Hormonothérapie et cancer du sein métastatique RH+ et HER2- :

vers un changement de paradigme ? •  Données fondamentales, voies de signalisation des récepteurs

aux oestrogènes, PI3K/mTOR, CDK4/6 : vers une optimisation de la prise en charge ?

Dr Luis TEIXEIRA (Hôpital Saint-Louis – Paris) •  13:10-13: 35 Anti-CDK4/6, anti-MTOR, hormonothérapie : Quelle

stratégie thérapeutique? Application à la pratique quotidienne Dr Sylvie GIACCHETTI (Hôpital Saint-Louis – Paris) •  Débat d’experts

SYMPOSIUM NOVARTIS

Données fondamentales, voies de signalisation aux œstrogènes, PI3K/

mTOR, CDK4/6 : vers une optimisation de la prise en charge ?

2

Dr Luis TEIXEIRA (Hôpital Saint-Louis – Paris)

L’histoire des traitements hormonaux dans le cancer du sein

Beatson GT Lancet 1896;

De Beatson à ....... Darwin

M.Gerlinger et al ; N Engl J Med 366 : 10 , 2012

1896

Mouridsen et al, J. Clin. Oncol., 2001 Bonneterre et al, Cancer, 2001 Parideans et al, J. Clin. Oncol. 2008

2001 - 2008

BOLERO-2: Baselga J et al. NEJM2012 PALOMA-2: R.S. Finn et al.NEJM2016 MONALEESA-2: Hortobagyi G et al. NEJM2016

2012 - 2017

Hétérogénité tumorale

3 grandes approches pour contourner l’hormonorésistance

• Voie mTOR • Voie PI3K

•  Anti-CDK4/6

Voie PI3K/AKT/mTOR

Engelman et al, Nat Rev Cancer 2009

Existence de « cross-talk » entre la voie PI3K/AKT/mTOR et RH

Stephen R. D. Johnston JNCI J Natl Cancer Inst 2015; Aug 6;107(10). 107:djv212

Growth factor receptor and intracellular targets investigated in clinical trials in hormone receptor–positive

advanced breast cancer

Voie mTOR

Data from Zoncu R, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12:21-35.

Mécanismes d’activation de TORC1 dans les cellules cancéreuses

Data from Zoncu R, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12:21-35.

Voie PI3K

Data from Zoncu R, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12:21-35.

PI3KCA Gene dependent

Mutation de PIK3CA dans 25-30%

Inhibiteurs PI3K

Adapted from Slomovitz BM, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:5856-5645.

Biomarqueurs

• Des voies de recherche : – ESR-1 – Mutations PIK3CA – Sous-types intrinsèques –  Cyclin D1 / p16 / Rb/CDK6/FGFR1 etc…

• Un seul biomarqueur validé : – RH (RE/RP) positifs

Progression-freeSurvivalbyPIK3CAStatus100

80

60

40

20

0

20181614121086420 262422

100

80

60

40

20

0

20181614121086420

Prob

abilityofP

FS,%

Tissue (mutant) Buparlisib + Fulvestrant

Placebo + Fulvestrant

Median PFS, months (95% CI)

4.7 (2.9–6.7)

1.4 (1.4–2.2)

HR (95% CI) 0.39 (0.23–0.65); p<0.001

100

80

60

40

20

0

2620181614121086420 2422

Prob

abilityofP

FS,%

100

80

60

40

20

0

20181614121086420 262422

Primarytumor1ssue(PCR)N=321

PIK3CAmutant:

34%

Time,Months Time,Months

Tissue (WT) Buparlisib + Fulvestrant

Placebo + Fulvestrant

Median PFS, months (95% CI)

2.8 (2.0–3.7)

2.7 (1.4–2.9)

HR (95% CI) 0.83 (0.60–1.14); p=0.117

ctDNA (WT) Buparlisib + Fulvestrant

Placebo + Fulvestrant

Median PFS, months (95% CI)

3.9 (2.8–4.3)

2.7 (1.5–3.6)

HR (95% CI) 0.73 (0.53–1.00); p=0.026

ctDNA (mutant) Buparlisib + Fulvestrant

Placebo + Fulvestrant

Median PFS, months (95% CI)

4.2 (2.8–6.7)

1.6 (1.4–2.8)

HR (95% CI) 0.46 (0.29–0.73); p<0.001

ctDNAsamplesatstudyentry

(BEAMing)N=348

PIK3CAmutant:39%

Mutant Wild-type

Di Leo A, et al. S4-07. SABCS 2016

Inh.dePI3K

MUTATIONSESR1

Fribbens C, et al., J Clin Oncol, sep 2016

Facteurprédic1fderésistanceauxIA,encoursdevalida1on

Mut& MUTATIONSESR1

Facteurprédic1fderésistanceauxIA.Selonlamuta1on«raSrapablesounon»sousexemestane-Everolimus

Anti-CDK4/6

Chumsri S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;125:13-22; 2. Dickson MA. Clin Cancer Res. 2014;20:3379-3383.

17

Arrivée des CDK 4/6 inh CDK4/6 inh Mécanismes d’actions

O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Equilibre en phase G0, entrée G1

Activation voie classique

Activation voie alterne

18

Mécanisme d’action des CDK4/6 inh

O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Diminution de la prolifération Induction de sénescence

Mécanismes de résistances

19

• Amplification de CDK6

• Amplification de FGFR1

20

Mécanismes de résistances

21

Intérêt chez les Triple négatif? Vraiment négatif chez triple négatif?

Dai et al, Sci Rep 2016

Effet immunogène des inhibiteurs de CDK4/6

22

Goel S et al, Nature 2017

Arguments pour effet immunogène des inhibiteurs

23

Palbociclib

Augmentation des signatures immunes

Abémaciclib

Néomonarch

Goel S et al, Nature 2017

Augmentation de Ly T CD8+

Arguments pour effet immunogène des inhibiteurs

Rationnel pour combinaison

25

Xénogreffes

CONCLUSION • 3 principales voies d’activation dans les cancers du

sein RH+ : –  ER, PI3K/mTOR, CDK4/6

• En ciblant chacune de ces voies, différentes phases III ont montré : –  Augmentation significative de la PFS

• Les biomarqueurs de réponse ou de résistance : –  Toujours en exploration, par exemple perte de PTEN et BYL719

• L’activation de ces voies pourrait générer des biomarqueurs prédictif de l’inhibition de mTOR, PI3K ou CDK4/6

• Rôle inhibiteurs des CDK4/6 et Immunothérapie

Hormonothérapie et cancer du sein métastatique RH+ et HER2- : vers un changement de paradigme ?

Président modérateur : Dr Marc ESPIE (Hôpital Saint-Louis – Paris) •  Données fondamentales, voies de signalisation des récepteurs aux oestrogènes,

PI3K/mTOR, CDK4/6 : vers une optimisation de la prise en charge ? Dr Luis TEIXEIRA (Hôpital Saint-Louis – Paris) •  13:10-13: 35 Anti-CDK4/6, anti-MTOR, hormonothérapie : Quelle stratégie

thérapeutique? Application à la pratique quotidienne Dr Sylvie GIACCHETTI (Hôpital Saint-Louis – Paris) •  Débat d’experts

SYMPOSIUM NOVARTIS

QuelleStratégiethérapeuKquepourlescancersduseinmétastaKquesRH+?

Hormonothérapieseule,AnK-CDK4/6,anK-MTOR Application à la pratique quotidienne

Dr Sylvie GIACCHETTI – Hôpital Saint-Louis. Paris

1977 2000 2003 2004 2012 2016

9,4 mois2 6 mois

TAM letrozole anastrozole fulvestrant

250mg

Médiane de PFS/TTP

fulvestrant 500 mg vs anastrozole

everolimus+exemestane vs

exemestane

16,6 vs 13,8 mois5

6,8 mois3 8,2 mois1

Patientes RH+/HER2- cancer du sein avancé ou métastatique : 30 ans de progrès

1-Bonneterre J,. J Clin Oncol 2000;2- Mouridsen H, et al. JCO. 2003;21(11):2101-2109; Cooperative Group. J Clin Oncol 2008;26:4883–90. 3- Howell A, Robertson. J Clin Oncol 2004;22:1605–13; 4- Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:520-529 . 5- Robertson JFR, et al. SABCS 2014 ,6- Finn RS, et al. ASCO 2016. Abstract 507 [oral]; 7-Hortobagyi G, et al. Poster ASCO 2017

10,6 vs 4,1 mois4

2016

palbociclib + letrozole

vs letrozolecvc

2017

ribociclib + letrozole vs letrozole

24,8 vs 14,5 mois6

25,3 vs 16 mois7

Abemaciclib + letrozole

vs letrozole

StratégiethérapeuKquedevantuncancerduseinmétastaKqueRE+HER2-dépend

•  Du type de métastases: (viscérales vs osseuses) et surtout

•  Agressivité

•  caractère symptomatique de la maladie

•  Rapidité avec laquelle l’intervention thérapeutique semble nécessaire

«RecommendaKons»depriseencharged’uncancerduseinmetastaKqueRE+,HER2-

1.   Hormonothérapie (même si métastases viscérales) 2.  Sauf si

– Résistance à l’hormonothérapie « pressentie » –  maladie rapidement progressive nécessitant une

réponse rapide « visceral crisis….. »

Chimiothérapie

Cardoso et al, Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88 Cope et al, BMC medicine, 2014, 12: 93

En2017:hormonothérapiede1èreligne….2grandesquesKons?

1.   Une hormothérapie seule a-t-elle une place? – Une anti aromatase (femara, arimidex, aromasine?) est elle

le traitement standard…..développement de résistance+++

– Si oui quel est le traitement optimal d’hormonothérapie en monothérapie?

2.   Association hormonothérapie + thérapie ciblée = standard de prise en charge chez les patientes RH+/HER2- en 1ére et 2éme ligne métastatique?

Cas clinique

DiagnosKciniKal

•  PaKente58ans•  Mammographie:

•  masse2,3cmdediamétre•  Biopsieautrocart:

•  CCISBR3,ER+/PgR–HER2–•  .Tumorectomie+ganglion

senKnelle:•  2ganglionsaxillaires

posiKfs,(métastasesde1,5et2,0mm)

•  StadeIIB

Traitement initial

•  TraitementAdjuvant:•  Radiothérapie•  ChimiothérapieEC-

P(paclitaxel)•  Hormonothérapie5-ans

anastrozole

1ére progression

•  Douleursauniveaudelahanchegauche3moisaprèslafindel’hormonothérapieenadjuvant

•  ScinKgraphieosseuse:hyperfixaKondiffuseauniveaudevertèbreslombairesetdelasurfacelatéraledel'iliumgauche.

•  Biopsiedelalésionosseuse:•  MétastasesER+/PgR–,

HER2-

•  CT:absencedemétastasesviscérales

Traitementde1èrelignechezcekepaKentepaucisymptomaKque

• Dans les «études», hormonothérapie de première ligne, la médiane de survie sans progression est entre 6 et 15 mois

Hormonothérapie

Ø  Première thérapeutique ciblée dans les cancers du sein. Ø  Tamoxifène « gold standard » pendant 30 ans Ø  Inhibiteurs de l’aromatase Ø  Fulvestrant: régulateur sélectif du récepteur aux

oestrogènes, se lie au récepteur, blocage et augmentation de la dégradation du récepteur et inhibition de la signalisation

Ø  Des résistances surviennent soit de novo soit secondaire

F. Cardoso, Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88

Essais Date PFS AI (mois)

PFS TAM (mois)

Fulvestrant seul ou AI +Fulvestrant

(mois)

HR

Naholtz et al Anastrozole vs TAM

2000 11,1 5,6 0,81

Bonneterre etal Anastrozole vs TAM

2001 8,2 8;3 0,99

Mouridsen et al Letrozole vs TAM

2001 9,4 6,0 0,72

Chermozensky et al Exemestane vs TAM

2007 12 8,3

Paridaens Exemestane vs TAM

2008 9,9 5,8 0,84

Howell et al Fulvestrant vs TAM

6,8 1.18

EFECT Fulvestrant vs exemestane

2008 ,7 3,7 0.96

Mehta et al (SWOG) Anastrozole vs anastrozole +fulvestrant

2012 13,5 15,0 0,80

Bergh et al Anastrozloe vs anastrozole +fulvestrant

2012 10,2 10,8 0,99

Range 8-13 6-8 10-15

Efficacitéhormonothérapie,1èrelignemétascomparaisonAivsTamouFulvestrantvsTam

• Résistance primaire • Résistance secondaire

DiLeo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600

EtudeCONFIRM

•  N = 736 •  Patiente

ménopausée •  Résistante aux

agents endocriniens FULVESTRANT

•  Objectif principal PFS

•  Objectifs secondaires RO, BC, durée de la réponse, SG, QoL

FULVESTRANT 500 mg

FULVESTRANT 250 mg

Fulvestrant 500mg

(n = 362)

Fulvestrant 250mg

( n = 374)P value

PFS (mois) 6,5 5,5 0,006 Bénéfice clinique 45,6 39,6ORR 9,1 10,2SG (mois ) 25,1 22,8 0,091

CONFIRM:PhaseIIIendoubleaveugle

A Di Leo et al, JCO 2010

Objectif : comparer l’efficacité et la tolérance du fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg.

mPFS : 6.5 VS 5.5 mois

Étude FIRST (1) Fulvestrant 500 mg versus anastrozole en première ligne de traitement des cancers du sein avancés

Schéma

Fulvestrant 500 mg (500 mg i.m. J0, 14, et 28 puis tous les 28 jours)

Randomisation (1:1) ouverte Cancer du sein avancé RE+ Patientes ménopausées (n = 200)

TTP

Progression Progression

TTP

Survie globale Survie globale

Anastrozole 1 mg (1 mg p.o.qd)

D’après Robertson JFR et al., abstr. S6-04 ; Ellis MJ et al JCO.2015.61.5831.

Étude FIRST (2) Fulvestrant 500 mg versus anastrozole en première ligne de traitement des cancers du sein avancés (2)

Fulvestrant 500 mg (n = 102)

Anastrozole 1 mg (n = 103)

Décès, n (%) 63 (61,8) 74 (71,8) Survie médiane (mois)* 54,1 48,4

102 90 84 77 57 47 31 24 103 90 80 72 49 39 21 14

0 6 12 18 24 30 36 42 108 0

20

40

60

80

100 Pa

tient

es v

ivan

tes

(%)

Mois

Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg

HR=0.70 95% CI (0.50, 0.98)

p=0.041

48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg

4 2

39 29

HR = 0,70 ; IC95 : 0,60-0,98 ; p = 0,041

Survie globale

- D’après Robertson JFR et al., abstr. S6-04;; Ellis MJ et al JCO.2015.61.5831

Étude FALCON

(Not a defined endpoint in original protocol)

EtudeFALCONPhase3randomisée

.

Robertson JFR, et al. SABCS 2014, Abst S6-04 [oral presentation]. www.ClinicalTrials.gov (NCT01602380).

Patientes ménopausées RH+/HER2-

Aucun traitement par hormonothérapie préalable

Fulvestrant 500 mg + placebo

Progression

Anastrozole + Placebo

Progression

Randomization 1:1 (n = 450)

EtudeFALCON:populaKondel’étude

J F R Robertson et al; Lancet 2016

39% des patientes

Etude FALCON : résultats : mPFS

Absencedemétastasesviscérales

AnalyseenITT

mPFS16,6moisvs13.8mois

Présencedemétastasesviscérales

Δ:2,8mois

FALCON: Fulvestrant Extends PFS Compared With Anastrozole

•  Median PFS of 16.6 mos with fulvestrant vs 13.8 mos with anastrozole (HR: 0.797; P = .0486) –  No visceral disease (n = 208): 22.3 mos with fulvestrant vs

13.8 mos with anastrozole (HR: 0.59; P < .01) –  Visceral disease (n = 254): 13.8 mos with fulvestrant vs 15.9 mos with

anastrozole (not significant)

•  No significant differences in ORR, CBR, or median DoR

•  Fulvestrant was associated with an increased incidence of grade ≥ 3 AEs (22.4 % vs 17.7%) and all-grade arthralgia (16.7% vs 10.3%)

Ellis MJ, et al. ESMO 2016. Abstract LBA14_PR.

Bénéfice probable chez des patientes de novo sans métastases viscérales

Réponse aux AI et au Fulvestrant en fonction de la mutation ESR1

LesinhibiteurscDK4/6

CancersduseinMétastaKquesRH+,inhibiteursdecDK4/6

•  La croissance des cancers du sein RH+ dépend de la cycline D1, une cible transcriptionnelle directe du récepteur aux estrogènes (RE)

•  La cycline D1 active CDK4/6 entraînant –  Une phase de transition G1-Set –  Une entrée dans le cycle cellulaire1

•  Les modèles de lignées cellulaires de résistance à l’hormonothérapie restent dépendants de la cycline D1 et de CDK4/62,3

1.  Asghar U et al. Nat Rev Drug Discov 2015;14:130-46. 2.  Miller T et al. Cancer Discov 2011; 1:338-51. 3.  Thangavel C et al. Endocr Relat Cancer

2011;18:333-45.

Signal mitogène

REα

Congrès américain d’oncologie 2015 - D’après Turner N et al., LBA502, actualisé

Programme de transcription phase S Transition G/S

UnenouvelleclassethérapeuKque:lesinhibiteursdeskinasescycle-dépendantes(anK-CDK4/6)

1.  Ciblage du cycle cellulaire en agissant sur les CDK, des serine/thréonine kinases régulant le cycle cellulaire en agissant sur les cyclines

2.  Les inhibiteurs CDK4/6 bloquent spécifiquement la CDK4/6 kinase et inhibe la production d’ADN et la progression des cellules de G1 à la phase S. Il inhibe donc la prolifération cellulaire

3.  3 molécules –  Ribociclib –  Palbociclib –  Abemaciclib

SABCS 2016

KeyclinicaltrialdataavailableforCDK4/6inhibitors

forthemanagementofHR+/HER2–MBC

PALOMA-1 PALOMA-3 PALOMA-2

RecurrentHR+,1LER+,HER2–mBC 1LER+,HER2–mBC

HER2–mBCPalbociclib+AI Palbociclib+AI

Palbociclib+(letrozole) Othertrials(letrozole)

fulvestrantongoing

20152014 2016

Dataread-outdatesMONARCH-1 MONALEESA-2

RecurrentER+, 1LER+,HER2–ABCHER2–mBC Ribociclib+Abemaciclib letrozole

www.Clinicaltrials.gov; Palbociclib: NCT00721409, NCT01740427, NCT01942135,

Ribociclib: NCT01958021;

Abemaciclib:NCT02102490.

SABCS 2016

AssociaKonthérapiescibléesvshormonothérapieseuleen1érelignePhasesIII

Etude N médiane PFS, mois HR (95% CI) P Value

MONALEESA-21 668 Ribociclib + letrozole: 25,3

0.56 (0.43-0.72) <0.0001

Letrozole: 16

PALOMA-22 666 Palbociclib + letrozole: 24,8

0.58 (0.46-0.72) <0.00001

Letrozole: 14,5

PALOMA-33 (sous-groupe

1ére ligne) 114

Palbociclib + fulvestrant: 9.5 0.55 (0.32-0.92) 0.02

Fulvestrant: 5,4

BOLERO-24 (sous-groupe

1ére ligne) 137

Everolimus + exemestane: 11.5 0.39 (0.25-0.62) NR

Exemestane: 4,1

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival. 1. Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748; Poster ASCO 2017 2. Finn RS, et al. ASCO 2016. Abstract 507 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439; 4. Beck JT, et al. Breast Cancer Res Treat. 2014;143(3):459-467.

SABCS 2016

PopulaKonsinRecentPhaseIII1stLineER+MBCTrials

FALCONMONALEESA-2 PALOMA-2 SWOG-0226

(n=668) (n=666) (n=707) (n=462)

DiseaseFreeInterval

39% 43%(nr)DeNovoMBC 34% 34%

<12mo 2% 22% nil

>12mo 64% 42% (>10yr)28%

PriorTreatment

40% 0AdjuvantEndocrineRx 52% 56%

AdjuvantChemotherapy 37% NR 33% 19%

ChemotherapyforMBC nil nil nil 17%

SiteofDisease

54% 55%Visceral 59% 49%

22% 22%Boneonly 22% NR

MedianPFSforAI(controlarm) 13.8mo14.7mo 14.5mo 13.5mo

(13.0–16.5) (12.9-17.1) (12.1–15.1)(95%CI) (NR)

SABCS 2016

SABCS 2016

InhibiteursdeCK4/6

• Deux larges études de phase III en première ligne de traitement –  En majorité des patientes sensibles à l’hormonothérapie

–  1/3 métas synchrones, non prétraitées –  54 % des patientes avaient reçus une hormonothérapie adjuvante; majorité

fin de l’hormono adjuvante > 12 mois

–  Augmentation de la survie sans progression et de la réponse objective –  Toxicité peu importante et prévisible

–  Neutropénie grade ¾ mais fébrile dans moins de 2%

• Il existe également une efficacité en 2ème ligne • Biomarqueurs de réponse aux inhibiteurs CDK4/6?

–  ? Hormis l’expression des RE

PALOMA2 :

Qualitative Analysis

Fin et al, ESMO2016

Qualitative Analysis

Facteurs prédictifs de la réponse aux CK4/6 inhibiteurs

Tumeur primitive : pas de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux anti-CDK4/6

StratégiethérapeuKqueFautildonnerdesinhibiteursCDK4/6àtouteslespaKentesmétastaKquesER+enpremièreligne?

– Probablement….NON..EN 2017 – Cela dépend de l’intervalle entre la cancer du sein et le

métastases..

– OUI si un avantage en terme de survie dans les

études de phase 3

OpKonsthérapeuKquesde2èmelignedescancersduseinmétastaKquesER+

• Mme O, 55 ans , cancer du sein d’emblée métastatique à l’os et ganglions asymptomatique

• Traitement par létrozole pendant 23 mois, date à laquelle devant une augmentation du CA15-3 une nouvelle évaluation montrera une progression osseuse et ganglionnaire

• Quel traitement lui proposez vous? –  Fulvestrant –  Fulvestrant palbo –  Exemestane` –  Exemestane everolimus –  tamoxifène

SABCS 2016

SABCS 2016

2ndLinePFS:Paloma3&Bolero2

Turner, NEJM 2015 Baselga, NEJM 2012

Paloma3 Bolero2

SABCS 2016

Toxicité des deux associations différente

Hormonothérapie+Everolimus

66

Etudes d’association Afinitor® + hormonothérapie

Etude N mediane PFS, mois HR (95% CI) P Value

TAMRAD1

Phase II 668 Everolimus + tamoxifene : 8,6

0.56 (0.43-0.72) <0.0001

tamoxifene: 4,5

BOLERO-22 666 Everolimus + exemestane : 7,8

0.45; (0.38-0.54) <0.00001

Exemestane : 3,2

BOLERO-43

Phase II 202 Létrozole+ everolimus : 22

- - -

pRECOG4 Phase II 137

Everolimus + fulvestrant : 10,4 0.39 (0.25-0.62) Not Reported

Fulvestrant : 5,1

CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival. 1. Bachelot T , 2; Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748; Poster ASCO 2017 .3 F.Cardoso et al. ASCO 2017 Abstract 1010; 4. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439;

67

Etude N Bras de traitement

PFS, mois (HR; 95% CI) HR (95% CI) P

BOLERO-21,2,b

(Phase 3) 724 EVE + EXE vs PBO + EXE (2:1)

7.8 vs 3.2

0.45; (0.38-0.54) < 0.0001

PALOMA-33

(Phase 3) 521 PAL + FUL vs PBO + FUL (2:1)

9.2 vs 3.8

0.42; (0.32-0.56) < 0.001

MONARCH-24 669 ABE+FUL vs FUL 16.4 vs 9.3 0.55; ( 0.449 - 0.681) < 0.001

CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; FUL, fulvestrant; LET, letrozole; HR, hazard ratio; NSAI, nonsteroidal aromatase inhibitor; PAL, palbociclib; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. a Data shown are from individual clinical trials and do not imply cross-trial comparisons. b Median PFS by local investigator assessment (primary endpoint) reported.

1. Yardley D, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884; 2. Beck J, et al. BCRT. 2014;143(3):459-667; 3. Turner NC, et al. NEJM. 2015;373(3):209-219.;4 . George W. Sledge, et al JCO 2017

AssociaKonthérapiesciblées+hormonothérapievshormonothérapieseuleen2émelignePhasesIII

(progressionourécidivesousIANS)

Choixdel’associaKon?Biomarqueurspourlaréponseaux

associaKonshormonothérapie«thérapiesciblées»

SABCS 2016Efficacitédel’associaKoneverolimusexemestane

enfoncKondelamutaKonPI3K

Efficacitédel’associaKonFulvestrantPalbociclibenfoncKondelamutaKonPI3K

SABCS 2016

Choix rationnel basé sur la clinique

1ère Ligne

2ème Ligne

3ème Ligne

IANS Fulvestrant` IANS + CDK inhibiteur

IANS + mTOR inhibiteur IANS

Fulvestrant ou CT

FALCONPALOMA2MONALEESA2MONARCH3

BOLERO2PALOMA3MONARCH2

ConclusionsetperspecKves•  Questions actuelles

– Marqueurs cliniques et biologiques prédictifs (métastases/ctDNA)

– Accès ?

•  Standards thérapeutiques ? – CDK 4/6 inhibiteurs en première ligne ? –  Fulvestrant HD ? – Traitement post CDK 4/6 inhibiteurs : Everolimus ?

•  Des essais adjuvants sont en cours et /ou vont commencer… •  Avec l’evérolimus (2 grands essais 1 français, 1 américain)…..quelle

efficacité des anti CDK4/6 après évérolimus ?

•  Avec le palbociclib et le ribociclib……