BREAST CANCER

UPDATED 2013

(13th St Gallen International Consensus Conference 2013)

Oleh:

Yohni Wahyu Finansah, dr.

Pembimbing:

Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB (K) Trauma, FINACS

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-I

PROGRAM STUDI ILMU BEDAH UMUM

UNIVERSITAS AIRLANGGA / RSU HAJI SURABAYA

2015

i

KATA PENGANTAR

Dengan memanjatkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas

berkatdan rahmatnya yang telah dikaruniakan kepada kami, sehingga kami dapat

menyelesaikan makalah dengan judul “BREAST CANCER UPDATED 2013

(13th

St Gallen International Consensus Conference 2013)”.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tidak ada sesuatu yang sempurna di

dunia ini sehingga penulis sangat mengharapkan masukan dari berbagai pihak.

Semoga makalah ini sebagai suatu karya tulis ilmiah yang dapat bermanfaat bagi

semua pihak. Terima kasih.

Surabaya, Maret 2015

Dr.dr. Koernia Swa Oetomo, SpB. (K) Trauma. FINACS,FICS

ii

DAFTAR ISI

Kata Pengantar ................................................................................................. i

Daftar Isi........................................................................................................... ii

Daftar Tabel ..................................................................................................... iv

Daftar Gambar .................................................................................................. v

BAB 1 Pendahuluan..................................................................................... 1

1.1 Pendahuluan..................................................................................... 1

BAB 2 Tinjauan Pustaka.............................................................................. 3

2.1 Kanker Payudara.............................................................................. 3

2.2 Patofisiologi & Patogenesis Kanker Payudara ................................ 4

2.2.1 Biomarker Kanker Payudara .................................................. 5

2.2.2 Peran NF-KB .......................................................................... 9

2.2.3 Disregulasi Siklus Sel ............................................................. 10

2.2.4 Breast Cancer Stem Cell......................................................... 12

2.2.5 Glikoprotein-P dan breast cancer........................................... 13

2.2.6 Gen Supresor Metastasis ........................................................ 14

2.3 Pembaruan dari Konsensus St Gallen .............................................. 15

2.4 Aplikasi Klinis pada Teknologi Genomik ....................................... 16

2.5 Genetik, Prevensi dan Metabolisme ................................................ 18

2.6 Stroma dan Tumor Crosstalk ........................................................... 20

2.7 Skrining, Diagnosis dan Pemeriksaan ............................................. 21

2.8 Penelitian Diagnostik dan Terapi .................................................... 22

2.9 Kemajuan Pembedahan pada Kanker .............................................. 25

2.10 Kontroversi dan Pendekatan ........................................................... 28

iii

2.11 Terapi Adjuvan Sistemik Tunggal .................................................. 30

2.12 Kontroversi terhadap Konsensus St. Gallen ................................... 35

BAB 3 Kesimpulan ...................................................................................... 37

DAFTAR PUSTAKA .....................................................................................39

iv

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1 Definisi Suptipe Intrinsik Kanker Payudara ......................................... 33

Tabel 2 Rekomendasi Terapi Sistemik Kanker Payudara .................................. 34

v

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Siklus Sel ............................................................................................. 3

Gambar 2.2 Tanda dari Kanker ............................................................................... 4

Gambar 2.3 Progresi pertumbuhan sel kanker pada kanker payudara .................... 4

Gambar 2.4 Penyebaran sel kanker pada kanker payudara ..................................... 5

Gambar 2.5 Jalur Sinyal Ras/MAPKs...................................................................10

Gambar 2.6 Sinyal P13K/AKT..............................................................................11

Gambar 2.7 Efek Estrogen dan Progestin pada Breast..........................................12

Gambar 2.8 Peran Jalur sinyal Stat3 pada metastasis kanker .............................. 14

Gambar 2.9 miRNAs dan Fungsinya pada Kanker ............................................. 15

Gambar 2.10Heatmap representation of predicted sensitivity in ......................... 18

Gambar 2.11 Genetik pada keluarga yang terkena kanker ................................... 19

Gambar 2.12 Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus ............ 27

Gambar 2.13 Algoritma Pembedahan dengan Pedicled Flap ............................... 28

1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Pendahuluan

Kanker payudara masih merupakan masalah besar dalam dunia kesehatan,

baik di negara maju maupun berkembang hingga saat ini. Berdasarkan Global

Cancer Statistics, kanker payudara merupakan jenis kanker yang paling banyak

ditemukan dan merupakan penyebab mortalitas terbesar. American Cancer Society

memperkirakan sedikitnya terjadi 1.4 juta kasus baru kanker payudara invasif dan

67,770 kasus baru kasus kanker payudara in situ di seluruh dunia pada tahun 2008.

Laporan WHO pada tahun 2011 menunjukkan 508.000 perempuan di dunia

meninggal akibat kanker payudara (Global Health Estimates, WHO 2013). 1

Kanker payudara dikenal sebagai penyakit yang kompleks dan heterogen

dengan berbagai gambaran patologi, histologi dan klinis. Pertumbuhan sel pada

kanker bersifat abnormal, tak terkendali, dan terus menerus, dapat merusak

jaringan setempat dan menjalar ke tempat yang jauh dari asalnya. Oleh karena itu,

berbagai upaya terus dilakukan untuk menemukan parameter diagnostik,

terapeutik, serta prognostik yang handal dan tepat hingga saat ini. 1

Mengingat pentingnya kanker payudara, hal-hal terbaru yang berkaitan

dengan kanker tersebut terus dikembangkan. Para ahli dari berbagai belahan dunia

berkumpul tiap dua tahun dalam The International Consensus Conference di St

Gallen, Swiss.2 Pertemuan tersebut merupakan wadah untuk memperbaharui

penatalaksanaan kanker payudara. Tujuan utama pada konferensi St Gallen

Consensus 2013 ini adalah untuk memberikan rekomendasi terapi rasional pada

perempuan dengan kanker payudara stadium dini. 3

Beberapa permasalahan yang

menjadi sorotan dalam konferensi ini: (1) sifat biologis tumor untuk menentukan

respons terapi, (2) batas tumor untuk memperkirakan manfaat dari terapi yang

diberikan pada tiap individu, dan (3) memperkirakan resiko dari terapi serta

pilihan pasien dalam menentukan terapi yang diinginkan. 3

Banyak kontroversi

dalam diskusi selama pertemuan dilakukan : (1) pembedahan pada tumor primer;

(2) pembedahan pada regio aksila; (3) radiasi - partial breast, pascamastektomi,

area nodal, teknologi terbaru; (4) patologi; (5) tanda multigen; (6) stroma - matriks

2

ekstraselular dan prognosis; (7) terapi endokrin supresi ovarium, tamoxifen,

penghambat aromatase; (8) kemoterapi - luminal A, durasi, regimen; (9) terapi

anti-HER2 kombinasi, durasi; (10) terapi neo adjuvant sistemik; (11) bifosfonat

- efek anti tumor; dan (12) follow up setelah kanker payudara stadium dini. 3

Dalam makalah ini, penulis akan melaporkan beberapa hasil konferensi yang

kontroversial pada pertemuan St Gallen 2013.

3

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Payudara

Proliferasi sel yang tidak terkontrol adalah tanda kanker. Oleh karena itu,

proliferasi sel merupakan tahap penting yang terkait dengan agresivitas tumor serta

prognosis pasien. Tahap ini diatur oleh regulasi protein untuk memastikan progresi

sel yang berjalan mengikuti siklus sel normal. Siklus sel terdiri dari 4 fase, yakni

(1) fase G1 sebagai tahap persiapan untuk duplikasi; (2) fase S yang mengatur

duplikasi materi DNA; (3) fase G2 atau fase intervensi; dan (4) fase M yang

mengontrol proses mitosis. Siklus sel yang abnormal meningkatkan proliferasi sel,

menurunkan pengaturan integritas kromosom, serta memicu pertumbuhan tumor.

(lihat Gambar 2.1). 4

Gambar 2.1. Siklus Sel 4

Enam tanda dari kanker - memiliki kemampuan khusus sehingga tumor

dapat tumbuh dan menyebar luas - memberikan landasan kuat untuk memahami

sifat biologis kanker (lihat Gambar 2.2). 5

4

Gambar 2.2. Tanda dari Kanker 5

Karena tumbuh secara tak terkendali, sel kanker memiliki perbedaan

bentuk dan struktur dari sel normal. Inti sel tumor relatif besar dengan rasio

inti/sitoplasma menurun.5 Sel cenderung mengalami mitosis, dan kebanyakan

abnormal. Sel yang tumbuh tak terkendali dan mendesak jaringan sekitarnya. Sel

ganas tumbuh menyusup ke jaringan sekitarnya. 5

2.2. Patofisiologi & Patogenesis Kanker Payudara

Terdapat beberapa tahap perkembangan tumor :

1. Tahap induksi 6,7

Terjadi inisiasi, inisiator memulai pertumbuhan sel abnormal. Inisiator ini

dibawa oleh zat karsinogenik, proses inisiasi dapat berlangsung selama puluhan

tahun sebelum timbul gejala atau tanda penyakit. Bersamaan atau setelah inisiasi

terjadi promosi yang dipicu oleh promotor sehingga terbentuk sel-sel yang

polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan

invasi sel-sel ganas ke membran basalis. (lihat Gambar 2.3).

Gambar 2.3. Progresi pertumbuhan sel kanker pada kanker payudara 7

5

2. Tahap infiltratif dan diseminasi 6,7

Pada tahap ini, sel mengalami transformasi hingga menunjukkan

morfologi dan memiliki sifat biologi yang ganas dan khas. Selanjutnya tumor

berkembang menjadi kanker infiltratif yang dapat menyebabkan penyebaran.

Penyebaran dapat berlangsung melalui 3 cara: (lihat Gambar 2.4).

a. Invasi lokal

b. Metastasis kelenjar limfe regional

c. Metastasis hematogen

Gambar 2.4. Penyebaran sel kanker pada kanker payudara 7

2.2.1. Biomarker Kanker Payudara

Dewasa ini, profil molekular suatu sel kanker membantu kita untuk dapat

memahami kanker payudara dengan lebih jelas, membedakan subtipe kanker

dengan lebih tepat, serta memprediksi prognosis serta respon terapi dengan lebih

baik. 10

Sel neoplastik pada kanker payudara menunjukkan subgrup molekular yang

jelas berdasarkan profil ekspresi gen dari masing-masing tipe molekularnya.

National Institutes of Health’s (NIH) Working Group and Biomarkers Consortium

menyatakan penanda molekular adalah suatu karakteristik yang terukur secara

objektif sebagai indikator dari proses biologis yang normal atau patologis. 8

Walaupun sebagian besar penanda tumor adalah protein, pola ekspresi gen dan

perubahan DNA yang ditemukan pada jaringan tumor juga tampak menonjol

sebagai suatu penanda tumor.9 Secara umum, status reseptor estrogen (ER),

6

reseptor progesteron (PR) dan human epidermal growth factor-2 (Her2) adalah

penanda molekular dari nilai terapeutik dan prognosis kanker payudara. 10

a. Hormon Receptor (HR)

Reseptor hormon (HR) adalah protein yang diekspresikan baik pada epitel

maupun stroma payudara, dan berikatan dengan hormon yang bersirkulasi untuk

memediasi efek selularnya.11

Reseptor hormon yang telah banyak diteliti pada

kanker payudara antara lain reseptor estrogen (ER) dan reseptor progesteron (PR).

Penderita kanker payudara yang memiliki ekspresi positif ER dan PR pada

pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan gambaran klinis, patologis, dan

karakteristik molekular yang berbeda dari lainnya.12

Beberapa penelitian

membuktikan faktor resiko kanker payudara berhubungan dengan ekspresi

reseptor hormon.13

Reseptor estrogen dan progesteron secara signifikan berkaitan

erat dengan usia penderita saat terdiagnosis kanker payudara, dimana ekspresinya

akan meningkat dengan pertambahan usia. 13

Sel tumor yang mengekspresikan HR memberikan respon baik pada terapi

hormon dan penderita kanker payudara menunjukkan survival rate yang lebih

tinggi, baik disease-free survival (DSF) maupun overall survival (OS), serta

prognosis yang lebih baik.14

Walaupun terapi hormon telah digunakan sebagai

tatalaksana kanker payudara secara rutin dan menunjukkan hasil yang terus

meningkat pada penderita, penatalaksaan yang optimal masih menjadi tantangan

dan terus diupayakan hingga saat ini. 14

b. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (Her2)

Gen Her2 telah diteliti secara luas sejak Slamon et al. menunjukkan

hubungan bermakna amplifikasi Her2 dengan prognosis buruk pada kanker

payudara.15

Her-2 merupakan reseptor tirosin kinase transmembran yang

merupakan famili dari epidermal growth factor receptor (EGFR) dan terdapat

pada kromosom 17q21. 16

Onkogen ini diamplifikasi hingga 20-30% pada kanker

payudara dan diduga sebagai penanda prognosis buruk pada penderita. Adanya

ekspresi gen ini berkaitan dengan agresivitas fenotip dari sel-sel tumor, resistensi

terhadap anti-hormonal dan terapi sitotoksik, serta rendahnya overall survival. 16

7

Pada siklus sel, heterodimerisasi atau homodimerisasi famili dari reseptor

Her2 akan mengaktivasi domain tirosin kinase intraselular sehingga akan

mempromosikan autofosforilasi residu tirosin pada sitoplasma. Hal tersebut

memicu jalur proliferasi sel.17

Status Her2 pada kanker payudara secara rutin diperiksa melalui analisis

imunohistokimia dari protein Her2 atau melalui analisis gen dengan FISH pada

jaringan tumor primer. Meskipun Her2 berkaitan dengan bentuk agresif dari suatu

kanker, subgrup spesifik dari kanker payudara yang dikenal dengan triple

negative breast cancer (TNBC) memiliki keunikan tersendiri dimana jenis ini

resisten terhadap kebanyakan terapi. Subgrup ini dikarakteristikan dengan tidak

adanya ekspresi ER dan PR, serta Her2.17

Berbagai penelitian yang telah

dilakukan belum berhasil menemukan promotor pada jenis kanker payudara ini,

pemberian anti-endokrin maupun anti-HER2 tidak efektif serta kemoterapi

sitotoksik tradisional juga tidak adekuat.18

c. Tumor Protein p53

Gen p53 terlibat dalam beberapa jalur penting, seperti fase istirahat siklus

sel, apoptosis, perbaikan DNA dan penuaan sel yang berperan utama pada

keseimbangan sel secara normal serta menjaga integritas genom. Perubahan gen

p53 akan menyebabkan stres pada sel. Pada kanker payudara, sekitar 30%

penderita menunjukkan adanya mutasi gen p53.19

Studi oleh Alfred et al. menunjukkan ekspresi mutan gen p53 yang

berhubungan dengan tingginya laju proliferasi sel serta rekurensi dini dari kanker

payudara. Mutasi pada gen p53 mengakibatkan perubahan konformasi molekul

serta pemanjangan waktu paruh protein sehingga terjadi akumulasi inti dari gen

tersebut. Akumulasi inti ini adalah indikator dari prognosis klinis yang buruk pada

penderita kanker payudara. Meskipun memiliki nilai prognostik seperti dijelaskan

diatas, belum ada bukti status gen ini sebagai penanda kanker payudara.20

d. Breast Cancer Susceptibility Genes (BRCA 1 & BRCA 2)

Sebanyak 80% kasus yang berhubungan dengan kanker payudara familial

memiliki hubungan dengan salah satu gen herediter pada kanker payudara dan

8

ovarium, yakni BRCA1 dan BRCA2. Gen BRCA diklasifikasikan sebagai tumor-

suppressor gene dan memiliki peran penting pada berbagai proses selular, seperti

regulasi aktivasi dan transkripsi, perbaikan kerusakan DNA, pengontrolan siklus

sel, proliferasi sel dan diferensiasi. 21

Selain kanker payudara, gen ini juga terkait dengan peningkatan risiko

kanker ovarium, prostat dan pankreas. Frekuensi dan spektrum mutasi pada

BRCA1 atau BRCA2 menunjukkan variasi pada berbagai etnik dan area geografis

yang mungkin disebabkan oleh perbedaan gaya hidup dan karakteristik genetik

masing-masing. Penelitian terdahulu melaporkan peran maternal atau paternal

yang diturunkan pada mutasi BRCA memberikan risiko terjadinya kanker

payudara. 21

e. KI-67

KI-67 merupakan salah satu penanda proliferasi sel yang berhubungan erat

dengan kontrol siklus sel. KI-67 adalah protein antigen nuklear yang hanya

muncul pada inti dari suatu siklus sel. Protein ini menstimulasi produksi antibodi

sebagai penanda antigen tumor yang ditemukan pada sel-sel kanker payudara.

Dengan demikian, pemberian antibodi KI-67 akan menunjukkan suatu reaksi

sehingga didapatkan pewarnaan inti sel.

Umumnya protein ini diekspresikan pada proliferasi sel normal dalam

jumlah kecil.22

U.S. National Library of Medicine mendefinisikan KI-67 sebagai

sebuah siklus sel dan penanda pertumbuhan tumor yang dapat terdeteksi melalui

metode imunositokimia. Penelitian Trihia et al. menunjukkan bahwa deteksi KI-67

merupakan metode yang tepat untuk mengenali tahap mitosis dalam sistem

grading, serta memprediksi derajat diferensiasi gambaran histologi. KI-67 juga

merupakan faktor prognosis terhadap invasi vaskuler, ukuran tumor, keterlibatan

kelenjar limfe, serta angka survival rate pada pasien kanker payudara. 23

Peran pemeriksaan KI-67 sebagai penanda prognosis kanker payudara

hingga saat ini masih terus dipelajari. Oleh karena itu, St. Gallen Consensus

Conference menganjurkan penggunaan indeks KI-67 sebagai salah satu faktor

prognosis yang penting pada kanker payudara, di samping reseptor estrogen (ER),

9

reseptor progesteron (PR), serta human epidermal growth factor receptor (Her-2).

24

2.2.2. Peran NF-KB

Aktivitas faktor transkripsi NF-KB pada apoptosis dan jalur proliferasi sel,

serta adhesi dan angiogenesis, NF-KB memainkan peran dalam tumorigenesis.25

Pengaruh regulasi NF-KB pada ekspresi berbagai tumor-promoting cell (misalnya

MMP, sikloksigenase-2, kemokin, dan sitokin inflamasi) menunjukkan perannya

yang signifikan pada pertumbuhan kanker. Peran lain NF-KB pada tumorigenesis

seperti peningkatan ekspresi proto-onkogen (c-myc dan siklin-D1) yang

menstimulasi proliferasi sel secara langsung. 26

Protein adapter tidak memicu aktivitas kinase, namun meregulasi interaksi

protein-protein serta membantu pembentukan kompleks protein yang berperan

pada jalur transduksi sinyal.25

Protein Gab2 merupakan salah satu protein adapter

yang ekspresinya berlebih pada kanker payudara. Protein ini memicu jalur

pensinyalan dengan merekrut protein yang mengandung SH2, seperti PI3K, Shc,

serta Shp2. 25

Selain itu, aktivasi jalur sinyal Ras umumnya ditemukan pada progresi

tumor payudara. Adapter protein (Shc dan Grb2) membentuk kompleks spesifik

dengan bentuk aktif dari onkoprotein (Neu dan PyVmT). Gabungan ini

menstimulasi sinyal Ras. Fenomena lanjutan dari aktivasi Ras ialah perekrutan

molekul-molekul efektor, termasuk PI3K, Raf serin kinase, GAP, dan Ras-related

protein (Ral). 25

(lihat Gambar 2.5).

10

Gambar 2.5. Jalur Sinyal Ras/MAPKs. MAPK ialah bagian dari protein kinase Ser/Thr yang tersebar pada

eukariot dan berperan pada program selular, seperti proliferasi sel, diferensiasi sel, pergerakan sel, serta

kematian sel. MAPK = mitogen-activated protein kinases); MAPKKs = MAPK-kinases; MAPKKKs =

MAPKK-kinases. 25

2.2.3. Disregulasi Siklus Sel

Disregulasi siklus sel menyebabkan terjadinya proliferasi sel ganas dan

tumorigenesis. Sebagai contoh, siklin-D1 ditemukan mengalami ekspresi yang

berlebihan pada penderita kanker payudara. 27

a. Peran enzim matriks ekstraselular (ECM)

Peran enzim matriks ekstraselular, seperti katepsin dan plasmin, pada

tumorigenesis dan metastasis menjadi perhatian banyak ahli. Matriks

metalloproteinase (MMP) adalah golongan enzim pemecah matriks, yang

berkaitan dengan progresi tumor, metastasis, serta prognosis buruk. Sel tumor

harus memecah stroma di sekelilingnya untuk dapat mencapai pembuluh darah.

Oleh karena itu, enzim pemecah ini mengontrol tahap primer dari invasi dan

metastasis. Peran MMP2, MMP3, MMP7 serta MMP9 telah dibuktikan dalam

penelitian terdahulu. 28,29

b. Mutasi tumor suprressor gene

Transforming growth factor- (TGF-) adalah sitokin yang menginduksi

fase istirahat pada pertumbuhan sel epitel normal. Efek sitostatik dari TGF-

tampak pada tahap awal pertumbuhan tumor dan dimediasi melalui regulasi

11

apoptosis maupun proliferasi sel. Pada kanker payudara, didapatkan ekspresi

berlebih dari TGF-.25

Tumor supresor lain yang juga berperan penting pada pertumbuhan kanker

payudara adalah p53.25

Di samping itu, insulin-like growth factor (IGF) dilaporkan

memiliki efek pada pertumbuhan kanker payudara. Sebuah penelitian

membuktikan bahwa asam retinoat memediasi efek inhibisi pada pertumbuhan sel

kanker payudara “MCF7” melalui reduksi selektif pada insulin receptor subtype-1

(IRS-1) sehingga menurunkan regulasi IP3-kinase atau AKT. 25

Tingginya kadar

Irs-1 pada penderita kanker payudara berkaitan dengan peningkatan angka

rekurensi penyakit. Aktivasi kaskade PI3K/PDK/Akt juga menurunkan sensitivitas

sel MCF7 terhadap obat anti-kanker. 25

(lihat Gambar 2.6).

Gambar 2.6. Sinyal PI3K/AKT. Kaskade AKT diaktivasi oleh reseptor tirosin kinase, integrin,

reseptor sel B dan T, reseptor sitokin, reseptor protein G, serta stimulus lain yang menginduksi

produksi fosfatidilinositor 3,4,5 trifosfat oleh fosfoinositida 3-kinase (PI3K). 25

12

2.2.4. Breast Cancer Stem Cell (CSCs)

Beberapa tahun terakhir, cancer stem cells (CSCs) menjadi perhatian besar

dalam dunia kesehatan. Berbagai penelitian membuktikan dengan jelas bahwa

jaringan payudara yang mengandung CSCs memiliki peran yang esensial pada

pembentukan serta pertumbuhan kanker payudara. 25

Hipotesis CSC menyebutkan

bahwa tissue-specific stem cells (SCs) dan atau progenitor-progenitor awal

merupakan penyebab utama dari sifat ganas suatu kanker. 25

Terapi hormon atau kontrasepsi oral diketahui meningkatkan risiko

pertumbuhan tumor payudara karena proliferasi sel-sel yang selama ini dorman

dalam tubuh. Reseptor alfa estrogen (Era) memiliki peran penting pada

perkembangan sel payudara normal. Perubahan genetik pada reseptor estrogen

(ER) memiliki efek penting pada karsinogenesis payudara. Polimorfisme juga

diduga sebagai penyebab peningkatan risiko kanker payudara yang berkaitan

dengan estrogen. 30

(lihat Gambar 2.7).

Gambar 2.7. Efek Estrogen dan Progestin pada Breast CSCs. 25

13

Di sisi lain, progestin mampu meningkatkan regulasi faktor pertumbuhan

dan reseptor sitokin pada permukaan sel. Progestin juga berperan pada regulasi

dari beberapa efektor intraselular, termasuk Stat 5. 30

Pengaruh estrogen, progesterone, dan progestin pada CSCs payudara sudah

banyak diketahui. Progesteron dan progestin secara khusus berperan pada bentuk

menengah dari breast cancer stem, menginduksi bentuk tersebut untuk kembali

pada bentuk primitif breast CSC sehingga memperbesar kumpulan SCs yang

ganas. 31

Sel-sel ini tidak dapat dikontrol oleh lingkungan mikro. Sebaliknya,

estrogen menginduksi proliferasi progenitor-progenitor abnormal yang

menyebabkan tumor payudara. 31

2.2.5 Glikoprotein-P dan breast cancer resistance protein (Bcrp)

Glikoprotein-P dan Bcrp berperan penting pada resistensi dan respon terapi

pada pengobatan kanker payudara serta mutasi gen MDR (pengkode glikoprotein-

P). Dari golongan glikoprotein, glycoprotein non-metastatic B (GPNMB)

meningkatkan metastasis kanker payudara pada percobaan hewan secara in vivo.25

STAT (stands for signal transducer and activator of transcription) adalah

faktor transkripsi sitoplasmik laten yang berperan pada jalur pensinyalan sitokin. 25

Protein ini dibutuhkan pada pertumbuhan, kehidupan, diferensiasi, serta motilitas

sel normal. 25

STAT membutuhkan tirosin fosforilasi untuk aktivasi. Saat proses

aktivasi, STAT dipindahkan ke dalam nukleus, di mana terjadi pengikatan dengan

promotor dari gen target serta mengaktivasi transkripsi gen tersebut. 25

(lihat

Gambar 2.8).

14

Gambar 2.8. Peran jalur sinyal Stat3 pada metastasis kanker. 25

2.2.6. Gen Supresor Metastasis

a. E-cadherin

E-cadherin terbukti memiliki kaitan negatif dengan potensi invasi tumor.

Penurunan atau hilangnya ekspresi E-cadherin pada sel-sel karsinoma

menyebabkan peningkatan metastasis tumor karena berkurangnya perlekatan sel

tumor dan meningkatnya motilitas sel. 32

b. Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)

TIMP menghambat aktivitas matriks proteinase (MMPs). Oleh sebab itu,

metastasis tumor dihambat. 33

c. Peran mikro-RNAs (miRNA)

Telah diketahui bahwa perubahan gen-gen yang tidak terkode, termasuk

miRNA, berkaitan dengan patogenesis kanker. Mikro-RNA memodulasi ekspresi

berbagai gen melalui pembelahan molekul-molekul mRNA atau penghambatan

translasi gen tersebut. 25

Hal tersebut menyebabkan terjadinya variasi proses

fisiologis dan patologis, termasuk perkembangan, diferensiasi, proliferasi sel,

kematian sel terprogram, inisiasi kanker, dan metastasis. 25

Penting untuk diketahui

bahwa sebuah miRNA saja dapat mempengaruhi ekspresi dari ratusan protein.

15

MiRNA menunjukkan pengaruhnya pada beberapa tahap dari pertumbuhan tumor

dan metastasis. Pembelahan sel kanker, migrasi, invasi, motilitas, dan angiogenesis

terpengaruh oleh modulator ini.25

Gambar 2.9. miRNAs dan Fungsinya pada Kanker25

2.3. Pembaruan dari Konsensus St Gallen 2011

Sesi ilmiah dibuka pertama kali oleh Dr Jose Baselga (New York) dengan

penjelasan komprehensif mengenai peran inhibitor PIK3CA pada berbagai subtipe

kanker payudara. Peran pendorong pada jalur ini tidak hanya muncul pada respon

endokrin pada penyakit, tetapi juga pada triple-negative breast cancer (TNBC). 3

Bukti ilmiah terbaru diungkapkan oleh Dr Angelo Di Leo (Oxford), di mana

penelitian meta-analisis menunjukkan manfaat lebih baik pemberian pada

kemoterapi adjuvan dibandingkan tanpa kemoterapi, peningkatan hasil dengan

terapi antrasiklin daripada CMF, peningkatan yang kecil namun signifikan pada

angka bebas kanker (DFS), serta angka kelangsungan hidup (OS) dengan

penambahan taxane pada terapi antrasiklin. Manfaat penelitian meta-analisis ini

berpotensi menimbulkan kontradiksi terhadap pemahaman kita terhadap kanker

payudara sebagai penyakit yang kompleks, bukan sebagai penyakit tunggal.

Peningkatan peran sifat biologi tumor pada respons terapi sistemik saat ini telah

diketahui, namun hal ini belum dapat diaplikasikan karena penelitian yang sudah

ada sebelumnya tidak memiliki data-data karakteristik yang kuat, seperti indeks

proliferasi, subtipe intrinsik, dan mekanisme perbaikan pada DNA. 3

16

Dr WD Folukes (Kanada) mendiskusikan mengenai target-target yang

muncul pada tipe TNBC. Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa beberapa

subtipe TNBC dapat memberi respon yang berbeda terhadap strategi terapi

tertentu. Apabila tipe dengan disfungsi perbaikan rekombinasi DNA homolog

(contoh mutan dari BRCA1 atau 2) memberikan hasil terhadap inhitor PARP atau

garam platinum, subtipe lainnya memberikan hasil pada inhibitor PIK3CA/mTOR

(contoh TNBC dengan mutasi PIK3CA dan/atau hilangnya fungsi PTEN) atau

terapi reseptor anti-androgen (misalnya reseptor androgen luminal TNBCs).

Sangat memungkinkan, di masa mendatang, bahwa terapi kombinasi yang

ditujukan pada lebih dari satu jalur penyakit akan lebih berhasil bila dibandingkan

dengan yang ditujukan untuk jalur tunggal, seperti heterogenitas gen intratumor

yang didapatkan pada TNBCs. 3

Dr K Osborne menyampaikan kuliahnya mengenai mekanisme resistensi

pada terapi endokrin. Hiperaktivitas sinyal PI3K berkaitan dengan subtipe ER(+)

yang lebih agresif pada kanker payudara dan berkontribusi terhadap resistensi

terapi endokrin. Aktivasi jalur PI3K yang tinggi terkait dengan kanker tipe luminal

B dan berhubungan dengan rendahnya ekspresi ER. Kami mengembangkan studi

model untuk mempelajari efek aktivasi jalur PI3K pada resistensi terapi endokrin

dan penggunaannya pada variasi jalur inhibitor secara tunggal, serta secara

kombinasi untuk memberi petunjuk kombinasi inhibitor manakah yang lebih

optimal dalam aplikasi praktik sehari-hari. 3

2.4. Aplikasi Klinis pada Teknologi Genomik

Dr MJC Ellis dari St Louis, MO, USA, menginspirasi peserta dengan

membahas penerapan seluruh generasi teknologi tinggi tambahan untuk

penanganan pasien dengan kanker payudara. Pendekatan analisis genom yang luas

akan menghasilkan gambaran biologi tumor yang lebih lengkap di setiap individu.

Gabungan pengetahuan dasar yang disediakan oleh studi sekuensing generasi baru

ini belum pernah terjadi sebelumnya, tetapi akan memakan waktu bertahun-tahun

sebelum semua hipotesis terapi yang diangkat dari database besar ini diteliti. Bila

jenis terapi baru ini muncul maka terdapat peluang pada kanker payudara jenis

luminal teratasi. Dr Ellis menyimpulkan bahwa paradigma pengobatan baru karena

17

itu berkembang, dimana analisis genom dalam akan mendorong keputusan

pengobatan berdasarkan pada farmakope jenis sel dan jalur terapi yang tepat.3

Dr DF Hayes dari Amerika Serikat, meneliti kemungkinan gagalnya terapi

dengan pendekatan 'omics' secara individual. Setelah uji berdasar „omics‟ secara

analitis dikembangkan agar memiliki validitas klinis dan / atau biologis, tim

investigasi mungkin akan mengikuti jalur tertentu untuk membangun perangkat

klinis sehingga dapat diterima oleh badan pengawas dan pedoman: yaitu, studi

prospektif retrospektif atau prospektif di mana uji berdasar „omics‟ itulah yang

menjadi tujuan utama dari percobaan itu. Jalur ini ketat dan karenanya tidak akan

mudah dilakukan. Dr Hayes menyimpulkan bahwa jika kami menerapkan uji ini

untuk menangani langsung pasien, kami harus mendekati ilmu pengembangan

biomarker dengan ketelitian yang sama yang digunakan untuk pengelolaan agen

terapeutik. Dr P Bertheau dari Paris, Perancis, membahas respon kemoterapi yang

dimediasi p53 pada subtipe kanker payudara. Dalam ER+TP53 kanker payudara

tipe ganas, penghambatan respon apoptosis p53 yang diinduksi ER akan

menyebabkan penuaan sel tumor dan resistensi pada pengobatan. Sebaliknya,

dalam kanker payudara ER-TP53-nya bermutasi, terutama pada mereka yang telah

kehilangan kedua alel TP53, akumulasi kelainan genetik akan ini menyebabkan

gangguan mitosis dan respon terapi yang lebih baik. Mengingat hasil yang baru-

baru ini, dampak p53 pada kanker payudara harus dipertimbangkan kembali. 3

Dr CM Perou dari University of North Carolina, NC, USA, menyampaikan

kuliah yang masih baru mengenai prediksi dalam respon pengobatan dengan uji

profil ekspresi gen.34

Secara klinis dan genomik, kanker payudara merupakan penyakit yang

heterogen. Terdapat 6 subtipe yang telah ditemukan 10 tahun yang lalu

berdasarkan ciri transkripsionalnya dan digambarkan sebagai luminal A, luminal

B, ERBB2-enriched, basal like, claudin low, dan normal like. Pada kanker

payudara, garis – garis sel mirip dengan banyak ciri molekuler dari tumor dimana

mereka berasal dan karenanya merupakan model preklinik yang berguna sebagai

strategi untuk mengeksplorasi petunjuk kemungkinan perkembangan.

Pada

penelitian yang dilakukan oleh Daemen dkk, mendapatkan hasil bahwa dengan

memberikan terapi sesuai subtipe transkripsional akan meningkatkan respon dan

18

termasuk dari gambaran tambahan dari tipe profil data yang lain salah satunya dari

TCGA menambahkan keuntungan. 35

Gambar 2.10. Heatmap representation of predicted sensitivity in the TCGA population35

2.5. Genetik, Prevensi, dan Metabolisme

Dr RT Chlebowsky dari Los Angeles, CA, Amerika Serikat, membahas

dampak nutrisi dan aktivitas fisik terhadap kejadian kanker payudara dan

kekambuhan. Sementara dampak definitif nutrisi dan aktivitas klinis pada hasil

klinis kanker payudara menunggu hasil uji klinis secara acak. Bukti yang ada

menunjukkan intervensi tersebut cukup bisa dipertimbangkan untuk dimasukkan

dalam manajemen kanker payudara saat ini. 3

Dr M Dowsett dari London, Inggris, melaporkan hubungan antara hormon

seks dan risiko kanker payudara. Penggunaan uji yang sangat sensitif

mengungkapkan bahwa hubungan antara BMI dan uji estrogen plasma tetap pada

pasien inhibitor aromatase, dan bahwa kenaikan terukur dalam plasma kadar

estrogen terjadi dengan beberapa sediaan estrogen vagina yang menjadi perhatian

dalam kaitannya dengan efektivitas pengobatan. 3

Dr Judy Garber dari Boston, MA, USA, menggambarkan implikasi klinis

potensi mutasi sel germinal pada pasien dengan keturunan kanker payudara.

Meskipun hasil yang menjanjikan dalam respon patologis secara lengkap yang

disebabkan oleh monoterapi cisplatin pada pasien BRCA-bermutasi, kita tidak

19

memiliki bukti yang cukup untuk memasukkannya sebagai standar perawatan

dalam praktek pengobatan sehari–hari pada pasien dengan kanker payudara TN

BRCA-bermutasi. Dr P Goodwin dari Toronto, Kanada, memberikan ceramah

yang luar biasa tentang dampak metabolisme pada kanker payudara. Terdapat

kebutuhan mendesak untuk studi penurunan berat badan yang cukup kuat sebagai

pendukung untuk menguji dampak dari intervensi penurunan berat badan yang

efektif pada kanker payudara. 3

Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Eccles dkk, faktor genetik

mempunyai peranan penting pada terjadinya kanker payudara. Gen – gen yang

diketahui pada kanker payudara (BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2,

BRIP1, TP53, PTEN, CDH1 dan STK11) merupakan 25 – 30% gen yang

diturunkan. Bukti dari studi kolaborasi onkologi dengan lingkup gen Illumina

menduga bahwa single nucleotide polymorphism (SNPs) berkontribusi pada 14%

gen yang diturunkan, sehingga hanya menyisakan sekitar 50% yang belum

diketahui.36

Gambar 2.11. Genetik pada keluarga yang terkena kanker36

Berdasarkan jurnal nutrisi pada tahun 2004, bila kita mengkonsumsi makanan anti

kanker dapat menurunkan angka kejadian kanker payudara sebesar 60%.37

20

2.6. Stroma dan Tumor Crosstalk

Dr F Bertolini dari Milan, menyampaikan studi tentang hubungan antara

white adipose tissue (WAT) dengan sel-sel kanker payudara. Studi ini

menunjukkan bahwa transplantasi WAT manusia dapat menyebabkan

pertumbuhan dan angiogenesis kanker payudara serta metastasis melalui

mekanisme yang kompleks.3

Dr RE Coleman dari Sheffield, Inggris, menjelaskan hubungan lingkungan

mikro dengan metastasis tulang pada kanker payudara. Metastasis tulang

merupakan hasil interaksi antara sel-sel kanker dalam lingkungan mikro sumsum

tulang, sel induk hemapoietik, dan sel-sel tulang yang normal. Pemahaman pada

proses yang kompleks ini terus berkembang dalam beberapa tahun terakhir dan

memberikan alternatif strategi untuk mencegah metastasis melalui pengobatan

bertarget tulang sehingga lingkungan mikro sumsum tulang dapat diubah. 3

Peningkatan angka bebas kanker (Disease Free Survival/DFS) dan angka

kelangsungan hidup (Overall Survival/OS) pada perempuan dengan kanker

payudara stadium awal dilaporkan pada sejumlah besar uji adjuvan secara acak

dari zoledronic acid intravena dan clodronate oral. 3

Dr R Kebel dari Toronto membahas terapi angiogenesis pada kanker

payudara. Hasil dari uji adjuvan dengan bevacizumab III fase ketiga (juga

termasuk kombinasi dengan kemoterapi) dua pada kanker kolorektal (CO8 dan

AVANT) dan satu pada kanker payudara (BEATRICE) tidak menunjukkan

manfaat pada angka bebas kanker, bahkan menunjukkan penurunan pada hasil

prognosis (AVANT). Hasil ini menunjukkan potensi peningkatan nilai pada

penggunaan model penyakit stadium dini atau lanjut pascaoperasi. Terkait hal

tersebut, Dr Kerbel dan timnya menemukan bahwa beberapa perbedaan regimen

kemoterapi metronomic dosis rendah, misalnya cyclophosphamide ditambah 5-FU

oral prodrug UFT atau topotectan oral ditambah obat antiangiogenik (contoh:

pazopanib), efektif bila digunakan sebagai terapi kanker payudara dengan

metastasis lanjut. 3

21

2.7. Skrining, Diagnosis dan Pemeriksaan Patologi

Implementasi program skrining payudara berbasis populasi, jaminan

prioritas kualitas kegiatan seperti pelatihan dan audit, yang bersama-sama

mendirikan unit spesialis payudara untuk pengelolaan lesi payudara terdeteksi di

dalam atau di luar program skrining adalah dianggap penting untuk mencapai

tujuan. 3

Hasil percobaan acak mengarah pada pelaksanaan regional dan skrining

berbasis populasi program nasional untuk kanker payudara pada setidaknya 22

negara di seluruh dunia pada pertengahan 1990-an (Shapiro et al). Jaringan Kanker

Eropa telah mempunyai jaringan skrining Uni Eropa yang telah terintegrasi, 23

negara Eropa telah dilaksanakan atau sedang membangun mamografi sebagai

dasar program skrining payudara nasional. 38

Kelompok kerja ahli Badan

Internasional untuk Penelitian Kanker telah mengkaji bukti dan dikonfirmasi

bahwa layanan skrining harus ditawarkan sebagai kebijakan kesehatan masyarakat

untuk wanita usia 50-69 dilakukan mamografi dua-tahunan. Hal ini sesuai dengan

Rekomendasi Dewan Uni Eropa 2 Desember 2003 tentang Skrining Kanker. 38

Diagnosis dilakukan berdasarkan klinis, radiologis dan pemeriksaan

patologis. Pemeriksaan klinis termasuk palpasi bimanual payudara dan kelenjar

getah bening regional setempat. Pemeriksaan radiologi meliputi mamografi

bilateral dan USG payudara (dan getah bening regional tergantung keahlian). MRI

payudara tidak diperlukan sebagai prosedur rutin, tetapi dapat dipertimbangkan

pada kasus yang melibatkan diagnostik yang timbul penyulit, misalnya karena

jaringan payudara yang padat terutama pada wanita muda dan dalam kasus kanker

payudara familial terkait dengan mutasi BRCA, atau status positif getah bening

aksila dengan tumor primer yang tersembunyi di payudara, atau di mana beberapa

fokus tumor yang dicurigai. diagnosis patologis harus didasarkan pada biopsi

jarum diperoleh dengan manual, atau sebaiknya dengan USG atau bimbingan

stereotactic. Biopsi jarum, atau jika itu tidak mungkin, setidaknya aspirasi jarum

halus menunjukkan karsinoma harus diperoleh sebelum operasi bedah. Diagnosis

patologis akhir harus dibuat menurut World Health Organitation (WHO)

klasifikasi dan tumor-node-metastasis (TNM) tingkatan sistim analisis semua

jaringan terangkat. 39

22

Penilaian patologis pasca operasi dari bedah spesimen harus dilakukan

sesuai dengan sistem pTNM yang meliputi: jumlah, lokasi dan diameter

maksimum tumor terangkat, jumlah total terangkat dan jumlah positif kelenjar

getah bening, dan sejauh mana metastasis di kelenjar getah bening [sel tumor

terisolasi, micrometastases (0,2-2 mm), macrometastases]. Biopsi jaringan sentinel

yang direkomendasikan merupakan prosedur untuk melakukan bedah aksila untuk

pasien dengan jaringan-negatif (cN0) kanker payudara secara klinis. Laporan

tersebut juga termasuk tipe histologis dan kelas tumor (menggunakan sistem

penilaian standar), evaluasi margin reseksi termasuk lokasi dan jarak minimum

margin, pembuluh darah dan invasi lymphovascular; imunohistokimia evaluasi ER

dan PR menggunakan standar penilaian metodologi (misalnya Allred atau H-nilai),

sproliferasi penanda seperti Ki67 indeks pelabelan, dan imunohistokimia. Status

amplifikasi dapat ditentukan langsung dari semua tumor menggunakan in situ

hybridization (FISH atau CISH), replacing imunohistokimia (IHC), atau hanya

dari tumor dengan ambigu (2+) IHC [II, B]. Parameter klinis telah diintegrasikan

ke dalam penilaian yang memungkinkan perkiraan kekambuhan dan kematian dari

kanker payudara secara akurat diperkirakan; contoh termasuk Nottingham indeks

prognostik atau Adjuvant (www.adjuvantonline.com). Profil ekspresi gen seperti

MammaprintTM

atau Oncotype Dx Kekambuhan Skor dapat digunakan untuk

mendapatkan prognostik tambahan dan / atau prediksi informasi untuk melengkapi

penilaian patologi dan untuk memprediksi respon terhadap adjuvan kemoterapi,

khususnya pada pasien dengan awal ERpositive kanker payudara. 39

2.8. Penelitian Diagnostik dan Terapi

Sesi ini membuka jendela ke masa depan tentang pengobatan personal untuk

pasien dengan kanker payudara. Dr F Andre dari Paris membahas peran prediktor

molekuler untuk resiko stratifikasi, menyesuaikan dengan terapi adjuvan.

Identifikasi subkelompok pasien dapat menyebabkan penurunan indikasi

kemoterapi adjuvan, berdasarkan identifikasi dari subpopulasi pasien dengan

resiko kambuh yang sangat rendah. Identifikasi kelompok tersebut dapat dikaitkan

dengan resiko potensial dari pasien yang tidak diobati yang sebenarnya dapat

memperoleh manfaat dari kemoterapi adjuvan. Dalam rangka mengilustrasikan

23

penelitian yang sedang berlangsung tentang topik ini, ia membahas potensial

penggunaan dari Ki67, limfosit tumor-inflitrating, dan penyakit yang masih ada

untuk membuat keputusan pengobatan. 3

Dr C Sotiriou, dari Belgia, menilai peran prediktif dan prognostik dari tanda

imun pada pasien dengan kanker payudara. Kelompoknya menunjukkan bahwa

bentuk respon imun, bentuk STAT1, dikaitkan dengan adanya TN dan HER2+

pada pasien, dan pada subtipe kanker payudara yang sama. Peneliti lain

menunjukkan bahwa gen imun yang kuat dapat mengidentifikasi subkelompok

pasien dengan prognosis yang lebih baik. 3

Fakta juga menunjukkan bahwa aktivitas imun dapat memediasi efek

antitumor dari beberapa obat antikanker. Dr G Curigliano dari Milan, memberi

perhatian pada imunoterapi potensial pada pasien dengan kanker payudara dini.

Kanker mampu bersembunyi dari sitem imun dengan memanfaatkan serangkaian

mekanisme menghindar yang dikembangkan untuk menghindari autoimunitas

(mekanisme toleransi). Salah satu mekanisme adalah pengambilan tempat

pemeriksaan sel imun intrinsik yang diinduksi pada aktivasi sel T. Blokade dari

salah satu tempat ini, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) atau

reseptor programmed death-1 (PD-1), beberapa waktu yang lalu diberikan fakta

awal aktvitas dari pendekatan modulasi imun sebagai pengobatan tumor padat.

Keterbatasan di masa depan dalam pengobatan kanker adalah diperlukannya

identifikasi dari target potensial untuk personalisasi terapi. Sistem imun dapat

mengingat target, sehingga setelah sistem imun dapat mengidentifikasi dengan

benar maka dapat memediasi respon tumor dalam waktu lama.3

Pasien dengan gejala yang mungkin disebabkan oleh kanker payudara

dirujuk oleh dokter ke rumah sakit setempat yang memiliki klinik khusus kanker

payudara. Selain itu perempuan berusia antara 50-70 tahun dihimbau untuk

melakukan skreening dengan mamografi setiap 3 tahun. Untuk kebanyakan pasien

diagnosis kanker payudara dibuat melalui tiga penilaian, yaitu pemeriksaan klinis,

mammografi dan/atau pencitraan USG, dan biopsi inti dan/atau fine needle

aspiration. 38

Pengobatan dan perawatan harus mempertimbangkan kebutuhan dan pilihan

pasien. Pasien dengan kanker payudara awal atau lanjut harus memiliki

24

kesempatan untuk membuat keputusan tentang perawatan dan pengobatan mereka,

dengan ahli kesehatan mereka (dokter). Jika pasien setuju , keluarga dan pengasuh

harus memiliki kesempatan untuk terlibat dalam keputusan tentang pengobatan

dan perawatan. Keluarga dan perawat juga harus diberi informasi dan dukungan

yang mereka butuhkan.38

Terdapat beberapa terapi untuk kanker payudara, yang diberikan sesuai

dengan kondisi pasien, antara lain: 38

o Pembedahan, untuk semua pasien yang dilakukan operasi payudara

konservatif dengan Ductal Carcinoma In Situ, minimal 2 mm dari tepi radial

dari eksisi, dianjurkan dengan pemeriksaan patologis. Re - eksisi harus

dipertimbangkan jika tepi kurang dari 2 mm. Pasien dengan Paget’s disease

pada puting, disarankan untuk melakukan operasi payudara konservatif

dengan pengangkatan puting-areola sebagai alternatif mastektomi.

o Terapi endokrin. Jangan menawarkan terapi adjuvant ablasi/supresi ovarium

pada wanita premenopause dengan kanker payudara invasif awal ER (estrogen

receptor) - positif yang sedang dirawat dengan tamoxifen dan , jika ada

indikasi lakukan kemoterapi . Wanita postmenopause dengan kanker payudara

invasif dini ER - positif yang tidak dianggap berisiko rendah disarankan

inhibitor aromatase, baik anastrozole atau letrozole, sebagai terapi adjuvant

awal mereka. Penawaran tamoxifen jika inhibitor aromatase tidak ditoleransi

atau kontraindikasi. Tidak dianjurkan terapi adjuvant tamoxifen setelah

operasi konservatif pada pasien Ductus Carcinoma In Situ (DCIS).

o Kemoterapi. Disarankan docetaxel pada pasien dengan kanker payudara

dengan kelenjar limfe positif sebagai bagian dari regimen kemoterapi adjuvan.

Dilarang menggunakan paclitaxel sebagai pengobatan adjuvant untuk kanker

payudara dengan kelenjar limfe positif.

o Terapi Biologis. Disarankan trastuzumab, diberikan pada interval 3 minggu

selama 1 tahun atau jika terjadi kekambuhan (periode yang paling pendek),

sebagai pengobatan adjuvant untuk wanita dengan kanker payudara invasif

dini dengan Her2 – positif setelah operasi, kemoterapi, dan radioterapi bila

dapat dilakukan.

o Radioterapi. Beberapa pasien yang dilakukan radioterapi antara lain:

25

Pasien dengan kanker payudara invasif dini yang telah dilakukan operasi

dengan tepi yang jelas harus dilakukan radioterapi.

Pasien dengan DCIS setelah operasi konservatif payudara yang memadai.

Radioterapi thorax pada pasien dengan kanker payudara invasif awal yang

telah dilakukan mastektomi dan memiliki risiko tinggi kekambuhan lokal.

Pasien dengan risiko tinggi kekambuhan lokal termasuk orang-orang

dengan empat atau lebih kelenjar getah bening aksila positif.

2.9. Kemajuan Pembedahan pada Kanker Payudara Stadium Dini

Dr V GA limberti dari Milan, Italia, mendiskusikan peran biopsi nodus

sentinel (SN) pada penanganan pasien kanker payudara yang dapat dioperasi. Saat

ini jelas bahwa jalan terbaik untuk menangani nodus sentinel yang positif adalah

tidak mengerjakan sesuatu yang lebih lanjut pada aksila, tetapi dengan

memberikan radiasi dan terapi ajuvan sistemik pada payudara. Di masa depan, kita

tidak perlu menggunakan metode operasi untuk menentukan apakah aksila

terpapar, dan bahkan jika aksila positif, diseksi aksila sekarang tampaknya menjadi

overtreatment pada kebanyakan kasus.3

Dr. M Hamdi dari Brussels Belgia, membahas tentang operasi rekonstruktif

dan onkoplastik. Pedicled perforator flap merupakan konsep baru dari operasi

payudara. Di samping keuntungan fungsional karena sedikitnya morbiditas tempat

donor, ini juga memberikan keuntungan dalam pembentukan flap dan memberikan

hasil estetik yang lebih baik dan kepuasan pasien yang lebih tinggi. 3

Dr M Morrow dari New York, Amerika, mendiskusikan personalisasi

operasi di era subtype kanker payudara. Keuntungan dari terapi sitemik pada

kontrol lokal dapat menurunkan intensitas terapi lokal (operasi dan radioterapi),

dan pendekatan untuk mengoptimalkan terapi lokal tersebut tidak boleh seragam

melebihi subtype molekular kanker payudara. 3

Dr EJT Rutgers dari Amsterdam, Belanda, mendiskusikan kontraindikasi

dari terapi konservasi payudara (BCT). Beberapa situasi klinis dapat meningkatkan

resiko kambuh dan harus didiskusikan dengan pasien. Konservasi payudara (BCT)

sebaiknya dilakukan dengan hati-hati dengan syarat: wanita sangat muda (<35

tahun), atau karsinoma ductal insitu (dikabarkan dengan mikrokalsifikasi luas)

26

yang mencakup seperempat dari payudara, secara khusus pada wanita usia di

bawah 40 tahun. Prof WC Wood dari Atlanta, GA, Amerika, menyampaikan

pengaruh jarak yang dekat/positif pada kekeambuhan kanker payudara. Jarak

jaringan normal di atas tumor primer yang secara signifikan mengurangi resiko

dari kekambuhan lokal masih belum diketahui. Data yang cukup tersedia untuk

mengatakan bahwa di era terapi sistemik, teknik terapi radiasi yang bagus, dan

booster jika tidak ditemukan batas yang jelas di sekeliling tumor. Akan tetapi,

ukuran tumor yang lebih besar dan biologi agresif menjadi alasan yang

meragukan, yang justeru sel lapis tunggal pada penelitian histologi secara akurat

menggambarkan jarak yang jelas. Karena di dalam pengambilan keputusan medis,

penilaian yang bijak harus menggabungkan semua faktor yang diketahui untuk

memperoleh rekomendasi yang baik. Ada beberapa syarat yang akan menjamin

prosedur bedah kedua untuk jarak yang dekat tapi jelas.3

Kebanyakan tumor padat, seperti kanker payudara, mempunyai kemampuan

untuk metastasis ke nodus limfatikus regional. Oleh karena itu, ada suatu

persetujuan bahwa diseksi nodus limfatikus regional disarankan pada pasien yang

secara klinis mempunyai nodus yang mencurigakan atau secara patologis terbukti

metastasis ke nodus limfatikus regional. Akan tetapi, kontroversi yang besar

timbul dengan memperhatikan kegunaan dari diseksi nodus limfatikus pada pasien

yang secara klinis tidak dapat diraba nodus limfatikusnya, karena sebagian besar

pasien ini adalah tanpa metastasis nodal, maka dari itu, tidak ada gunanya diseksi

nodus limfatikus. Sebagai alternatif, pada tahun 1990 Morton memperkenalkan

hipotesis nodus limfatikus sentinel di Annual Meeting of The Society of Surgical

Oncology di Washington DC. Hipotesisnya tersebut merupakan modifikasi dari

konsep nodus limfatikus yang mana diajukan Cabanas untuk penanganan pasien

dengan kanker penis tahun 1977. 3

Kanker payudara merupakan keganasan yang paling berbahaya dan menjadi

penyebab kematian akibat kanker di dunia barat saat ini. Status nodus limfatikus

aksila merupakan faktor prognostik yang sangat penting pada pasien kanker

payudara. Oleh karena itu, evaluasi nodus menjadi bagian penting pada

penanganan kanker payudara. Maka dari itu, diseksi nodus limfatikus aksila

menjadi komponen yang berhubungan dengan penanganan secara bedah pada

27

kanker payudara invasif. Akan tetapi, diseksi nodus limfatikus juga menyebabkan

morbiditas yang signifikan, pada 15-20% pasien, limfedema permanen telah

dilaporkan. Komplikasi yang lain seperti infeksi luka, seroma,kelemahan tangan,

penurunan pergerakan bahu dan perubahan neurologis terjadi. 41

Pada 40% pasien kanker payudara, metastasis nodus limfatikus ditemukan.

Sisa 60% nya tanpa metastasis nodus limfatikus, diseksi aksila tidaklah berguna

dan juga tidak ada resiko komplikasi. Pendekatan yang kurang invasif untuk

menangani aksila akan lebih tepat, khususnya karena insiden dari metastasis nodal

telah menurun karena program skrining kaker payudara. Lebih lanjut lagi, terapi

ajuvan sekarang tergantung karakteristik primer tumor dan tidak lagi terbatas pada

pasien dengan kanker payudara nodus yang positif berdasarkan status nodus

tumor. Maka dari itu kebutuhan diseksi nodus limfatikus aksila yang rutin pada

wanita dengan kanker payudara justeru dipertanyakan.41

Berdasarkan penelitian dengan randomized clinical trial yang dilakukan oleh

Guilermo et al., yang mana membandingkan efek dari diseksi nodus limfatikus

aksila pada pasien ketahanan hidup pasien kanker payudara dengan metastasis

nodus limfatikus sentinel didapatkan kesimpulan bahwasanya diantara pasien

dengan kanker payudara metastasis nodus limfatikus sentine yang diterapi dengan

konservasi payudara (breast conserving therapy/BCT) dan terapi sistemik,

penggunaan diseksi sentinel nodus limfatikus sendirian dibandingkan dengan

diseksi nodus limfatikus aksila tidak menunjukan hasil yang inferior.42

(lihat

Gambar 2.12).

Gambar 2.12. Penggunaan SN Aksila secara Tunggal vs Diseksi Nodus Limfatikus Aksila.42

28

Pedicled perforator flaps memberikan hasil yang bagus baik dari fungsi

maupun estetik pada pasien. (lihat Gambar 2.13). Morbiditas tempat donor setelah

menumbuhkan sebuah pedicle perforator flap berkurang menjadi absolut

minimum karena otot latissimus dorsi tetap intak dengan inervasi fungsi motorik.

Pasien juga jarang memberikan keluhan sakit dan tampak lebih nyaman setelah

flap pedikel. 43

Gambar 2.13. Algoritma Pembedahan dengan Pedicled Flap pada Payudara43

2.10. Kontroversi dan Pendekatan Radiasi Terbaru

Dr BV Offersen dari Denmark mendiskusikan radioterapi pada nodus

regionalis. Sebagai alternatif terhadap Diseksi Limfonodi aksilaris (axillary lymph-

node dissection / ALND) adalah dengan mengobati aksila dengan radioterapi

nodus (nodal radiotherapy/RT) walaupun pengobatan ini sering digunakan sebagai

terapi adjuvan pasca ALND pada pasien-pasien yang memiliki resiko tinggi.

Beberapa penelitian telah menyelidiki keuntungan radioterapi dibandingkan

dengan ALND pada pasien SN positif yang positif – dengan tingkat resiko rendah,

dan belum ada konsensus yang dicapai hingga saat ini. Pengambilan keputusan

klinis mengenai pengobatan pada aksila harus berdasarkan pada data yang relevan,

dan pada telaah ini, penelitian ditujukan pada perlu-tidaknya, dan juga

mendiskusikan bagaimana seharusnya aksilla diterapi pada pasien dengan SN

positif. 3

Dr J Harris dari Boston, Amerika Serikat, mendiskusikan mengenai

radioterapi hipofraksi sebagai pendekatan baru bagi pasien kanker payudara.

29

Mayoritas pasien yang diikutsertakan dalam penelitian yang mendukung

pengobatan hipofraksi berusia lebih tua (<25% berusia <50), dengan penyakit ER+

tahap awal yang diobati dengan BCT. Sedikit atau bahkan tidak ada pasien yang

diikutsertakan dalam sebagian besar penelitian diterapi dengan radiasi limfonodi

(<7%), lumpectomy cavity radiation boost, atau kemoterapi adjuvan (<22%).

Kondisi kriteria pasien yang ideal ini sekaligus juga yang paling sesuai dengan

pendekatan terapi alternatif lainnya, seperti radiasi payudara parsial (partial-breast

irradiation). Meskipun demikian, sekarang terdapat bukti yang mencukupi untuk

merekomendasikan radioterapi hipofraksi seluruh payudara untuk sejumlah pasien

yang cukup banyak. 3

Dr R Orecchia dari Milan, Italia, lebih mengarah kepada peran radiasi

payudara parsial (partial-breast irradiation/PBI). Perbandingan antara standar

penanganan pada tahap awal kanker payudara dan data terbaru yang berasal dari

tehnik PBI menghadapi dilema ketika mendapatkan hasil permulaan : apakah

cukup matang untuk memperbolehkan para praktisi/dokter dan pasien untuk

mempertimbangkan pendekatan terapi yang baru dikatakan aman, mengetahui

bahwa sebagian besar data yang berasal dari penelitian-penelitian terkontrol dan

atau penelitian acak mengenai terapi konservasi payudara telah menunjukkan

pentingnya data jangka panjang dalam menetapkan efikasi terbaik dari sebuah

terapi. Masalah baru mengenai seleksi pasien berorientasi biologis perlu untuk

divalidasi dengan dataset independen dan generasi terbaru percobaan acak

(randomised trial), agar lebih sesuai untuk situasi yang lebih spesifik. 3

Dr F Sedlmayer dari Salzburg, Austria, mendiskusikan radiasi ulang pada

kanker payudara rekuren. Pada sebuah kelompok dengan seleksi yang sangat ketat

yang terdiri dari para pasien dengan rekuren local, radiasi payudara parsial setelah

operasi kanker payudara kedua adalah alternatif yang masih memungkinkan

terhadap mastektomi, menghasilkan tingkat preservasi payudara yang tinggi tanpa

mengorbankan keselamatan onkologis. Meskipun bukti untuk brakhiterapi lebih

meyakinkan, namun masih sedikit iniformasi mengenai keefektifan radiasi

payudara parsial melalui radioterapi sinar eksternal atau strategi baru seperti

radioterapi intraoperative, yang harus diselidiki lebih jauh melalui percobaan. 3

30

2.11. Terapi Adjuvan Sistemik Tunggal pada Pasien Secara Individu

Dr KS Albain dari Universitas Loyola, IL, USA, membawakan makalah

tentang management dari luminal HER2 (-) kanker payudara, dengan kondisi

stadium lanjut atau penyakit dengan resiko tinggi tetapi dengan kondisi biologi

yang baik, sebagai kebalikan skenario dari kondisi penyakit resiko rendah tetapi

dengan kondisi biologi yang buruk. Yang paling menarik dari kedua skenario

tersebut adalah kondisi pasien dimana resiko sangat tinggi dengan luminal ER (+)

HER 2 (-) tetapi juga memiliki kondisi biologi yang dapat bertahan pada kondisi

demikian. Pada kelompok ini biasanya tidak bisa dengan kemoterapi standard dan

terapi endokrin tidak menunjukkan hasil yang memuaskan. Pada kelompok ini,

penghambatan pada proses silang dengan jalur lainnya akan terjadi dan mengarah

pada proses pertumbuhan tumor, meskipun diberikan terapi endokrin.3

Prof. Harld Burstein dari Dana Faber Cancer Institute, Boston, MA, USA

memaparkan kasus yang sangat khusus pada terapi adjuvan dari TNBC.

Berdasakan perbandingan langsung, analisis, dan pertimbangan tingkat toleransi,

terapi adjuvan yang optimal sebaiknya mengandung antracycline,

cyclophosphamide, dan taxane sebagai dasar terapi. Apabila pemberian tanpa

antracyclines, dapat digantikan docetaxel dan cyclophosphamide. Sedangkan

regimen tanpa taxane, dapat digantikan dengan AC atau CMF. 3

Dr. Gunter von Minckwits dari GermanBreast Group menegaskan bahwa

pentingnya pCR setelah kemoterapi neoadjuvan. Ini ditunjukkan dengan beberpa

tahun belakangan pCR pada pasien dengan HER2 (+) atau TNBC menunjukkan

korelasi yang tinggi dengan rendahnya resiko kekambuhan. Walaupun, pada tipe

tumor luminal, korelasi ini lebih lemah untuk digunakan sebagai penentu hasil

dari terapi. Observasi ini sudah dibuktikan dari FDA yang dimulai dengan meta

analysis pada 13000 pasien dengan percobaan kemoterapi adjuvan. 3

Prof M Piccart dari Brussels, belgia memberikan kuliah HER2-targeted

agent. Durasi optimal dari trastuzumab terapi biasanya selama 1 tahun. Percobaan

HERA menunjukkan bahwa dalam 2 tahun belum menunjukkan hasil pada tahun

pertama, yang standart perawatannya hingga mencapai hasil dari SOLD ( short

HER and PERSEPHONE) yang bisa tercapai atau tidak. Percobaan PHARE (6 vs

12 bulan dari tratuzumab) menunjukkan tanda 1 tahun terapi dengan hasil tidak

31

memuaskan. Phase III RCT Hannah dibandingkan dalam hal farmakokinetik,

keefektifan, dan keamanan dari formulasi subcutan(SC) dan intravenous(IV) dari

trastuzumab. Formula SC lebih sering digunakan dibandingkan standart IV,

walaupun angka kejadian terjadi efek samping serius lebih sering terjadi pada SC.

Para ahli menyimpulkan bahwa trastuzumab sc, menggunakan dosis 600 mg

dalam 5 menit, bisa menjadi pilihan yang sudah teruji, dengan hasil yang efektif

dan biaya yang hemat untuk terapi ini. Dalam 1-2 tahun dari sekarang, hasil

pertama dari kedua target HER2 dengan trastuzumab dan lapatinib akan mulai

terlihat.3

Professor Ian Smith dari Royal Marsden, UK, mendiskusikan topik tentang

follow up pada pasien tumor payudara. Ada beberapa alasan untuk mem-follow up

pasien pada stadium dini tumor payudara. Antara lain meliputi: (1) untuk

meningkatkan kualitas hidup, (2) untuk mendeteksi dan mengobati tumor

payudara stadium lanjut, (3) untuk mengumpulkan follow up jangka panjang demi

kepentingan pendidikan dan penelitian, (4) untuk mendeteksi primer baru pada

wanita beresiko tinggi. Kunci utama nya adalah follow up dengan memeriksa

sendiri dan berlaku untuk semua pasien, mengumpulkan semua data dari semua

pasien. Walaupun, sebenarnya yang paling baik adalah ditunjang dengan

pemeriksaan klinis oleh dokter dan mammography berkala. 3

Dr Marco Colleoni dari Euopean Institute of Oncology, Milan, Italy

menegaskan aturan tentang kemoterapi adjuvan pada beberapa populasi spesial

kasus tumor payudara. Pasien diterapi dengan kemoterapi terarah memberikan

hasil yang baik ditunjukkan dengan menurunnya angka kejadian kematian dan

relaps dengan durasi terapi yang lebih singkat. Kemoterapi jangka panjang

menunjukkan hasil yang lebih efisien pada semua kelompok meliputi tipe ER (-).

The Breast International Group 02-98 membandingkan tentang keefektifan

penggunaan doxorubicin dan decotaxel. Pasien dengan 4 atau lebih positif

metastase kelenjar limfe, sebagaimana pasien dengan hormone receptor (-)

menunjukkan peningkatan yang luar biasa dalam 5 tahun DFS ketika terapi

docetaxel (doxorubicin diikuti dengan docetaxel, diikuti dengan CMF) sudah

dibandingkan dengan kontrol. 3

32

Dr Nancy Davidson dari University of Pittsburgh, USA mendiskusikan

tentang optimalisasi terapi ada pasien premenopause dengan tumor payudara.

Walaupun terapi sistemik merupakan salah satu dari pilihan terapi pada wanita

premenopause dengan stadium awal tumor payudara, dengan banyak hasil efek

terapi. Informasi tentang efek samping supresi ovarian menjadi perbincangan

berikutnya para ahli, dan pada saat ini demostrasi yang terbanyak dengan hasil

yang memuaskan yaitu terapi goserelin ditambah tamoxifen pada percobaan

ABCSG12. Perlunya tentang prediksi lainnya biomarker untuk memilih terapi

yang paling tepat. Akhirnya, perhatian untuk kegunaan jangka panjang dan efek

samping dari terapi akan dilanjutkan karena penting untuk kepentingan pasien ini.

3

Dr Paul Goss dari Boston, USA membawakan materi tentang aturan

mengenai terapi endokrin pada pasien dengan ER (+) tumor payudara. Meskipun

frekuensi pasien menopause dengan TAM atau Als, pada percobaan placebo

kontrol Al pada pasien postmenopause, perubahan minimal pada pasien dan

kualias hidup dilaporkan. Pada terapi panjang TAM, jarang, tetapi memberikan

efek samping yang signifikan, tumor endometrium dan tromboemboli

meningkatkan waktu dari terapi. Sebaliknya, Als belum memiliki hubungan

dengan efek samping, tetapi seringnya angka kejadian pengeroposan tulang,

meningkatkan resiko terjadinya osteoporosis, walaupun ini biasanya terjadi pada

terapi yang juga dikombinaskan dengan biophosphate terapi, dan BMD setelah

sesi Al terapi. 3

Dr Ann Partridge dari Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA fokus

pada manajemen pasien tumor payudara usia muda. Tumor payudara memimpin

dalam hal hubungannya dengan kematian pada wanita pada usia 40 dan bisa lebih

muda pada negara berkembang, dan meskipun secara umum meningkat, angka

harapan hidup bagi wanita muda dengan tumor payudara biasanya lebih rendah

dibandingkan usia lebih tua. Walaupun dengan meningkatnya resiko dari relaps

lokal, usia muda bukan kontraindikasi bagi terapi lanjut tumor payudara,

memberikan angka harapan hidup yang lebih baik dibandingkan dengan

mastektomi atau terapi payudara lainnya. Terapi sistemik yang agresive jarang

diberikan pada wanita muda seperti kemoterapi dan terapi hormonal. Multiagen

33

kemoterapi dan biologi terapi, menargetkan seperti terapi tumor pada wanita yang

lebih tua, dengan perhatian khusus, pola bertahan yang unik, meliputi genetik,

infertilitas, dan psycososial. 3

Dr J Ingle, Mayo Clinic, Rochester, USA menyimpulkan pertemuan diskusi

tentang pembentukan terapi endokrin adjuvan untuk pasien menopause dan

memerlukan keseimbangan dalam potensi menguntungkan dan merugikan sebagai

efek samping dari terapi tersebut. Racun dapat memberikan efek yang serius, yang

mana dapat mengancam nyawa, dan efek yang lebih berat bisa menyebabkan

kematian, sebagai contoh efek muskuloskeletal dan rasa seperti terbakar, yang

mana sering muncul sevagai ancaman serius bagi pasien dengan stadium terminal.

Beberapa studi menyebutkan bahwa toksik yang dihasilkan dari terapi akan

mempengaruhi hasil akhir. Pada wanita menopause, keseimbangan antara untung

dan rugi digunakan dalam pengaturan terapi adjuvan Als. 3

Berikut ini definisi suptipe kliniko-patologi (intrinsik) (lihat Tabel 1) dan

pilihan terapi sistemiknya (lihat Tabel 2) berdasarkan catatan panel konferensi St

Gallen 2013 :

Tabel 1. Definisi suptipe intrinsik kanker payudara.44

Intrinsic

subtype

Clinico-pathologic

surrogate definition

Notes

Luminal A ‘Luminal A-like’ all of: ER and PgR positive

HER2 negative

Ki-67 ‘low’a

Recurrence risk ‘low’ based on multi-gene-

expression assay (if

available)b

The cut-point between ‘high’ and ‘low’ values for

Ki-67 varies between laboratories.a A level of

<14% best correlated with the gene-expression

definition of Luminal A based on the results in a

single reference laboratory. Similarly, the added

value of PgR in distinguishing between ‘Luminal

A-like’ and ‘Luminal B-like’ subtypes derives

from the work of Prat et al. which used a PgR cut-

point of ≥20% to best correspond to Luminal A

subtype Quality assurance programmes are

essential for laboratories reporting these results.

Luminal B ‘Luminal B-like (HER2

negative)’ ER positive

HER2 negative

and at least one of:

Ki-67 ‘high’ PgR ‘negative or low’ Recurrence risk ‘high’ based on multi-gene-

expression assay (if

available)b

‘Luminal B-like (HER2

positive)’

‘Luminal B-like’ disease comprises those luminal

cases which lack the characteristics noted above

for ‘Luminal A-like’ disease. Thus, either a high

Ki-67a value or a low PgR value (see above) may

be used to distinguish between ‘Luminal A-like’ and ‘Luminal B-like (HER2 negative)’.

34

ER positive

HER2 over-expressed

or amplified

Any Ki-67

Any PgR

Erb-B2

overexpression

‘HER2 positive (non-

luminal)’ HER2 over-expressed

or amplified

ER and PgR absent

‘Basal-like’ ‘Triple negative (ductal)’ ER and PgR absent

HER2 negative

There is an 80% overlap between ‘triple-negative’ and intrinsic ‘basal-like’ subtype. Some cases with

low-positive ER staining may cluster with

nonluminal subtypes on gene-expression analysis.

‘Triple negative’ also includes some special

histological types such as adenoid cystic

carcinoma.

a: A majority of the Panel voted that a threshold of ≥20% was indicative of ‘high’ Ki-67 status.

Others, concerned about the high degree of inter-laboratory variation in Ki-67 measurement and

the possibility for undertreatment of patients with luminal disease who might benefit from

chemotherapy, would use a lower (local laboratory specific) cut-point to define Ki-67 ‘high’ or use

multi-gene-expression assay results, if available.

b: This factor was added during Panel deliberations after circulation of the first draft of the

manuscript, to reflect a strong minority view. Although neither the 21-gene RS nor the 70-gene

signature was designed to define intrinsic subtypes, a concordance study noted that over 90% of

cases with a low RS and almost 80% of those with a 70-gene low-risk signature were classified as

Luminal A.

Tabel 2. Rekomendasi Terapi Sistemik Kanker Payudara.44

‘Subtype’ Type of therapy Notes on therapy

‘Luminal A-like’ Endocrine therapy is

the most critical

intervention and is often

used alone.

Cytotoxics may be added in selected patients.

Relative indications for the addition of

cytotoxics accepted by a majority of the Panel

included:

(i) high 21-gene RS (i.e. >25), if available;

(ii) 70-gene high risk status, if available;

(iii) grade 3 disease;

(iv) involvement of four or more lymph nodes

(a minority required only one node).

The Panel was almost equally divided as to

whether young age (<35 years) per se was an

indication to add cytotoxics.

Studies suggest a wide geographical

divergence in the threshold

indications for the inclusion of cytotoxics for

the treatment of

patients with luminal disease.

‘Luminal B-like

(HER2 negative)’

Endocrine therapy for

all patients, cytotoxic

therapy for most.

‘Luminal B-like

(HER2 positive)’

Cytotoxics + anti-HER2

+ endocrine therapy

No data are available to support the omission

of cytotoxics in this group.

35

‘HER2 positive

(non-luminal)’

Cytotoxics + anti-HER2 Threshold for use of anti-HER2 therapy was

defined as pT1b or larger tumour or node-

positivity.

‘Triple negative

(ductal)’

Cytotoxics

‘Special histological

types’ :

A. Endocrine

responsive

B. Endocrine

non-responsive

Endocrine therapy

Cytotoxics

Adenoid cystic carcinomas may not require

any adjuvant cytotoxics (if node negative).

Special histological types: endocrine responsive (cribriform, tubular and

mucinous); endocrine non-responsive (apocrine, medullary, adenoid cystic and

metaplastic).

2.12 Kontroversi terhadap Konsesus St. Gallen

Tidak semua pakar sepakat dengan apa yang diputuskan dalam konsensus St.

Gallen. Sekelompok dokter ahli radiasi onkologis dari Jerman yang menamakan

dirinya sebagai “Tim Pakar Jerman” menyatakan beberapa pandangannya

terhadap hasil konsensus St Gallen sebagai berikut:45

1. Radiasi pasca operasi konservasi payudara (BCT)

Tim pakar Jerman sepakat dengan 68% panelis bahwa pasien operasi

konservasi payudara (BCT), tidaklah perlu mendapatkan radioterapi adjuvan.

Dinyatakan bahwa penghilangan radiasi mungkin dapat dibenarkan pada

pasien lansia, penderita kanker resiko rendah, dan pada kasus dengan

komorbid dengan angka harapan hidup terbatas (<10 tahun).

2. Tim Pakar dari Jerman juga tidak sependapat dengan Konsensus St Gallen

yang menyatakan pada kasus dengan 1-3 limfonodi positif PMRT tidak boleh

dijadikan indikasi rutin kecuali jika ada faktor resiko tambahan. Para panelis

lebih jauh memberikan suaranya untuk PMRT pada pasien-pasien dengan

sentinel limfonodi positif (SNs) yang tidak mendapatkan axilla dissection.

The St Gallen panelist menyatakan bahwa PMRT tidak perlu diindikasikan

pada pasien pN0 dengan G3, kanker payudara triple negative, invasi vascular

dan Her2 positif (walaupun diusia muda). Walaupun tim pakar jerman

sependapat dengan hal tersbut, mereka menyarankan penambahan faktor

36

resiko tambahan. Para panelis dan tim pakar jerman setuju bahwa radiasi

adjuvan terhadap area nodus harus bukanlah sebagai respon terhadap

kemoterapi adjuvan baru (NACT), dan dengan demikian pemberian radiasi

neo adjuvan tidak otomatis diindikasikan. Sebagian besar panelis juga tidak

setuju dengan radioterapi terhadap limfatik periclavicular atau nodus mamaria

interna ipsilateral pada kasus-kasus dimana radiasi nodus diindikasikan.

37

BAB 3

KESIMPULAN

Beberapa dekade terakhir, perkembangan teknologi menunjukkan hasil yang

bermakna pada bidang baru, dengan terciptanya suatu „omics‟. Aplikasi teknik-

teknik terbaru pada penggunaan profil DNA, RNA, dan protein pada kanker

payudara, diambil dari pasien sendiri, meningkatkan pengetahuan klinisi terhadap

pemahaman mengenai kanker payudara. Meski demikian, masih banyak

kesenjangan dalam bidang ilmu pengetahuan yang membawa para ahli untuk terus

melakukan studi-studi lanjutan klinis yang terkait.

Masalah utama yang diangkat pada konferensi St Gallen ialah kesenjangan

yang tinggi antara ilmu yang secara teori terbukti bermakna pada pasien dan

aplikasi klinis sehari-hari. Hal ini ditekankan dengan tegas oleh Dr Angelo Di Leo

saat diskusi panel konsensus dan menjadi kekhawatiran tersendiri selama

pertemuan ini berlangsung. Apakah kita benar-benar dapat mempraktikkan data

„omics‟ yang besar tersebut dalam praktik klinik sehari-hari? Hal ini menjadi

perhatian bagi seluruh ahli onkologi. Angelo Di Leo mendiskusikan hal ini terkait

dengan tes genomik untuk menentukan prognosis, namun masalah ini meluas dan

masalah umum yang muncul adalah “access to innovation for patients with breast

cancer: how to speed it up?”

Keterbatasan yang sama, terkait dengan praktik klinik sehari-hari, ialah

harga obat-obatan yang mahal untuk terapi pasien kanker payudara (terapi ganda

pada pasien kanker payudara tipe Her-2 positif). Para ahli mempercayai bahwa hal

ini merupakan masalah utama dalam bidang politik: bagaimana cara untuk

menciptakan akses bagi masyarakat, sehingga kesenjangan antara hasil penelitian

klinis dan aplikasi dalam praktik sehari-hari dapat diatasi?

Pada sebagian besar negara-negara Eropa, banyak terapi inovatif atau

pemeriksaan diagnostik yang belum disetujui. Para ahli perlu mencari cara baru

untuk mencapai inovasi tersebut sehingga hasil studi penelitian dapat

diaplikasikan. Solusi terbaik untuk mengembangkan hal ini di masa mendatang

ialah dengan melakukan pendekatan melalui sifat-sifat biologi suatu sel, karena

terapi-terapi konvensional pada banyak kasus sudah tidak dapat dimaksimalkan

38

lagi. Wacana yang menyebutkan beberapa obat yang lebih non-toksik, spesifik

target, serta lebih mahal dibandingkan obat yang selama ini digunakan

menyebabkan terbentuknya kerja sama antara peneliti serta klinis, industri farmasi,

sales obat-obatan, pasien serta keluarganya. Pengembangan terapi ini difokuskan

untuk memenuhi kebutuhan klinis dari penderita kanker payudara.

Prioritas lain yang cukup mendesak bagi pasien kanker payudara ialah

peningkatan akses terhadap pengobatan terbaik namun dapat dijangkau oleh pasien

di seluruh negara. Hubungan antara kualitas pengobatan dan aktivitas penelitian

sangat bergantung pada sumber daya suatu negara serta prioritas suatu pelayanan

kesehatan untuk mendukung pengembangan pengobatan para pasien kanker

payudara.

Masalah lain terkait dengan rancangan negara ialah peningkatan tata laksana

untuk pasien kanker dengan tipe yang jarang ditemukan dan heterogen, diikuti

dengan peningkatan obat-obatan yang spesifik untuk populasi tersebut. Hal ini

menyebabkan meningkatnya kebutuhan pusat spesialisasi serta alur rujukan yang

lebih baik untuk melakukan rencana pengobatan, serta peningkatan koneksi (baik

nasional maupun mancanegara) pada program pelayanan kesehatan. Untuk meraih

inovasi pada pasien kanker payudara, para ahli perlu membawa orang-orang yang

penting dalam melakukan penelitian mengenai kanker payudara untuk merancang

strategi pada skala internasional. Oleh karena itu, koordinasi, kolaborasi, serta

usaha bersama diperlukan untuk meningkatkan akses yang terjangkau, serta

pelayanan yang terbaik pada setiap pasien kanker payudara di seluruh dunia.

39

DAFTAR PUSTAKA

1. Mortality Country Fact Sheets 2006. [cited on 13 Januari 2015, 04.05 pm]. Available

at http://www.who.int/whosis/mort.

2. Untch M, Gerber B, Harbeck N, Jackisch C, Marschner N, et al. 13th

St. Gallen

International Breast Cancer Conference 2013: Primary Therapy of Early Breast

Cancer Evidence, Controversies, Consensus-Opinion of a German Team of Experts

(Zurich 2013). Breast Care 2013;8:221-9.

3. Curigliano G, Criscitiello C, Andre F, Coleoni M, Leo AD. Highlights from the 13th

St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for

patients with breast cancer: how to speed it up?. Ecancer 2013;7:299.

4. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response

to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast

cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.

5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell

2011;144:646-76.

6. Sabiston, David C., et al Sabiston Textbook of Surgery: The Biological of Modern

Surgical Practice.. edisi ke-16. W.B. Saunders Company,2001.

7. Lippman ME. Breast cancer. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E,

Hauster SL, Jameson JL, editors. Harrison‟s principles of internal medicine. 16th

ed.

New York: McGraw-Hill Companies, 2003.

8. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007

update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin

Oncol 2007; 25(33):5287–312.

9. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by

immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response

to adjuvan endocrine therapy in breast cancer. Journal of Clinical Oncology 2009;

17(5):1474–81.

10. Goldhirch A, Ingle JN, Gelber RD, et al. Thresholds for therapies: highlights of the St

Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer

2009. Annal Oncol 2009; 20:1319-29.

11. Eisenberg ALA, Koifman S. Cancer de mama: marcadores tumorais. Revista

Brasileira De Cancerologia 2001; 47:11.

40

12. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG. Human breast cancer: correlation of relapse and

survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;

235(4785):177–82.

13. Citri A, Skaria KB, Yarden Y. The deaf and the dumb: the biology of ErbB-2 and

ErbB-3. Experimental Cell Research 2003; 284(1):54–65.

14. Cadoo KA, Traina TA, King TA. Advances in molecular and clinical subtyping of

breast cancer and their implications for therapy. Surgical Oncology Clinics of North

America 2013; 22:823.

15. llred DC, Clark GM, Elledge R, et al. Association of p53 protein expression with

tumor cell proliferation rate and clinical outcome in node-negative breast cancer.

Journal of the National Cancer Institute 1993; 85(3):200–6

16. Elledge RM, Clark GM, Fuqua SAW, et al. p53 protein accumulation detected by

five different antibodies: relationship to prognosis and heat shock protein 70 in breast

cancer. Cancer Research 1994; 54(14):3752–7.

17. Welcsh PL, Owens KL, King MC. Insights into the functions of BRCA1 and

BRCA2. Trends in Genetics 2000; 16(2):69–74.

18. Venkitaraman AR. Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2.

Cell 2002; 108(2):171–82.

19. Shapira I, Gralla RJ, Akerman M, et al. Does maternal Or paternal inheritance of

BRCA Mutation Affect the Age of Cancer Diagnosis?. In: Meeting ASCOA. Texas;

2011.

20. Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al: Effects of the aromatase inhibitor letrozole

on normal breast epithelial cell proliferation nd metabolic indices in postmenopausal

women: A pilot study for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers

Prev 2002; 11:614-21.

21. Clarke RB, Howell A, Potten CS, et al: Dissociation between steroid receptor

expression and cell proliferation in the human breast. Cancer Res 1997; 57:4987-91.

22. Euler U, Tulusan AH: An attempt to identify biological markers predicting response

to primary chemotherapy with epirubicin/cyclophosphamid in locally advanced breast

cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 21:888.

23. Klonoff-Cohen HS, Schaffroth LB, Edelstein SL, et al. Breast cancer histology in

Caucasians, African Americans, Hispanics, Asians, and Pacific Islanders. Ethnicity

Health 1998; 3:189–98.

41

24. Pegoraro RJ, Karnan V, Nirmul D, Joubet SM. Estrogen and progesterone receptors

in breast cancer among women of different racial groups. Cancer Res 1986; 46:2117–

20.

25. Ostad SN, Parsa M. Breast Cancer from Molecular Point of View: Pathogenesis and

Biomarkers. In: Breast Cancer-Focusing Tumor Microenvironment, Stem cells and

Metastasis. Croatia, 2011.

26. Shen Q, Brown PH. Novel Agnets for the Prevention of Breast Cancer: Targeting

Transcription Factors and Signal Transcution Pathways. Journal of Mammary Gland

Biology and Neoplasia 2003;8(1):45-73.

27. Arnold A, Papanikolaou A. Cyclin D1 in Breast Cancer Pathogenesis. Journal of

Clinical Oncology 2005;23(18):4215-24.

28. Chappuis PO, Dieterich B, Sciretta V, Lohse C, Bonnefoi H, Remadi S, et al.

Functional evaluation of Plasmin formation in primary breast cancer. Journal of

Clinical Oncology 2001;19(10):2731-8.

29. Nomura T, katunuma N. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and

proliferation of cancer cells. The Journal of Medical Investigation 2005;52:1-9.

30. Kang HJ, Kim SW, Kim HJ, Ahn SJ, Bae JY, et al. Polymorphisms in the estrogen

receptor-alpha gene and breast cancer risk. Cancer Letters 2002;178:175-80.

31. Eden JA. Human breast cancer stem cells and sex hormones a narrative review.

Menopause 2010;17(4):801-10.

32. Kowalski PJ, Rubin MA, Kleer CG. E-cadherin expression in primary carcinomas of

the breast and its distant metastases. Breast cancer research 2003;5(6):R217-R222.

33. Ree AH, Florenes VA, Berg JP, Maelandsmo GM, Nesland GM, Fodstad O. High

levels of messenger RNAs for tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1 and

TIMP-2) in primary breast carcinomas are associated with development of distant

metastases. Clinical Cancer Research 1997;3(9):1623-8.

34. Curigliano G, Criscitiello C, Andrè F, Colleoni M, Di Leo A. Highlights from the

13th St Gallen International Breast Cancer Conference 2013. Access to innovation for

patients with breast cancer: how to speed it up? The Breast

Supplement.2013;22(Suppl 1):1-120.

35. Daemen A, Griffith OL, Heiser LM, Wang NJ, Enache OM, Sanborn Z, Pepin F,

Durinck S, Korkola J, Griffith M et. al. Modeling precision treatment of breast

cancer. Genome Biology. 2013;14:1-14.

42

36. Eccles SA, Aboagye EO, Ali S, Anderson AS, Armes J, Berditchevski F et. al.

Critical research gaps and translational priorities for the successful prevention and

treatment of breast cancer. Breast Cancer Research 2013, 15:1-37.

37. Michael SD. Nutrition and cancer: A review of the evidence for an anti-cancer Diet.

Nutrition Journal 2004, 3:19.

38. Perry N, Broeders M, Wolf C, Tomberg S, Holland R, Karsa L. European guidelines

for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth edition-

summary document. Annals of Oncology 2008;19:614-22.

39. Aebi S, Davidson T, Gruber G, Castiglione M. Primary breast cancer: ESMO Clinical

Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology

2010;21(6):v9-v14.

40. Early and locally advanced breast cancer: Diagnosis and Treatment. NICE clinical

guideline 80. [cited on 13 Januari 2015, 04.23 pm]. Available at

guidance.nice.org.uk/cg80.

41. Doting M. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer and Melanoma. University

Medical Center Groningen, 2009.

42. Guiliano AE, et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women With

Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA 2011;305:6.

43. Hamdi M, Frene BD. Pedicled Perfortor Flaps in Breast Reconstruction. Seminar

Plastic Surgery, 2006.

44. Goldhirsch, A.et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer:

highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of

Early Breast Cancer 2013. Annals of Oncology 24: 2206–2223, 2013

45. Suchon R, et al. Radiation Oncologist‟ View on the Zurich Consensus. [cited on 12

Januari 2015, 03.15 pm]. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC3919487/.