Steps needed to move forward in Italy

A professional point of view

M Rita Gamberini

DH per la Cura della Talassemia e Emoglobinopatie

Dipartimento Accrescimento e Riproduzione

Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Anna

Ferrara, 15-Nov-2013

National Healthcare Programme

1998-2000

Legal protection of rare disease patients

Priority interventions: realization of a National

Network for rare diseases (RD)

Rare Diseases and Public Healthcare in Italy

Ministerial Decree (MD)

18 May 2001, no. 279

National Clinical-epidemiological Network for

Prevention, surveillance, diagnosis, and RD treatment

Diagnosis and Care Facilities (“Units”): accredited, preferably hospital units, identified

by Regional heath cares

Devoted to collaboration and health information exchange, adoption of planned specific

protocols, health operator trainings, citizens and Associations health information

National RD Registry (ISS): allowing national planning of interventions for RD patients

protection and surveillance of the same

List of RD: exemption from health service charges

Emilia-Romagna Region:

Approval no. 160, 2 Feb 2004: ESTABLISHMENT OF REGIONAL

NETWORK FOR PREVENTION, SURVEILLANCE, DIAGNOSIS, AND

RD TREATMENT, MD 18-May-01, No. 279

Health Units for Specific RD: Confirmation of diagnosis, and also of possible familial genetic investigations exempted

from health service charges

Certification of diagnosis (RNMR)

Personalised therapy program

Define and adopt clinical protocols for diagnosis, health services, and drug treatments

each disease, in collaboration with other Interregional and Network Units.

Regional technical RD team: RD list inclusion of further diseases with recognised exemption

Free supply of treatments excluded from Essential Levels of Care

Regional resolution no. 1267/2002

“Guidelines approval for the

organisation of regional activity

areas as per Hub&Spoke model”

The Hub&Spoke network model

is adopted for those disciplines

requiring identification of High

Specialisation Sites, that is

those with low prevalence and

particular expertise

Emilia-Romagna Region (ER):

Hub&Spoke Model

Hub&Spoke Network for RD

RD / Discipline Establishment resolution

of Hub&Spoke Network

Congenital Haemorrhagic

Disorders 1267/02

Genetics 1267/02

Congenital Haemolitic Anaemia 1708/05

Glycogenoses 395/06

Cystic Fibrosis 396/06

Marfan’s Syndrome 1966/06

Rare Bone Diseases 1110/09

Paediatric Rare Diseases 1897/2011

Metabolic Disorders 1898/2011

Haemoglobinopathies (2011)

Diagnosis 445

TM+TI 302

SCD 143

Technical Working Group:

• Site Physicians (Unit of

Paediatrics, Internal Medicine e

Blood Transfusion Service)

• Association Representatives

(FE, RA, BO, MO)

•Institution Delegates

Hub&Spoke Network for Congenital

Haemolitic Anaemia

Triennial planning document 2012-2014 for

thalassaemia and haemoglobinopathies treatment

1. Global Health Care

1. Transfusion therapy

2. Chelation therapy

3. Clinical evaluations

1. Health Care aims

2. Drug prescription lines

3. Training and Updating

4. Specific aims of network technical group

Clinical evaluations in patients

with haemoglobinopathy

General clinical examination

Laboratory assessment

Instrumental evaluations

Specialty assessment

Result

2012

Thalassaemia

Hb pre > 9 g/dl

83%

Sickle Cell

Disease

HbS-pre : <50%

63%

Health Care aims 2012-2014:

Transfusion or ex-trans dependent patients

Aim 2014: 80%

Improvement: Clinical evaluation (Hypersplenism? Allo-auto Ab?),

counselling, flexible schedule

Result

2012

Laboratory assessment 90%

Abdominal Ultrasound 90%

Cardiovascular assessment 90%

Ophthalmology assessment 50%

Audiometric test

( chelating treatment ) 50%

Health Care aims 2012-2014:

Annual check-up, all patients with

haemoglobinopathy

Aim 2014:80%

Improvement: Specialist dates availability

Aim 2014: 80% 3yr-period

Transfused patients

age>10 anni

Result 2012: 80% of cases

Health Care aims 2012-2014:

Hepatic/Cardiac MRI (T2*)

Aim 2014: 80% of cases

Result 2012: 40%

Improving: avalilability of this diagnostic

test at other Network Sites

Health Care aims 2012-2014 :

Transcranial Doppler Ultrasound (TCD) in

patients with SCD, age 1-16 yrs

Standardisation of Health Care procedures:

Elaboration of common guidelines

2013: diagnostic and therapeutic recommendations for

pain crisis in SCD

Disclosure during meeting organised each Network ERoom

2014: Hydroxyhurea recommandations for SCD

Health Care aims 2012-2014

Prescription of chelating

agents

RD Commission: clarification of

Desferroxamine-Deferiprone combined

chelation therapy prescription

AIFA application (Mar-2013): inclusion of

combined chelation treatment among the

innovative drugs pursuant to law 648

Scientific updating

Bologna 02-Mar-2013: World RD day: Thalassaemia and SCD

Ferrara, 15-May-2013: Conference: RESEARCH AND INNOVATION FOR

THALASSAEMIA CARE: results and new future treatments for

thalassaemia and haemoglobinopathies

Ferrara,11-Jun-2013: Seminar: Osteoporosis in Tahalassaemia

(specialists)

Ferrara, 9-Sep-2013: Seminar: Osteoporosis in Thalassaemia (patients)

Ferrara, 12-Oct-2013: UPDATING SEMINAR ON CHRONIC

HEPATOPATHY HCV IN THALASSAEMIA

Haemoglobinopathies:

prevalence and ethnics (2011)

Diagnosis 445

TM+TI 302

SCD 143

Extra-EU 132

(30%)

TM+TI 15

SCD 117

Stranger residents in ER

01-Oct-2011:

4.342.135: total population

500.585 subjects

11,3% of population

14%: children, attending public schools

Immigration in Emilia-Romagna

Region: Countries of Origin

Immigrant patients (born abroad)

registred from 2007-2013 (114 cases)

Patients with Thalassaemia and

SCD born in ER Region

Goal of SCD neonatal screening

Identify patients and

refer to specialist centre

significant reduction

infant morbidity and

mortality

2 months of age

Develop a comprehensive

care plan

Primary goal: prevent or minimize complications that

impaired quality of life

Family education: parents

counselled to identify pain, fever,

respiratory distress, splenomegaly,

jaundice

Vaccination, prophylactic penicillin

Transcranial Doppler Ultrasound

Genetic counselling

Birth

SCD Neonatal Screening

Italy: performed in some regions

Emilia-Romagna: Modena

High risk newborn, accoring to

parents country of origin

Parents: non assessed for

haemoglobinopathies

Thank you for your attention

Hub & Spoke Model

for RD

Hub&Spoke Model Advantages

• Superior health care guarantee

• Uniformity of diagnostic-heath care pathways

• Expertise reinforcement at all Network levels

• Epidemiological and clinical data collection

• Correct health planning and economic analysis of costs

Hub&Spoke Network for

Thalassaemias and Haemoglobinopathies

• Network Foundation as per Regional Decree

1708/05

• Technical Working Group:

• Site Physicians (Unit of Paediatrics, Internal

Medicine e Blood transfusion Service)

• Association Representatives (FE, RA, BO

MO)

• Quarterly meetings for discussion and

solution of critical situations, guidelines

diffusion

Clinical trials in common:

MIOT (Myocardial Iron Overload in Thalassemia)

FIBROSCAN: Longitudinal evaluation of Liver Fibrosis in TM

Chelation with DFX and antiviral treatment in patients with chronic HCV

Genomic Erythrocytes typing donnor-recipient

Clinical Trials:

SPD-602: a new oral Chelator (Phase II)

ACE-536 (Phase II)

Neurocognitive functions in patients with SCD (Observational)

Long-term observational safety study to evaluate the nature and incidence of adverse effects of

deferiprone treatment in patients with beta-thalassaemia major aged from 1 month to less than 18

years (DEEP-3)

CASIRE: Sickle Cell RENAL DISEASE COHORT INTERNATIONAL STUDY

Protocol H7T-MC-TADO: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Efficacy and Safety Comparison of

lPrasugre and Placebo in Pediatric Patients with Sickle Cell Disease

Thalamoss

Hub&spoke Network

Haemoglobinopathies

New Diagnosis 27

TM+TI 6

SCD 21

Extra-EU 22

(81%)

TM+TI 2

SCD 20

ER: Haemoglobinopathies : prevalence and

ethnics new diagnosis (2011)

Clinical Examination Età

pediatrica

Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Visita medica

Diagnosi 3-6 m 3-6 m Tutti i pazienti

dimensioni organi

ipocondriaci

Peso-statura Diagnosi 3-6 m 6-12 m Tutti i pazienti

Velocità di crescita Diagnosi 3-6 m Tutti i pazienti

Stadio puberale 8-10 anni 6-12 m Tutti i pazienti

Verifica

stato vaccinale Diagnosi 3-12 m 12 m Tutti i pazienti Richiami

Colloquio

individuale Diagnosi 1-3 m Tutti i pazienti

adesione alla

terapia prescritta

Bilancio

trasfusionale (Hb pre, consumo di GR,

ingresso di ferro)

6-12 m

Tutti i pazienti in

terapia

trasfusionale

Ipersplenismo

Adeguamento

dosaggio del

chelante

Laboratory assessment (1)

Età

pediatrica Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Glicemia, funzionalità

epatica e renale,

coagulazione,

reticolociti

Diagnosi 6-12 mesi

Tutti i pazienti

Indicatori di stato

clinico generale

Transaminasi Diagnosi Mensile nei trasfusi

3 mesi nei non trasfusi Tutti i pazienti

Monitoraggio

epatopatia su base

siderotica o infettiva

post-trasfusionale

test di funzionalità

epatica e renale

Mensile Terapia con

deferasirox

Tossicità del

chelante

Emocromo Diagnosi

Settimanale

Alla trasfusione

Ogni 3 mesi nei non

trasfusi

Terapia con

ferriprox

Tutti i pazienti

Tossicità del

chelante

Indicatore della

terapia trasfusionale

e

andamento della

anemia nei non

trasfusi

Laboratory assessment (2)

Età

pediatrica

Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Ferritina Terapia

trasfusionale 3 mesi

Tutti i pazienti in

terapia chelante

Monitoraggio terapia

chelante

Ferritina,

sideremia,

transferrina (%sat)

3-6 mesi Tutti i pazienti non

in terapia chelante

Indicatore del possibile

accumulo di ferro (TI) e

di possibile carenza

marziale nelle S

drepanocitiche

OGTT >15 anni 1-2 anni

Tutti i pazienti con

sovraccarico di ferro e /o in

terapia chelante, epatopatia

cronica, obesità, familiarità

positiva

Rischio di diabete

Funzionalità

tiroidea

(FT4,TSH)

>12 anni 6-12 mesi Tutti i pazienti Rischio di ipotiroidismo

primario ( raro centrale)

Ca, P, Mg, FA,

Vit D ( PTH) 2 anni 12 mesi Tutti i pazienti

Rischio di

ipoparatiroidismo e deficit

di vit D

Laboratory assessment (3)

Età

pediatrica Adulto

Età

d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

MALB 10 anni 3 volte per anno S drepanocitica

Diabete

Segno precoce di

glomerulosclerosi

LDH Diagnosi 6 mesi S drepanocitiche

Marcatore di

rischio per alcune

complicanze

HbS% Diagnosi Pre e post trasfusionale S drepanocitiche

Indicatore di

efficacia della

terapia

trasfusionale in

atto

HbF% Diagnosi 6 mesi nei pazienti in

terapia con idrossiurea S drepanocitiche

Indicatore di

efficacia della

terapia con

idrossiurea

Laboratory assessment (4)

Età

pediatrica

Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Tit HBsAb

Prima

dell’inizio

delle

trasfusioni

1-2 anni Tutti i pazienti vaccinati Richiamo se titolo HbsAb

<10UI/ml

HCV Ab Basso rischio di trasmissione per via trasfusionale

HCV-RNA

quantitativo Per terapia antivirale

Indicatore di efficacia

della terapia antivirale

Genotipo HCV Per terapia antivirale Schema terapeutico

specifico antivirale

qHBV-DNA HBsAg pos,

HbeAg pos Per terapia antivirale

HIV-Ab Basso rischio di trasmissione per via trasfusionale

HIV-RNA HIV-Ab pos In terapia antivirale

HAV-Ab Consigliare vaccinazione nei pazienti negativi

Profilo

infettivologico

esteso per virus

epatotropi

in caso di > ALT

Diagnosi eziologica di

epatite acuta post-

trasfusionale o da altra

trasmissione

Instrumental evaluations (1)

Età pediatrica Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicazione Obiettivo

Eco addome

diagnosi

12 m

6 m

Tutti i pazienti

Epatopatia cronica

stadio F3-F4

Dimensioni milza,

fegato, calcoli

biliari.

Screening epatoCa

Rx mano

Rx colonna

3-4 anni

Ogni 2 anni fino a

compimento

dell’accrescimento

Pazienti in terapia

con DFO

Screening displasia

ossea

Densitometria

ossea 14 anni 1-2 anni Tutti i pazienti

Screening

osteoporosi

RM fegato

(alternativa:

SQUID)

RM cuore

8-10 anni

1-2 anni

Tutti i pazienti in

terapia trasfusionale

e chelante

Efficacia terapia

chelante

Grado di siderosi

epatica

Indicazione

all’inizio della

terapia chelante

Rischio di

cardiopatia

>14 anni

1-2 anni

Talassemia

intermedia

Instrumental evaluations (2)

Età pediatrica

Adulto

Età d’inizio Frequenza Frequenza Indicazione Obiettivo

Eco Doppler

transcranico

vasi cerebrali

(TCD)

1 anno

12 mesi fino all’età di

16 anni

s. drepanocitica

Indicazione alla

terapia

trasfusionale in

caso di velocità

flusso TCD

anomalo (stenosi

arterie cerebrali)

RM cerebrale

colonna

torace

>14 anni

2-3 anni

Talassemia

intermedia

tessuto

eritropoietico

ectopico

Biopsia epatica

Epatopatia cronica Istologia

Fibroscan 1-2 anni Epatopatia cronica Fibrosi epatica

Valutazioni cliniche

Età

pediatrica

adulto

Età

d’inizio

Frequenza Frequenz

a

Indicata per Obiettivo

Esame clinico

(dimensioni organi

ipocondriaci)

Diagnos

i

3-6 m 3-6 m Tutti i pazienti

Peso-statura Diagnos

i

3-6 m 6-12 m Tutti i pazienti

Velocità di crescita Diagnos

i

3-6 m Tutti i pazienti

Stadio puberale 8-10

anni

6-12 m Tutti i pazienti

Verifica dello stato

vaccinale

Diagnos

i

3-12 m 12 m Tutti i pazienti Richiami

Colloquio individuale Diagnos

i

1-3 m Tutti i pazienti Valutare

adesione alla

terapia

prescritta

(chelante,

terapie

complesse)

Bilancio trasfusionale

(Hb pre, ingresso di

ferro)

6-12 m Tutti i pazienti in terapia

trasfusionale

Ipersplenismo

Adeguamento

dosaggio del

chelante

Tossicità del

chelante

Visita oculistica Diagnos

i, Prima

di

iniziare

la

terapia

chelant

e

12 m, 6 m nel diabete

in terapia con DFO

Tutti i pazienti Retinopatia

diabetica, Strie

angiodi nella TI

Retinopatia

nelle S

drepanocitiche

Esame audiometrico Diagnos

i, Prima

di

iniziare

la

terapia

chelant

e

12 m Pazienti in terapia chelante Tossicità del

chelante

Età

pediatrica

adulto

Età

d’inizio

Frequenza Frequenz

a

Indicata per Obiettivo

Visita cardiologica

(ECG, ECO)

Diagnos

i

12 m Tutti i pazienti tossicità del

ferro e danno

da anemia

cronica

Visita endocrinologica Diagnos

i

6-12 m Pazienti con problemi di

crescita e pubertà,

ipotiroidismo,

ipoparatiroidismo,

ipogonadismo

Definire la

diagnosi

Valutare

terapia

sostitutiva (in

atto o da

iniziare)

Visita pneumologica

con test di

funzionalità

respiratoria

7 anni 12 m S drepanocitica complicata

da asma e/o episodi di

sindrome toracica acuta

Monitoraggio

complicanza

Visita ginecologica Ogni 1-2

anni

Terapia sostitutiva

Terapia anticoncezionale

Controllo di routine

Valutare la

terapia in atto

Pap test ogni 2

anni dall’età di

25 aa

Visita epatologica Epatite HCV-HBV Approfondimen

to diagnostico

Valutare

terapia

specifica in atto

o da iniziare

Visita infettivologica HIV positività Approfondimen

to diagnostico

Valutare

terapia

specifica in atto

o da iniziare

Visita diabetologica,

gastroenterologica,

urologica, ortopedica,

chirurgica, assistenza

psicologica, ecc..

Tutti i pazienti, su

indicazione clinica

Definizione

diagnostica e

terapeutica

Consulenza centro

trapianto di midollo

1-2 anni Talassemia major, S

drepanocitica

Valutazione per

trapianto

allogenico

Specialty assessment (1)

Età pediatrica Adulto

Età

d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Visita oculistica

Diagnosi,

Prima di

iniziare la

terapia

chelante

12 mesi Tutti i pazienti

Retinopatia

diabetica,

Strie angiodi nella TI

Retinopatia nelle S

drepanocitiche

Tossicità del chelante

Esame audiometrico

Prima di

iniziare la

terapia

chelante

12 m Pazienti in terapia

chelante

Tossicità del

chelante

Visita cardiologica

(ECG, ECO) Diagnosi 12 m Tutti i pazienti

Danno da ferro e

danno da anemia

cronica

Visita

endocrinologica 6-12 m

Deficit di crescita e

pubertà,

ipotiroidismo,

ipoparatiroidismo

ipogonadismo

Definire la diagnosi

Valutare terapia

sostitutiva (in atto o

da iniziare)

Specialty assessment (2)

Età

pediatrica Adulto

Età

d’inizio Frequenza Frequenza Indicata per Obiettivo

Visita pneumologica con

test di funzionalità

respiratoria

7 anni 12 m S drepanocitica complicata da

asma e/o episodi di sindrome

toracica acuta

Monitoraggio

complicanza

Visita ginecologica 1-2 anni Terapia sostitutiva

Terapia anticoncezionale

Controllo di routine

Valutare la terapia

in atto Pap test

ogni 2 anni dall’età

di 25 aa

Visita epatologica Epatite HCV-HBV

Approfondimento

diagnostico

Valutare terapia

specifica in atto o

da iniziare

Visita infettivologica HIV positività

Approfondimento

diagnostico

Valutare terapia

specifica in atto o

da iniziare

Visita diabetologica,

gastroenterologica,

urologica, ortopedica,

chirurgica, assistenza

psicologica, ecc..

Tutti i pazienti, su indicazione

clinica

Definizione

diagnostica e

terapeutica

Consulenza centro

trapianto di midollo 1-2 anni

Talassemia major,

S drepanocitica

Valutazione per

trapianto

allogenico

Rare Diseases and Public

Healthcare in Europe

1999: the Parliament and European Council Decision n.

1295/1999/CE, adopted a Community Action

Programme on rare diseases, within the frame of the

1999-2003 Public Health Action.

2000: Regulation n.141/2000 on orphan drugs and

established the community procedure for orphan drug

designation. The Committee for Orphan Medicinal

Products (COMP) has been created within the European

Medicines Agency (EMEA) to carry out this activity.

2004: Rare Diseases Task Force (RDTF)

2010: European Union Committee of Experts on Rare

Diseases (EUCERD)