Swedeheart registry Eksempel på registerdata använt i forskning · 2016-04-26 · Elutax N=308 Ivatec In.Pact Fa l N=247 Braun Sequent Ple a N=2 933 Drug Eluting Bal o Drug Eluting

Swedeheart registry RRCT: Randomiserade Register Studier

Bo Lagerqvist

Akademiska sjukhuset Uppsala

4 Tricoci P et al. JAMA 2009;301:831-41

Which Treatment is Best for Whom?

High-Quality Evidence is Scarce

Level of Evidence A Current Guidelines

0% 10% 20% 30%

11.7%

26.4%

15.3%

13.5%

12.0%

22.9%

6.4%

6.1%

23.6%

0.3%

9.7%

11.0%

19.0%

4.9%

4.8%

AF

Heart failure

PAD

STEMI

Perioperative

Secondary prevention

Stable angina

SV arrhythmias

UA/NSTEMI

Valvular disease

VA/SCD

PCI

CABG

Pacemaker

Radionuclide imaging

Weaknesses

Strengths

Correctly designed studies with adequate power are gold standard for

comparative clinical trials

Extinguishes confounding

Expensive

Long time to plan and complete

Highly selected populations

Often selected specialized study centers

Often surrogate endpoints (Late lumen loss, TLR vs. Angina, MI)

Often sponsored by industry- only studies with economic interest will be

performed

SWEDE HEART

SCAAR

Randomized Clinical Trials- RCT

Registerstudier av behandlingseffekter??

Kranskärl

PCI–Percutan Transluminal Intervention

Stent

Före behandling

Efter ballong

Stentat kärl

Founded and managed by the

profession

Supported by the Swedish health

authorities

Independent of the “Industry”

All 29 PCI centers contributes…

1989-2013:

PCI - 270 000 procedures

Angiography only - 300 000 procedures

Swedish Coronary Angiography

and Angioplasty Registry

(SCAAR)

SWEDEHEART

National coverage

Hospitals No Patients Annual No

RIKS-HIA coronary intensive

care registry

100 % 73 60 % 50000

SCAAR (coronary

angiography and PCI)

100 % 30 100 % 40000

Thoracic surgery

100 %

8 100% 7000

SEPHIA Secondary

Prevention After Myocardial

Infarction(<75 yrs)

85% 65 55% 5500

TAVI 100 % 7 100 % 150

History - SWEDEHEART

Regional CCU registry 1989

Open heart surgery 1992

RIKS-HIA - National CCU registry 1995

SCAAR – coronary angiography and PCI 1998

Internet platform - RIKS-HIA & SCAAR 2000 – 2002

UCR National Registry Center 2002

SEPHIA – secondary prevention, rehabilitation 2005

SWEDEHEART 2009

Heart 2010;96:1617-1621

SWEDE HEART

Data entry on line by the

operator

Automatic linkage with

population registry

Automated data checks

Clinical background and prior CV disease

Angiographic background data

Administrative data

Name, personal ID number

SCAAR – Scientific presentations :

SCAAR merging – example of “Events”/Endpoints:

From SCAAR:

Complications

New procedures (angio/PCI)

Restenosis

Stent occlusions/stent thrombosis

From other part of SWEDEHEART:

Infarctions (STEMI NSEMI)

From Registry of Population (merge every month):

Death

From Registry of death cause (every year, 1-2 yrs lag):

Cause of death

From Registry of diagnosis (every year, 1-2 yrs lag):

Hospitalizations due to “ICD”(AMI, stroke, renal failure)

Op codes ( CABG, dialysis…)

From Prescribed Drug Register: Drug prescription since July 2005.

Other registries: NDR, SCB, Cancer, FK….

Styrkor

Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad

statistik

Data kvalitén ofta sämre

Missing values – kan ge oönskad selektion

Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity

score, svårvärderat, ”svarta lådan” effekten, risk för övervärdering.

Kliniskt viktiga endpoints – sällan surrogat endpoints

Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och

endpoints

Oselekterade populationer – generaliserbara resultat till ”alla” patienter

Alla centers är med – resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus

Billigare

Snabbare

Register studier

Randomiserade

Studier (RCT) Icke randomiserade

Observations studier

Randomiserade

Studier (RCT)

Icke randomiserade

Observations studier

1. Randomiserade studier

2. Metaanalys av randomiserade

studier

3. Register studier

4. Metaanalys av register och

randomiserade studier

5. Metaanalys av register studier

Rangordning av olika behandlingsstudier

…men en bra register-

studie kan vara bättre

än en dålig randomi-

serad studie

• När det inte finns randomiserade studier eller när dessa är otillräckliga är registerstudier ett alternativ

• …men måste då tolkas med försiktighet.

• Kan hjälpa till att utöka till grupper som är för små eller som är exkluderade ifrån randomiserade studier.

Vid studier av behandlingseffekter är

”Randomiseringen kunskapens moder”

Registerstudier vs RCT

ex3 ex2

Example 1 Restenoses after treatment of In-Stent

Restenosis (ISR)?

• 7,806 ISR treated in Sweden 2005-2012

• Original stent: • DES 2,629

• BMS 5,177

Schwalm T. et al, Eurointervention 2013

Example 1 Restenoses after treatment of In-Stent

Restenosis (ISR)?

• 7,806 ISR treated in Sweden 2005-2012

• Original stent: • DES 2,629

• BMS 5,177


BMS DES

Original stent -BMS


DES vs BMS – 0.46 (0.36-0.60)

DEB vs BMS – 0.52 (0.30-0.89)

Results of different ISR-treatment SWEDE HEART

SCAAR

Original stent -BMS


DES vs BMS – 0.46 (0.36-0.60)

DEB vs BMS – 0.52 (0.30-0.89)

Original stent -DES

DES vs BMS – 0.99 (0.65-1.51)

DEB vs BMS – 1.06 (0.61-1.86)

Results of different ISR-treatment SWEDE HEART

SCAAR

Results of different ISR-treatment

Original stent -BMS


DES vs POBA – 0.62 (0.50-0.76)

BMS vs POBA – 1.34 (1.03-1.76)

Original stent -DES

DES vs POBA – 0.80 (0.66-0.99)

SWEDE HEART

SCAAR


In DES-ISR, does a change of des-drugs helps?

SWEDE HEART

SCAAR

In DES-ISR, does a change of des-drugs helps?


Change vs Same drug – 1.14 (0.84-1.55)

SWEDE HEART

SCAAR

None, of these results are definite answers,….

they have to be further evaluated in other clinical studies were the treatment selection is based on randomization, not on doctors

choice

Sometimes is the difference between treatments so big that observational data can

also early and in small materials can give strong signals….

Example 2 Comparison of restenosis rate with 2

different Drug-Eluting Balloons

• SCAAR

• April 2009- September 2011 1,236 patients treated with :

• Braun SeQuent® Please N=919

• Aachen Resonance ELUTAX® , N=217

Bondesson P. et al, Eurointervention 2012



• SCAAR





SWEDE HEART

SCAAR

• SCAAR





SeQuent vs ELUTAX, overall: Crude 0.42 (0.26-0.68) Adjusted 0.39 (0.24-0.65)



SWEDE HEART

SCAAR

Time (Days after PCI with DEB)

360270180900

Cumulative Rate of Restenosis (%)

14

12

10

8

6

4

2

0

Reported Restenosis within 1 year in DEBs used April 2009-Sept e2013 in Sweden

Biotronik Pantera N=382

Aachen Resonance Elutax N=308

Ivatec In.Pact FalN=247

Braun Sequent PleaN=2 933

Drug Eluting BaloDrug Eluting Balloons

Braun Sequent Please

N=2,933

Ivatec In.Pact Falcon

N=247

Biotronik Pantera Lux

N=247

Achen Resonance ELUTAX

N=348

SWEDE HEART

SCAAR

Count Mean Std Deviation

Stents from 2007 BS Libertè

Abbott Xience Prime

BS Promus Element

Medtronic Driver

Medtronic Integrity

BS Taxus Liberté

Medtronic Resolute

Integrity

Abbott multilink Vision

Other stents

Cordis Cypher

XienceV or Promus

BS Omega

Medtronic Endeavor

Hexacath Titan2

Medtronic Endeavor

Resolute

Braun Coroflex Blue

Abbott Multilink8

Sorin Chrono

Biosensors BioMatrix

Biotronik Orsiro

Group Total

31762 1660 522

20874 623 350

18600 548 305

16619 1748 384

11324 788 292

9864 1776 378

9109 499 293

6826 1788 427

5712 1163 778

5224 1766 343

4316 1431 340

3520 557 194

3388 1786 406

2683 1616 502

2618 1139 317

2555 1948 534

2400 912 249

2370 2003 332

1335 726 420

1094 331 163

162193 1226 681

Page 1

Example 3 Reported stent thrombosis 2007-2013

SWEDE HEART

SCAAR

http://www.ucr.uu.se/scaar/index.php/stent-reports

Stent-thrombosis


SWEDE HEART

SCAAR



SWEDE HEART

SCAAR

Adjusted



SWEDE HEART

SCAAR


Can the differences in SAT risk be

explained by The stent it self or by how the different stents are used???

In summary: The most important weakness of registry studies of treatment effect is that differences between the groups usually generates much bigger differences in measured “effect” than the real difference between the treatments!

Kan vi göra något åt detta??

Kan vi låta lotten avgöra exponeringen i en registerstudie….

• Där alternativen används kliniskt och är väl kända. • Där skillnaderna avseende effekter och hantering är ganska små. • Där vi kan använda ”otvetydiga” outcomes.

Trombaspiration

Bakgrund

• Trots primär PCI har ST elevations AMI fortfarande en hög 1 års mortalitet

• Trombaspiration förbättrar – Incidens av stenttrombos

– TIMI flow grade

– Myocardial blush

– ST-segment resolution efter STEMI

• - och (därför) kanske också no reflow

• Ett antal randomiserade trombaspirationsstudier har visat vinst på surrogat endpoints

• En single center studie, TAPAS, med 1071 patienter, visade bättre överlevnad efter 1 år

49

4,6%

2,3%

TAPAS

Specific PCI devices and

pharmacotherapy

Joint 2010 ESC - EACTS Guidelines on Myocardial Revascularisation

ESC guidelines SWEDE HEART

SCAAR

SWEDE HEART

SCAAR Thrombus aspiration in Sweden

Thrombus aspiration in Sweden

Years after PCI 5 4 3 2 1 0

Cu

mu

lati

ve r

isk

of

de

ath

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

Yes (N=3 666)

No (N=16 417)

HR (95% CI): 1.21 (1.08-1.35)

2005-2009

SWEDE HEART

SCAAR

Registry Studies

All patients with STEMI in Sweden and Iceland undergoing

primary or rescue PCI. N=11 709 *)

Enrolled in TASTE

N=7259

N=3621 assigned

to thrombus aspiration

N=3399 underwent

thrombus aspiration

N=222 underwent

conventional PCI

TASTE trial enrollment flow chart

Not enrolled

N=4697

N=3623 assigned

to conventional PCI

N=3445 underwent

conventional PCI

N=178 underwent

thrombus aspiration

N=3621 were

followed up

N=3623 were

followed up

N=1162 were

followed up

N=3535 were

followed up

Enrolled in Denmark

N=247

Erroneous

enrollments

N=15

Randomized in TASTE

N=7244

N=1162

underwent

thrombus

aspiration

N=3535

underwent

conventional PCI

Two questions need to be answered: Did the patient consent orally? Are inclusion and no exclusion criteria

met?

Did the patient consent?

Are inclusion and exclusion crieteria met?

Information for consent



Randomize and store data



All-cause mortality up to 1 year

HR up to 1 year 0.94 (0.78 – 1.15), P=0.57

HR up to 30 days 0.94 (0.72 - 1.22), P=0.63

8.5%

8,0%

Months

121086420

Death, Hosp for MI or Stent thrombosis (%)

8

6

4

2

0

Death, hospitalization for MI or stent thrombosis up to 1 year

PCI

PCI+TA

HR up to 30 days 0.86 (0.68 – 1.09), P=0.22

HR up to 1 year 0.94 (0.80 – 1.11), P=0.48

8.5%

8,0%

0.7

0.9

Stent thrombosis up to 1 year

HR up to 1 year 0.84 (0.50 – 1.40), P=0.51

HR up to 30 days 0.47 (0.20 - 1.02), P=0.06

TOTAL

Kombinerar fördelarna med register och RCT

Komplement till klassisk RCT –Ingen ersättning

Flytande gräns mellan klassisk RCT och R-RCT

•R-RCT

•Värdering av strategier och

behandlingar som redan

används i klinisk rutin

RCT

Nya, oprövade läkemedel

och tekniska hjälpmedel

R-RCT vs. Klassisk RCT

RCT R-RCT

Strategi +

Device – CE märkt, använt +

Device, first in man +

Läkemedel i klinisk praxis +

Läkemedel för ny indikation + +

Nytt läkemedel +

Studietyp

db

• Enkel hypotes, en fråga-ett svar

• Sub-studier begränsade och enkla

• Behandlingsalternativen måste finnas i klinisk

rutin

• Väl definierade randomiseringsalternativ

• Öppen med ”otvetydigt utfall”

• Öppen med blind värdering av utfall

• Blind, placebokontrollerad

Studiedesign

db

• Komplett protokoll

• Godkänd av nämnder och myndigheter

• Riskbaserad monitorering

• GCP ska följas men kan ofta göras enkelt

• Källdatakrav (Source data verification)

• Data säkerhets och monitoreringskommittee

(DSMB)

Studieprocedurer

db

- Väl definierade, död enklast

- Kliniska

- Komplett

- Tillgänglig (fördröjning i PAR)

- Central händelseutvärdering (CEC) måste göras

för händelser som kan tolkas olika-speciellt

viktigt för öppna studier

Utfallsmått (Endpoint)

db

Säkerhets- och andra variabler

• Extra prover, undersökningar-krav på patienten,

krav från myndgheter

• Ju mer säkerhetsdata desto mer likt traditionell

RCT Safety survaillance (AE, SAE, SUSAR)

db

- Enligt gällande lag och EPN godkännande

- Muntligt + skriftligt

- Signerade samtycken måste monitoreras

- Elekroniska?

Informerat samtycke

db

- Kontinuerlig on-line

- Registret hittar patienter och föreslå randomisering

- Få pre-randomiseringsvariabler

- Lås alla pre randomiseringsvariabler

Randomisering

db

- Höga krav på alla registervariabler

- Monitorering

- Ackreditering

- Behåll specifika studievariabler i separat

databas

Datakvalitet

db

Databas

Informed consent Randomiseringskod

Incl-/exclusion kriterier

Extra studiespecifika

variabler

Kvalitetsregister (variabler ex.

personnummer) Studiedatabas

Alla variabler

Personnummer ersätts

med studiekod

Kan inte ändras

Analysdatabas

Personnummer ersätts med studiekod

Relevanta

registervariabler

Tillgängligt för

registerpersonal/prövare

Möjlighet att avlägsna

patienter från register

Tillgängligt för

registerpersonal/prövare

Inte möjligt att avlägsna

patienter från studie

Tillgängligt för

registerpersonal/prövare/

monitorer

Data checks

Alla patienter behålls tills

ev återtaget samtycke

Andra nationella register (PAR, LM, )

VALIDATE (n=6000) Bivalirudin versus Heparin in NST and ST- Elevation myocardial infarction in patients on modern

antiplatelet therapy in SWEDEHEART,

DETOX-AMI (n=7000)

DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction,

SWEDEPAD (n=2480)

SWEdish Drug Elution trial in Peripheral Arterial Disease. DES vs BMS and DEB vs POBA.

IFR SWEDEHEART (n=2000)

Instantaneous Wave-Free Ratio versus Fractional Flow Reserve in ACS

PROSPECT-2 (n=1200, hybrid trial)

Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Evaluate

future events from cholesterol plaques detected by near infrared spectroscopi

DISCO (n=2480)

Evaluate if patients with out of hospital cardiac arrest should undergo routine coronary angiography

U-CARE (n=500)

Evaluation of internet based cognitive behavioural therapy (iCBT) versus usual care in patients with

depression/anxiety post MI.

Planerade eller pågående R-RCT

Tack!

Documents

Swedeheart registry Eksempel på registerdata använt i forskning · 2016-04-26 · Elutax N=308 Ivatec In.Pact Fa l N=247 Braun Sequent Ple a N=2 933 Drug Eluting Bal o Drug Eluting