37
Sept patients ont présenté une ou plusieurs infections virales autre que CMV : Infections à
Herpes Simplex Virus chez cinq patients, à Virus Respiratoire Syncytial chez deux patients,
Trois patients ont présenté un zona et un patient une grippe saisonnière.
Infections fungiques
Une aspergillose pulmonaire invasive a été diagnostiquée chez trois patients. Elle était
probable selon les critères EORTC/MSG dans deux cas, et prouvée dans un cas. Aucun de ces
trois patients n’avait de colonisation aspergillaire connue dans la période prétransplantation,
notamment lors du bilan pré-greffe.
Le cas prouvé histologiquement concernait un patient pris en charge pour une colonisation
aspergillaire durant son suivi post transplantation, et traité par itraconazole pendant 6 mois à 2
ans et à 9 ans de la transplantation. Il est décédé 15 ans et 7 mois après la transplantation
d’une détresse respiratoire aigue dans un contexte de BOS grade III et d’insuffisance rénale
chronique terminale secondaire à un myélome multiple. Le diagnostic d’infection fongique
invasive a été porté à l’autopsie.
Un patient avait été traité quatre ans avant la greffe par itraconazole pour un aspergillome
probable (aspect scannographique évocateur). L’évolution sous traitement avait été jugée
favorable : disparition apparente de l’image TDM, prélèvements bronchiques et sérologie
aspergillaire négatifs en pré-transplantation. Il n’était donc pas considéré comme colonisé ou
infecté au moment du bilan pré transplantation. Cependant, l’étude histologique de l’explant a
retrouvé un aspergillome de 3,5cm. Les suites postopératoires précoces ont été émaillées
d’une aspergillose invasive survenue dès J6 associée à une colonisation pleurale aspergillaire.
La guérison a été obtenue sous bithérapie par Amphotéricine liposomal et Voriconazole puis
association Voriconazole- caspofungine, sans rechute à distance.
Le troisième patient a présenté une aspergillose invasive probable, deux ans et trois mois
après la greffe, et environ dix huit mois après la majoration des corticoïdes pour une récidive
symptomatique de la sarcoïdose.
38
Il faut noter que deux patients seulement avaient une colonisation aspergillaire connue en pré
transplantation et qu’aucun des deux n’a développé d’infection aspergillaire invasive après la
transplantation avec un recul de 36 et 25 mois de suivi.
5.3. Complications prolifératives
Cinq proliférations malignes ont été observées chez quatre patients.
Le premier patient a présenté 14 ans et 8 mois après la transplantation un adénocarcinome
rénal à cellules claires (T1N0) traité chirurgicalement avec succès (néphrectomie partielle).
Un myélome multiple a été diagnostiqué 15 ans après la transplantation chez ce patient suivi
pour une gammapathie monoclonale IgG lambda surveillée depuis plus de deux ans.
L’évolution a été compliquée d’une insuffisance rénale aigué puis chronique (hémodialyse)
associée à une dysfonction chronique sévère du greffon (BOS grade III) amenant au décès
après 15.7 ans de transplantation pulmonaire.
Le deuxième patient est décédé 6 ans et 4 mois après la transplantation d’un lymphome non
hodgkinien, EBV induit, de localisation intra cérébrale.
Un patient est décédé à vingt mois de la transplantation d’un mélanome multi métastatique. Il
avait un antécédent de mélanome deux ans et demi avant la transplantation, traité par exérèse
simple.
Enfin, le dernier patient est décédé trois ans et demi après la transplantation d’un cancer de la
vessie métastatique.
Tableau IX : Complications post transplantation
Variables
suivi (mois) 35[0,5-187]**
rejets aigus dans les 6 premiers mois 8 (50%)
Dysfonctions chroniques du greffon 8 (50%)
nombre de rejets aigus par patient 1 [1- 3]**
infections bactériennes pulmonaires 12 (75%)
infections à CMV 5 (31%)
infections virales autres 7 (44%)
aspergilloses invasives 3 (18%)
néoplasies 4 (25%)
récidive de la sarcoïdose 5 (41%)
traitement de la sarcoïdose post greffe 2 (12%)
* moyenne déviation standard ; ** médiane [extrêmes]
39
5.4. Récidive de la sarcoïdose
Une récidive de la sarcoïdose a été observée chez cinq patients (31%).
Les principales caractéristiques de ces patients sont résumées dans le tableau X.
Quatre patients avaient une atteinte pulmonaire, et un patient une atteinte parotidienne
survenue à M7, sans modification de traitement.
Parmi les récidives pulmonaires, on dénombre :
- une récidive histologique seule (patient 2 du tableau X),
- une suspicion de récidive évoquée devant l’apparition d’un syndrome interstitiel diffus et
une alvéolite lymphocytaire au LBA (patient 4)
Ces deux patients n’ont justifié d’aucune modification thérapeutique
- la récidive du patient 3 a été diagnostiquée de manière fortuite 4 mois après la
transplantation, sur des biopsies transbronchiques, puis il a présenté une altération
fonctionnelle respiratoire, avec apparition d’un syndrome restrictif six mois plus tard (baisse
de la CPT de 5600ml soit 81% de la théorique à 3550ml soit 52% de la théorique), peu
sensible à la majoration des corticoïdes, avec persistance des granulomes sur les biopsies
transbronchiques de contrôle à distance de l’adaptation thérapeutique,
- la patiente 5 a développé une insuffisance respiratoire restrictive secondaire à la
sarcoïdose, dont le diagnostic de récidive avait été porté 1 mois après la transplantation, avec
échec d’un traitement par Abatacept, et est décédée 26 mois après la transplantation.
Nous n’avons pas mis en évidence de différence de survie entre ces patients et ceux qui n’ont
pas présenté de récidive (p=0,9).
Tableau X : Caractéristiques des patients ayant une récidive de la sarcoïdose après la
transplantation
40
5.5. Dysfonction chronique du greffon
Huit patients ont présenté un syndrome de bronchiolite oblitérante durant leur suivi (50%).
La figure 7 représente l’incidence cumulative de survenue de ce syndrome en fonction du
temps. Elle était de 44% à 2 ans et de 63% à 5 ans.
Figure 7 : Incidence cumulative de survenue d’un syndrome de bronchiolite oblitérante
après transplantation pulmonaire pour sarcoïdose.
41
DISCUSSION
L’évolution de la sarcoïdose est en général bénigne, mais une minorité de patients évoluent
vers une insuffisance respiratoire chronique peu voire pas sensible aux traitements
médicamenteux. La transplantation pulmonaire est alors une option thérapeutique possible.
Cependant, il s’agit d’une indication rare de transplantation pulmonaire (moins de 3% aux
États-Unis), et il y a peu d’informations disponibles sur l’évolution post transplantation de
cette pathologie. Notre étude rétrospective, multicentrique, française, portant sur 16
transplantations pulmonaires pour sarcoïdose réalisées entre 1988 et 2009 dans 4 centres de
transplantation pulmonaire, s'est intéressée à l'évolution pré et post transplantation de ces
patients.
Les principaux résultats de cette étude sont :
- L’incidence élevée chez ces patients lors da période pré transplantation et du bilan
avant inscription sur liste d’attente du syndrome fonctionnel respiratoire obstructif et
de l'hypertension artérielle pulmonaire,
- L’incidence élevée des complications hémorragiques lors des transplantations
pulmonaires, notamment chez les patients présentant des adhérences pleurales et/ou
une HTAP,
- un taux important de récidive de la sarcoïdose après greffe de 31% (n=5), pas
seulement histologique : deux patients avec un retentissement fonctionnel respiratoire,
- une fréquence importante de complications néoplasiques,
- un taux de survie à court, moyen et long terme proche de celui observé dans les autres
indications de greffe pulmonaire.
Ce travail permet donc de décrire les caractéristiques cliniques et fonctionnelles de patients
sarcoïdosiques au stade d’insuffisance respiratoire chronique terminale.
Sur le plan fonctionnel, 75% des patients (n=12) avaient un syndrome obstructif, dont cinq
d’entre eux sans syndrome restrictif associé. Les atteintes des voies aériennes, de la trachée
jusqu’aux bronchioles sont bien connues. Les mécanismes peuvent être entre autre les
suivants : obstruction par des nodules granulomateux, compressions extrinsèques par des
adénopathies médiastinales, inflammation de la muqueuse, bronchiectasies par traction en cas
de fibrose pulmonaire.
42
Dans la littérature, la fréquence des syndromes obstructifs chez les patients sarcoïdosiques est
très variable : de 4 à 75% (35). Dans une étude publiée en 2001, sur 43 patients inscrits sur
liste de transplantation pulmonaire, environ 50% présentaient un syndrome obstructif, seul ou
associé à un syndrome restrictif (2). Il est possible que cette atteinte obstructive soit plus
fréquente dans notre série du fait de la forte proportion de fumeurs dans notre étude (50%, 31
Paquets/Années en moyenne), ce d’autant que certains auteurs suggèrent qu’il existe une
synergie entre le tabac et la sarcoïdose (10).
L’autre particularité notable observée lors du bilan pré transplantation a été la forte proportion
d’hypertension artérielle pulmonaire : 11 patients sur 13 ayant eu un cathétérisme cardiaque
droit, dont sept avaient une pression artérielle pulmonaire supérieure à 35 mmHg au repos. Il
est difficile de faire la part entre une atteinte spécifique et la conséquence de la fibrose
pulmonaire sévère.
Cette forte incidence illustre la gravité de la population de cette étude au moment de la greffe
pulmonaire. En effet, il semblerait que l’hypertension artérielle pulmonaire soit le principal
facteur de risque de décès sur liste de transplantation pulmonaire chez les patients souffrant de
sarcoïdose (2 ; 43).
Par ailleurs, il a été démontré depuis le début des années 2000, que l’existence d’une HTAP
significative doit faire poser l’indication d’une transplantation bilatérale, dont les suites
opératoires dans ce contexte sont plus simples qu’en cas de transplantation unilatérale.
Ainsi, dans notre étude, sur les sept patients présentant une HTAP modérée à sévère :
- quatre ont été transplantés avant 2000 : il y a eu trois transplantations unilatérales,
- et trois patients ont été transplantés après 2000, tous ont une transplantation bilatérale
L’HTAP n’avait cependant pas de retentissement hémodynamique majeur. En effet, une CEC
n’a été nécessaire que dans deux cas, dont une seule fois pour l’HTAP.
Les suites post opératoires immédiates ont été plutôt simples, ce dont témoigne la durée
moyenne de ventilation mécanique post opératoire de 2,25 jours seulement , et la mortalité à 1
mois de 6% seulement, alors qu’elle varie entre 10,7% et 19,8% suivant la période de
transplantation d’après le rapport de l’Agence de la Biomédecine de 2008.
Un seul décès lors du premier mois post greffe d’une hémoptysie massive secondaire à une
fistule bronchique.
Pourtant, les patients transplantés pour une sarcoïdose présentent plusieurs facteurs de risque
opératoire : il s’agit de patients généralement traités par immunosuppresseurs au long cours,
43
avec un risque infectieux, notamment aspergillaire, important, et des remaniements
inflammatoires pleuraux et médiastinaux compliquant le geste chirurgical.
Ces bons résultats à court terme pourraient en fait être liés au faible effectif de cette étude, et
surtout au fait que la plupart des transplantations (13 sur 16) aient été réalisée dans deux
centres, qui ont pu acquérir une expérience dans cette indication.
Une hémorragie per opératoire est survenue dans 44% des cas. Trois facteurs favorisant
semblent expliquer cette constatation :
- Les adhérences modérées à sévères lors de la dissection des poumons natifs, observées
chez 75% des patients, probablement secondaires aux atteints pleurales et les
adénopathies médiastinales calcifiées, fréquentes dans les fibroses pulmonaires
sarcoïdosiques au stade terminal (figure 8).
Figure 8 : Coupe de scanner thoracique réalisé lors d’un bilan pré transplantation pour
sarcoïdose
- La CEC, qui nécessite une anticoagulation efficace. Il est possible que ce facteur
aggravant puisse être corrigée par l’utilisation d’une technique nécessitant une
moindre anticoagulation : l’ECMO (Oxygénation par membrane extracorporelle).
44
- L’hypertension artérielle pulmonaire, qui entraine le développement d’un réseau
artériel bronchique, et qui peut justifier du recours à la CEC lors de la transplantation.
La fréquence des complications infectieuses dans notre étude ne semble pas très différente de
celle observée dans les autres indications de transplantation pulmonaire. Notamment, trois
patients, soit 18%, ont présenté une aspergillose invasive lors de leur suivi post greffe. Il
s’agit d’un résultat proche de celui observé pour l’ensemble des transplantations
pulmonaires : environ 15%. Or, il s'agit théoriquement d'un risque spécialement élevé pour
cette indication, étant donné la fréquence importante de colonisation ou de greffe aspergillaire
chez les patients présentant une fibrose pulmonaire évoluée d'origine sarcoïdosique.
Cependant, l’observation du receveur ayant eu le diagnostic d’aspergillome sur l’étude
histologique de l’explant, puis ayant présenté une aspergillose invasive avec contamination
pleurale dès J6, illustre la difficulté et l’importance de faire le diagnostic de greffe
aspergillaire chez les patients présentant une fibrose pulmonaire évoluée d’origine
sarcoïdosique.
Nos résultats ont mis en évidence une fréquence importante de complications néoplasiques:
quatre patients (25%), dont un a présenté deux proliférations malignes différentes. Selon le
registre de l’ISHLT, la prévalence des néoplasies est de 3,5% chez les patients vivants à 1 an
de la transplantation, 12,6% à 5 ans, et 28,1% à 10 ans (9). Ces complications ont été les
causes directes ou indirectes de décès de ces quatre patients. Il est peu probable que cette
fréquence élevée de néoplasies soit directement due à la sarcoïdose. En effet, il ne s'agit pas
d'une complication classique de cette maladie. Nos principales hypothèses pour expliquer
cette constatation sont l'âge avancé de nos patients (moyenne d'âge: 50 ans au moment de la
transplantation) et le traitement immunosuppresseur prolongé avant la greffe. Ils avaient en
effet tous été traités par des corticoïdes, et trois de ces quatre patients ont en plus reçu un autre
immunosuppresseur avant la greffe: le premier patient de l'azathioprine, et les deux autres du
méthotrexate. Cette hypothèse est néanmoins discutable, car un seul patients a présenté une
prolifération maligne dite viro-induite (lymphome malin non hodgkinien associé à l’EBV).
Même si la sarcoïdose est une indication rare de transplantation pulmonaire, elle est la
pathologie qui récidive le plus fréquemment après la greffe. Cette complication est connue
depuis près de vingt ans, et il est classiquement admis que ces récidives sont le plus souvent
de découverte fortuite, et n'ont pas ou peu de retentissement sur le pronostic vital et
45
fonctionnel de la greffe. La fréquence de ces récidives varie de 17 à 80% selon les séries (2 ;
25 ; 30 ; 33 ; 50). Le délai de survenue de cette récidive par rapport à la greffe est lui aussi
très variable.
Nos résultats sont en partie en accord avec ces notions. En effet, nous avons observé cinq cas
de récidive (31%), dont trois diagnostiqués sur des biopsies transbronchiques réalisées dans le
cadre du suivi post transplantation. Ces récidives sont survenues entre un et dix-huit mois
après la greffe (à noter que cette information n'était pas disponible pour un des patients), et la
survie globale de ces cinq receveurs n'était pas différente de celle des patients n'ayant pas
présenté de récidive.
Cependant, il est intéressant de noter que pour un patient, la récidive était extra pulmonaire
(parotidite bilatérale), ce qui doit inciter les équipes de transplantation à être vigilant par
rapport au risque de récidive extra pulmonaire, notamment rénale, cardiaque ou neurologique.
Surtout, deux patients ont eu un retentissement fonctionnel respiratoire de cette récidive: un
syndrome restrictif est apparu six mois après le diagnostic fortuit de récidive pulmonaire chez
le patient 3 (tableau VII), partiellement résolutif après majoration des corticoïdes, mais qui
persiste après 37 mois de suivi. De plus, les biopsies transbronchiques ont continué de mettre
en évidence des granulomes épithélioïdes malgré l’adaptation thérapeutique.
La patiente 5 a quant à elle présenté une récidive très précoce, diagnostiquée un mois après la
greffe, puis a développé une insuffisance respiratoire restrictive d'aggravation progressive,
aboutissant au décès de cette patiente 25 mois après la greffe, malgré un traitement par
Abatacept.
Il faut néanmoins admettre que le diagnostic de récidive de sarcoïdose est probable mais pas
certain. En effet, des syndromes interstitiels avec infiltration granulomateuse ont déjà été
retrouvés dans des formes particulières de dysfonctions chroniques du greffon.
Plusieurs cas de récidives symptomatiques ont déjà été décrits dans la littérature. Dans au
moins deux cas, cette récidive a nécessité une retransplantation (50), dont l'évolution a été
marquée par une nouvelle récidive neuf mois après cette deuxième greffe pour un de ces deux
patients. Enfin, un cas de décès dû à une récidive de sarcoïdose pulmonaire a aussi été
rapporté.
Donc contrairement aux idées reçues, la récidive de sarcoïdose après la greffe pulmonaire
peut être une complication grave, et même si personne n'a pu mettre en évidence de réduction
de la survie, probablement du fait d’un nombre insuffisant de patients. Il semble nécessaire
d'étudier ce phénomène, et notamment d'en trouver les facteurs de risque pré et post
transplantation.
46
Concernant la survie des patients sarcoïdosiques transplantés, on observe des résultats
semblables à ceux rapportés par l’ISHLT (9) durant une période similaire (entre janvier 1990
et juin 2007) : 87%, 68%, 54%, 44% et 22% respectivement à 1, 2, 3, 5 et 10 ans (figure 9).
Figure 9 : Survie après transplantation pulmonaire par diagnostic (9)
Leur survie post transplantation était en particulier proche de celle des deux indications dont
l’âge des patients est d’environ 50 ans au moment de la transplantation: la Broncho
Pneumopathie Chronique Obstructive (82,4%, 65,3%, 50,8% et 22,9% à 1, 3, 5 et 10 ans) et la
fibrose pulmonaire idiopathique (74,1%, 58,5%, 45,9% et 22,3% à 1, 3, 5 et 10 ans).
De plus, si on s’intéresse aux patients vivants à 3 mois de la transplantation, la survie globale
en cas de sarcoïdose est significativement supérieure à celle des patients transplantés pour
fibrose pulmonaire idiopathique d’après le registre de l’ISHLT (figure 10).
47
Figure 10 : Survie après transplantation pulmonaire des patients vivants à 3 mois, selon
le diagnostic (Christie 2009)
Ce travail présente évidemment deux importantes limites: tout d'abord son caractère
rétrospectif et son faible effectif. De plus, notre recueil des données ne nous a pas permis
d’évaluer le risque cardio-vasculaire et les complications ostéo-articulaires, notamment dues à
l’ostéoporose, dans cette population de patients d’âge moyen, ayant été traités par corticoïdes
pendant une longue période.
48
CONCLUSION
Nos résultats confirment donc que la transplantation pulmonaire est une option thérapeutique
possible dans le cadre de la prise en charge des insuffisances respiratoires chroniques
secondaire à une sarcoïdose.
Cependant, les complications hémorragiques peropératoires secondaires aux adhérences
pleurales et à l’hypertension artérielle pulmonaire justifient probablement une prise en charge
par un centre expérimenté.
Les récidives de la sarcoïdose après la transplantation surviennent dans environ un cas sur
trois, à l’origine d’une morbi-mortalité significative. Des études sont donc nécessaires afin
d’en déterminer les facteurs de risque pré et post transplantation.
49
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ANNEE: 2010
NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : Benoit DOUVRY
PRESIDENT DE THESE : Pr Dominique ISRAEL-BIET
DIRECTEUR DE THESE : Dr Marc STERN
TITRE DE LA THESE : la transplantation pulmonaire pour Sarcoïdose : l’expérience
française.
INTRODUCTION : Une minorité de patients sarcoïdosiques évoluent vers l’insuffisance
respiratoire chronique malgré la prise en charge médicale. La transplantation pulmonaire est
considérée alors comme une option thérapeutique.
MATERIELS ET METHODES : Nous avons étudié de façon rétrospective 16 patients
transplantés entre 1988 et 2009 dans quatre centres français.
RESULTATS : Il y a eu 9 transplantations bilatérales et 7 unilatérales. La moyenne d’âge des
receveurs était de 50,2 ans. Un syndrome obstructif a été retrouvé chez 75% des patients avant
la transplantation, et une HTAP chez 11 patients (69%). Une hémorragie per opératoire est
survenue dans 7 cas (44%). Ces patients avaient présenté des adhérences pleurales serrées
et/ou une HTAP préopératoire. Cinq patients ont eu une récidive de la sarcoïdose, avec un
retentissement fonctionnel significatif dans deux cas. Une aspergillose invasive a été
diagnostiquée chez 3 patients. Une ou plusieurs proliférations malignes ont été observées chez
4 patients (25%). La survie était de 87%, 68%, 44% et 22% à 1 an, 2 ans, 5 ans et 10 ans
respectivement.
CONCLUSION : Malgré le risque hémorragique peropératoire et la fréquence des récidives,
la transplantation pulmonaire est une option thérapeutique acceptable dans la sarcoïdose.
MOTS-CLES :
- Transplantation pulmonaire
- Sarcoïdose
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