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SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY
Rome, October 19, 2012HAEMATOLOGICAL TOXICITY
Madaio Raffaele Angelo
Mediterranean School of Oncology
• uuu
Chi è l’anziano?
Eosinofili
Basofili
Il midollo osseo è costituto da:
-midollo ROSSO parenchima “nobile” dove avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi)- midollo GIALLO tessuto adiposo
I rapporti tra adipociti ed elementi della mielopoiesi variano con l’età: i primi tendono progressivamente ad aumentare, i secondi a diminuire (10% ogni decennio)
Riserva funzionaleOgni volta in cui sia necessario un maggior numero di cellule emopoietiche mature, il mid. rosso “si espande” occupando il mid. giallo; ciò può avvenire sino ad un massimo di 5-8 volte la produzione normale
Linfociti
Monociti
Neutrofili
L’emopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono
- Cellule emopoietiche- Microambiente midollarefibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali,
fibre nervose, cellule mesenchimalimatrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione,
proteoglicani- Citochine fattori di crescita, interleuchine
Microambiente midollare• Non ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche
di regolazione.
• E’ l’interazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dell’emopoiesi
• C’è una distribuzione spaziale non-random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare
• “Nicchie emopoietiche”: due entità anatomo-funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche :
1. la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule
mesenchimali) ed è localizzata a livello dell’ endosteo: assicura la quiescenza cinetica e l’ auto mantenimento delle cellule staminali
2. la “nicchia vascolare”, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche
Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una
nicchia a l’ altra
Molecole di regolazione delle due nicchieMolecole di regolazione delle due nicchie
Moore KA Science, 2006
Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dell’emopoiesi
- Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in:• fattori specifici per una linea maturativa stimolano cellule già commissionate• fattori linea- non specifici agiscono su progenitori emopoietici • fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi
- Le diverse fasi dell’emopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine
Controverso:1) se il numero delle cellule staminali
aumenta o diminuisce 2) se l’attività delle cellule staminali
diminuisce3) il trapianto di midollo osseo umano nel
topo mostra cloni con funzionalità molto eterogenea, non si sa se questo rispecchi ciò che accade nel midollo umano!!!
Diversi autori concordano nel dire che: a) DIMINUISCE la produzione della linea
LINFOIDE, b) AUMENTA la produzione della linea
MIELOIDE (aumento anche delle possibili alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi dell’incidenza di sindromi mielodisplastiche)
c) …..e soprattutto diminuisce la capacità di rispondere agli stress ematopoietici che sono in grado di mettere in luce i difetti dell’emopoiesi associati all’età. Ciò è dimostrato dal fatto della incremento della prevalenza dell’anemia nell’anziano nonché delle sindromi mielodisplastiche
Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010Geiger H. Trends in immunology, 2009Rothstein g , J Am Geriatr Soc, 2003
….e nell’uomo
con l’aumentare dell’età?
….e nell’uomo
con l’aumentare dell’età?
CHEMIOTERAPICI AZIONE FASE TOSSICITA’ EMATOLOGICA
AGENTI ALCHILANTI(ciclofosfamide, fotemustina, dacarbazina, busulfano, tio-tepa,)
Citotossici Aspecifici (Fase G1, S) Sì
ANALOGHI DEL PLATINO(cispaltino, carboplatino, oxaliplatino)
Citotossici Aspecifici (soprattutto Fase G1)
Sì
ANTIMETABOLITI(5-fluoruracile, capecitabina, gemcitabina, methotrexate, fludarabina,)
Citotossici Specifici (Fase S) Sì
AGENTI ANTIMICROTUBULI(vincristina, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel)
Citotossici Specifici (Fase M, S, G1, G0 e anti-angiogenesi)
Sì
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI(doxorubicina,epirubicina,mitoxantrone, bleomicina, mitomicina C)
Citotossici Aspecifici (soprattutto Fase S precoce; azioni multiple sul DNA; blocco produzione RNA)
Sì
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I(irinotecan, topotecan)
Citotossici Specifici (Fase S, G2) Si
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II(etoposide)
Citotossici Specifici (Fase S, G2) Sì
Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia
Anemia Neutropenia Trombocitopenia
FEC 100 1% 25% n.d.
TAC 4% 66% 2%
PEB n.d. 59% (G4) 14%
CMF classico n.d. 78% 4%
GemOx (pancreas) 6% 20% 14%
FOLFOX-4 (adiuvante) 1% 41% 2%
FOLFOXIRI 3% 50% 2%
EOX 9% 28% 5%
DCF 18% 82% 8%
M-VAC 18% 82% 21%
Carboplatino e paclitaxel 6% 37% 13%
Cisplatino e vinorelbina (ad.) 14% 85% 3%
Topotecan 42% 89% 58%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Ciclo 1(n = 257)
Ciclo 2(n = 252)
Ciclo 3(n = 249)
Ciclo 4(n = 245)
Ciclo 5(n = 235)
Ciclo 6(n = 227)
Evento neutropenico
Ospedalizzazione
Ritardo
Riduzione di dose
Paz
ien
ti (
%)
Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schema CMF
In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione,
l’8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione
Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,
Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schemi CT contenenti antracicline
02468
101214161820
1 (n
= 1
61)
2 (n
= 1
59)
3 (n
= 1
55)
4 (n
= 1
54)
5 (n
= 1
30)
6 (n
= 1
24)
7 (n
= 5
8)
8 (n
= 5
7)
9 (n
= 3
7)
10 (n
= 3
8)
11 (n
= 3
5)
12 (n
= 3
5)
Paz
ien
ti (
%)
Ciclo
Evento neutropenico
Ospedalizzazione
Ritardo
Riduzione di dose
In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il
5.5% una riduzione della dose, l’8.5% una ospedalizzazione
Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,
FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4)
A N P
CETUXIMAB Ac monoclonale anti-EGFR
Ca. colon rettoCa. squamoso testa-collo
2.6 <1 0.9
ERLOTINIB Inibitore anti- EGFR Ca. polmone non a piccole cellule Ca. pancreas
<1 < 1 <1
TRANSTUZUMAB Ac monoclonale anti-HER2
Ca. mammellaCa. gastrico
<1 < 1 <1
IMATINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR
GISTDermatofibrosarcoma protuberansLMC Ph+, LAL Ph+, Sd. mielodisplastiche
3.4-0.7 4.1-3.4 0.7
4.4/51* 14/62* 7/58*
NILOTINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR
GISTLMC Ph+
<1 <1 <18-23 28-37 28-37
TRABECTEDINA Inibitore della trascrizione (NF-Y)
Sarcomi dei tessuti molli (Liposarcoma mixoide, Leiomiosarcoma)
13 50 13
* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA* PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA
FARMACO MECCANISMO D’AZIONE NEOPLASIA TOSSICITA’ EMATOLOGICA (G 3-4)
A N P
TEMSIROLIMUS Inibitore selettivo di m-TOR Ca. renaleLinfoma mantellare
20 3 1
EVEROLIMUS Inibitore selettivo di m-TOR Ca. renale 12 <1 1
BEVACIZUMAB Inibitore di VEGF Ca. colon rettaleCa. mammellaCa. polmone non a piccole cellCa. renale
3 4 2
SUNITINIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET)
GISTCa. renale
6.2 10 5.7 4.6 9.4 7.7
SORAFENIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET) e serin/treonin chinasi (Raf1, B-Raf)
EpatocarcinomaCa. renale 3 <1 <1
BORTEZOMIB Inibisce il proteosoma Mieloma multiplo <1 <1 23-31
Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm3)
La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile
Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile
GRADO GRAVITA’ SCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE
SCALA WHO
0 Nessuna >2000 >1500
1 Lieve 1500-2000 1000-1500
2 Moderata 1000-1500 750-999
3 Severa 500-1000 500-749
4 Rischio per la vita < 500 < 500
Neutropenia indotta da chemioterapia
La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite:
• Evento comune nei pz trattati con chemioterapia
- 20-40% dei pz con neoplasie solide
- 50-70% dei pz con neoplasie ematologiche
• La DURATA ed il GRADO della neutropenia:
condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti
possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici
e quindi influenzare la prognosi
• E’ la più importante tossicità dose-limitante
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettiviGli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia
PMN
E
D
C
B
A
Scoredi
rischio
Dipende anche da altrifattori
100 200 500 1000 2000
Altissimo
Alto
Medio
Normale
RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA
Fattori di rischio per neutropenia febbrile
TRATTAMENTO-CORRELATI •Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie•Tipo di chemioterapia•Relative dose intensity (rdi) pianificata >80%•Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia•Pregressi trattamenti chemioterapici•Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo•Mucositi•Diarrea (da irinotecan, da busulfano)
PAZIENTE-CORRELATO •Età >65 anni•Basso Performance status (ECOG>2)•Scarso livello nutrizionale•Ferite aperte•Infezioni tessutali attive•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia)
PATOLOGIA- CORRELATO •Invasione midollare•Malattia avanzata
Fever in Neutropenic PatientsFever in Neutropenic PatientsEtiology in CancerEtiology in Cancer
0
5
10
15
20
25
30
35
Bacteria Fungi Viruses
ClinicallyClinicallydocumented 21documented 21%%
Unknown Unknown origin 35%origin 35%
MicrobiologicallyMicrobiologicallydocumented 39%documented 39%
Non-infectiveNon-infectiveorigin 5%origin 5%
%%
Picazo JJ. Picazo JJ. Int J HematolInt J Hematol 1998 1998
Neutropenia Febbrile in Oncologia
Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre
Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N<500/ml) e la temperatura ascellare >38.5°C per una durata superiore ad un’ora
E’ ancora oggi considerata una “emergenza medica” associata ad importante morbilità (38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso)
“Reduction in febrile neutropenia is an important clinical
outcome that justifies the use of CSFs”
Smith JCO 2006,Linee guida ASCO
Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009
Fattori di crescita mieloidi
GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor)
G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor):
- 3 forme:
•Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen
•Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim,
Refludan
•Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):
Neulasta, Neupopeg
FILGRASTIM,LENOGRASTIM
- 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die)
- som: sc o ev
- quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapia fino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir
- emivita plasmatica 3-4 ore
- clearence renale: riduzione del 50% del dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale
- costo per fiala: circa 130 euro
PEGFILGRASTIM - 6 mg (una singola somministrazione) - som: sc - quando: som 24-72 ore dalla fine della chemioterapia - emivita plasmatica 33 ore-ha un mecc di autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili
- clearence renale ridotta, prevale la clearence sierica che è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili
- costo per fiala: circa 1480 euro
G-CSF effetti collaterali
Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è
sovrapponibile
Effetto collaterale più frequente:
• Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%)
Altri possibili effetti collaterali sono:
• Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet
• Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dell’acido
urico e della fosfatasi alcalina
Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radio-
chemioterapia per l’elevato rischio di piastrinopenia Linee guida AIOM 2009
G-CSF può essere utilizzato
PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia
PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia
TERAPIA della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente cheha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico
Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia
PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF
Valutazione del “treatment risk”
Rischio complessivo
Valutazione del “patient risk” Valutazione del
“treatment intent”
Valutazione del tipo di Chemioterapia
Rischio di NF>20%
10-20%<10%
-Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..)
-Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..)
-Fattori correlati al paziente
-Curativa
-Palliativa
-Impatto sulla OS/QdV
Predittività individuale di Rischio di neutropenia febbrile
• Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri• Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia• Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte
carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono:– Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001);– Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002);– Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007);– GFR < 60 ml/min (P<0,001);– WBC < 5000/µl (P<0,001);– Intensità di dose ≥ 85% (P<0,001)– Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011)– Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani,
ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II), gemcitabina, vinorelbina.
• L’età di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089)• L’impiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001)
Lyman GH et al Cancer 2010
G-CSF vs NO G-CSF RR Rischio e riduzione
Rischio Relativo
p
Mortalità legata alle infezioni 0.55 1,5 vs 2.8 = <45% p: 0.018
Mortalità precoce 0.60 3,4 vs 5,7 = <40% p: 0.002
Rischio di NF 0.54 46% p: <0.001
Relative dose-intensity a favore di G-CSF p: <0.001
Dolori muscolo-scheletrici 10.4% vs 19.6%
a sfavore di G-CSF
p: <0.001
DFS e OS Dati insufficienti
17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati
Kuderer et al, JCO 2007
Filgastrim, Lenogastrim, PegfilgastrimFilgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim
Significatività solo per filgastrimSignificatività solo per filgastrim
Significatività filgastrim e pegfilgastrimSignificatività filgastrim e pegfilgastrim
Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)
PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009
CATEGORIE DI RISCHIO USO DI G-CSF
1. CT con rischio di NF attesa
2. CT con rischio di NF attesa
3. CT con rischio di NF attesa
Sempre
Considerare l’uso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio)
Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi
complicanza a causa della NF)
≥ 20%
10-20%
≤ 10%
20092009
In quali pazienti?
In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza globale
Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato (↑DFS, ↑ OS)
altrimenti
la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!!
PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSF Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009
In quali pazienti?
Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed economico in termini di:
- numero e giorni di ospedalizzazione
- numero di infezioni
- impiego di antibioticiHartmann LC; NEJM 1997 , 336; 1776-80
Pts con Neutropenia afebbrile in attoG-CSF: uso terapeuticoG-CSF: uso terapeutico
J. de Naurois Annals of Oncology, 2010,Linee guida NCCN,2009
Il MASCC score è un indice prognostico: MORTALITA’ < 3% se MASCC >21 MORTALITA’ > 36% se MASCC < 15
Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della neutropenia durante un episodio febbrile, nell’influenzare il decorso clinico di un paziente
PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE
Ad ALTO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro e.v.
A BASSO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica per os ( chinolonici se non usato in profilassi)
- Considerare la rimozione del CVC qualora presente- Condizioni cliniche paziente e comorbidità- Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..)
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile continuare trattamento in atto;
Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico;
Se febbre persiste > 4-6 giorni iniziare terapia antifungina
Calcolare MASCC scoring index
J. de Naurois Annals of Oncology,2010 Linee guida NCCN 2009
USO TERAPEUTICO DEL G-CSF Linee Guida ASCO 2006/AIOM 2009
- La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici NON è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico
2. Neutropenia febbrile- L’uso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di
routine nei pazienti con neutropenia febbrile
- L’uso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile:
1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm3
2) Malattia neoplastica non controllata3) Età > 65 anni4) Sindrome settica5) Polmonite6) Necessità di ospedalizzazione
1. Nutropenia afebbrile1. Nutropenia afebbrile
2010:Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage.
FN risk 10-20% FN risk <10%FN risk ≥20%
Overall FN risk ≥ 20%
STEP 1 Assess frequency of FN associated with planned chemotherapy regimen
STEP 3Define the patient's overall FN risk for planned chemotherapy regimen
REASSESS AT EACH CYCLE
Step 2Assess factors that increase the frequency/risk of FN
High risk Age >65 years
Increased risk (level I and II\ evidence)
Advanced disease History of prior FNNo antibiotic prophylaxis, no G-CSF use
Other factors:(level III and IV evidence)
Poor performance and/or nutritional statusFemale genderHaemoglobin <12g/dLLiver, renal or cardiovascular disease
Prophylactic G-CFS recommended G-CSF prophylaxis not indicated
Overall FN risk < 20%
2010 addition
Classificazione dell’anemia (Hb g/dL)
< 6.5< 8.0-6.5< 10-8.0< 12-10 12EORTC
< 6.5< 8.0-6.5< 9.5-8.0< 11-9.5 11WHO
43210Grado
Lieve
Moderata
Grave
1212 1010
1010 88
88
Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634.
NCINCI < 6.5< 6.5< 8.0-6.5< 8.0-6.5< 10-8.0< 10-8.0< LN-10< LN-10U 14-18D 12-16U 14-18D 12-16
L’emopoiesi in un soggetto giovane è uguale
a quella in un soggetto anziano?
Con l’età ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a cambiamenti del sistema emopoietico:
la capacità adattativa del sistema emopoietico la capacità rigenerativa del midollo osseo l’eritropoiesi la progenie linfocitaria l’incidenza di anemia l’incidenza di patologie autoimmuni l’incidenza di malattie ematologiche della linea mieloide
Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010Geiger H. Trends in immunology, 2009
Anemia neoplastica: eziologia
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.
Va sempre tenuto conto del quadro completo
EMORRAGIE
< PRODUZIONEGR
> DISTRUZIONEGR
INVASIONEMIDOLLARE
CARENZENUTRIZIONALI
MALATTIA
MIELOTOSSICITA'
TRATTAMENTO
Anemia neoplastica: incidenza per sede
Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92:580-588, modif.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
mam
mella
melanom
a
renevescica
rettoovaio
polmone
colon
stomaco
ossotess.m
olli
pancreas
(193 centri, 1763 paz.)Dal 30 al 70%Dal 30 al 70%
Anemia ed efficacia terapeutica• La ridotta ossigenazione del tumore legata all’ anemia:• riduce l’ efficacia della terapia radiante e della
chemioterapia.– L’ipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente
l’attività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in ciclo, e di conseguenza ridurre l’efficacia di alcuni farmaci citotossici
– L’ipossia diminuisce l’efficacia della radioterapia in quanto previene la stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con conseguente riduzione dell’apoptosi delle cellule tumorali
• L’ ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia
• L’ ipossia aumenta l’ instabilità genetica delle cellule tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più aggressivi.
Anemia post-C: schemi con >20% G3-4
NSCLC SCLC CA MAMMARIO CA OVAIO
PE
CDDP+GEM
CDDP+TAX
CBDCA+TAX
CE
CBDCA+VP
VIP
HD-PTX HD-PTX
CBDCA+PTX
IFO
PC
Groopman J. Et al., JNCI 1999,91.1616-34, modif.
Le opzioni terapeutiche
Trasfusione EPO
Pro Esperienza ampia
Risposta rapida
Buona tolleranzaNorm. emivita GRAnalogia HuEPO
Contro Rischio infettivo
Effetto breve
Costi
Costi Euro 500/UI Euro 270/sett.
da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.
Trattamento dei pazienti anemici Survey europea su oltre 15.000 pazienti oncologici
18% ERITROPOIETINA
60% NESSUN TRATTAMENTO
7% SOLO FERRO
15% TRASFUSIONEHb media ad inizio trattamento : 8.6 g/dL
Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL
Hb media ad inizio trattamento : 9.9 g/dL
Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia
Ludwig, Eur J Cancer 2004
Considerazioni sulle trasfusioni RBC• Rischi
– Infezioni– Sovraccarico di volume e di ferro– Reazioni acute e ritardate– Alloimmunizzazione– Immunosoppressione
• Fluttuazione livelli di Hb
• Limitata disponibilità delle riserve di sangue
• Necessarie per l’ emergenza (anemia acuta)
3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E34. NCCN Guidelines for MDS. Source: www.nccn.org
1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178–186 2. Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094
ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Epoetina alfa: - 10.000 UI 3 volte/sett. o 40.000 UI 1 volta/sett s.c.-Emivita: 20 h
Epoetina beta: -10.000 UI 3 volte/sett. o 30.000 UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 28 h
Darbepoetina alfa:- 150 μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett. o 500 μg/ogni 3 sett s.c.-Emivita: 49-72 h
Molecole Molecole Obbiettivi Obbiettivi AUMENTO DELL’Hb 2 g/dL
NEL CORSO DEL TRATTAMENTO
RIDUZIONE DEL 50% DELLE TRASFUSIONI DI RBC
NORMALIZZAZIONE DELL’EMOGLOBINA
MIGLIORAMENTO DELLA QoL
Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4): 331-41
Change in Mean Hb Levels
Littlewood (2001); Littlewood (2000)
Week
15
14
13
12
11
10
9
8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Hb
lev
el (
g/d
L)
mea
n ±
2 S
EM
Epoetin alfaFull study cohort*Hematologic subgroup
PlaceboFull study cohort*Hematologic subgroup
p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population); statistics not done on subpopulations
*275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino
Epoetin alfa in anemic patients with hematologic malignancies resulted in:
– Decreased transfusion requirements– Increased Hb levels– Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS
Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population
Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population
EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusione
Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9
0 30 60 90 120 150 180 210
Hb
(g
/dl)
Giorni di trattamento
8
12
14
10
4
6
Epo
Trasfusione
trasfusione
ESA: Scopo del trattamento
1. Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni
Pz trasfusi:40% G. Placebo
25% G. EPO
p < 0,005
Unità Trasfuse:256 G. Placebo
127 G. EPO
p < 0,0001
Witzig, 2005
Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati con Eritropoietina α 40.000 UI/sett
2. Risposta Emoglobinica
Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina
Incremento dei valori di HB a partire dalla 4° sett. fino al
termine dello studio (16 sett) in paz trattati con EPO
p < 0,001
Witzig, 2005
ESA: Scopo del trattamento
3. Miglioramento della qualità di vita
Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008
Correlazione diretta fra Hb e punteggio LASA
P < 0,01
Crowford, 2002
ESA: Scopo del trattamento
Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA)
PlateauPlateau
Transfusioni in ESA CIA studies* (n=2286)
*Retrospective chart review of ESA studies8-10 g/ dl
54,30%
>12 g/ dL, 0,70%
<8 g/ dL, 35.90%
10-12 g/ dl,9,20%
Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185)
Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, 2007. Source: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4301s2-03-Amgen
Crawford.ppt#272,5,Slide 5
Mantenere il target vicino a 12 g/dl riduce il rischio trasfusionale
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Dal 2001 è partito un filone di studi volti ad analizzare il possibile beneficio di ESA in termini di sopravvivenza
Hb > = 12 g/dLPz neoplastici non in trattamento chemioterapico
8 studi clinici controllati rilevavano un peggioramento della sopravvivenza per pazienti trattati con eritropoietina
In vitro:
• EPOR espressi anche su cellule neoplastiche come ca, mammario, gastrointestinale,
ginecologici e del tratto testa-collo (+snc + sistema immune)
• Acs et al. 25% di aumento del tasso di proliferazione di cellule di ca. mammario dopo
somministrazione di EPO
• Dati non confermati su modelli animali.
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Raccomandazioni riportate in scheda tecnica - 2007
• Iniziare il trattamento per valori di HB < = 10 g/dL
• Sottoporre il paziente sintomatico alla valutazione del medico
• Non oltrepassare valori di HB di 12g/dL
• Evitare livelli di HB continuativi oltre i 12 g/dL
• Assicurarsi che venga utilizzata la dose di eritropoietina più bassa
possibile per garantire un adeguato controllo dell’anemia e dei suoi
sintomi
• Controllare i valori di HB per evitare valori sopra il target
Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Nel 2003 lo studio retrospettivo di Wun ha dimostrato che l’utilizzo di ESA in pazienti oncologici anemici aumentava il rischio di TEV di 15 volte
Metanalisi – Bohlius, 2006RR 1,67
Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici)
RR 1,57
MECCANISMO PATOGENETICO:Gawaz at al. ha dimostrato che le piastrine di pz trattati con EPO esprimono maggiori quantità di glicoproteina IIb-IIIa sulla membrana ed abbiano maggiore aggregabilità in vitro
SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents)
Dati pubblicati da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ha messo in correlazione il livello di HB riportato negli studi analizzati con il RR di eventi tromboembolici:
HB<12 RR n.n 12 = <HB<13 RR 0,70 13 = <HB<14 RR 1,71 14 = <HB<15 RR 1,92
ANEMIA DOVUTA A CHEMIOTERAPIA Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO 2010
1. L’utilizzo dell’EPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10 g/dl) indotta da chemioterapia
2. Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento in pz con Hb < 11 g/dl
3. Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento non c’è un aumento di almeno 1 g/dl di Hb
4. Prima di iniziare tp e se non c’è risposta al trattamento valutare l’assetto marziale, semmai associare tp marziale
5. Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo chemioterapia
6. Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento curativo
7. Riduce la necessità di trasfusioni8. Aumenta il rischio di eventi tromboembolici9. Possibile lieve aumento di mortalità complessiva
CONFRONTO FRA LINEE GUIDA
• ASCO/ASH
• Riduzione dose ESA quando Hb aumenti di un 1g/dL in 2 settimane o quando superi gli
11 g/dL• Non si raccomanda l’impiego di ESA in pz con anemia non indotta da chemioterapici• Valutazione dell’assetto marziale (TIBC, TSAT, ferritina)• In pazienti in trattamento chemioterapico con Hb<12 g/dL la decisione di utilizzare
immediatamente ESA oppure aspettare che i livelli di Hb scendano intorno a 10 g/dL va
presa in base alle circostanze cliniche.
• NCCN
• Inizio del trattamento con ESA anche con valori di Hb < 11 g/dL
• Terapia marziale endovenosa in concomitanza a trattamento con ESA
• AIOM• ESA nel paziente sintomatico con Hb fra 10 -11 g/dL
• ESA nell’anemia asintomatica in presenza di fattori di rischio clinici• ESA non è indicato nei pazienti che ricevono trattamenti ad intento guaritivo
TERAPIA MARZIALE
ESA
Stimolo eritropoietico
Aumento del ferro necessario al midollo
Manifestazione o aggravamento di Carenza Funzionale di Ferro
Ferro Corporeo Laboratorio Terapia
Carenza Assoluta TSAT< 10% + Ferritina Bassa Ferro e.v
Carenza Funzionale TSAT 10-20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v
Normale TSAT >20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v
Sovraccarico TSAT >45% + Ferritina>1000 μg/L ESA
Piastrinopenia indotta da chemioterapia (numero di piastrine/mm3)
GRADO GRAVITA’ Piastrine/mm3
0 Nessuna > 150.000
1 Lieve 75.000-150.000
2 Moderata 50.000-75.000
3 Grave 25.000-50.000
4 Rischio per la vita < 25.000
La piastrinopenia si può manifestare clinicamente con petecchie, porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, ma anche ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie.Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla riduzione del numero di piastrine.
L’aferesi piastrinica è l’unico presidio terapeutico che abbiamo per la piastrinopenia indotta da chemioterapia
Schiffer C A. JCO 2001Linee guida AIOM 2009
Correlazione tra n° piastrine e sindrome emorragica
Lacey JV and Penner JA
Sem Thromb Hemost 1977
grav
itàgr
avit
à
Slichter S. Transfus Med Rev, 2004Schiffer C A. JCO 2001/ linee guida ASCO 2001
Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3. Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)
Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di 10.000 plt/mm3. Dall’esame di questi 5 studi il valore soglia di 10.000/mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)
RISCHIO EMORRAGICOFATTORI CONDIZIONANTI
•Età del paziente
• Tipo di patologia responsabile della piastrinopenia
• Entità della piastrinopenia
• Durata della piastrinopenia
• Presenza di locus minoris resistentiae (es tumore)
• Febbre
• Associazione di coagulopatia
• Uso di farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica
•
Trasfusione piastrinica
In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c’ è un beneficio clinico nella profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT< 10.000/mm3
La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori < 20.000/mm3, in presenza di fattori che possono predisporre al sanguinamento (es. biologia del tumore, aree necrotiche nella massa tumorale, uso di FANS…)
PLT< 10.000/mm3 trasfusione profilattica di piastrine
La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg purchè non siano presenti fattori che provocano un rapido consumo di plt (febbre, infezioni, CID…)
Effetti collaterali: febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni batteriche e virali, alloimmunizzazione, insufficienza polmonare acuta, sovraccarico circolatorio
il futuro? Mimetici della TPOROMIPLOSTIM Nplate
In Italia trova attualmente indicazione per:
1) pz con porpora trombocitopenica immunitaria idiopatica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti;
2) come seconda linea in pz con PTI non splenectomizzati per controindicazioni all’intervinto chirugico;
som s.c., 1volta/sett
mecc.d’az: è una proteina che stimola la produzione di piastrine legando i recettori per la trombopoietina e attivando la via trascrizionale promuove la produzione delle piastrine
Effetto collaterale più frequente: cefalea, vertigini, epistassi
ELTROMBOPAGNon ancora in commercio
Som per os, 1 volta/die
Mecc d’az: agonista del recettore per la trombopoietina non proteico stimola la megacariocitopoiesi
Primi studi sull’uomo fatti in pz con piastrinopienia da epatopatia cronica e pz con PTI
Effetti collaterali: cefalea, fibrosi midollare, cataratta, complicanze tromboemboliche
Kuter DJ. Lancet 2008,Cheng G. Lancet 2010
GRAZIE PER L’ATTENZIONE Madaio Raffaele Angelo
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