Strategie analitiche per il controllo del detection bias · Farmacoepidemiologia Il Detection Bias Introduzione N. Eventi N. individui osservati 100 100 30 10 N. Eventi realmente

Strategie analitiche per il controllo

del detection bias

Andrea Arfè

[email protected]

Anno accademico 2014-15

Lab

Tempo

• Esempio: studio di coorte su associazione fra statine e Diabete Mellito di Tipo 2

Farmacoepidemiologia

Il Detection Bias

Introduzione

N. individui

100

100

30

10

N. Eventi osservati

Tempo



Il Detection Bias

Introduzione

N. Eventi osservatiN. individui

100

100

30

10

• Supponiamo che gli utilizzatori di statine siano sottoposti a più controlli medici.

Controllo medico

Tempo



Il Detection Bias

Introduzione


100

100

30

10

N. Eventi realmente

insorti

30

30

• Supponiamo che gli utilizzatori di statine siano sottoposti a più controlli medici.• Conseguenza: fra i non utilizzatori osservo meno casi di diabete di quelli realmente insorti

Controllo medico

Tempo



Il Detection Bias

Introduzione


100

100

30

10

N. Eventi realmente

insorti

30

30

• Supponiamo che gli utilizzatori di statine siano sottoposti a più controlli medici.• Conseguenza: fra i non utilizzatori osservo meno casi di diabete di quelli realmente insorti

Controllo medico

Anche se la terapia con statine non ha alcun effetto, potrebbe comunque risultare associata ad un rischio maggiore di diabete!

• Definizione di detection bias:


Il Detection Bias

Introduzione

• Detection bias negli studi di farmacoepidemiologia:


Il Detection Bias

Introduzione

• Quali strategie analitiche potrebbero essere adottate in caso di sospetto detection bias?

Argomenti della lezioneFarmacoepidemiologia

Il Detection Bias


Argomenti:

1. Esempio: studio di coorte su associazione fra aderenza a

statine e rischio di diabete

2. Diagrammi causali per il detection bias

3. Due metodi analitici per il detection bias

3.1 Sensitivity analysis

3.2 Analisi condizionata


Il Detection Bias

Argomenti della lezione


Argomenti:

1. Esempio: studio di coorte su associazione fra aderenza

a statine e rischio di diabete






Il Detection Bias


• Studio di coorte sull’associazione fra aderenza alla terapia con statine e rischio di Diabete Mellito di Tipo II

• Fonte dei dati:

Archivio anagrafico

Archivio prescrizioni farmaceutiche

Archivio schede dimissione ospedaliere

Archivio visite ambulatoriali

Popolazione target: circa 10 milioni residenti

Arfè A, Corrao G. Tutorial: Strategies addressing detection bias were reviewed and implemented for investigating the statins-diabetes association. J Clin Epidemiol 2014; 68:480-8

Esempio: studio di coorte su aderenza



Il Detection Bias

• Definizione della coorte:- Pazienti eleggibili: adulti (40-80 anni) con almeno una prescrizione di statine nel 2003-2004

- Data di ingresso: data prima prescrizione di statine nel 2003-2004

- Criteri di esclusione:o Prescrizioni di statine nei 3 anni prima dell’ingresso o Storia di diabete (ospedalizzazioni o prescrizioni) nei 3 anni prima dell’ingresso



Il Detection Bias



• Durata del follow-up:- Dall’ingresso della coorte fino al primo dei seguenti eventi:

o Inizio terapia con farmaci anti-diabeticio Morte/emigrazione/fine della registrazioneo Fine dello studio (31/12/2010)



Il Detection Bias



• Durata del follow-up:- Dall’ingresso della coorte fino al primo dei seguenti eventi:

o Inizio terapia con farmaci anti-diabeticio Morte/emigrazione/fine della registrazioneo Fine dello studio (31/12/2010)

• Outcome dello studio:- Inizio terapia con antidiabetici, come proxy dell’insorgenza di Diabete Mellito di Tipo II



Il Detection Bias



• Aderenza alle statine (esposizione in studio):- Valutata attraverso la Proportion of Days Covered (PDC):

o Molto bassa (PDC<25%) – RIFERIMENTOo Bassa (25%≤PDC<50%)o Intermedia (50% ≤ PDC<75%)o Alta (75% ≤PDC)



Il Detection Bias



• Aderenza alle statine (esposizione in studio):- Valutata attraverso la Proportion of Days Covered (PDC):

o Molto bassa (PDC<25%) – RIFERIMENTOo Bassa (25%≤PDC<50%)o Intermedia (50% ≤ PDC<75%)o Alta (75% ≤PDC)

• Analisi statistica:- Stima Hazard Ratio (HR), con intervalli di confidenza al 95%, tramite modello di regressione di Cox con covariate tempo-dipendenti- Aggiustamento per covariate (e.g. età, genere, uso concomitante di altri farmaci, Charlson’s comorbidity score, …)



Il Detection Bias



• Risultati: associazione aderenza-rischio di diabete

Membri della coorte: 567,122 nuovi utilizzatori di statine



Il Detection Bias



• Risultati: sospetto detection bias

Membri della coorte: 567,122 nuovi utilizzatori di statine



Il Detection Bias




Argomenti:








Il Detection Bias


• Diagrammi causali: rappresentazione grafica di un insieme di relazioni causali fra determinati fattori

• Formati da un insieme di nodi legati da frecce:1. I nodi rappresentano dei fattori di interesse2. Le frecce rappresentano possibili meccanismi causali

intercorrenti fra i fattori rappresentati dai nodi

Greenland S, Pearl J, Robins JM. Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology 1999; 10:37-48

Diagrammi causali:

Definizioni


Il Detection Bias

• Diagrammi causali: rappresentazione grafica di un insieme di relazioni causali fra determinate variabili



• Esempio:

Fattori: Diab (presenza diabete)Inc (incidente stradale)Osp (ospedalizzazione)

Diab Inc

Osp


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Definizioni




• Esempio:


Diab Inc

Osp

Soffrire di diabete può portare ad una ospedalizzazione


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Definizioni




• Esempio:


Diab Inc

Osp

Subire un incidente può portare ad una ospedalizzazione


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Definizioni




• Esempio:


Diab Inc

Osp

Gli incidenti stradali NON causano il diabete!


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Definizioni

• Tassonomia (parziale) dei diagrammi causali:

Diagrammi diretti:

Diagrammi misti:

Lauritzen SL, Richardson TS. Chain graph models and their causal interpretations. J Roy Stat Soc B 2002; 64:321-61


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Tipi


Hanno solo frecce con un singolo verso ben definito

A B A ha un effetto diretto su B

Diagrammi diretti:

Diagrammi misti:



Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Tipi




Diagrammi diretti:

Diagrammi misti:



Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Tipi

A X B A ha un effetto indiretto su B (mediato da X)




Diagrammi diretti:

Diagrammi misti:



Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Tipi


A X B A ha un sia un effetto diretto che indiretto su B



Ammettono anche frecce bidirezionali o archi non direzionali

A B

Diagrammi diretti:

Diagrammi misti:

A B

A e B possono essere associate per motivi causali o non-causali



Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Tipi



A X B A ha un sia un effetto diretto che indiretto su B


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Usi

• I diagrammi causali forniscono uno strumento formale con una semantica precisa per rappresentare relazioni causali anche complesse.

Figure tratta da:van Kampen D. The SSQ model of schizophrenic prodromal unfolding revised: an analysis of its causal chains based on the language of directed graphs. Eur Psychiatry. 2014;29:437-48

Greenland S, Pearl J, Robins JM. Causal diagrams for epidemiologic research. Epidemiology 1999; 10:37-48Pearl J. Causal diagrams for empirical research. Biometrika 1995; 82:669-710Hernán MA, Hernández-DÍaz S, Robins JM. A structural approach to selection bias. Epidemiology 2004; 15:615-25Hernán MA, Cole SR. Causal diagrams and measurement bias. Am J Epidemiol 2009; 70:959-62

• La teoria dei diagrammi causali è molto ricca e ha trovato vari usi in Epidemiologia (cf. referenze sotto).

Da teoria diagrammi causali: • Deduzione di indipendenze condizionate (regole di d-separazione)• Selezione dei confondenti per l’aggiustamento• Rappresentazione formale di selection bias ed errori di misura• …

• Noi useremo dei diagrammi misti per descrivere formalmente il detection bias.


Il Detection Bias

Diagrammi causali:

Usi

• Ipotetico studio di coorte:

Outcome(e.g. insorgenza diabete)

Esposizione(e.g. livello di aderenza alla

terapia con statine)

Diagrammi causali per il

Detection Bias


Il Detection Bias


NON OSSERVATO





Il Detection Bias


Detection Bias


NON OSSERVATO


Proxy dell’outcome(e.g. prescrizione di

farmaci antidiabetici)




Il Detection Bias


Detection Bias


NON OSSERVATO




Misura della «identificabilità»

dell’outcome(e.g. frequenza

controlli medici)




Il Detection Bias


Detection Bias




NON OSSERVATO




Misura della «identificabilità»

dell’outcome(e.g. frequenza

controlli medici)

DETECTION BIAS


Il Detection Bias


Detection Bias


Argomenti:








Il Detection Bias


Sensitivity Analysis per il

Detection Bias

• Derivazione algebrica dell’effetto del detection bias:


Il Detection Bias


)0|1Pr(

)1|1Pr(

EY

EYRR


Detection Bias


Il Detection Bias


)0|1Pr(

)1|1Pr(

EY

EYRR

)0|1Pr(

)1|1Pr(*

**

EY

EYRR


Detection Bias


Il Detection Bias


BiasRRRR *

Fattore di bias = ?

)0|1Pr(

)1|1Pr(

EY

EYRR

)0|1Pr(

)1|1Pr(*

**

EY

EYRR


Detection Bias


Il Detection Bias


• Assumendo l’assenza di falsi positivi (i.e. può essere Y*=1 solo se Y=1)

)1,1|1Pr( *1 EYYS

)0,1|1Pr( *0 EYYS

(dimostrazione in appendice)

)0|1Pr(

)1|1Pr(

EY

EYRR

)0|1Pr(

)1|1Pr(*

**

EY

EYRR

0

1*

S

SRRRR

Fattore di bias


Il Detection Bias


Detection Bias


• Assumendo l’assenza di falsi positivi (i.e. può essere Y*=1 solo se Y=1)

)1,1|1Pr( *1 EYYS

)0,1|1Pr( *0 EYYS

)0|1Pr(

)1|1Pr(

EY

EYRR

)0|1Pr(

)1|1Pr(*

**

EY

EYRR

1

0

1*

S

SRRRR

Formula per sensitivity analysis


Detection Bias


Il Detection Bias

• Applicazione a studio di coorte su aderenza a statine e rischio di diabete:


Bias factor (S1 / S0)

Reference: very low adherence


Detection Bias


Il Detection Bias



RR*

RR




Detection Bias


Il Detection Bias






Detection Bias


Il Detection Bias


Argomenti:








Il Detection Bias


•Analisi condizionata rispetto una misura di «identificabilità»

D = condizionamento rispetto a D(i.e. stratificazione, restrizione o aggiustamento per regressione)


Il Detection Bias

Analisi condizionata rispetto misure di

«identificabilità»

•Analisi condizionata rispetto una misura di «identificabilità»

D = condizionamento rispetto a D(i.e. stratificazione, restrizione o aggiustamento per regressione)

Razionale: negli strati di D il detection bias è assente perché tutti i soggetti che sviluppano l’outcome hanno la stessa probabilità che questo venga identificato


Il Detection Bias



RRRRS

SRRRR 1

0

1*Negli strati di D: (dimostrazione in appendice)

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 1 2 >=3

PDC <25%

25% <= PDC <50%

50% <= PDC <75%

PDC >= 75%

Number of outpatient specialist visits

Haz

ard

rat

io o

f dia

bet

es

low

intermediate

high

very low

Adherence with statins

• Esempio: HR per associazione aderenza statine – diabete per numero di visite specialistiche nel primo anno di follow-up


Il Detection Bias

Arfè A, Corrao G. Tutorial: Strategies addressing detection bias were reviewed and implemented for investigatingthe statins-diabetes association. J Clin Epidemiol 2014; 68:480-8

D



0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 1 2 >=3

PDC <25%

25% <= PDC <50%

50% <= PDC <75%

PDC >= 75%


Haz

ard

rat

io o

f dia

bet

es

low

intermediate

high

very low




Il Detection Bias




0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

0 1 2 >=3

PDC <25%

25% <= PDC <50%

50% <= PDC <75%

PDC >= 75%


Haz

ard

rat

io o

f dia

bet

es

low

intermediate

high

very low




Il Detection Bias





Il Detection Bias



A B

C C è un collider

• Condizionare rispetto ad una variabile può introdurre una forma di bias detta collider stratification bias.

Cole SR, Platt RW, Schisterman EF, Chu H, Westreich D, Richardson D, Poole C. Illustrating bias due to conditioning on a collider. Int J Epidemiol 2010; 39:417-20


Il Detection Bias



A B

C C è un collider


• Collider stratification bias:


A B

C

A e B non sono associate


Il Detection Bias



A B

C C è un collider


• Collider stratification bias:

A B

C

A e B non sono associate

Condizionando rispetto a C

A B

C

A e B possono essere associate negli strati di C



Il Detection Bias



• Esempio di collider stratification bias:

Mangiato pollo

Mangiato gamberi

Salmonella

(collider)


Il Detection Bias




Mangiato pollo

Mangiato gamberi

Salmonella

Pollo (sì/no)

Gamberi (sì/no)

Salmonella (N)

No salmonella (N)

No No 1 99

Sì No 60 40

No Sì 60 40

Sì Sì 99 1(collider)


Il Detection Bias




Mangiato pollo

Mangiato gamberi

Salmonella

Pollo (sì/no)

Gamberi (sì/no)

Salmonella (N)

No salmonella (N)

No No 1 99

Sì No 60 40

No Sì 60 40

Sì Sì 99 1

Associazione marginale pollo/gamberi:

99+ 1 60 + 40

60 + 40 1 + 99

Gamberi

Pollo

Sì No

Sì

No𝑂𝑅 =

99 + 1 ⋅ 1 + 99

60 + 40 ⋅ 60 + 40=

100 ⋅ 100

100 ⋅ 100= 1

No associazione

(collider)


Il Detection Bias




Mangiato pollo

Mangiato gamberi

Salmonella

Pollo (sì/no)

Gamberi (sì/no)

Salmonella (N)

No salmonella (N)

No No 1 99

Sì No 60 40

No Sì 60 40

Sì Sì 99 1

Associazione pollo/gamberi nello strato degli individui con salmonella:

99 60

60 1

Gamberi

Pollo

Sì No

Sì

No𝑂𝑅 =

99 ⋅ 1

60 ⋅ 60= 0.0275 < 1

Associazione negativa

(collider)


Il Detection Bias




Mangiato pollo

Mangiato gamberi

Salmonella

Pollo (sì/no)

Gamberi (sì/no)

Salmonella (N)

No salmonella (N)

No No 1 99

Sì No 60 40

No Sì 60 40

Sì Sì 99 1

Intuitivamente: • fra chi ne ha subito l’effetto (i.e. salmonella), la mancanza di una causa

(e.g. pollo) rende più probabile la presenza dell’altra (e.g. gamberi)

• Viceversa, fra chi non ne ha subito l’effetto (i.e. no salmonella), la presenza di una causa (e.g. pollo) rende meno probabile la presenza dell’altra (e.g. gamberetti)


Il Detection Bias



• Potenziale collider stratification bias in una analisi condizionata per il detection bias:

Prima di effettuare questo tipo di analisi occorre valutare la possibilità che la misura D di «identificabilità» sia un collider.

+ visite mediche+ visite mediche

Sottostimo associazione


Il Detection Bias

Conclusioni

1. Un possibile detection bias và sospettato ogniqualvolta l’outcome in studio viene identificato tramite proxy, e.g. negli studi di farmacoepidemiologia basati su healthcare utilization databases (HCU).

2. Nessuno dei due metodi illustrati può essere considerato superiore agli altri:

3. Considerare molteplici approcci può risultare la strategia ottimale.

4. I diagrammi causali possono aiutare nel comprendere la natura del problema e a valutare la validità dei metodi analitici considerati.

Sensitivity analysis:

Analisi condizionata:

Facile da implementare

Richiede conoscenza range plausibile per fattore di bias

Fornisce misure non distorte

Potenziale collider stratification bias

Appendici

• Dimostrazione formula per sensitivity analysis

Assunti: 1) Tutte le variabili sono dicotome (1=presenza, 0=assenza)2) No falsi positivi, i.e. Y=1 ogniqualvolta Y*=1

𝑅𝑅∗ =𝑃 𝑌∗ = 1 𝐸 = 1

𝑃 𝑌∗ = 1 𝐸 = 0

=𝑃 𝑌∗ = 1, 𝑌 = 1 𝐸 = 1

𝑃 𝑌∗ = 1, 𝑌 = 1 𝐸 = 0

=𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 1 ⋅ 𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 1

𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 0 ⋅ 𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 0

=𝑆1 ⋅ 𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 1

𝑆0 ⋅ 𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 0

=𝑆1𝑆0

⋅ 𝑅𝑅

Per l’assunto (2)

Per definizione

Per definizione

Per definizione

Per definizione

𝑅𝑅∗ = 𝑅𝑅 ⋅𝑆1𝑆0

𝑅𝑅 = 𝑅𝑅∗ ⋅𝑆1

𝑆0

−1

• Dimostrazione razionale analisi condizionata – parte 1

Assunti: 1) Tutte le variabili sono dicotome (1=presenza, 0=assenza)2) No falsi positivi, i.e. Y=1 ogniqualvolta Y*=13) Le relazioni fra le variabili E, D, Y, ed Y* sono correttamente rappresentate dal diagramma causale a destra.

Se le relazioni fra le variabili E, Y, Y* e D sono rappresentate daldiagramma causale a sinistra, allora è possibile dimostrare (usando il criterio di moralizzazione, c.f. Dawid, 2002) cheE ed Y* sono condizionatamente indipendenti date D ed Y:

𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 𝑒, 𝐷 = 𝑑 = 𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐷 = 𝑑per ogni 𝑒, 𝑑 = 0,1

Dawid P. Discussion on the paper by Lauritzen and Richardson. J Roy Stat Soc Ser B 2002; 64:348-61

Intuitivamente: D e Y bloccano tutti i meccanismi che rendono E ed Y* associate.

• Dimostrazione razionale analisi condizionata – parte 2

Assunti: 1) Tutte le variabili sono dicotome (1=presenza, 0=assenza)2) No falsi positivi, i.e. Y=1 ogniqualvolta Y*=13) Le relazioni fra le variabili E, D, Y, ed Y* sono correttamente rappresentate dal diagramma causale a destra.

Dato che 𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 𝑒, 𝐷 = 𝑑 = 𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐷 = 𝑑per ogni 𝑒, 𝑑 = 0,1 𝐧𝐞𝐥𝐥𝐨 𝐬𝐭𝐫𝐚𝐭𝐨 𝑫=𝒅 vale:

𝑅𝑅∗ =𝑃 𝑌∗ = 1 𝐸 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌∗ = 1 𝐸 = 0, 𝐷 = 𝑑

=𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐸 = 0, 𝐷 = 𝑑⋅𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 0, 𝐷 = 𝑑

=𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌∗ = 1 𝑌 = 1, 𝐷 = 𝑑⋅𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 0, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 1, 𝐷 = 𝑑

𝑃 𝑌 = 1 𝐸 = 0, 𝐷 = 𝑑= 𝑅𝑅

Per definizione

Per l’assunto (2)

Per definizione

Per indipendenza condizionata

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