9
U È bersichtsarbeit JDDG | 2´2004 (Band 2) Stellenwert der histologischen Untersuchung in der Diagnostik bullo È ser Autoimmundermatosen Relevance of histological examination in the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses Christian Rose, Eva-Bettina Bro È cker, Detlef Zillikens Universita È ts-Hautklinik Wu È rzburg JDDG; 2004 ´ 2:96±104 Eingereicht: 6. 11. 2003 | Angenommen: 8. 1. 2004 Schlu È sselwo È rter · bullo È se Autoimmundermatosen · Dermatopathologie · Dermatitis herpetiformis · Pemphigus · Pemphigoid Zusammenfassung Das histologische Bild blasenbildender Autoimmundermatosen gilt als relativ charakteristisch. Jedoch ko È nnen ganz unterschiedliche Entita Èten a Èhnliche Be- funde zeigen. Auûerdem variiert das feingewebliche Bild in Abha Èngigkeit von Krankheitsstadium und Vorbehandlung. Blasenbildende Autoimmundermatosen sind charakterisiert durch die Bildung von Autoantiko È rpern gegen Strukturproteine der Haut. Bei den meisten Er- krankungen sind die Autoantigene bekannt und stehen in rekombinanter Form zur Verfu È gung. Hiermit wurden spezifische und sensitive diagnostische Verfahren zum Nachweis zirkulierender Autoantiko È rper im Serum der Patien- ten entwickelt. Fu È r die Diagnose einer blasenbildenden Autoimmunderma- tose ist der Nachweis dieser Autoantiko È rper in der Haut oder Schleimhaut und/oder im Serum des Patienten unabdingbar. Die Aufgabe des Dermatohis- tologen liegt somit in der Mithilfe zur Diagnosestellung durch eine pra Èzise Befundbeschreibung mit Formulierung von Verdachtsdiagnosen und der Empfehlung, wie diese mittels immunhisto- und immunserologischer Unter- suchungen gesichert oder ausgeschlossen werden ko È nnen. Keywords · autoimmune bullous dermatoses · dermatitis herpetiformis · dermatopathology · pemphigus · pemphigoid Summary The histopathological picture of many autoimmune bullous dermatoses is considered to be relatively characteristic. However, different entities may show similar histological findings. In addition, the picture depends on both the stage of the disease and prior treatment. Autoimmune bullous dermatoses are characterized by the production of auto- antibodies to structural proteins of the skin. In most instances, the autoanti- gens have been identified and are available as recombinant proteins. Utilizing these recombinant forms, specific and sensitive assays have been developed for the detection of circulating autoantibodies in the serum. The detection of autoantibodies in skin or mucous membranes and/or serum is required for the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses. The task of the dermatopa- thologist in the diagnostic process of autoimmune bullous dermatoses is to describe precisely the histopathological findings, to mention differential diagnoses and to recommend how these can be confirmed or excluded by immunopathological and immunoserological studies. 96 ã Blackwell Verlag GmbH ´ www.blackwell.de ´ 1610-0379/2004/0202-0096$17,50/0

Stellenwert der histologischen Untersuchung in der Diagnostik bullöser Autoimmundermatosen : Relevance of histological examination in the diagnosis of autoimmune bullous dermatoses

Embed Size (px)

Citation preview

�� ������������

� � � ������ ���� �

��������� ��� ����������� ���������� �� ��� �������� ������ ��� �����������������

��������� �� ���������� ���������� �� � ��������� �� ���������������� ���������

�� ������ ����� ����������� � �� ��� � ������ �������������� �������� �!������� "!� #$! %

&��'( ���� � �)*+,-�� ���%� �����) +. --. ���/ � 0�%���11��) 2. -. ����

3���!� ����4�� �� 5 $!���� �� 0!���11!�� 1������5 �� 1���6������%��5 �� 1������ �� 6����� 1��5 7�16��%!�5 7�16��%��

�!��11������!�%��� �������%����� ��� $�����$����� 0!���11!�� 1������ %��� ��� ��������� ���� �������. &���� ������� %��# !��� ���������� ���������� ��������� ����!�� #��%��. 0!8� �1 �� ��� � �� ����%�4�$����� ��� �� 0$����%�%���� ���9 ������������!1 !� :� $�����!�%.������$����� 0!���11!�� 1������ ��� ��� ���� ���� � ! �� �� ���!�%��� 0!��������� 6� � %�%�� 3� !��! 6 ������ � �!�. ��� �� 1������ � �� ���!�%�� ��� �� 0!������%��� $������ !� ������ �� ���1$������ ;� 1 #! :� �!�%!�%. �� 1�� 4! �� �6�#������� !� ��������� ��%���������:� ��� �� #!1 <���4��� #� �!��� ��� 0!��������� 6� �1 3� !1 � 7��������� ���4������. ;!� �� ���%���� ���� $�����$������ 0!���11!�� 1������ ��� � <���4��� ���� 0!��������� 6� �� � �!� �� 3�����1��!�!�=�� �1 3� !1 �� 7�������� !��$��%$� . ��� 0!�%�$� �� �� 1�����������%�� ���%� ��1�� �� � >������� #! ���%���������!�% ! �� ���� 6 ��#������!�$���� ��$!�% 1�� ;� 1!��� !�% ��� :� �������%����� !� � �16����!�%� 4�� ���� 1������ �11!������� !� �11!��� ���%����� ���� ��!��!�%�� %������ � �� �!�%���������� 4� �� �������.

9�?4� �5 �!���11!�� $!���!� � 1������5 � 1������ �� 6����� 1��5 � 1���6������%?5 6�16��%!�5 6�16��%��

3!11� ?@�� �����6������%���� 6���! � �� 1��? �!���11!�� $!���!� � 1������ �������� � �� $� ��������? ��� ���� �����. �4��� � ���� ��� �������� 1�?���4 ��1��� �������%���� �����%�. A� ������� ��� 6���! � �6��� �� $������ ���%� �� ��� ������ �� 6 �� � ���1���.0!���11!�� $!���!� � 1������ � � ��� ���� �#� $? ��� 6 �!����� �� �!�������$���� �� �� !��! �� 6 ������ �� ��� ����. A� 1��� ���������� ��� �!�������%��� ���� $��� �������� �� � � ������$�� �� ���1$����� 6 ������. �����#��%����� ���1$����� �� 1�� �6������ �� ��������� ����?� ���� $��� �����6��� ��� �������� �� �� �!�����% �!������$���� �� ��� �� !1. @�� �������� ���!������$���� �� ���� � 1!��!� 1�1$ ���� ��=� �� !1 �� �B!� � �� ��� ��%����� �� �!���11!�� $!���!� � 1������. @�� ���� �� ��� � 1���6�������%��� �� ��� ��%������ 6 ����� �� �!���11!�� $!���!� � 1������ ���� ��� �$� 6 ������? ��� �����6������%���� �����%�� �� 1������ ���� ��������%����� �� �� ���11�� ��4 ����� ��� $� ����� 1� � �C��!� $?�11!��6������%���� �� �11!���� ���%���� ��!���.

*+

� �����4��� :� ��% '1$ � 444.$����4���.� � -+-���/D*=����=�������*+E-D�F�=�

������������� ���������������� ���������� ������ ���������� ����� ���� ������������ �� ��� ��������� ��� ��������������� ���� ���������� ���������������� ��� ������������� ������������������� �������������� ����� ������������ ����� ��� ����������� ������ ���������� ������ !�����������!��� �������� ��������� ��" �# �������������� ������������� $%������&��' ��� ��������� ���� (��������� ������ ��� ����� ���� %����������� ������ !���������� ������ )����� ���� ������� *++* ��� ��������%������ ��������� �����" ������� ����� �������� ������ ������� ��������� ��� (�������� ��� %���� ,������ �� -��� *./0 1*2� !�� ��������3��������� �� *.40 ��� %������������ (�������� ��� ������� (���������� �����5��� 6����� %���� ������� ��������� ��� ������������� ������������ ������ �� ����� !�������������������� �������������� 172� !������������ ���� ����������� ��� (���������� ������������ !����������� ���� *.8/ ������ ��� 3�����������" ��� �� ����� ��� (������� ���(�������� %������������� ���������������� 102� !�� -�� ������ ��� �����%������������ ��� ���� ��� 9��������������� $9:' %������������� ��� �� ������ ��� (������� 1/2� 9� ������������� �������" ��������������� ������������������������� ���� ;���������������� �������������� ����������� ���������� ��� ��������������� �������� ��� %������������� ������ ���� ������ ������ !�����������<��������� �����" ��� ��� ��� 3������ ��� ������� %������������������ ������� ��� %���������� �� ��������� !���� ������������� ������� ���%������� ������ ��� ����� ��� �� ������������� :��� ��� ����������� =��>������ ��� %�������������� ������� ������ ��������� �������������������� ��� !69�% ��� 9������������ ���������� ������ %������� ������������ ����������� %������������������ ����� %������������� ����� ����������������� ��� ��� ������������������" ����� �� ��� ������������� ���>�������� ������ %������������� �� ������ ���?���� �� ����� ��� (����������� %����� ��� ��������������� ��������� ����� �� ��� ������������������" ������� �� ����� �������� ������

������������ ��� :���������� ������������������� ��� ��� !���������" ��� ����� ������ ����������� ��������������� �������������� ���������� ���� ������������ ������ ����9� ������ �������� ��������� ������������� ���� � ��� ����������� ������ ��������������� ������������� %��������� ������������� %��������������������� �������� 142� �� ����� ��� ������� �� ��� ������������ �������������"� ��� �������� ������ ����� ��������������� ������� ��� %������ ����� ���!��������" ��� ������������� ������� ����������" ���� ����� �� �������� �� � ��� ��� 9������������ �������� ������ %���������������� ���������� :� ��������� ��� ������������� �� �� ���� ������ %����������������� ���������" ������� ���?���� ���������� 9: ��� ������ ����" ����� ��� ������������������ ����������������������� �������9� ��� ������ 6������� ���� ����� :������� ������� (���������� ��� ��������� �������� 9: ��������� 182� ;������������ � ��� ������ (������� ������������� �������� ���� ���� �������������� 9: $ ������ �� �������" ���� �� ���������� ���' ���� ���� ������� �������� ���� ����������������� @�����" �� � ���� %����������������������" ����

@�������������� %���������� ������� ����� ���������� ��� ��� ��������9: ������������ ��� ���������������� � ����<������ �&��������������������������" �� �# ��� (����� ����������������� ������ ������ �� ���@���������� ����� � )�� ��� 5����������������� �������� ������" �������� ������� A������������� �������"��� ��� ��� �������������� 6����������������� ������� ��� ���������� �������� ���� ��� >������ ��� %����������� ��� ��� %���� ��� ��������� ����������� !� ���� ������ ������������� ��� �� ����������� ��������� ��� �������� �� $�������������' ��������� ������" ����� ����� ;��� ���� / �� ����������� ����������� ���� 9� ��� �� ����� ����������� !��������������� 9������������ ������ ��� ���� ��� ����� �������������� ������ !������� ���" �# ������� ��� �� ������� ��� ��������� ������" �� �� ���� �������� �������� ������� ������ ����� ���� ������ !�������� �" �# ��� ���������������� ������� �� ���� ������������ %�����������������" B����� ��������� �������� 9:" ����� ��������������� ����������� ���������� ��������������� ����� =�� >������ ��� �������������� %������������� ���� �������� (������� ���������� ������� !���

� � � ������ ���� �

�� ������������ *D ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

������� � ��!��%���� �� <���4����� #� �!��� ��� 3� !1�0!���������� 6� $�� !�$��������� 7�������� 1�� $!���� ��� 0!���11!�� � ����!�%�� 1������ ��� ���� A11!���!� ��#��#� A11!��$��� �� �GA30.����� � ��������� �� �� �!�����% �� !1 �!������$���� �� !�� ����6������� 4��� �!���11!�� $!���!� ������� !���% ��� ��� �11!�����!� ������� 1�� ����6?� �11!��$������%� � �GA30.

(�������� ������ C .DE

(�������� ������� C .DE

9�%�(�������� 4DE

������ (��������� +DF.DE

(��������� ���������� C .DE

6����� 9�%��������� GDE

������������������� /DF4DE

6����� ����� ������������ +DF.DE

!�������&��� ���� �H����� 4DF8DE

��������� ������������� C .DE

�� ������������

������ ��� ���� ��� ������ ����� ����������� ��� %������������� ������ ������� ��� �� ��� ��������������� �� ����������" ����� �� ���� �������������� ������� �������" ��� ���������������� ������ ������ ����� A���� * ����� ��� ����������" ��� ��� ������ ����� ����������� (������� ���������� %������������������� %�������������� ��������� ������� ������������ �� ����� ������� �� ��� ��� ����� ������� %������������������ � ����� ���������������� -����� ������� ��� ������������!�������� ������������ ���������� ����� ������� :����� ��# ���������������������" �# ��� ��� �������� (����������� ������������ !���������� ����������� ������ $I��� �� ������J'���� �� ��� ��� (����������!����������� ������ ���� �� %���� ��� ������ ���������� ������" ��� ��� ���� ������ @��������� ��� ��� ���������� ��� �� �������� �������������� ���� ��� ��������� ���������� ��������� ������� �" ������������������������������� %�����������������" ��� : $%������� *'1G2� �������� �� �� ��������� ������� ����� ������� %������������������" ������ ���� �� ��� ;��� ��� �������������� !������������������ �������������� ��� ����������� @������&���" ��� �� ��� !�������� ���������� �������� ������ ������������3����� ���� � ���������� ���� ����������� ��������� ����������� !� ���������� ��� ��� ������ ����������������������" ���� ��� ��� ��������������� ��������� ����� � ���������������� �� ��� ���������������������� ����� %������������������������ ������ 1+2� >���� �������������� ��� �� ��� ������� %������������������ ��� ��� %������������ ����������� @�����&��� � ����������������� -������������" ���������� ��� ������������ ������� ������ ����� ������ %�������������������� ��� ��� ���������� -�������� ������" �� �# ��� ����������������� ����� ��������� ������� �������� ������ ���� ���� ��� ���������������������� ��" ��� ��� �� ����� ����<��������� 6������� ������� 9� ������������� ����������� ������������� ������������� ������ ��� @��#��� ��� (�������� ��� ��������� ������������� ������ ����� ������������ ������ 9�/DE ��� ������� �� �� ��� ��� ���

������ &�����&����� 9������ ��� :������� ��� ���������� ������#�� 1.2� ��� ������� (��������� ����� ��:�����" ��� ����� ��� �� ����� (������� �����< ������ ������� 1*D2� 9��������� �� �� ������������ ��������� ������� ������������ !����������� ���� �������� �������

�������� ��� ����� �������������������� ���� ������� ��9� �&������� : ������ ���� ��� ������@����� ��� !���������� ���� ������������� ��������� ������ ����� �������������� ��� �������&���� ����� ��� ������ �������� �������&���� ������ ��� �����������" �������

� � � ������ ���� �

*2 ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

��������� �� (��������� ���������� ���� ���������� $' ������������ ������������ ����� ������ ��� ��� :��� ��� ������������� !������������������ ��� ����������� @�����&����>�� ��� ��������� ���� !��������������� � ��� -������������ �������� $�����<&���!�����:������'� $�' 9�������� 9�������������� �� ���������� ������ ������ ��� >������ �������������� �����������<�������� 9�@�%������������� �� ��� ��� ���������� �������� �� (��������� ���������� ������� �������� $' ������������� �<������� �� ���� �����&���� ��� ������ ���� ��������� ��������& �������� ���� ����������� )�& ��� ��������&��� �� ���� � ��� ������������ B������� $�����<&�������� ����'� $�' 9������� ������������������ ���������& �� ������� ���� ���� ���� ��������� �� ��������� ������������<��� 9�@ ������������� ����� �� ��� ������� ���� �� ��� ������� �����

����������� =&����� ��� �&����������� =������� $�����&������ =����'� ������ =��������� ���� ����(�������� ������ �� ��������� 0��� ���� (�������� ������� ����������� * 1**2� !�� A�� ��� (�������� ��� (�������� ������ �������������� ��� %������������� �������������� *� ��� ������������ ������������� ����� �������� �� ����� ����������� �����&������ ���������� ��� �������� !�������������������� :�� ����� ����������� ���� ����������� ������� ����� 3��������������������� %������� ��� ������:������� �� ��� 3�������� ���#� ��� �������� ����� ��� ��� �� ����� ����!��������� !��� ������������ ������������� ��� 3������������ ��� ���������� ������������ � ���� B����� �������������� (������� ��� �����(�������� ������ �� .4E ��� :�������������� 9�@�%������������� ���������� ����" ��� ���� ������������������ ��� ������� ������� ���� ��������������� ������ �� (���������� (�������� ������" ��� �������#���� ����� �� ��� 3������������������" ��� ���� ��� ������� 9: ��� ��������� ��������� ��������� ������� ����:�� ��� 3��������� ����������� ����� ������������ ��� ������I(������������J ��� 1*72���� �������� ������ ���� ���� ���������� ��������� ������ ��� (��������� ������ ��" ����� ��� ������������������ ������ ��������� �����9����������� ���������� ��� ����������� @�����&���" ��� ����� %��������� ��� !������������������ �� ������ ��������� ������������� !��������"���� �� �&������ ������������ 3���������� (�������������� 1*02� ��� �������� �������� ������ ���� ������������ �� ������ !������������������� �������� ������� ��������������� ���� ���������� @�����&���� �� ��� !�������� ���������" ��� B���� %���# ��� ����� (����� ��������� @����������� ���� B��� ������������� (���������� ��� �����%�����&�� ������" �� �# ������ !����������� ������� ��� �������� �������������� ���� ����� ������������������� ������ ������� $A��� 7'������� ���� ��� ������������" ������ ���� ������ �������� ����������@�����&��� �� ��� !�������� ������1*/2� � ��� ������ (���������&� ����� 4DE ��� :�� %������������� �� ���

��� ��������� ����" ����� �� ���������� �������� 9: ��� ��������� ������� %������# ��� !��������� ������������ ������ ��� 9�%�(����������� ��� ������������������ A&�" ������ ��� %������������� ����� ���������� * ��������� �������� �������� ������������ ��������������� ������� ������ ����� ����������������������" ����� ��� ����������������� ������ ��� (��������� ��� %�������������� �� ����� ���� ����� �������������� * ��� ������� ��� �������������� 0 ��������� 1*42� ���������������� ��� �� �� ��������� >����� ������� ������������� ��� ���������������� ���?���� �������������������� ��� �� �� ����� ����������� ���� ������������� (����������������� !��� %�����&�� ���" ��#B����� ����� �������� ���� 1*82� @������������ ��������� �� ��� !���������� ��� !�������� ��� ������� ����������������� =�������������������������� ��������� ��� 5����������� ������ �������� ��� ��������� �� ����� ��������� ������������� ������ ����������������� ����� �����(�������� 1*G" *+2�!��� ������������ ����� ��� ���������� ���������� �������� ���� ��� ��������� 3���������� ��� �����K �� ���;��� ����� �� �� �����������

3���������������������� %� ������ �������� �� �� ��� � ��� !�&����� �<�������� ���������� ������������ ������ �� �� �&������� :��� ��� ��������� ����� ���������� 9����������������� ��� ����� �����&�������� ���������� %�������� ������ ����� ��� =��� �������#��� ��������������������� �� �������� ������ �������� ,����������� ����� �������� �� ����� ��� !�������� �� $%�������� 7' 1*.2� 9������� ����� ���������� �� ����� ��������������(�������� ��� �������������� ��������������� ��������� ������� ����������������� (�������� ����������� %������������� ����� ������������%��������" ��� ��������� * ��� 0" �������������������� %�������" ���!�������" (�������" (�����" (70D"����� ��������� * ��� 7�

�������� ��� ���� �������������������� �� ������ @����� ��� !���������������� %������������� ����� ���������� ��� �������������� -������������� ������� 17D2� 6���������������������� ���� ��� ������������� -������������� � ��� (%����������� ������ ��K ���������������������� �������� ��� 6��� ����" ��� 6��� ����� ��� ��� ������ ���� ����������

� � � ������ ���� �

�� ������������ ** ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

������� ! ������%���� ����� ����� �$% ��#$� � ���������� $!���� �� 0!���11!�� � ���!�%��.����� ! 0!���11!�� $!���!� ������� 4���� ��� ��� $� �����%!����� $? �������%���� �C�1�������.

�������������������

����� ������� �������� ����� ����������� !���

"��� ������� ����� ����������� ���������� �#��������$�����

(�������� ������� ������ (���������

9�%�(�������� (��������� ����������

9������� %�����7DD�(���������

(������� ������� 6����� 9�%���������

(�������� ��������5�������

��������� �������������

��������� %������������������

�������������������

!�������&��� ���� �H�����

6����� ���� ������������

������ �&���������� 6������&���������

�� ������������

��������� ��������� ��� ��� ������������� =�������� ������ ���� ������������ ���� ����������� �� ����������� ����� !������������������ �������������� ��� ����������� @������&���� ������" ��������� ��� =�������������� ��� !�������������������������� �� !����� �������� ��������"�� �# ���� ������ ����� �����������%����� ��� �������������� ��� �������������� !���������� ������� A���� 7 ����� ��� ������������������"��� ���� ����������� ������� ����� ����������� �������� ����� �� ���������������� ��� ��� ��� ������ ���������!�������� ������ @����� ��� ��� %�������������� ���� ����� ���� �������������� (�������" (*+D ��� (70D"���������� 9� �&������� :��� ������ ������� ������������������ !�������������������" ������ ������� ��� ��� ����������� @�����&��� ���������� ������� ������������� 9������ ���������������� �� ��� �� ���� ��������������� ��� ��������� ������������ ������� �&������������ �������� ����������� @�����&��� � ��� -������������� ��� � ;��� ��� 6������� (������������� @��������� ���������� ��!������������������ ��� ����� �����������" ������� ���������� @�����&����" �� �# ����������� ���� � ��� �������� (��������� ������ ����� ���%������� ��� ����������� @������&��� ��� �� ������� :��� �� ����������� :����������� ������� $%�������� 0' 17*2� �� ��� ������ 9�%��������� ������ ����� %�������������� ����� *7D �� $6%��*' ���?����.G �� $6% �.G' ������� (������������������K ������� ����� �� ������ ����������� ��� �<��������������� ��� (*+D 17D2� (������� ������������ ������������� ������ ������������� %������������� ����� ������������� A������������ ��� ���@����������������� ������ � %������� ��� ����� !����&���� ������������ 9�%�%���������� ������������� ������177" 702� 3����������� ���� ��� ��������� A����������� �� =���������� ��� ��� ��� (������� �� 17/2� ��� � �����������������" ����� ��������� ������������� ������� !������ ����������� �� ������������ �� ��� ��������� 9�%��������� ��� ��� ���������� �������������� %��� ���� ������������ ����� ���������� @�����&���"B����� ������ ��� :�� ��� ����� �������� ��� !���������� �����������

� � � ������ ���� �

-�� ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

��������� %� (������������� (��������� $' G8B������� (����� ��� ����������� &����������6������� ��� �=��A&� ��� ���������� !<����� � ���� ��� !<����������� $�' ������������� ������������ ����� ������ ��� ������� ��� ���������� 9����������������" %������� ����&���������� $�����<&���!�����:������'� $�' 9�������� 9��������������� �� ;������� ��������� ��� ����������� :��������� ��� !������������ %� (������������� ���������� $' G8�&����� �� ���� ������� &�����&��� �� ������� �� �������� ��� �� ����� �� �<���������� $�' ������������� �<������� �� ���� ������& ���� ��� ���� �� ������� �������� �������� ��������� ���� �������� �� �&�����������$�����<&�������� ����'� $�' 9������� ����������������� ���������& �� �� ����� ������� ���������� �� �������� ������� �� ��� ����������

��������� &� ��������� �������������� $' ������������ ������������ ����� ������ ��� !�������� ��� ������������ )� ��� ��� ������� !������������������� $�' :��������� �� ��� ����������� ������ $�����<&���!�����:������' %�� 17*2 ��� ����������� @���������� ��� 6���������5���� L 5������ $�' 9�������� 9��������������� �� %������������� ��� >������ �������������� 9�%�%���������� ����� !����&���� �� ����� ��� (������������� &� ��������� �������������� $' ������������� �<������� �� ���� �����& ���� ��� �������� ���������� ����� �� ����� ��������& ��������� $�' :�� ������ �� ��� ������� �������� $�����<&�������� ����' ;��������� ���� ��������� 7* ���� ���������� ���� 6��������� 5����� L 5������ $�' 9������� ����������������� ���������& �� �����& �������� ���� ����������� ��������� 9�% ��������� �� �����&���� �� ��� ������M� ������

1742� �� =�������� ������ !����������� ��� ������������ ����� @&���������� ��� ������� 6��� ����� ������(������ ��� ����� �� �������� !����� ���� ����� ������������� 1782��� �������������������� �������������� ���������� @����� ��� !�����������" ����� ��� ��� �� � ��������������� ��������� ��� �������� ���������� ��� ���� � �������������� ��� ����� ����������������������� ���������" � ��� �� 6�������� ��� 3������������ ������ ������������� ������ 17G2� ��� ����������������������� � ������ ���������������� %���������� ���� (*+D"6����� 4" 6����� 8 ��� �/�9���������� ������������ �� ����� ��� �������� ���#� �������������� ��� ������������������� ������� ��� ��������������� !������������������� %� 9���������� ����� ��� ��� ��� ���>���� �� � ��� ����� ���� ������������ !����������" ���� ��� �����"��� >���� ������ �������" ���� ���>���������� ��� ����� ����������������������� �������� ��� 9� ��� 6�������� ���� ���� ���� ����������� ��������������� ����������� ������" ������������ ������ ��� ������ !����������������� ���� ����� %������ ���3��������� ����� �" �# ���� ������������ ��������� ��� �����������@�����&���" ��� �� ����� ��������9���������� ��� ��������" ��� ����������������� =������ ���� ��� �������������������� ���� �� 17+2� =��������������" �# ���� �� 6���� ����� ������������� �� ��������� I������������J A�������� ������ ��� 17.2�!����� ����������� ���� �&����������� �������������� ������ ������ �� ��� (�������������������� ������ ��������� ������������� ������ ���!������������������ ��� ���������������� ��� 6��� ����" ��� ��������� ������� ����������� �� ������ ����������������� -������������ ������� 10D2� �� ��� ���������� �������������� ������ ��� %������������� �A&���99� ����" ��� �������������� ��� ������������������ ��� �������� ������� ������������ ���� ������������ �� ��� ������ ����"��� ��� �������������� ������ ���!�������&��� ���� �H�����" ��� ������ (��������������������" �������� ��� 6��� ����� =�� 6��������� ��� ��������� ���� ��� �������������� ����� (%��:������ ���� ����

����������������� ;������ ��� %������������ ����� A&��9�� ���� ��������� 10*2� �� ��������� ���������� ������ ���� ������ %��������������� A&��9�� ���� �� ��������� ���� %�������������� ���������� 6��� ���� �� ��������� :����� (%���������� �� ��� �������� ��� �� ������ :����������� ���%��������� ������ 3������ ���� B������ ������ �������������" �# ��������� ����� ����������� !������������������� ����������������� ������� ������ ��� ����� ���� ������������ ������ ������� 1072� ���������������� !���������� ���� ��������� �#����� �� ��� ������� :������ ��� �������� �����������������3������� ����������������� ������� �������� ��� ������������ ��� ���� ���� ������ 3���������������� ��� �&���������� 6���� ��&����������� ��� (������� ������� ��� �������� ��� %������ ;��������%��������� ��� ������� ����� �&����������� 6���� ��&���������� ������������ ������ ���� ��� !�������������������" �� ��� ����������� @�����&������������ ����K ����� ����� ������ (������������� ������� ����� �� ����������� @�����&���" ������� �����

��� ��� ������ :����� ��� 6���� ��&���������� ������� ������ 5�� ��� ������� :����� ��� 6���� ��&�������������� �� ��� ���� ������� �&����������� 6���� ��&��������� ������ ������������� 3������������� ��� 6&������&��� $%������� /'" ��� ��� ����������������� %�������������������� ����� ��������� ������� 9� ����������� ���� ������������ %��������������" ��� ��� ��� ��� !�������&��� �����H����� ����� A&���99� ���� ���������� ����� =�������� ������ %����������� ����� ��������������� ���������������������" ������������ ��������������� �>% 1002� ��� ���� ��� � ���������� ���������� ����� ��� ��������� ��� �&�������������������� ������������� ����� 6������ ���� ��� ��� ���� �������(���������� 9� ��� ������� :��� ������ %������������� ����� �� *+D �������� (��������������� ���" ��� B������ ����� !������ � ���� �������(��������� ��������� ����� %�������������� ������ ���� ���� ������� 6��������� ����� 10/2� A����� ���� 6��������� ������������ ��� �� �������������� ��� 6����� ���� ��" �������� ����� ����������� ����� ��� ������������ 6����� ���� ��������� @���

� � � ������ ���� �

�� ������������ -�- ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

��������� '� ������ �&���������� 6���� ��&���������� $' ������������ ������������ ����� ������ ��� ��� ���� ��� ������������ ��������� ��� ����� !������������������ �� ������������ @�����&��� ����� ���������� �������� 6&�����&��� $�����<&���!�����:������'� $�' 9������������ 3�������������� $3������������ ��� ������� !����������'� $�' 9�������� 9��������������� �� ���������� ������ ������ ��� >������ ������������� 9�@�%������������� �� ���� ��� ���������� �������� '� ���� �&������ ���� ��&���������� $' ������������� �<������� �� ���� �����&���� ��� ����� ���� ���������� ���� �� � ��������& �������� �������� �� ����������� 9��������" ��������� &�����&��� �������� �� ������ $�����<&�������� ����'� $�' 3���� ���������� ��� ������ $����� ���� ����'� $�' 9������� ����������������� ���������& �� ������� �������� ���� ��������� �� ��������� 9�@ ������������ ����� ��� ���� ���� �� ��� ������� �����

�� ������������

������� ������ �� ���������� ��� ����������� @�����&��� �� 9������" ������ ���� ����� 6����� ���� ���� ������������� ����� :����� ���� ��� ����� 6����� ���� ����� ��������������" �� ����� ���� ������������ ��� ��� ��" �� ��� ����� ������� (����������� ����������� 9� ������� :��� ������� ���� �� @������� �� ������!���������� ������ @����� � ������� ����������� �������&��� $%�������� 4' 1042�

(�$$���������������� �� ����� ������������� ��������������� ������� ��� ��������� ����� ��� �� ��� ;��� ����� ��� �������� ����������&������ �������������� ������" ������ ����� ����������������������� (������ ��� =�� ��������� ���� ��� 6����� �������� ��� ���� ������������" ������ ������ ������� ��� ��������� ��� ����������������������� 3����� ��� !���������!��� ��������� �������� ���� ���" ����������� � ��� ������ %������������������ ������ ����� ��� �� ������������� �� ���� �������� ���" ��� �������� ��� ��������� 9: B����� �����%������������� ���������� 5������� ������� ������������������������ ������ ������������ ������"���� ��� �� � ������ %�������������������� ������ ������ 1082� ���������� �� ������� ��� ������ !������������������� ��� 9��������� ������������ @�����&��� ������ ��� ������������� ��������� ������$%������� 8'� �� ��� %������������������ ������ �� ����������� !������������������� ����� ���� �� ��� ������"��� �� ;��������� ��� �� ���������� ������ ���� ���������� %��� %�������������������� ������� ��� ��������� ����������� @�����&��� ��� ���������� ����������� ��� ���������������� �� ������ �� ��� ���������� ������ (������������� ������ ����� ����� ��� ������������ ���������" ��� ��� �� %�����# ����� ����������� ;���������� ���B��������" ��&�������" ���� �������!<����� ������� 10G" 0+2� �� ������(������� ��� ���� ���� ��� ��� @�����������������K ������� ��� ������������ ���� ��� ������������� �������� ����� ������� (��������� �� ��������������" B����� ���� ��� ������������������ ������ ������� ���������� %������ ������ ���� ������ ����

�������� ��� ����������� ���������� ���� ������! ���������� � ������� ���������� � ��"����� ��� #��������������� 9�������� �� ���� �� ���� !�����������" ����� ������������ ��������������� ����������%� :��� �������� ��� ��������N ������� �������������� ��� ���������������� ����� ������� %������������������" ����� ��� ���������������� ��

����� �������� ������� ��� %�������������� �� ��� ��� ���?���� �� ����� ���(������� ����������� ������� )����� ������ ������ ���� ������������������ ��� 5���� ��� ����������������� @����� ����� ������������!�������� ������������" ����� �� ������ ����������� �������������������� ��������" �� ��� �������� ��������� ������ )))

� � � ������ ���� �

-�� ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

��������� *� 6����� ���� ������������� $' ������������ ������������ ����� ������ ��� ;������� ��� ������������ ��� %� ��� ��� ��� ������� ������� �� ����������� �������&���$�����<&���!�����:������'� $�' ������� 9�������������� ����������� ��� ��� ������ %���������� ��� ,0 � ��� �������������� -������������ ��� ����������� =&��������������������� *� 6����� ���� ������������� $' ������������� �<������� �� ���� �����& ���� ������ ���� ���������� ������� %� ��� ��� �� ��� ���� �� ��� ������ �������� ��������&��� �� ������ $�����<&�������� ����'� $�' ������ ����������������� ���������& ���� ��������� �������� ���� ,0 �������� � ��� ������������ B������� �� ���� �&���� �������

9� ��6����#����� ������ ,� ;������������������������-������������������� 7��.GD+D 5��������A��N D.0*�7D*�78 GDG:<N D.0*�7D*�78 GDD!���N ����O�P����������������������

G��� ��! * 6���� 5:� (�������� �� �������

����� ,���� ,� A���� (�������"

����������" *.84�

7 6���� 5:� (��������� 3�������

*.40K 07N *F*70�

0 ������ !�" -����� ;!� ���������

���� �� ���� ��������� �� ��� �� ����

������ ������ ������� �& �������� ���

�������������� �������� (��� ���

!<� �� 3�� *.8/K **GN 4D4F4*D�

/ ������ !�" 6���� 5:" 5������& !"

-����� ;" ,������� � %������������

�� ��������� ������� -%3% *.84K

*.7N 8+7F8++�

4 5����� 56" 3���� -@" ���� -,�

3����������" ���������" �� ����

����� �� ����������� ������� ��

�������� (�� ������ *..GK */N

78/F7G7�

8 5����� �%� !����� �� ������ ���

���� �� ����������������� ��������

�� ����� ����������� - %� %��

������ *.+4K *7N 7G/F7G+�

G )����� (" A������ %" ������ 5"

;��� ," ������� ! " =������ ��

(��������� ���������� ���� ����

������� ������ 7DDDK 4*N 74F0D�

+ 3�����(���� -" 3�,���� A�"

@���� 6!� !���������� �� �������

����� ����������N ���� �� ��� ��������

�� ����������� ������ �� �����

��������& ���������� ����� ,���

3�� ���� *..8K *4N 0D+F0*8�

. 5���� �-(" ,������ ,-� ,�������

������ �� �������� �� ������� ����

��������� ������������� ���� �������

�� ��������� �������� %� - �������

���� 7DD7K 7/N 0D4F0D+�

*D ������� !" ����� ," �������� " 5���

����� �" ������� %" �������

! " =������ �� ������� ������� ���

��� �� ����� ����������N �������

������ ���� ��� ��� ����������& ����

���� ���� ����� ����� �����������

- %� %�� ������ 7DD7K /GN *00F

*08�

** ������� !" ������� ! " =������ ��

(��������N ������ ��� ����������

=��=�� �������� ������ 7DDDK

4*N 0D.F0*+�

*7 ����:�� )" %���� �" 3����� 3�

9�������� (�������� ������ ���

3������������ F (������������N

���������������� ������ �������� 9��

������������������������� � �����

����� ���������� ������ *..*K

/7N 870F878�

*0 %���� -" ;��� ," %��� 3" �������

! � (�������� ������� ��� %�������

�������� ����� ������������ ������

���� 0� %�� ������ 7DDDK 78N 7/*F

7//�

*/ ���3����� %" ��� �-" ����� ,"

;��� ," @������ 3" =������ �� 9��

������������� ������ ��� (����� ��� ���

��� 08�-�������N 9�%�(�������� ���

������������������� A&�� ������

7DD0K 4/N 7./F7.+�

� � � ������ ���� �

�� ������������ -�/ ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������

��������� +� ����� 9������������������� $' ������������ ������������ ����� ������ ��� ������������� ��� ������������ �� ��� ���������� �� ��� ����� ������ ���������� !�������������������� $�' 9� 9������ �������� ���������� @�����&��� $�����<&���!�����:������'������ +� ���� ������� �� ������ ����� $' ������������� �<������� �� ���� �����& ���� ������� �� ���� ���������� ������ �� ����������� ��������& �������� ������� ��� ����������� $�' A�� �������� �� �������� �� �������� ���������� $�����<&�������� ����'�

�� ������������

*4 ����� ,�" ��������� !" %��� 3"

;��� ," ������� ! " =������ ��

(�������� ������������� ���� � ����

������ �������� �� ���������� ����

������ *� � - ������ *...K */*N

04DF04*�

*8 ;������� >�" �������� A" %���

3" ,�� 6�� A�� ��� ��������� ���

����� - %� %�� ������ *...K /DN

8/.F8G*�

*G :���Q� ,�" @����� �� % ��� �� �����

�& �&��� ��������� �������������

$3� �������' ���������� �����&����

%�� ������ ������ *.44K 04N

*7+F*0*�

*+ �������� ;� �� ��� ���� ����������

��������� ������ �������� $(���

������ ��������� ������ ���� �����

����� ������������� �������'� ������

*.8*K *7N /47F/48�

*. ���� @3" (����� >A" :������� �("

�� 6�" >����� �," %��� @-"

,�����" ������� �;� 6�������� �����

����� �� ���������� ���������� %���

������ 7DDDK *08N 847F848�

7D @����� 3" -��� �" ������� ! " =���

���� �� %���������� ����������

��� �������� %���������������

���� ������ 7DD*K 47N *DG.F*D+.�

7* ;��� ," �� �" ������� ! � �����

����� ������������� ���� ��� �������

��������� � �������� ����� %� -

���������� 7DD0K 74N 7GGF7G+�

77 ��������� 5" !���� A" ��� 3" ����

��� (" ��� �" ;����� !)" �������

�� 9������������ �� ������ ��������

����� � ��� ��������� �� ���� ����

���� >���� 3�� *..GK 0N G.GF+D*�

70 ;��� ," ��������� 5" ������� ! "

������� �" =������ �� ,��������

������������ �� ������ ����������

��� ������������ ������� ���� �����

����� ������������� ���� ����� ���� ���

�� 9�% ������� - %� %�� ������

*...K /*N .4GF.8*�

7/ �Q��& 3" Q��Q�� �" 3��� " (�����

3" ��&�� >� !������ ����������

��� $A@�� 0' �� ��� ��������� ��

��������� �������������� - !<� 3��

7DD7N *+N G/GFG4G�

74 ���������� 9" ;��� ," ����� R"

��������B� !" =������ �� %�����7DD

���������� F !��� ���� �������

����� %����������������� -��@

7DD/N 7N GF*/�

78 ���������� 9" ����� R" ����� ,"

�������� A" ������� ! " =������

�� A�� ��������� �� �����7DD ����

������� �� � ����� ����������� ��

����� �&��������� �� ��� ��������

������� �������� - 9����� �����

�� 7DD7K *7*N */D7F*/D+�

7G ,�� 6�" %���� %;" %��� @-" ���

���� 5" ,����� �" !��� 3-" :���

-�" :����� ,�" @�������� ;" �����

���� A" �����S�� A" �������� @"

���� >-" 6������ �" 6����>��

:" 3��������� 3(" 3������ -"

(������H������� ," ;����� 999 ;�" ����

������� -:" 5��� �(" 5�B������ :"

5����& �A" R���& " =������ �"

=��� --� A�� ����� ���������� ����

������ �� ������ ������� �������

����N ����������" ��������� �������"

��������� �����" ����� ��������"

�� ���������� ���������� %��� ����

��� 7DD7K *0+N 0GDF0G.�

7+ %������ % " -������ 3" ���� (�

,��� �� �������� �� �����������

��&� :����� 9� ,�����N %�,( (����

*..*N *+.F*.7�

7. =���� � �� L ����" ��� L ������

%� ���������� �� ��� ������� �����

��������&N (��� ,��� *...K 4N 07F

08�

0D ��� @:" ������� �" ������ @"

:������ (� -������� ������� �� ��

H����� ����� ��������� �� ��� �����

������� B������� ����N ��� �� ���

��� ���� � ��� ������� ����

������� ������������ � - ������

*.+0K *D.N /..F4D+�

0* (��� ;-" (����&� >�� 6������ ��

������� ������� �&�� 9� �����

������ ���������� ����� ��������

- ,��� (��� *..DK *GN 008F0/*�

07 ����&����������� 3" ��������

A" ���������� 3" >������ A�

!������ �� � �����������������<��

��� ������ ���� ������� ����

���& �� �&�� 9� ����� �� ��� �������

���� �������� �� ����� ����������

�� ��������&��� ���� �H������ -

������ *..GK 7/N 7*GF777�

00 ���3����� %" ������ �" ����� ,"

����� ," =������ �" @������ 3�

������" 6������������������" ���

���������� ��� %�������� ��� �����

/D�-�������N ������ �&���������� 6��

��� ��&���������� ������ 7DD7K

40N 7D7F7D8�

0/ ���3����� %" ����� ," ;��� ,"

������� ! " @������ 3" =������ ��

A������ ��� 6����� ���� �������

������ ����� %�������� ��� ��������

������������ �������������� ������

7DD0K 4/N 78+F7G0�

04 (���� @�" 3��� -,� ,��<������ ��

���� ���� �� ����� ����������

�� ����� ���� ������������T - %�

%�� ������ *.+0K .N *00F*/D�

08 ������� !" ;��� ," ������� ! " =��

����� �� ����� ;�������� �� 9��

������������ %�� ������ *..+K 7/N

0D4F0DG�

0G ;��� ;%" ����� 9," ,���� ," !��

���� ," %��� %" ������ " ���

������� @" �� %" :�� ;� !��

���������" ��&�������" �� ��������

�������� �������� ���� ���������&�

%��� ������ *...K *04N +D/F+*D�

0+ @�� �" 5��� %�" 6���� !-� ���

&�� !((!; �&������� %��� �����

�� 7DD*K *0GN +7*F+77�

� � � ������ ���� �

-�� ������%�� $!���� �� 0!���11!�� 1������