SOFTWARE FOR SYSTEMS BIOLOGY:FROM TOOLS TO INTEGRATED PLATFORMSCARLOS RODRIGUEZ

PANORAMA

• El entendimiento de la Biología exige herramientas que soporten su complejidad.

• Las Tecnologías de Laboratorio y su integración con modelos computacionales es una exigencia.

•Desarrollar un entorno de trabajo colaborativo implica el desarrollo de plataformas que soporten el volumen de información.

SURGIMIENTO

• Inicia en el año 1990 con la aparición de la Biología de Sistemas.

• Se desarrollan modelos de estudio del ciclo celular en las que se evalúan los efectos de 120 mutaciones.

• Se empiezan a estudiar las vías de señalización celular, sus proteínas y su papel en la aparición del cáncer.

•Aparición de las “omicas”: Proteomica, Genomica, Metabolomica…

DESAFIOS ACTUALES

• Soporte al volumen y dispersión de la Información.

• Integración de los actores y las fuentes del conocimiento.

• Velocidad de computación y transferencia de la información.

•Desarrollo de modelos biológicos de base computacional que simulen el sistema.

APLICACIONES ACTUALES

•Diseño de Fármacos.

• Estudio de vías metabólicas.

•Genómica del Cáncer.

• Predicción de Sistemas Biológicos.

MODELOS CLAVE EN BIOLOGÍA•Manejo y Administración de los Datos.

•Análisis e Inferencia de los Datos basados en redes

•Curado de Datos (Deep Curation)

•Modelos de Simulación In Silico

•Modelamiento Fisiológico Multiescala

ADMINISTRACIÓN DE LOS DATOS

• La ciencias biológicas se han convertido en la ciencias de los grandes datos o del Big Data.

• La gestión de los datos no puede ser tratado con un sistema de gestión corriente dada la heterogeneidad de los datos, formatos y esquemas.

• Es necesario el desarrollo de estándares e identificadores que permita la integración de la información.

I. Estándares De Datos

Se refiere al desarrollo de estándares de representación y comunicación en Biología de Sistemas.

Se han centrado en 3 aspectos

i. Representación Mínima

ii. Formatos de Archivo

iii.Ontologías

i. Representación Mínima

Es la información mínima requerida para los diferentes experimentos en Biología de Sistemas.

•Minimum Information About a Microarray Experiment (MIAME)

•Minimum Information About a Proteomic Experiment(MIAPE)

•Minimum Information for Biological and Biomedical Investigation (MIBBI)

ii. Formatos de Archivo

Definen como la información puede ser almacenada. Usualmente son basados en XML. Se nombran algunos estándares desarrollados.

•Microarray Gene Expression Data (MGED)

• Proteomics Standards Initiative (PSI)

•Metabolomics Standards Initiative (MSI)

iii. Ontologías

Definen las relaciones y jerarquías entre los diferentes términos y permiten la anotación semántica de los datos.

•Gene Ontology (GO)

• Systems Biology Ontology (SBO)

II. Herramientas de Análisis de DatosSe pueden clasifican en dos grupos.

i. Hojas de Calculo

ii. Aplicaciones Web

i. Hojas de Calculo

Es el modo de almacenamiento clásico en las ciencias de la vida, se requiere conocimiento avanzado para el llenado de los datos.

•MAGETAB: Herramienta de soporte a microarraysbasada en el modelo de hojas de calculo

• ELN(Electronic Notebook): proveen varias herramientas, suele costar trabajo su implantación.

ii. Aplicaciones Web

Provee como principal característica el análisis y la integración de la información conocidos genéricamente como WMSs(Workflow Management Systems)

• KNIME: Analisis Bioinformatico

• Taverna

• Galaxy: Análisis Genómico

• Bio-STEER

• ELIXIR: Proyecto que planea construir una infraestructura completa de administración de datos biológicos

ANÁLISIS E INFERENCIA DE LOS DATOS BASADOS EN REDES

•Desarrollados en la ultima década

• Se implementan algoritmos para inferir relaciones entre entidades moleculares (Genes, Proteínas, Metabolitos…)

• Los modelos derivados de este tipo de modelado de datos se conocen también como redes de inferencia, redes de coexpresión o redes de asociación

ANÁLISIS E INFERENCIA DE LOS DATOS BASADOS EN REDES

• Se han hecho estudios para encontrar patrones en la expresión de los genes para distinguir estados de salud/enfermedad

•Algunos estudios han incluido datos multidimensionales para construir redes de genes causales

• La nueva generación de tecnologías de secuenciación incorporaran conocimiento de SNPs en este tipo de modelos de inferencia

ANÁLISIS E INFERENCIA DE LOS DATOS BASADOS EN REDES

• Están basados principalmente en inferencia bayesiana

CURADO PROFUNDO DE LOS DATOS

• A Diferencia de los modelos basados en redes de inferencia, este crea un mapa detallado de interacción molecular, utilizando como fuentes bases de datos y publicaciones…

• La construcción del modelo no es automático, es manual o semi-manual, permitiendo a los investigadores adicionar sus propias hipótesis.

• Provee detalles de cada interacción donde le curador puede ver el reporte de los mecanismos moleculares y confrontarlos con la literatura

CURADO PROFUNDO DE LOS DATOS

• Este enfoque es ideal en el descubrimiento y desarrollo de medicamentos dado que la prioridad es entender los mecanismos moleculares en lugar de encontrar nuevas moléculas o interacciones.

• Seria ideal su combinación con modelos de inferencia basados en redes

CURADO PROFUNDO DE LOS DATOS•Curación profunda requiere una estructura de

conocimientos de diversas fuentes bibliográficas y de datos.

• The Systems Biology Graphical Notation (SBGN) fue diseñada para estandarizar un método para la estandarización de vías.

• Esta notación define la representación gráfica de redes para que los usuarios pueden interpretar los diagramas consistentemente.

MODELOS DE SIMULACIÓN IN SILICO

• Los dos modelos anteriores son de naturaleza estática, pero en biología todo es dinámico.

• Estos modelos de alimentan de los dos modelos anteriores principalmente de la Deep Curation

• Las simulaciones tienen un papel importante en la verificación computacional de modelos biológicos y la predicción de comportamientos.

MODELOS DE SIMULACIÓN IN SILICO

•Una vez creado el modelo inicial como un conjunto de hipótesis, las simulaciones dinámicas examinan si el modelo se comporta un sistema biológico real.

•Cuando algunos comportamientos observados no son reproducidos por el modelo, esto indica que algunas hipótesis son inexactas o que el modelo debe ser alimentado con otras adicionales.

MODELOS DE SIMULACIÓN IN SILICO

• Los modelos dinámicos han dilucidado con éxito la transcripción de genes y su proceso de traducción en proteínas.

• SBML, SBGN y MIRIAM son algunos de los estándares desarrollados para la anotación y representación de los modelos.

MODELOS FISIOLOGICOS MULTIESCALA

• Se orienta al desarrollo de modelos fisiológicos a partir de redes moleculares y polimorfismos genéticos.

• Estos modelos implican un desafío dado que son de importancia clínica, debido a que los polimorfismos genéticos y su consecuentes diferencias en las redes moleculares pueden explicar el origen de las enfermedades.

MODELOS FISIOLOGICOS MULTIESCALA

• En la actualidad se están haciendo esfuerzos con el fin de relacionar los genomas a las moléculas y a su vez estos elementos a componente fisiológico.

Se han desarrollado iniciativas con el fin de desarrollar plataformas que integren modelos desde el nivel genético y molecular al fisiológico Integral

I. Virtual Physiological Human (VPH)

II. High-Definition Physiology (HD-Physiology)

PLATAFORMAS INTEGRADAS

• Las plataformas integradas ha sido un mecanismo del

desarrollo de la alta productividad y eficiencia de las

industrias actuales. Se espera que ese mismo proceso

suceda en la Biología de Sistemas.

• La idea consiste en facilitar al usuario el diseño del

flujo de trabajo que se ajuste al modelo Biológico en

estudio, de modo que ofrezca altos niveles de

integración e interoperabilidad.

PLATAFORMAS INTEGRADAS

• Estas estrategias reducirían sensiblemente los costos

asociados al uso de herramientas independientes e

incompatibles.

• Se mejoraría la productividad y la reducción de errores

en el manejo y análisis de modelos biológicos

complejos.

• Las plataformas integradas serian una vía adecuada

del estudio del cáncer.

EL FUTURO…

• Crear y hacer el mejor uso de software y recursos de datos

facilitará la comprensión en profundidad de los sistemas

biológicos.

• El impacto de la creación de una plataforma de software

ampliamente aceptado puede ir mucho más allá de las mejoras

de productividad en el grupo de investigación debido a que la

plataforma podría potencialmente conectar grupos de

investigación a nivel mundial.

EL FUTURO…

• Aunque la colaboración internacional en proyectos científicos

es común, determinar la mejor manera de crear una

colaboración abierta con éxito sigue siendo un desafío.