Systematic Review dan Meta-Analisis Kinerja Dua Titik Perawatan Demam Tifoid Tes, Tubex TF dan Typhidot, di negara-negara endemik

abstrakLatar Belakang : Dengan tidak adanya infrastruktur laboratorium dilengkapi dengan baik di banyak negara berkembang yang akurat diagnosis demam tifoid adalah menantang . Tes diagnostik cepat ( RDT ) dengan indikator kinerja yang baik akan sangat membantu untuk meningkatkan manajemen klinis kasus dugaan . Kami melakukan tinjauan literatur sistematis dan meta - analisis untuk menentukan kinerja Tubex TF dan Typhidot untuk diagnosis demam tifoid menggunakan pedoman PRISMA .Metode : Judul dan abstrak ditinjau untuk relevansi . Artikel disaring untuk bahasa , metode referensi dan kelengkapan . Studi dikategorikan menurut kelompok kontrol yang digunakan . Meta - analisis dilakukan hanya untuk kategori dimana data cukup tersedia untuk menggabungkan sensitivitas dan spesifisitas perkiraan . Sub- analisis dilakukan untuk Typhidot uji untuk menentukan pengaruh hasil tak tentu pada hasil tes .Hasil : Sebanyak tujuh studi per tes dimasukkan . Sensitivitas Tubex TF berkisar antara 56 % dan 95 % ,Spesifisitas antara 72 % dan 95 % . Meta -analisis menunjukkan sensitivitas rata-rata 69 % ( 95 % CI : 45 85 ) dan rata-rata spesifisitas 88 % ( IK95 % :83 - 91 ) . Sebuah meta - analisis formal untuk Typhidot tidak mungkin karena keterbatasan data yang tersedia . Across studi diekstrak , sensitivitas dan spesifisitas perkiraan berkisar dari 56% menjadi 84 % dan 31 % sampai 97 % masing-masing .Kesimpulan : Kinerja yang diamati tidak mendukung penggunaan baik tes diagnostik cepat secara eksklusif sebagai dasar untuk diagnosis dan pengobatan . Ada kebutuhan untuk mengembangkan RDT untuk demam tifoid yang memiliki tingkat kinerja yang sebanding dengan RDT malaria .

pengantar

Salmonella enterica serovar Typhi ( Salmonella Typhi ) , penyebab yang agen demam tifoid , telah diperkirakan telah menyebabkan lebih dari 21.000.000 episode demam tifoid pada tingkat kematian 1 % di tahun 2000 [ 1 ] . Beban penyakit utama terletak dalam mengembangkan negara.

Karena kurangnya alat diagnostik dapat diandalkan perkiraan tingkat kejadian mungkin meremehkan untuk benua Afrika , sebagai data yang lebih baru menunjukkan [ 2,3 ] . Sejak demam tifoid memiliki non –gambaran klinis yang spesifik [ 4,5] , diagnosis yang akurat tetap menjadi tantangan dalam pengaturan sumber daya miskin [ 6 ] . Kultur darah adalah metode referensi saat diagnosis , namun hasilnya hanyatersedia setelah .48 jam , prosedur ini mahal dan membutuhkan peralatan laboratorium yang luas dan keahlian teknis . kepekaan diperkirakan antara 40 % dan 70 % [ 7,8,9,10,11,12 ] . budaya dari sumsum tulang dikenal lebih sensitif [ 8,9,10 ] , Namun karakter invasif membuat prosedur inappro - sepatutnya untuk aplikasi skala besar . Tes diagnostik cepat ( RDT ) dengan indikator kinerja yang baik pada harga yang rendah karena itu

Typhidot ( Malaysia biodiagnostic Penelitian , Malaysia ) dan Tubex TF ( IDL , Swedia ) adalah yang paling banyak digunakan RDT dalam perangkat diagnostik baru-baru ini dikembangkan untuk tipusdemam . Ada sejumlah tes lain yang tersedia seperti the Typhidot - M ( Malaysia biodiagnostic Penelitian , Malaysia ) , Multi -Test Dip - S - Ticks ( panbio INDX , AS) , SD Bioline ( Standard Diagnostics , Korea ) dan Mega Salmonella ( mega Diagnostics , AS) namun sedikit data tentang kinerja merekatersedia [ 13,14,15,16 ] .

Tubex TF didasarkan pada reaksi penghambatan antara pasien antibodi ( IgM ) dan antibodi monoklonal termasuk dalam tes yang mengikat ke Salmonella Typhi lipopolisakarida O9 tertentu .

Sebuah de - pewarnaan makroskopik terlihat dari serum pasien di larutan uji reagen melalui pemisahan partikel magnetik menunjukkan hasil yang positif . Sebaliknya Typhidot didasarkan pada dot - blot assay enzyme- linked immunosorbent kualitatif yang terpisah mendeteksi adanya IgM dan IgG pada pasien sera terhadap membran 50 kD luar tertentu Salmonella Typhi protein .

Beberapa studi telah menilai kinerja baik tes untuk diagnosis pasien bergejala, tetapi tidak ada meta-analisis formal dari data yang tersedia telah dilakukan sampai saat ini.

Oleh karena itu kami bertujuan untuk menganalisis kinerja diagnostik Tubex TF (IDL, Swedia) dan Typhidot (Malaysia biodiagnostic Penelitian, Malaysia) untuk diagnosis demam tifoid pada pasien di daerah endemik tifus.

metode umum

Kami melakukan review dan meta-analisis menggunakan PRISMA yang pedoman [17] untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis (Checklist S1).

Metode pencarian dan inklusi kriteria

Kami melakukan pencarian literatur di database MEDLINE melalui PubMed menggunakan '' Tubex '' dan'' Typhidot '' sebagai istilah pencarian . Searches dibatasi untuk publikasi dari tahun 1998 sampai saat ini untuk menutupi waktu sejak diperkenalkan baik tes ke pasar . tambahan kami melakukan pencarian tambahan dalam referensi dari artikel diambil . Judul dan abstrak ditinjau untuk relevansi .

Hanya artikel mengevaluasi kinerja salah satu dari dua atau kedua tes yang disertakan . Artikel dikeluarkan berdasarkan judul , abstrak , bahasa selain bahasa Inggris , kurangnya darah otomatis budaya sebagai metode referensi dengan asumsi bahwa darah otomatis budaya memiliki hasil yang lebih baik pada pasien dengan antimikroba sebelumnya pengobatan dan untuk menjamin standarisasi di seluruh studi yang berbeda [ 18 ] . Artikel tersebut kemudian dikeluarkan karena data yang disajikan adalah cukup dan penulis tidak menjawab pertanyaan kami . kapan saja kultur darah otomatis dan manual telah digunakan sebagai acuan metode , hanya hasil kultur darah otomatis yang disertakan. Sesuai penulis dihubungi melalui email untuk informasi tambahan bila diperlukan . informasi yang diberikan oleh penulis yang anonim . Jika tidak ada jawaban diberikan dalam delapan minggu email pertama dan dua tambahan tindak lanjut email ( dikirim tanpa laporan kesalahan ) studi masing-masing adalah dikecualikan .

Pengambilan data dan definisi

Jumlah positif sejati (TF), negatif benar (TN), salah positif (FP) dan negatif palsu (FN) yang diambil dari masing-masing Artikel oleh dua peneliti independen dan menandatangani excel datasheet. Temuan sumbang dinilai dalam sendi Pendekatan dan penulis meminta verifikasi bila ragu. kami sensitivitas diperoleh, spesifisitas dan akurasi perkiraan masing-masing penelitian termasuk mengingat kultur darah sebagai metode referensi

Hasil untuk IgM dan IgG untuk Typhidot mana dinilai secara terpisah. Setiap kali artikel mengevaluasi Typhidot tidak Hasil hadir untuk IgG dan IgM secara terpisah, penulis dihubungi

dan diminta untuk memberikan data masing-masing. Berdasarkan data tersebut hasil sebagai berikut didefinisikan: kehadiran IgM saja = - positif (sakit); Kehadiran keduanya IgG dan IgM = positif; tidak adanya kedua IgG dan IgM = negatif; Kehadiran IgG sendiri = tak tentu. Jika informasi mengenai jumlah Hasil tak tentu antara kasus dan kontrol tidak diberikan dalam artikel nomor masing-masing yang diambil dari penulis.

Risiko biasThe QUADAS checklist [ 19 ] telah selesai untuk semua meliputi studi ( Tabel S1 ) . Mengingat

terbatasnya jumlah penelitian disertakan, kami tidak melakukan analisis sensitivitas tidak termasuk rendah studi kualitas . Namun analisis sensitivitas untuk yang paling mungkin sumber bias, penanganan hasil tak tentu telah dilakukan seperti yang dijelaskan di bawah ini .

Tubex TFUntuk Tubex TF kami diplot perkiraan sensitivitas dan kekhususan dalam plot hutan serta

karakteristik penerima – operasi ( ROC ) ruang menggunakan RevMan 5 [ 20 ] untuk setiap kategori . meta - analisis dilakukan hanya untuk kategori dimana data yang cukup adalah tersedia untuk menghasilkan sensitivitas rata-rata dan spesifisitas perkiraan . Perkiraan tersebut dihitung dengan menggunakan regresi logistik secara terpisah untuk sensitivitas dan spesifisitas mengoreksi heterogenitas antara studi menggunakan standar error yang kuat ( umum estimasi persamaan ) , pendekatan yang sama dengan efek acak meta – analisis [ 21 ] .

TyphidotUntuk Typhidot ada meta - analisis formal dilakukan , pertama karena rendahnya jumlah

penelitian yang termasuk dalam masing-masing kelompok kontrol dan kedua karena informasi mengenai inklusi atau pengecualian dari Hasil tak tentu tidak dapat diambil untuk semua studi . untuk studi di mana informasi mengenai jumlah hasil tak tentu tersedia , sensitivitas , spesifisitas dan akurasi perkiraan yang dihitung dengan menggunakan tiga pendekatan yang berbeda : Pertama kita tidak termasuk hasil tak tentu sepenuhnya dari analisis , Kedua kita mendefinisikan hasil tak tentu sebagai hasil negatif ( TN FN dan masing-masing) :

HASIL Kata pencarian '' Tubex '' diambil 23 hit , '' Typhidot '' diambil 24 hits. Berdasarkan judul kita

tidak termasuk dua artikel ( 8,7 % ) untuk evaluasi uji TF Tubex dan tiga ( 12,5 % ) untuk Typhidot . Untuk Tubex TF sembilan artikel ( 39,1 % ) dan untuk Typhidot tiga ( 12,5 % ) dikeluarkan berdasarkan abstrak . Masing-masing lima ( 17,4 % ) [ 22,23,24,25,26 ] dan 11 ( 45,8 % ) [ 24,26,27,28,29,30,31,32,33,34 ] studi dikeluarkan sebagai Metode yang mendasari tidak sesuai dengan kriteria yang telah ditetapkan kami ( Gambar 1 ) .The QUADAS checklist mengungkapkan bahwa risiko bias bisa umumnya dianggap rendah untuk semua studi ( Tabel S1 ) .

Tubex TFSebanyak tujuh ( 30,4 % ) studi evaluasi Tubex TF dengan kelompok kontrol yang berbeda

dimasukkan dalam analisis . Salah satu Penelitian menggunakan dua kelompok kontrol yang berbeda sebagai pembanding dan Oleh karena itu termasuk dalam dua kategori yang berbeda [ 35 ] dengan hasil masing-masing . Sebanyak lima studi menggunakan kontrol demam dengan Oleh karena itu dikenal etiologi [ 13,29,31,35,36 ] dimasukkan dalam kategori 1 , dua studi menggunakan kontrol dengan demam yang tidak diketahuI penyakit [ 15,35 ] termasuk dalam kategori 2 dan satu studi yang kontrol digunakan dengan etiologi dikenal dan tidak dikenal [ 37 ] termasuk dalam kategori 3 . Karakteristik penelitian dirangkum dalam Tabel 1 .

Sensitivitas Tubex TF dalam penelitian yang termasuk dalam kategori 1 bervariasi antara 56 % [ 29 ] dan 79 % [ 36 ] , spesifisitas antara 85 % [ 35 ] dan 95 % [ 31 ] . Sensitivitas dan spesifisitas untuk studi termasuk dalam kategori 2 adalah 75 % [ 35 ] dan 95 % [ 15 ] dan 88 % [ 35 ] dan 80 % [ 15 ] masing masing dan studi dalam kategori 3 menunjukkan sensitivitas 68 % dan spesifisitas 72 % [ 37 ]( Gambar 2 ) .

Meta - analisis data dalam kategori 1 menunjukkan sensitivitas rata-rata 69 % ( 95 % CI : 45-85 ) dan spesifisitas 88 % ( IK95 % :83 - 91 ) ( Gambar 3 ) . Tidak ada meta - analisis dilakukan untuk kategori lain karena rendahnya jumlah studi disertakan.

Typhidot` Untuk evaluasi Typhidot total tujuh ( 29,2 % ) studi dimasukkan dalam analisis . Dua penelitian yang digunakan dua Oleh karena itu, kelompok kontrol yang berbeda dan dimasukkan dalam dua kategori dengan hasil masing-masing [ 14,35 ] . Oleh karena itu total tiga studi dapat dimasukkan dalam kategori 1 [ 13,14,35 ] , empat Studi dalam kategori 2 [ 14,15,35,38 ] dan dua studi dalam kategori 3 [ 37,39 ] . Karakteristik tambahan dari studi termasuk yang ditunjukkan pada Tabel 2 .

Jumlah hasil tak tentu ( kehadiran IgG saja ) diperoleh jika menggunakan Typhidot menunjukkan variasi besar di antara studi . Kawano et al . [ 15 ] melaporkan 55 hasil tak tentu ( keluar 366 total results ) baik antara kasus dan kontrol masing-masing dari . Fadeel et al . [ 35 ] melaporkan lima sampel tak tentu antara kasus dan satu kelompok kontrol ( dari total 140 dan 210 hasil tergantung pada kelompok kontrol ) , Olsen et al . [ 13 ] melaporkan enam Hasil tak tentu , tiga di antara kasus dan tiga kelompok kontrol( dari total 77 hasil ) , Keddy et al . [ 37 ] melaporkan tidak Hasil tak tentu (dari 80 hasil ) .

Tergantung pada kepekaan bagaimana hasil tak tentu diklasifikasikan dan spesifisitas dapat bervariasi . Angka tertinggi hasil tak tentu untuk Typhidot dilaporkan oleh Kawano et al [ 15 ] dengan total 30 % dari semua hasil yang tak tentu . Oleh karena sensitivitas tes adalah 82 % ketika hasil tak tentu dikeluarkan , 56 % ketika hasil masing-masing dianggap negatif dan 56 % ketika hasil tak tentu termasuk dalam penyebut . Dengan demikian spesifisitas adalah 44 % , 60 % dan 31 % masing-masing ( p , 0,05 untuk akurasi ) .

Untuk studi dengan jumlah yang lebih kecil dari hasil tak tentu tidak ada perbedaan yang signifikan dalam akurasi ditemukan dan sensitivitas bervariasi antara 63 % dan 84 % , spesifisitas antara 74 % dan 97 % tergantung pada kelompok kontrol dan definisi Hasil tak tentu ( Tabel 3 ) . Hasil dari penelitian tidak ada informasi hasil tak tentu yang tersedia tercantum dalam Tabel 4 .

diskusi` Meta - analisis kami untuk Tubex TF menunjukkan sensitivitas rata-rata dari 69 % dan spesifisitas 88 % . Meskipun tidak ada meta – analisis dilakukan untuk Typhidot , sensitivitas dan spesifisitas bervariasi antara 46 % dan 79 % dan 31 % dan 96 % masing-masing pada saat termasuk hasil tak tentu di penyebut saja dan di ketiga kelompok kontrol. Jumlah hasil tak tentu bervariasi antara 0 % [ 37 ] dan 30 % [ 15 ] dari seluruh studi penduduk. Namun kita menemukan bahwa selain dari studi ini dilakukan oleh Kawano et al . [ 15 ] jumlah tak tentu hasil rendah dan tidak signifikan mempengaruhi keakuratan tes ( p.0.05 ) ( Tabel 3 ) . Penelitian ini hanya dianggap sensitivitas , spesifisitas , dan akurasi untuk analisis tetapi tidak prediktif nilai-nilai . Nilai prediktif yang jauh lebih berat dipengaruhi oleh prevalensi penyakit dalam populasi penelitian dari sensitivitas dan spesifisitas , sehingga sulit untuk membandingkan nilai prediksi studi yang berbeda .

Malaria dan demam tifoid dapat dipertimbangkan antara kebanyakan penyakit menular non - viral mportant dalam mengembangkan negara. Untuk malaria kebanyakan RDT tersedia dan rekomendasi WHO saat ini untuk penggunaan tersebut RDT sebagai metode eksklusif diagnosis dalil kekhususan suatu .90 % agar dapat digunakan pada skala yang lebih luas [ 40 ] . Sementara rata-rata kinerja Tubex TF tidak

memenuhi syarat sesuai dengan kriteria ini , beberapa studi individu untuk Tubex TF [ 29,31 ] dan Typhidot [ 35,39 ] kinerja laporan di atas diberikan ambang batas .

Karena demam tifoid adalah penyakit yang berpotensi fatal , mudah diobati dengan antibiotik terjangkau , ambang batas pengobatan sangat rendah . Selain itu tidak ada tanda-tanda klinis dengan nilai prediksi yang cukup adalah tersedia , dan akibatnya dalam kebanyakan situasi penyakit ini diobatidugaan . Dalam rangka untuk RDT tifoid lebih unggul pengobatan presumtif , tes masing-masing akan membutuhkan tinggi sensitivitas , agar tidak melewatkan kasus mungkin fatal. Di sisi lain tangan , bahkan spesifisitas moderat akan memungkinkan menghindari banyak positif palsu melekat pada strategi dugaan , yang mengarah ke tidak perlu berlebihan antibiotik , sehingga resistensi pada skala populasi . Pertanyaannya tetap , jika RDT didasarkan pada antibodi yang cukup sensitif untuk presentasi awal . Tes malaria didasarkan pada deteksi antigen , suatu pendekatan yang memberikan hasil positif sebelumnya setelah infeksi, karena hasilnya tidak tertunda oleh respon host imunologi .

Parry et al . [ 41 ] menyarankan pengujian sampel dipasangkan untuk meningkatkan kinerja RDT . Dengan asumsi hasil positif yang palsu terjadi secara independen , ini akan meningkatkan spesifisitas . Demikian juga, jika sampel yang diambil pada interval waktu ini cenderung meningkatkan sensitivitas karena titer antibodi lebih tinggi dalam kursus penyakit . Pendekatan yang kedua mungkin berguna untuk tujuan epidemiologi tapi nilainya dalam pengaturan klinis terbatas.

Keterbatasan utama dari data yang disajikan adalah kecil jumlah hasil studi yang tersedia . Sementara publikasi yang memadai yang diambil untuk menghitung indikator kinerja untuk Tubex tes TF , ini tidak mungkin untuk Typhidot . berbeda metode dalam mendefinisikan dan termasuk kontrol telah membuat sulit untuk standarisasi data yang sebelumnya dikumpulkan dan memiliki lebih lanjut mengurangi jumlah data yang kita bisa membandingkan langsung .

Sensitivitas diketahui dari kultur darah cenderung memiliki mempengaruhi hasil dianalisis . Kami mengeluarkan semua studi di mana kultur darah pengguna digunakan sebagai metode referensi , dengan asumsi bahwa kultur darah otomatis memiliki hasil yang lebih tinggi pada pasien dengan pengobatan antibiotik sebelumnya dan untuk memastikan beberapa standardisasi dari alur kerja di seluruh studi yang berbeda termasuk [ 18 ] . namun Hasil kultur darah otomatis juga tergantung pada keterampilan dan pengetahuan staf laboratorium yang melakukan serta kondisi peralatan laboratorium lokal dan bahan habis pakai . Selain memilih kelompok kontrol yang paling tepat untuk Evaluasi RDT tetap menjadi tantangan ketika kultur darah adalah Metode referensi . Termasuk pasien negatif kultur darah di kelompok kontrol menanggung risiko termasuk Salmonella terdeteksi Kasus typhi karena sensitivitas miskin kultur darah antara kontrol yang mempengaruhi spesifisitas uji dievaluasi . Di sisi laintangan termasuk hanya kasus demam dengan laboratorium dikonfirmasi diagnosis selain hasil demam tifoid di kontrol realistis kelompok .

Keterbatasan tambahan dalam evaluasi uji longitudinal variasi antar -batch serta modifikasi tes kecil oleh manufaktur yang tidak menyebabkan perubahan dalam nama merek dan tidak dipublikasikan [ 42,43 ] . Memang tes TF Tubex telah dimodifikasi dalam jangka waktu yang dievaluasi tanpa perubahan dari nama produk ( komunikasi pribadi IDL ) . penelitian dari Olsen et al [13] telah dievaluasi mantan versi uji (IDL komunikasi pribadi), namun ketika mengulang analisis dan termasuk publikasi masing-masing, kami menemukan hasil yang sama untuk sensitivitas dan spesifisitas rata (data tidak ditunjukkan).

Dalam terang sensitivitas miskin kultur darah saat ini prosedur dengan biaya tinggi, membutuhkan keahlian dan waktu lama untuk diagnosis, permintaan untuk RDT dapat diandalkan dalam klinis pengaturan tetap tinggi. Selain indikator kinerja yang baik, Uji masing-masing akan membutuhkan karakteristik operasional baik harga sebagai moderat dibandingkan dengan saat ini digunakan malaria

RDT. Selain perangkat diagnostik untuk mendeteksi pembawa Salmonella akan menjadi alat yang ampuh untuk memperkirakan beban penyakit yang benar dan Potensi penularan [41].

kesimpulan

Kinerja Typhidot dan Tubex TF tidak mendukung penggunaan baik tes diagnostik cepat secara eksklusif sebagai dasar untuk diagnosis dan pengobatan. Meskipun memakan lebih banyak waktu dan terkait dengan biaya yang lebih tinggi dan logistik, kultur darah dan teknik biologi molekuler tetap metode referensi pilihan, meskipun keterbatasannya. Ada kebutuhan untuk mengembangkan RDT untuk demam tifoid yang memiliki tingkat kinerja yang sebanding dengan RDT malaria.