Smoking and Carcinoma of the Lung By Richard Doll and A. Bradford Hill

8/9/2019 Smoking and Carcinoma of the Lung By Richard Doll and A. Bradford Hill

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BRITISH MEDICALJOURNALLONDON SATURDAY SEPTEMBER 3 0 1 9 5 0

SMOKING AND CARCI NOMA OF TIE LUNGPRELIMINARY REPORT

BYRICHARD DOLL, M . D . , M . R . C . P .Member o f t h e S t a t i s t i c a l R e s e a r c h U n i t o f t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u i n c i l

ANDA . BRADFORD HILL, P h . D . , D . S c .

P r o f e s s o r o f M e d i c a l S t a t i s t i c s , London S c h o o l o f H y g i e n e a n d T r o p i c a l M e d i c i n e ; H o n o r a r y D i r e ct o r o f t h e S t a t i s t i c a lR e s e a r c h U n i t o f t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l

I n E n g l a n d a n d W a l e s t h e p h e n o m e n a l i n c r e a s e i n t h en u m b e r o f d e a t h s a t t r i b u t e d t o c a n c e r o f t h e l u n g p r o -v i d e s o n e o f t h e m o s t s t r i k i n g c h a n g e s i n t h e p a t t e r n o fm o r t a l i t y r e c o r d e d b y t h e R e g i s t r a r - G e n e r a l . F o r e x a m p l e ,i n t h e q u a r t e r o f a c e n t u r y b e t w e e n 1 9 2 2 a n d 1 9 4 7 t h ea n n u a l n u m b e r o f d e a t hs r e c o r d e d i n c r e a s e d f r o m 6 1 2 t o9 , 2 8 7 , o r r o u g h l y f i f t e e n f o l d . T h i s r e m a r k a b l e i n c r e a s e i s ,o f c o u r s e , o u t o f a l l p r o p o r t i o n t o t h e i n c r e a s e o f p o p u l a -t i o n - b o t h i n t o t a l a n d , p a r t i c u l a r l y , i n i t s o l d e r a g e g r o u p s .S t o c k s ( 1 9 4 7 ) , u s i n g s t a n d a r d i z e d d e a t h r a t e s t o a l l o w f o rt h e s e p o p u l a t i o n c h a n g e s , s h o w s t h e f o l l o w i n g t r en d : r a t ep e r 1 0 0 , 0 0 0 i n 1 9 0 1 - 2 0 , m a l e s 1 . 1 , f e m a l e s 0 . 7 ; r a t e p e r1 0 0 , 0 0 0 i n 1 9 3 6 - 9 , m a l e s 1 0 . 6 , f e m a l e s 2 . 5 . The r i s e s e e m st o h a v e b e e n p a r t i c u l a r l y r a p i d s i n c e t h e e n d o f t h e f i r s tw o r l d w a r , b e t w e e n 1 9 2 1 - 3 0 a n d 1 9 4 0 - 4 t h e d e a t h r a t e o fm e n a t a g e s 4 5 a n d o v e r i n c r e a s e d s i x f o l d a n d o f w o m e n o ft h e s a m e a g e s a p p r o x i m a t e l y t h r e e f o l d . T h i s i n c r e a s e i s s t i l lc o n t i n u i n g . I t h a s o c c u r r e d , t o o , i n S w i t z e r l a n d , D e n m a r k ,t h e U . S . A . , C a n a d a , a n d A u s t r a l i a , a n d h a s b e e n r e p o r t e df r o m T u r k e y a n d J a p a n .Many w r i t e r s h a v e s t u d i e d t h e s e c h a n g e s , c o n s i d e r i n gw h e t h e r t h e y d e n o t e a r e a l i n c r e a s e i n t h e i n c i d e n c e o f t h ed i s e a s e o r a r e d u e m e r e l y t o i m p r o v e d s t a n d a r d s o f d i a g -n o s i s . Some b e l i e v e t h a t t h e l a t t e r f a c t o r c a n b e r e g a r d e da s w h o ll y , o r a t l e a s t m a i n l y , r e s p o n s i b l e - f o r e x a m p l e ,W i l l i s ( 1 9 4 8 ) , C l e m m e s e n a n d B u s k ( 1 9 4 7 ) , a n d S t e i n e r( 1 9 4 4 ) . On t h e o t h e r h a n d , Kennaway a n d Kennaway( 1 9 4 7 ) a n d S t o c k s ( 1 9 4 7 ) h a v e g i v e n g o o d r e a s o n s f o rb e l i e v i n g t h a t t h e r i s e i s a t l e a s t p a r t l y r e a l . The l a t t e r ,f o r i n s t a n c e , h a s p o i n t e d o u t t h a t " t h e i n c r e a s e o f c e r t i f i e dr e s p i r a t o r y c a n c e r m o r t a li t y d u r i n g t h e p a s t 2 0 y e a r s h a sb e e n a s r a p i d i n c o u n t r y d i s t r i c t s a s i n t h e c i t i e s w i t h t h eb e s t d i a g n o s t i c f a c i l i t i e s , a f a c t w h i c h d o e s n o t s u p p o r t t h ev i e w t h a t s u c h i n c r e a s e m e r e l y r e f l e c t s i m p r o v e d d i a g n o s i s

o f c a s e s p r e v i o u s l y c e r t i f i e d a s b r o n c h i t i s o r o th e r r e s p i r a -t o r y a f f e c t i o n s . " He a l s o d r a w s a t t e n t i o n t o d i f f e r e n c e s i nm o r t a l i t y b e t w e e n so me o f t h e l a r g e c i t i e s o f E n g l a n d a n dW a l e s , d i f f e r e n c e s w h i c h i t i s d i f f i c u l t t o e x p l a i n i n t e r m so f d i a g n o s t i c s t a n d a r d s .The l a r g e a n d c o n t i n u e d i n c r e a s e i n t h e r e c o r d e d d e a t h s

e v e n w i t h i n t h e l a s t f i v e y e a r s , b o t h i n t h e n a t i o n a l f i g u r e sa n d i n t h o s e f r o m t e a c h i n g h o s p i t a l s , a l s o m a k e s i t h a r d t ob e l i e v e t h a t i m p r o v e d d i a g n o s i s i s e n t i r e l y r e s p o n s i b l e . I ns h o r t , t h e r e i s s u f f i c i e n t r e a s o n t o r e j e c t t h a t f a c t o r a s t h e

w h o l e e x p l a n a t i o n , a l t h o u g h no o n e w o u l d d e n y t h a t i tm ay w e l l h a v e b e e n c o n t r i b u t o r y . As a c o r o l l a r y , i t i sr i g h t a n d p r o p e r t o s e e k f o r o t h e r c a u s e s .P o s s i b l e C a u s e s o f t h e I n c r e a s e

Tw o m a i n c a u s e s h a v e f r o m t i m e t o t i m e b e e n p u t f o r -w a r d : ( 1 ) a g e n e r a l a t m o s p h e r i c p o l l u t i o n f r o m t h e e x h a u s tf u m e s o f c a r s , f r o m t h e s u r f a c e d u s t o f t a r r e d r o a d s , a n df r o m g a s - w o r k s , i n d u s t r i a l p l a n t s , a n d c o a l f i r e s ; a n d( 2 ) t h e s m o k i n g o f t o b a c c o . Some c h a r a c t e r i s t i c s o f t h ef o r m e r h a v e c e r t a i n l y b e c o m e m o r e p r e v a l e n t i n t h e l a s t5 0 y e a r s , a n d t h e r e i s a l s o no d o u b t t h a t t h e s m o k i n g o fc i g a r e t t e s h a s g r e a t l y i n c r e a s e d . S u c h a s s o c i a t e d c h a n g e si n t i m e c a n , h o w e v e r , b e n o m o r e t h a n s u g g e s t i v e , a n d u n t i lr e c e n t l y t h e r e h a s b e e n s i n g u l a r l y l i t t l e m o r e d i r e c t e v i -d e n c e . T h a t e v i d e n c e , b a s e d upon c l i n i c a l a x p e r i e n c e a n dr e c o r d s , r e l a t e s m a i n l y t o t h e u s e o f t o b a c c o . F o r i n s t a n c e ,i n G e r m a n y , M u l l e r ( 1 9 3 9 ) f o u n d t h a t o n l y 3 o u t o f 8 6m a l e p a t i e n t s w i t h c a n c e r o f t h e l u n g w e r e n o n - s m o k e r s ,w h i l e 5 6 w e r e h e a v y s m o k e r s , a n d , i n c o n t r a s t , among 8 6" h e a l t h y m e n o f t h e same a g e g r o u p s " t h e r e were 1 4 n o n -s m o k e r s a n d o n l y 3 1 h e a v y s m o k e r s . S i m i l a r l y , i n A m e r i c a ,S c h r e k a n d h i s c o - w o r k e r s ( 1 9 5 0 ) r e p o r t e d t h a t 1 4 . 6 % o f8 2 m a l e p a t i e n t s w i t h c a n c e r o f t h e l u n g were n o n - s m o k e r s ,a g a i n s t 2 3 . 9 % o f 5 2 2 m a l e p a t i e n t s a d m i t t e d w i t h c a n c e ro f s i t e s o t h e r t h a n t h e u p p e r r e s p i r a t o r y a n d d i g e s t i v et r a c t s . I n t h i s c o u n t r y , T h e l w a l l J o n e s ( 1 9 4 9 - p e r s o n a lc o m m u n i c a t i o n ) f o u n d 8 n o n - s m o k e r s i n 8 2 p a t i e n t s w i t hp r o v e d c a r c i n o m a o f t h e l u n g , c o m p a r e d w i t h 1 1 i n a c o r r e -s p o n d i n g g r o u p o f p a t i e n t s w i t h d i s e a s e s o t h e r t h a n c a n c e r ;t h i s d i f f e r e n c e i s s l i g h t , b u t i t i s m o r e s t r i k i n g t h a t t h e r ew e r e 2 8 h e a v y s m o k e r s i n t h e c a n c e r g r o u p , a g a i n s t 1 4 i nt h e c o m p a r a t i v e g r o u p .C l e a r l y none o f t h e s e s m a l l - s c a l e i n q u i r i e s c a n b ea c c e p t e d a s c o n c l u s i v e , b u t t h e y a l l p o i n t i n t h e sa me d i r e c -t i o n . T h e i r e v i d e n c e h a s n o w b e e n b o r n e o u t b y t h e r e s u l t so f a l a r g e - s c a l e i n q u i r y u n d e r t a k e n i n t h e U . S . A . b yW y n d e r a n d Graham ( 1 9 5 0 ) .

W y n d e r a n d Graham f o u n d t h a t o f 6 0 5 m e n w i t he p i d e r m o i d , u n d i f f e r e n t i a t e d , o r h i s t o l o g i c a l l y u n c l a s s i f i e dt y p e s o f b r o n c h i a l c a r c i n o m a o n l y 1 . 3 % were " n o n -s m o k e r s " - t h a t i s , h a d a v e 9 a g e d l e s s t h a n one c i g a r -e t t e a d a y f o r t h e l a s t 2 0 y e a r s - w h e r e a s 5 1 . 2 % o f t h e mh a d s m o k e d m o r e t h a n 2 0 c i g a r e t t e s a d a y o v e r t h e s am e4 6 8 2


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7 4 0 S E P T . 3 0 , 1 9 5 0 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNGp e r i o d . I n c o n t r a s t , t h e y e s t i m a t e d f r o m t h e e x p e r i e n c eo f 8 8 2 o t h e r m a l e p a t i e n t s t h a t 1 4 . 6 % o f g e n e r a l h o s p i t a lp a t i e n t s o f t h e same ag e c o m p o s i t i o n as t h e b r o n c h i a l car-c i n o m a cases ar e " n o n - s m o k e r s " a n d o n l y 1 9 . 1 % s m ok emore t h a n 2 0 c i g a r e t t e s a d a y . They f o u n d a s i m i l a r con-t r a s t b e t w e e n t h e 2 5 women w i t h e p i d e r m o i d a n d u n d i f -f e r e n t i a t e d b r o n c h i a l c a r c i n o m a a n d t h e o t h e r f e m a l ep a t i e n t s , b u t no s u c h a s s o c i a t i o n w i t h s m o k i n g c o u l d b ef o u n d i n t h e s m a l l g r o u p o f p a t i e n t s w i t h a d e n o c a r c i n o m a .

P r e s e n t I n v e s t i g a t i o nTh e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n was p l a n n e d i n 1 9 4 7 , t o b e

c a r r i e d o u t on a s u f f i c i e n t l y l a r g e s c a l e t o d e t e r m i n ew h e t h e r p a t i e n t s w i t h c a r c i n o m a o f t h e l u n g d i f f e r e dm a t e r i a l l y f r o m o t h e r p e r s o n s i n r e s p e c t o f t h e i r s m o k i n gh a b i t s o r i n some o t h e r way w h i c h m i g h t b e r e l a t e d t o t h ea t m o s p h e r i c p o l l u t i o n t h e o r y . P a t i e n t s w i t h c a r c i n o m a o ft h e s t o m a c h , c o l o n , o r rectum were a l s o i n c o r p o r a t e d i nt h e i n q u i r y , as one o f t h e c o n t r a s t i n g g r o u p s , a n d s p e c i a la t t e n t i o n was t h e r e f o r e g i v e n a t t h e same t i m e t o f a c t o r sw h i c h m i g h t b e a r upon t h e a e t i o l o g y o f t h e s e f o r m s o fm a l i g n a n t d i s e a s e . A s e p a r a t e r e p o r t w i l l b e made upont h e s e i n q u i r i e s . Th e p r e s e n t s t u d y i s c o n f i n e d t o t h e q u e s -t i o n o f s m o k i n g i n r e l a t i o n t o c a r c i n o m a o f t h e l u n g .

Th e m e t h o d o f t h e i n v e s t i g a t i o n was as f o l l o w s : TwentyLondon h o s p i t a l s were a s k e d t o c o - o p e r a t e b y n o t i f y i n g a l lp a t i e n t s a d m i t t e d t o t h e m w i t h c a r c i n o m a o f t h e l u n g ,s t o m a c h , c o l o n , o r r e c t u m . F o r t h e m o s t p a r t t h e s eh o s p i t a l s were i n i t i a M y c o n f i n e d t o one r e g i o n o f London( t h e n o r t h - w e s t ) , t o a l l o w e a s e o f t r a v e l l i n g , b u t o t h e r s weres u b s e q u e n t l y a d d e d t o i n c r e a s e t h e scope o f t h e i n q u i r y . Al i s t o f t h o s e t a k i n g p a r t i s g i v e n a t t h e e n d o f t h e p a p e r .T h e m e t h o d o f n o t i f i c a t i o n v a r i e d ; i n some i t was ma d e b yt h e a d m i t t i n g c l e r k on t h e b a s i s o f t h e a d m i s s i o n d i a g n o s i s ,i n o t h e r s b y t h e h o u s e - p h y s i c i a n when a r e a s o n a b l y c o n f i -d e n t c l i n i c a l d i a g n o s i s h a d b e e n m a d e , a n d i n y e t o t h e r sb y t h e cancer r e g i s t r a r o r t h e r a d i o t h e r a p y d e p a r t m e n t .None o f t h e s e m e t h o d s i s l i k e l y t o h a v e r e s u l t e d i n c o m p l e t en o t i f i c a t i o n , b u t t h e r e i s no r e a s o n t o s u p p o s e t h a t t h o s ewh o e s c a p e d n o t i f i c a t i o n were a s e l e c t e d g r o u p - t h a t i s ,s e l e c t e d i n s u c h a way as t o b i a s t h e i n q u i r y - a s t h e p o i n t so f i n t e r e s t i n t h e i n v e s t i g a t i o n were e i t h e r n o t known o rknown o n l y i n b r o a d o u t l i n e b y t h o s e r e s p o n s i b l e f o rn o t i f y i n g .On r e c e i p t o f t h e n o t i f i c a t i o n an a l m o n e r , e n g a g e d w h o l l y

on r e s e a r c h , v i s i t e d t h e h o s p i t a l t o i n t e r v i e w t h e p a t i e n t ,u s i n g a s e t q u e s t i o n a r y . D u r i n g t h e i n q u i r y f o u r a l m o n e r sw e r e e m p l o y e d a n d a l l t h e p a t i e n t s were i n t e r v i e w e d b y oneo r o t h e r o f t h e m . As w e l l , h o w e v e r , as i n t e r v i e w i n g t h en o t i f i e d p a t i e n t s w i t h cancer o f one o f t h e f o u r s p e c i f i e ds i t e s , t h e a l m o n e r s were r e q u i r e d t o make s i m i l a r i n q u i r i e so f a g r o u p o f " n o n - c a n c e r c o n t r o l " p a t i e n t s . T h e s ep a t i e n t s w e r e n o t n o t i f i e d , b u t f o r e a c h l u n g - c a r c i n o m ap a t i e n t v i s i t e d a t a h o s p i t a l t h e a l m o n e r s w e r e i n s t r u c t e d t oi n t e r v i e w a p a t i e n t o f t h e same s e x , w i t h i n t h e same f i v e -year ag e g ro up , a n d i n t h e same h o s p i t a l a t o r a b o u t t h esame t i m e . ( W h e r e more t h a n o n e s u i t a b l e p a t i e n t wasa v a i l a b l e t h e c h o i c e f e l l upon t h e f i r s t o n e i n t h e wardl i s t s c o n s i d e r e d b y t h e ward s i s t e r t o b e f i t f o r i n t e r v i e w . )

At two s p e c i a l i z e d h o s p i t a l s ( B r o m p t o n H o s p i t a l a n dH a r e f i e l d H o s p i t a l ) i t was n o t a l w a y s p o s s i b l e t o secure ac o n t r o l p a t i e n t b y t h i s m e t h o d , a n d i n s u c h cases a c o n t r o lp a t i e n t was t a k e n f r o m one o f t h e two n e i g h b o u r i n gh o s p i t a l s , t h e R o y a l C a n c e r a n d M o un t Vern o nH o s p i t a l s . Even w i t h t h i s ' r e l a x a t i o n o f t h e r u l e c o n t r o lcases were d e f i c i e n t a t t h e Brompton H o s p i t a l an d t h en u m b e r s h a d t o b e made up b y u s i n g t h e r e c o r d s o f p a t i e n t s

o r a t t h e R o y a l C a n c e r H o s p i t a l , b u t i n w h o m c a n c e r w a sf i n a l l y e x c l u d e d . B e c a u s e o f t h e s e d i f f e r e n c e s i n t e c h n i q u et h e r e c o r d s o b t a i n e d f r o m t h e s e h o s p i t a l s w e r e a n a l y s e ds e p a r a t e l y . A s , h o w e v e r , t h e r e s u l t s w e r e i n a c c o r d a n c ew i t h t h o s e f o u n d a t t h e o t h e r h o s p i t a l s , a l l t h e r e c o r d s a r ep r e s e n t e d h e r e a s a s i n g l e s e r i e s .

I n v i e w o f t h e m e t h o d o f n o t i f i c a t i o n u s e d i t c o u l d n o tb e e x p e c t e d t h a t t h e d i a g n o s i s t h e n g i v e n w o u l d i n v a r i a b l yb e a c c u r a t e . T h e d i a g n o s i s o f e a c h p a t i e n t w a s c h e c k e d ,t h e r e f o r e , a f t e r d i s c h a r g e f r o m o r d e a t h i n h o s p i t a l , a n dt h i s c h e c k w a s made i n a l l b u t n i n e i n s t a n c e s ( 0 . 4 % o ft h e t o t a l ) . I n t h e s e f e w c a s e s ( t h r e e o f c a r c i n o m a o f t h el u n g , t w o o f c a r c i n o m a o f t h e s t o m a c h , t w o o f c a r c i n o m ao f t h e r e c t u m , a n d t w o n o n - c a n c e r ) n o r e c o r d s o f a n y s o r tc o u l d b e t r a c e d , a n d t h e y h a v e h a d t o b e c l a s s i f i e d a c c o r d -i n g t o t h e i n f o r m a t i o n a v a i l a b l e a t t h e t i me o f t h e i r i n t e r -v i e w . As a g e n e r a l r u l e t h e h o s p i t a l d i a g n o s i s o n d i s c h a r g ew a s a c c e p t e d a s t h e f i n a l d i a g n o s i s , b u t o c c a s i o n a l l yl a t e r e v i d e n c e b e c a m e a v a i l a b l e f o r e x a m p l e , b y h i s t o -l o g i c a l e x a m i n a t i o n a t n e c r o p s y - w h i c h c o n t r a d i c t f d t h a td i a g n o s i s . I n t h e s e i n s t a n c e s a c h a n g e w a s made a n d t h ed i a g n o s i s b a s e d upo n t h e b e s t e v i d e n c e .

The D a t aB e t w e e n A p r i l , 1 9 4 8 , a n d O c t o b e r , 1 9 4 9 , t h e n o t i f i c a t i o n s

o f c a n c e r c a s e s n u m b e r e d 2 , 3 7 0 . I t w a s n o t , h o w e v e r , p o s -s i b l e t o i n t e r v i e w a l l t h e s e p a t i e n t s . To b e g i n w i t h , i t h a db e e n d e c i d e d b e f o r e h a n d t h a t n o o n e o f 7 5 y e a r s o f a g e o rmore s h o u l d b e i n c l u d e d i n t h e i n q u i r y , s i n c e i t w a s u n l i k e l yt h a t r e l i a b l e h i s t o r i e s c o u l d b e o b t a i n e d f r o m t h e v e r y o l d .T h e r e w e r e 1 5 0 s u c h p a t i e n t s . I n a f u r t h e r 8 0 c a s e s t h ed i a g n o s i s w a s i n c o r r e c t a n d h a d b e e n c h a n g e d b e f o r e t h ea l m o n e r p a i d h e r v i s i t . D e d u c t i n g t h e s e t w o g r o u p s l e a v e s2 , 1 4 0 p a t i e n t s who s h o u l d h a v e b e e n i n t e r v i e w e d . O ft h e s e , 4 0 8 c o u l d n o t b e i n t e r v i e w e d f o r t h e f o l l o w i n gr e a s o n s : a l r e a d y d i s c h a r g e d 1 8 9 , t o o i l l 1 1 6 , d e a d 6 7 , t o od e a f 2 4 , u n a b l e t o s p e a k E n g l i s h c l e a r l y 1 1 , w h i l e i n o n ec a s e t h e a l m o n e r a b a n d o n e d t h e i n t e r v i e w a s t h e p a t i e n t ' sr e p l i e s a p p e a r e d w h o l l y u n r e l i a b l e . No p a t i e n t r e f u s e d t ob e i n t e r v i e w e d .The p r o p o r t i o n n o t s e e n i s h i g h , b u t t h e r e i s n o a p p a r e n t

r e a s o n wh y i t s h o u l d b i a s t h e r e s u l t s . I t w a s i n t h e m a i nd u e t o t h e t i m e t h a t i n e v i t a b l y e l a p s e d b e t w e e n t h e d a t eo f n o t i f i c a t i o n a n d t h e d a t e o f t h e a l m o n e r ' s v i s i t . T h er e m a i n i n g 1 , 7 3 2 p a t i e n t s , p r e s u m e d a t t h e i n t e r v i e w t o b es u f f e r i n g f r o m c a r c i n o m a o f t h e l u n g , s t o m a c h , o r l a r g eb o w e l , a n d t h e 7 4 3 g e n e r a l m e d i c a l a n d s u r g i c a l p a t i e n t so r i g i n a l l y i n t e r v i e w e d a s c o n t r o l s , c o n s t i t u t e t h e s u b j e c t so f t h e i n v e s t i g a t i o n . T h e n u m b e r s f a l l i n g i n e a c h d i s e a s eg r o u p - t h a t i s , a f t e r c o n s u l t i n g t h e h o s p i t a l d i s c h a r g e d i a g -n o s e s - a r e s h o w n i n T a b l e I . T h e c a r c i n o m a c a s e s a r eh e r e d i v i de d i n t o t w o g r o u p s : Group A c o n s i s t i n g o f c a s e si n w h i c h t h e d i a g n o s e s w e r e c o n f i r m e d b y n e c r o p s y , b i o p s y ,o r e x p l o r a t o r y o p e r a t i o n , a n d Group B o f t h e r e m a i n d e r .T A B L E I.-Number o f P a t i e n t s I n t e r v i e w e d i n E a c h D i s e a s e G r o u p ,S | b d i v i d e d A c c o r d i n g t o C e r t a i n t y o f D i a g n o s i s

INo. o f C a s e sD i s e a s e Group G r o u p A.D i a g n o s i sConfirmed

at N e c r o p s y ,etc.

Group B .OtherC r i t e r i ao fD i a g n o s i sTotal

C a r c i n o m a o f l u n g . 4 8 9 2 2 0 7 0 9s t o m a c h . . 1 7 8 2 8 2 0 6c o l o n a n d rectum 4 1 2 1 9 4 3 1O t h e r m a l i g n a n t d i s e a s e s . . _ - 8 1D i s e a s e s o t h e r t h a n cancer ( c o n t r o l s ) - 7 0 9O t h e r cases 5 . .E x c l u d e d .--4

A l lases 2 , 4 7 5 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~who h a d b e e n i n t e r v i e w e d as cancer p a t i e n t s , e i t h e r t h e r e

B a r r I S HMEDICAL J O U R N A L

2 , 4 7 5l l c a s e s . . .


3/10

SEPT. 3 0 , 1950 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNG B R I T I S H 7 4 1M E D I C A L J O U R N A LT h e 8 1 p a t i e n t s c l a s s i f i e d i n T a b l e I a s h a v i n g " o t h e r

m a l i g n a n t d i s e a s e s " w e r e i n t e r v i e w e d a s c a s e s o f c a r c i -n o ma o f t h e l u n g , s t o m a c h , o r l a r g e b o w e l , o r a s n o n -c a n c e r c o n t r o l s . On t h e s u b s e q u e n t c h e c k i n g o f t h e d i a g -n o s i s e i t h e r t h e y w e r e f o u n d t o h a v e p r i m a r y c a r c i n o m ai n s o m e s i t e o t h e r t h a n o n e o f t h o s e u n d e r s p e c i a li n v e s t i g a t i o n o r h i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n s h o w e d t h a t t h eg r o w t h w a s n o t , i n f a c t , c a r c i n o m a f o r e x a m p l e , s a r c o m a ,r e t i c u l o - e n d o t h e l i o m a , e t c . T h e 3 3 5 " o t h e r c a s e s " e i t h e rw e r e i n t e r v i e w e d a s c a s e s o f c a r c i n o m a o f t h e l u n g ,s t o m a c h , o r l a r g e b o w e l a n d w e r e s u b s e q u e n t l y f o u n d n o tt o b e c a s e s o f m a l i g n a n t d i s e a s e o r , h a v i n g b e e n i n t e r v i e w e da s n o n - c a n c e r c o n t r o l s , t h e y b e c a m e r e d u n d a n t when t h ec a s e s o f c a r c i n o m a o f t h e l u n g w i t h w h i c h t h e y were p a i r e dw e r e f o u n d n o t t o b e c a r c i n o m a o f t h e l u n g . T h e f o u r" e x c l u d e d " c a s e s w e r e e x c l u d e d on g r o u n d s o f d o u b t -a b o u t t h e i r t r u e c a t e g o r y . Tw o w e r e d i a g n o s e d a t h o s -p i t a l a s p r i m a r y c a r c i n o m a o f t h e l u n g , b u t t h e r e wa sr e a s o n t o s u p p o s e t h a t t h e g r o w t h s m i g h t h a v e b e e n s e c o n -d a r y t o c a r c i n o m a o f t h e b r e a s t a n d t o c a r c i n o m a o f t h ec e r v i x u t e r i r e s p e c t i v e l y ; t h e o t h e r two s h o w e d e v i d e n c e o fp r i m a r y c a r c i n o m a i n t w o o f t h e s i t e s u n d e r s p e c i a li n v e s t i g a t i o n - t h a t i s , l u n g a n d c o l o n , a n d s t o m a c h a n dc o l o n .T h e 7 0 9 c o n t r o l p a t i e n t s w i t h d i s e a s e s o t h e r t h a n c a n c e rf o r m a g r o u p w h i c h w a s , a s p r e v i o u s l y s t a t e d , d e l i b e r a t e l ys e l e c t e d t o b e c l o s e l y c o m p a r a b l e i n a g e a n d s e x w i t h t h ec a r c i n o m a o f t h e l u n g p a t i e n t s . C o m p a r i s o n s b e t w e e nt h e s e t w o g r o u p s a r e s h o w n i n T a b l e I I .T A B L E I I . - C o m p a r i s o n B e t w e e n L u n g - c a r c i n o m a P a t i e n t s a n d N o n 2 -c a n c e r P a t i e n t s S e l e c t e d a s C o n t r o l s , W i t h R e g a r d t o S e x , A g e ,S o c i a l C l a s s , a n d P l a c e o f R e s i d e n c e

A g e

2 5 -3 0 - .3 5 -40- . .4 5 - . .5 0 - .5 5 -6 0 -6 5 - . .7 0 - 7 4 . .

A l l a g e s

N o . o fL u n g -c a r c i n o m aP a t i e n t sMF2 16 01 8 33 6 48 7 1 01 3 0 1 11 4 5 91 0 9 98 8 92 8 4

6 4 9 6 0 6 4 9

No . o fNon-cancerC o n t r o lP a t i e n t sM F2 16 01 8 33 6 48 7 1 01 3 0 1 11 4 5 91 0 9 989 * 927 * 4

S o c i a l C l a s s( R e g i s t r a r -G e n e r a l ' sC a t e g o r i e s .Men O n l y )I an d III I I . .IV a n d V . .

N o . o f N o . o fL u n g - Non-c a r c i n o m a cancerP a t i e n t s P a t i e n t s7 7 8 73 8 8 3 9 61 8 4 1 6 6

A l l c l a s s e s . . 6 4 9 6 4 9Place o f r e s i d e n c eC o u n t y of Lon-don ..Oute r LondonOth e r c o u n t y

3 3 02 0 32 3 5

377231

V V S u g Z . & IV_Urban district 9 5 5 4Rural district. 43 27Abroad o r in

Services .. 15 460 | | T o t a l ( M + F ) . - . 709 709

* On e c o n t r o l p a t i e n t wa s s e l e c t e d , i n e r r o r , f r o m t h e w r o ng a ge g r o u p .

I t w i l l b e s e e n t h a t t h e l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s an d t h ec o n t r o l g r o u p o f non-cancer p a t i e n t s ar e e x a c t l y compar-a b l e w i t h r e g a r d t o s ex an d a g e , b u t t h a t t h e r e ar e s o m ed i f f e r e n c e s w i t h r e g a r d t o s o c i a l c l a s s and p l a c e o f r e s i -d e n c e . T h e d i f f e r e n c e i n s o c i a l c l a s s d i s t r i b u t i o n i s s m a l la n d i s n o more t h a n m i g h t e a s i l y be d u e t o chance( X 2 = 1 . 6 1 ; n=2; 0 . 3 0 < P < 0 . 5 0 ) . T h e d i f f e i e n c e i n p l a c eo f r e s i d e n c e i s , h o w e v e r , l a r g e ( X 2 = 3 1 . 4 9 ; n=S; P < 0 . 0 0 1 ) ,a n d T a b l e II s h o w s t h a t a h i g h e r p r o p o r t i o n o f t h e l u n gp a t i e n t s were r e s i d e n t o u t s i d e Lo n d o n a t t h e t i m e o f t h e i ra d m i s s i o n t o h o s p i t a l . T h i s d i f f e r e n c e ca n b e e x p l a i n e don t h e g r o u n d s t h a t p e o p l e w i t h cancer came t o L o n d o nf r o m o t h e r p a r t s o f t h e c o u n t r y f o r t r e a t m e n t a t s p e c i a lc e n t r e s . W h e n a c o m p a r i s o n i s m a d e between t h e 9 8 l u n g -c a r c i n o m a p a t i e n t s an d t h e 9 8 c o n t r o l s wh o were s e e n a td i s t r i c t h o s p i t a l s i n London-that i s , t h o s e r e g i o n a l b oa r dh o s p i t a l s w h i c h i do n o t h a v e s p e c i a l s u r g i c a l t h o r a c i c o r

r a d i o t h e r a p e u t i c c e n t r e s - t h e d i f f e r e n c e d i s a p p e a r s . O ft h e s e 9 8 p a t i e n t s w i t h c a r c i n o m a o f t h e l u n g , 5 6 l i v e d i nt h e C o u n t y o f L o n d o n , 4 2 i n o u t e r L o n d o n , a n d n o n e e l s e -w h e r e ; o f t h e i r non-cancer c o n t r o l s t h e c o r r e s p o n d i n gn u m b e r s were 6 0 , 3 8 , a n d 0 , c l e a r l y an i n s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e .I t i s e v i d e n t , t h e r e f o r e , t h a t t h e c o n t r o l g r o u p o f p a t i e n t sw i t h d i s e a s e s o t h e r t h a n cancer i s s t r i c t l y c o m p a r a b l e w i t ht h e g r o u p o f l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s i n i m p o r t a n t r e s p e c t sb u t d i f f e r s s l i g h t l y w i t h r e g a r d t o t h e p a r t s o f E n g l a n d f r o mw h i c h t h e p a t i e n t s were d r a w n . I t i s u n l i k e l y t h a t t h i sd i f f e r e n c e w i l l i n v a l i d a t e c o m p a r i s o n s , b u t i t must b e k e p ti n m i n d ; f o r t u n a t e l y , i t ca n b e e l i m i n a t e d , i f n e c e s s a r y , b yc o n f i n i n g c o m p a r i s o n s t o t h e s m a l l e r g r o u p o f p a t i e n t s s e e ni n t h e d i s t r i c t h o s p i t a l s .A s s e s s m e n t o f S m o k i n g H a b i t s

Th e a s s e s s m e n t o f t h e r e l a t i o n b e t w e e n t o b a c c o - s m o k i n ga n d d i s e a s e i s c o m p l i c a t e d b y t h e f a c t t h a t s m o k i n g h a b i t sc h a n g e . A man wh o h a s b e e n a l i g h t s m o k e r f o r y e a r s m ayb e c o m e a h e a v y s m o k e r ; a h e a v y s m o k e r m ay c u t down h i sc o n s u m p t i o n or g i v e up s m o k i n g - a n d , i n d e e d , m ay d o sor e p e a t e d l y . An a c u t e r e s p i r a t o r y d i s e a s e m ay f o r c e t h es u f f e r e r t o s t o p s m o k i n g , or h e m ay b e a d v i s e d t o s t o p f o ro n e o f ma ny p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s . I n 1 9 4 7 a f u r t h e rc o m p l i c a t i o n wa s i n t r o d u c e d b y t h e C h a n c e l l o r o f t h eE x c h e q u e r , t h e d u t y o n t o b a c c o b e i n g r a i s e d t o s u c h ane x t e n t t h a t ma ny p e o p l e made l a r g e c u t s i n t h e amount o ft o b a c c o t h e y s m o k e d - o f t e n t o r e s t o r e t h e m p a r t i a l l y o rc o m p l e t e l y i n t h e s u c c e e d i n g m o n t h s . F o r t u n a t e l y t h ei n t e r v i e w i n g o f p a t i e n t s was n o t b e g u n t i l l a y e a r a f t e rt h e l a s t m a j o r c h a n g e - wa s made i n t h e t o b a c c o d u t y ; i na n y c a s e t h e e f f e c t wa s m i n i m i z e d b y i n t e r v i e w i n g t h e con-t r o l p a t i e n t s p a r i p a s s u w i t h t h e l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s ,s o t h a t t h e c h a n g e i n p r i c e i s l i k e l y t o h a v e a f f e c t e d a l lg r o u p s s i m i l a r l y .T h e d i f f i c u l t i e s o f a v a r y i n g c o n s u m p t i o n ca n b e l a r g e l yo v e r c o m e i f a more d e t a i l e d s m o k i n g h i s t o r y i s t a k e n t h a ni s c u s t o m a r y i n t h e cours e o f an o r d i n a r y m e d i c a l e x a m i -n a t i o n - f o r e x a m p l e , o n e man wh o was d e s c r i b e d i n t h eh o s p i t a l n o t e s a s b e i n g a n o n - s m o k e r a d m i t t e d t o t h ea l m o n e r t h a t h e h a d b e e n a v e r y h e a v y s m o k e r u n t i l a f e wy e a r s p r e v i o u s l y . I n t h i s i n v e s t i g a t i o n , t h e r e f o r e , t h ep a t i e n t s were c l o s e l y q u e s t i o n e d a n d a s k e d ( a ) i f t h e y h a ds m o k e d a t a n y p e r i o d o f t h e i r l i v e s ; ( b ) t h e a g e s a t w h i c ht h e y h a d s t a r t e d a n d s t o p p e d ; ( c ) t h e amo un t t h e y w e r e i nt h e h a b i t o f s m o k i n g b e f o r e t h e o n s e t o f X J P e i l l n e s s w h i c hh a d b r o u g h t t h e m i n t o h o s p i t a l ; ( d ) t h e m a i n c h a n g e s i nt h e i r s m o k i n g h i s t o r y a n d t h e maximum t h e y h a d e v e r b e e ni n t h e h a b i t o f s m o k i n g ; ( e ) t h e v a r y i n g p r o p o r t i o n s s m o k e di n p i p e s a n d c i g a r e t t e s ; a n d ( f ) w h e t h e r o r n o t t h e yi n h a l e d .To r e c o r d a n d s u b s e q u e n t l y t o t a b u l a t e t h e s e d e t a i l s i twas n e c e s s a r y t o d e f i n e w h a t wa s mea n t b y a s m o k e r . D i dt h e t e r m , f o r e x a m p l e , i n c l u d e t h e woman who t o o k o n ec i g a r e t t e a n n u a l l y a f t e r h e r C h r i s t m a s d i n n e r , o r t h e mano f 5 0 wh o a s a y o u t h s m o k e d a c o u p l e o f c i g a r e t t e s t o s eew h e t h e r h e l i k e d i t a n d d e c i d e d h e d i d not ? I f s o , i t i sd o u b t f u l w h e t h e r a n y o n e a t a l l c o u l d b e d e s c r i be d as a n o n -s m o k e r . A s m o k e r was t h e r e f o r e d e f i n e d i n t h i s i n q u i r ya s a p e r s o n who h a d s m o k e d as much as o n e c i g a r e t t e ad a y f o r a s l o n g a s o n e y e a r , a n d a n y l e s s c o n s i s t e n t a m o u n twas i g n o r e d . T h e h i s t o r i e s o b t a i n e d w e r e , o f c o u r s e , af u n c t i o n o f t h e p a t i e n t ' s m e m o r y a n d v e r a c i t y . To assesst h e i r r e l i a b i l i t y 5 0 u n s e l e c t e d c o n t r o l p a t i e n t s w i t h d i s e a s e so t h e r t h a n cancer were i n t e r v i e w e d a s e c o n d t i m e s i xm o n t h s o r more a f t e r t h e i r i n i t i a l i n t e r v i e w . T a b l e I I Is h o w s t h e c o m p a r i s o n b e t w e e n t h e two an swe r s o b t a i n e d

- 1


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7 4 2 S E P T . 3 0 , 1 9 5 0 B a r m HSMOKING AND CARCINOMA OF LUNG M D I C A L J O U R N A LT A B L E I I I . - A m o u a t o f T o b a c c o Smoked D a i l y B e f o r e P r e s e n t I l l n e s sa s R e c o r d e d a t Tw o I n t e r v i e w s W i t h t h e Same P a t i e n t s a t a nI n t e r v a l o f S i x M o n t h s o r More

F i r s tI n t e r v i e w S e c o n d I n t e r v i e w . N o . o f P e r s o n s S m o k i n g' N o . o fP e r s o n sS m o k i n g 0 1 c i g . - 5 c i g s . - 1 5 c i g s . - 2 5 c i g s . - 5 0 c i g s . + T o t a l0. . . 8 19I c i g . - 4 .. 4S c i g s . - . . 1 1 3 3 1 71 5 c i g s - . . 4 9 1 1 42 5 c i g s . - 1 3 0 45 0 c i g s . + 1 0 1Total.. 8 6 1 8 1 3 5 0 5 0

t o t h e q u e s t i o n "How much d i d y o u s m o k e b e f o r e t h eo n s e t o f y o u r p r e s e n t i l l n e s s ? "The a n s w e r s . t o t h e o t h e r q u e s t i o n s o n s m o k i n g h a b i t ss h o w e d a v a r i a b i l i t y c o m p a r a b l e t o t h a t s h o w n i n T a b l e I I I .I t m ay b e c o n c l u d e d , t h e r e f o r e , t h a t , w h i l e t h e d e t a i l e ds m o k i n g h i s t o r i e s o b t a i n e d b y t h i s i n v e s t i g a t i o n a r e n o t ,a s w o u l d b e e x p e c t e d , s t r i c t l y a c c u r a t e , t h e y a r e r e l i a b l ee n o u g h t o i n d i c a t e g e n e r a l t r e n d s a n d t o s u b s t a n t i a t e

m a t e r i a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n g r o u p s .S m o k e r s a n d N o n - s m o k e r s

The s i m p l e s t c o m p a r i s o n t h a t c a n b e made t o s h o ww h e t h e r t h e r e i s a n y a s s o c i a t i o n a t a l l b e t w e e n s m o k i n ga n Z d c a r c i n o m a o f t h e l u n g i s t h a t b e t w e e n t h e p r o p o r t i o no f l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s wh o h a v e b e e n s m o k e r s a n dt h e p r o p o r t i o n o f s m o k e r s i n t h e c o m p a r a b l e g r o u p o fs u b j e c t s w i t h o u t c a r c i n o m a o f t h e l u n g . S u c h a c o m p a r i -s o n i s s h o w n i n T a b l e I V .T A B L E I V . - P r o p o r t i o n i o f S m o k e r s a n d N o n - s m t i o k e r s i n L u n g -c a r c i n o m a P a t i e n t s a n d i n C o n t r o l P a t i e n t s w i t h D i s e a s e s O t h e rT h a n C a n c e r

Di s e a s eroupNo. o f , N o . o f P r o b a b i l i t yD i s e a s e Group N o n - s m o k e r s S m o k e r s T e s t

T A B L E V.-Most R e c e n t Amount o f T o b a c c o * C o n s u m e d R e g u l a r l yb y S m o k e r s B e f o r e t h e O n s e t o f P r e s e n t I l l n e s s ; L u n g - c a r c i n o m aP a t i e n t s a n d C o n t r o l P a t i e n t s w i t h D i s e a s e s O t h e r T h a n C a n c e rD i s e a s e G r o u p No . Smoking D a i l y P r o b a b i l i t y1 C i g . - * 5 C i g s . - 1 5 C i g s . - 2 5 C i g s . - 1 5 0 C i g s . + T e s t

M a l e s :L u n g - c a r c i n o m a 3 3 2 5 0 i 1 9 6 1 3 6 3 2 X 2 =3 6 - 9 5 ;p a t i e n t s ( 6 4 7 ) ( 5 1 % ) ( 3 8 6 % ) ( 3 0 - 3 Y ' ) ( 2 1 0 % ) ( 5 0 % ) n-4;P < 0 _ 0 0 1C o n t r o l p a t i e n t sw i t h d i s e a s e so t h e r t h a n 5 5 2 9 3 1 9 0 7 1 1 3c a n c e r ( 6 2 2 ) . . ( 8 - 8 % ) ( 4 7 l Y ) ( 3 0 5 % ) ( 1 1 - 4 % ) ( 2 1 Y )F e m a l e s :L u n g - c a r c i n o m a 7 1 9 9 6 0 x 2 = 5 7 2 ;p a t i e n t s ( 4 1 ) . . ( 1 7 - 1 % ) ( 4 6 3 % ) ( 2 2 0 % ) ( 1 4 - 6 % ) ( O O % ) n=2;0 - 0 5 < P < 0 - 1 0C o n t r o l p a t i e n t s (Womenw i t h d i s e a s e s s m o k i n g 1 5o t h e r than 1 2 1 0 6 0 0 o r m o r e c i g -c a n c e r ( 2 8 ) . . ( 4 2 9 % ) ( 3 5 7 % ) ( 2 1 4 % ) ( 0 0 % ) ( 0 . 0 % ) a r e t t e s a d a y0 ) ( 3 5 - 7 Y . ) ( 2 1 - 4 % ) 4 0 . )grouped t o -

* O u n c e s o f t o b a c c o h a v e b e e n e x p r e s s e d a s b e i n g e q u i v a l e n t t o s o m a n yc i g a r e t t e s . T h e r e i s I o z . o f t o b a c c o i n 2 6 - 5 n o r m a l - s i z e c i g a r e t t e s , s o t h a t t h ec o n v e r s i o n f a c t o r h a s b e p n t a k e n a s : 1 o z . o f t o b a cc o a w e e k = 4 c i g a r e t t e s a d a y .From T a b l e V i t w i l l b e s e e n t h a t , a p a r t f r o m t h e g e n e r a l

e x c e s s o f s m o k e r s f o u n d ( i n T a b l e I V ) i n l u n g - c a r c i n o m ap a t i e n t s , t h e r e i s i n t h i s g r o u p a s i g n i f i c a n t l y h i g h e r p r o -p o r t i o n o f h e a v i e r s m o k e r s a n d a c o r r e s p o n d i n g l y l o w e rp r o p o r t i o n o f l i g h t e r s m o k e r s t h a n i n t h e c o m p a r a t i v eg r o u p o f o t h e r p a t i e n t s . F o r i n s t a n c e , i n t h e l u n g -c a r c i n o m a g r o u p 2 6 . 0 % o f t h e m a l e p a t i e n t s f a l l i n t h e twog r o u p s o f h i g h e s t c o n s u m p t i o n ( 2 5 c i g a r e t t e s a d a y o r m o r e ) ,w h i l e i n t h e c o n t r o l g r o u p o f o t h e r m a l e p a t i e n t s o n l y 1 3 . 5 %a r e f o u n d t h e r e . T h e same t r e n d i s o b s e r v a b l e f o r women,b u t t h e n u m b e r s i n v o l v e d a r e s m a l l a n d t h e d i f f e r e n c e h e r eb e t w e e n t h e c a r c i n o m a g r o u p a n d t h e i r c o n t r o l p a t i e n t s i sn o t q u i t e t e c h n i c a l l y s i g n i f i c a n t . I f , h o w e v e r , t h e f e m a l el u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s a r e c o m p a r e d w i t h t h e t o t a l

CONTROL PATIENTSWITHOUT CANCER

PATIENTS WITHICARCINOMA OF THE LUNGM a l e s : IL u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s ( 6 4 9 ) 2 ( 0 3 % ) 6 4 7 P ( e x a c t m e t h o d )i = ~ ~ ~ ~ ~ 0 - 0 0 0 0 0 0 6 4

C o n t r o l p a t i e n t s w i t h d i s e a s e so t h e r t h a n c a n c e r ( 6 4 9 ) . . 2 7 ( 4 2 % ) 6 2 2F e m a l e s :L u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s ( 6 0 ) 1 9 ( 3 1 7 % ) 4 1 x 2 = 5 7 6 ; n 1001


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S E P T . 3 0 , 1 9 5 0 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNG BRmSH 7 4 3M E D I C A L JOURNLT A B L E VI.-Maximum Amount o f T o b a c c o E v e r Consumed R e g u l a r l yb y S m o k e r s ; L u n g - c a r c i n o m a P a t i e n t s a n d C o n t r o l P a t i e n t s w i t hD i s e a s e s O t h e r T h a n C a n c e r

D i s e a s e GroupM a l e s :L u n g - c a r c i n o m ap a t i e n t s ( 6 4 7 )C o n t r o l p a t i e n t sw i t h d i s e a s e so t h e r t hanc a n c e r ( 6 2 2 ) .F e m a l e s :L u n g - c a r c i n o m ap a t i e n t s ( 4 1 ) .C o n t r o l p a t i e n t sw it h d i s ea s eso t h e r thanc a n c e r ( 2 8 ) . .

N o . S m o k i n g a s a D a i l y Maximum P r o b a b i l i t yI C i g . - 5 C i g s . - 1 5 C i g s . - 1 2 5 C i g s . - 1 S O C i g s . + T e s t

2 4 2 0 8 1 9 6 1 7 4 4 5 X 2 = 2 3 - 1 6 ;( 3 - 7 % ! ( 3 2 - 1 % ) ( 3 0 - 3 % o ( 2 6 9 % / . ) ( 7 - 0 % ) n = - 4 ;P


6/10

SMOKING AND CARCINOMA OF LUNGa l l t h e men wh o gave a h is t o ry o f h a v i n g ever c o n s i s t e n t l ys m o k e d b o t h p i p e s an d c i g a r e t t e s and h a v e compared t h ep r o p o r t i o n s o f " pure p i p e " and " pure c i g a r e t t e " s m o k e r samong t h e l u n g - c a r c i n o m a a n d non-cancer c o n t r o l p a t i e n t s .The r e s u l t s a r e as f o l l o w s : o f t h e 5 2 5 l u n g - c a r c i n o m ap a t i e n t s wh o h a d smoked e i t h e r p i p e s or c i g a r e t t e s b u tn o t b o t h 5 . 7 % were p i p e s m o k e r s and 9 4 . 3 % were c i g a r e t t es m o k e r s ; o f 5 0 7 c o n t r o l p a t i e n t s w i t h o t h e r d i s e a s e s 9.7%were p i p e s m o k e r s a n d 9 0 . 3 % were c i g a r e t t e s m o k e r s . Th el o w e r p r o p o r t i o n o f p i p e s m o k e r s , and t h e c o r r e s p o n d i n gexcess o f c i g a r e t t e s m o k e r s , i n t h e l u n g - c a r c i n o m a groupi s u n l i k e l y t o b e d u e t o c h a n c e ( x 2 = 5 . 7 0 ; n=l ; 0.01


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S E P T . 3 0 , 1 9 5 0 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNG B R I T I S H 7 4 5MMICAL J O U R N 4 A Lb r o u g h t i n t o t h i s t a b l e a l l t h e p a t i e n t s w i t h d i s e a s e s o t h e rt h a n c a r c i n o m a o f t h e l u n g . )

As i n o t h e r t a b l e s w h e r e s e x a n d a g e d i f f e r e n c e s b e t w e e ng r o u p s h a v e h a d t o b e t a k e n i n t o a c c o u n t , t h e " e x p e c t e d "n u m b e r s h a v e b e e n o b t a i n e d b y t a k i n g t h e a c t u a l n u m b e r so f p a t i e n t s w i t h e a c h t y p e o f d i s e a s e i n e a c h a g e a n d s e xs u b g r o u p , a n d c a l c u l a t i n g w h a t p r o p o r t i o n o f t h e m w o u l df a l l i n e a c h s m o k i n g c a t e g o r y i f t h e y h a d h a d e x a c t l y t h es a m e h a b i t s a s a l l t h e p a t i e n t s i n c l u d e d i n t h e T a b l e . I no t h e r w o r d s , we h a v e c o m p u t e d w h a t o u g h t t o b e t h es m o k i n g h a b i t s o f e a c h d i s e a s e g r o u p i f i t b e h a v e d i ne a c h s e x a n d a t e a c h a g e l i k e t h e t o t a l p o p u l a t i o n o fp a t i e n t s , a n d c o m p a r e d t h e m w i t h w h a t , i n f a c t , t h e y w e r e .T h e r e l a t i v e l y l a r g e n u m b e r s o f n o n - s m o k e r s i n some o ft h e g r o u p s a r e d u e t o t h e f a c t t h a t t h e s e d i s e a s e g r o u p si n c l u d e d many o l d women.

T h e r e r e m a i n s t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e i n t e r v i e w e r s , i ns e l e c t i n g t h e c o n t r o l p a t i e n t s , t o o k f o r i n t e r v i e w f r o mamo n g t h e p a t i e n t s a v a i l a b l e f o r s e l e c t i o n a d i s p r o p o r -t i o n a t e n u m b e r o f l i g h t s m o k e r s . I t i s d i f f i c u l t t o s e ehow t h e y c o u l d h a v e d o n e s o , b u t t h e p o i n t c a n b e t e s t e di n d i r e c t l y b y c o m p a r i n g t h e s m o k i n g h a b i t s o f t h e p a t i e n t sw h o m t h e y d i d s e l e c t f o r i n t e r v i e w w i t h t h e h a b i t s o f t h eo t h e r p a t i e n t s , o t h e r t h a n t h o s e w i t h c a r c i n o m a o f t h el u n g , w h o s e n a m e s , w e r e n o t i f i e d b y t h e h o s p i t a l s . Thec o m p a r i s o n i s made i n T a b l e XI a n d r e v e a l s no a p p r e c i a b l ed i f f e r e n c e b e t w e e n t h e t w o g r o u p s .T A B L E XI.-Most R e c e n t Amount Smoked b y A l l P a t i e n t s O t h e rThan T h o s e w i t h C a r c i n o m a o f L u n g , D i v i d e d A c c o r d i n g t oW h e t h e r T h e y Were N o t i f i e d o r S e l e c t e d f o r I n t e r v i e w ( M a l ea n d F e m a l e )

N o . S m o k i n g D a i l yM e t h o d o f S e l e c t i o n o fP a t i e n t 0 1 C i g . - 5 C i g s . - 1 5 C i g s . - C i g s . +N o t i f i e d b y h o s p i t a l ( 1 , 0 3 2 ) . . 3 0 7 * 1 1 4 3 5 4 1 7 983 0 1 * 8 1 1 9 - 0 3 4 5 - 2 1 8 6 - 1 8 0 - 0S e l e c t e d b y i n t e r v i e w e r ( 7 3 0 ) . . 7 0 . 7 1 3 0 9 1 9 287 5 - 2 6 6 - 0 3 1 7 - 8 1 8 4 - 9 8 6 - 0

X2= 2 - 1 4 ; n = 4 ; 070


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SMOKING AND CARCINOMA OF LUNGd i d not s e e e x a c t l y t h e same p r op ortions o f p a t i e n t s in allt h e g r o u p s , t h e p r o p o r t i o n s were very c l o s e . Mo r e o v e r ,i f t h e p a t i e n t s seen b y each of the interviewers are t reat edas f o u r s e p a r a t e i n v e s t i g a t i o n s , highly s i g n i f i c a n t differencesar e f o u n d b e t w e e n t h e lung-carcinoma p a t i e n t s a n d t h eo t h e r p a t i e n t s i n t e r v i e w e d i n t h r e e i n s t a n c e s . In t h e f o u r t ht h e d i f f e r e n c e i s i n t h e same d i r e c t i o n , b u t , owing t o thes m a l l n umber o f p a t i e n t s seen, t h e r e s u l t s are not t e c h n i c a l l ys i g n i f i c a n t ( P l i e s between 0 . 1 0 an d 0 . 0 5 ; i n t h i s instancet h e a l m o n e r had t o stop w o r k because of i l l n e s s , havings e e n o n l y 4 6 p a t i e n t s w i t h carcinoma o f t h e l u n g ) .

D i s c u s s i o nTo s u m m a r i z e , i t i s not r e a s o n a b l e , i n our v i e w , t o a t t r i -

b u t e t h e r e s u l t s t o any s p e c i a l s e l e c t i o n o f cas e s or t o b i a si n r e c o r d i n g . I n o t h e r w o r d s , i t m u s t b e c o n c l u d e d t h a tt h e r e i s a r e a l a s s o c i a t i o n b e t w e e n c a r c i n o m a o f t h e l u n ga n d s m o k i n g . F u r t h e r , t h e c o m p a r i s o n o f t h e smokinghabits of patient s in different d i s e a s e g r o u p s , shown inT a b l e X , r e v e a l e d no a s s o c i a t i o n b e t w e e n s m o k i n g an do t h e r r e s p i r a t o r y d i s e a s e s o r b e t w e e n s m o k i n g a n d cancero f t h e o t h e r s i t e s ( m a i n l y s t o m a c h a n d l a r g e b o w e l ) . Th ea s s o c i a t i o n t h e r e f o r e s e e m s t o b e s p e c i f i c t o c a r c i n o m a o ft h e l u n g . T h i s i s n o t n e c e s s a r i l y t o s ay t h a t s m o k i n g ca u s e sc a r c i n o m a o f t h e l u n g . Th e a s s o c i a t i o n w o u l d occur i fc a r c i n o m a o f t h e l u n g c a u s e d p e o p l e t o s m o k e o r i f b o t ha t t r i b u t e s were e n d - e f f e c t s o f a common cause. T h e h a b i to f s m o k i n g was, h o w e v e r , i n v a r i a b l y f o r m e d b e f o r e t h eo n s e t o f t h e d i s e a s e ( a s r e v e a l e d b y t h e p r o d u c t i o n o f s y m p -t o m s ) , s b t h a t t h e d i s e a s e c a n n o t b e h e l d t o h a v e c a u s e dt h e h a b i t ; n o r ca n we o u r s e l v e s e n v i s a g e an y commoncau s e l i k e l y t o l e a d b o t h t o t h e d e v e l o p m e n t o f t h e h a b i ta n d t o t h e d e v e l o p m e n t o f t h e d i s e a s e 2 0 t o 5 0 y e a r s l a t e r .We t h e r e f o r e c o n c l u d e t h a t s m o k i n g i s a f a c t o r , a n d a ni m p o r t a n t f a c t o r , i n t h e p r o d u c t i o n o f c a r c i n o m a o f t h el u n g .Th e e f f e c t o f s m o k i n g v a r i e s , as w o u l d b e e x p e c t e d , w i t ht h e a mou nt s m o k e d . Th e e x t e n t o f t h e v a r i a t i o n c o u l d bee s t i m a t e d b y c o m p a r i n g t h e n u m b e r s o f p a t i e n t s i n t e r -v i e w e d wh o h a d c a r c i n o m a o f t h e l u n g w i t h t h e c o r r e s p o n d -i n g n u m b e r s o f p e o p l e i n t h e p o p u l a t i o n , i n t h e same a g eg r o u p s, wh o smoke t h e s a m e a m o u n t s o f t o b a c c o . Ou rf i g u r e s , h o w e v e r , ar e n o t r e p r e s e n t a t i v e o f t h e wh o l ec o u n t r y , and t h i s may be o f s o m e i m p o r t a n c e , a s c o u n t r y -men s m o k e , on t h e a v e r a g e , l e s s t h a n c i t y d w e l l e r s . Mor e-o v e r , as was shown e a r l i e r , t h e c a r c i n o m a a n d t h e c o n t r o lp a t i e n t s were n o t c o m p a r a b l e w i t h r e g a r d t o t h e i r p l a c e so f r e s i d e n c e . Th e d i f f i c u l t y ca n b e overcome b y c o n f i n i n gt h e c o m p a r i s o n t o t h e i n h a b i t a n t s o f G r e a t e r L o n d o n .

I f i t b e a s s u m e d t h a t t h e p a t i e n t s w i t h o u t c a r c i n o m a o ft h e l u n g wh o l i v e d i n G r e a t e r London a t t h e t i m e o f t h e i ri n t e r v i e w ar e t y p i c a l o f t h e i n h a b i t a n t s o f G r e a t e r Londonw i t h r e g a r d t o t h e i r s m o k i n g h a b i t s , t h e n t h e n u m b e r o fp e o p l e i n London s m o k i n g d i f f e r e n t a m o u n t s o f tobaccoca n b e e s t i m a t e d . R a t i o s c a n t h e n b e o b t a i n e d betweent h e n u m b e r s o f p a t i e n t s seen w i t h c a r c i n o m a o f t h e l u n ga n d t h e e s t i m a t e d p o p u l a t i o n s a t r i s k wh o h a v e s m o k e dc o m p a r a b l e amounts o f t o b a c c o . T h i s h a s b e e n d o n e f o re a c h ag e g r o o p , and t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e XIV.I t must b e s t r e s s e d t h a t t h e r a t i o s s h o w n i n t h i s t a b l e a r en o t measures o f t h e a c t u a l r i s k s o f d e v e l o p i n g c a r c i i o m ao f t h e l u n g , b u t a r e p u t f o r w a r d v e r y t e n t a t i v e l y a s p r o -p o r t i o n a l t o t h e s e r i s k s .

Thus T a b l e XIV shows c l e a r l y , a n d f o r e a c h a g e g r o u p ,t h e c o n c l u s i o n p r e v i o u s l y r e a c h e d - t h a t t h e r i s k o f d e v e l o p -i n g c a r c i n o m a o f t h e l u n g i n c r e a s e s s t e a d i l y a s t h e a m o u n ts m o k e d i n c r e a s e s . I f t h e r i s k among n o n - s m o k e r s i s taken

B R I T r S HM E D I C A L J O U R N A LT A B L E X I V . - R a t i o s o f P a t i e n t s I n t e r v i e w e d W i t h C a r c i n o m i z a o fLung a n d w i t h a G i v e n D a i l y C o n s u m p t i o n o f T o b a c c o t o t h eE s t i m a t e d P o p u l a t i o n s i n G r e a t e r L o n d o n S m o k i n g t h e S a m eA n o u n t s ( M a l e a n d F e m a l e C o m b i n e d ; R a t i o s p e r M i l l i o n )

D a i l y C o n s u m p t i o n o f T o b a c c oAg e 1 s 1 - 4 5 - 1 4 1 5 - 2 4 2 5 - 4 9 5 0 Total0 C i g s . C i g s . C i g s . C i g s . C i g s . +

2 5 - . . 0 * 1 1 2 6 2 8 - 43 5 - 2 9 4 3 4 1 6 7 7 7 2 94 5 - 1 2 3 4 1 7 8 2 4 1 4 2 9 6 6 7 1 4 75 5 - . . 1 4 1 3 3 3 8 0 4 6 3 8 4 4 6 0 0 2 4 46 5 - 7 4 . . 2 1 1 1 0 3 0 0 5 1 0 1 , 0 6 3 2 , 0 0 0 1 8 6* R a t i o s b a s e d o n l e s s t h a n 5 c a s e s o f c a r c i n o m a o f t h e l u n g a r e g i v e n i n i t a l i c s .

a s u n i t y a n d t h e r e s u l t i n g r a t i o s i n t h e t h r e e a g e g r o u p s i nw h i c h a l a r g e n u m b e r o f p a t i e n t s w e r e i n t e r v i e w e d ( a g e s4 5 t o 7 4 ) a r e a v e r a g e d , t h e r e l a t i v e r i s k s b e c o m e 6 , 1 9 , 2 6 ,4 9 , a n d 6 5 when t h e n u m b e r o f c i g a r e t t e s s m o k e d a d a ya r e 3 , 1 0 , 2 0 , 3 5 , a n d , s a y , 6 0 - t h a t i s , t h e m i d - p o i n t s o fe a c h s m o k i n g g r o u p . I n o t h e r w o r d s , o n t h e a d m i t t e d l ys p e c u l a t i v e a s s u m p t i o n s we h a v e m a d e , t h e r i s k s e e m s t ov a r y i n a p p r o x i m a t e l y s i m p l e p r o p o r t i o n w i t h t h e a m o u n ts m o k e d .

On e a n o m a l o u s r e s u l t o f o u r i n q u i r y a p p e a r s t o r e l a t et o i n h a l i n g . I t w o u l d b e n a t u r a l t o s u p p o s e t h a t i f s m o k i n gw e r e h a r m f u l i t w o u l d b e m o r e h a r m f u l i f t h e s m o k e w e r ei n h a l e d . I n f a c t , w h e t h e r t h e p a t i e n t i n h a l e d o r n o t d i dn o t s e e m t o m a k e a n y d i f f e r e n c e . I t i s p o s s i b l e t h a t t h ep a t i e n t s w e r e n o t f u l l y a w a r e o f t h e m e a n i n g o f t h e t e r ma n d a n s w e r e d i n c o r r e c t l y , b u t t h e i n t e r v i e w e r s w e r e n o to f t h a t o p i n i o n . I n t h e p r e s e n t s t a t e o f k n o w l e d g e i t i smore r e a s o n a b l e t o a c c e p t t h e f i n d i n g a n d w a i t u n t i l t h es i z e o f t h e s m o k e p a r t i c l e w h i c h c a r r i e s t h e c a r c i n o g e n i sd e t e r m i n e d . U n t i l t h i s i s known n o t h i n g c a n b e s t a t e da b o u t t h e e f f e c t w h i c h a n y a l t e r a t i o n i n t h e r a t e a n d d e p t ho f r e s p i r a t i o n m ay h a v e o n t h e e x t e n t a n d s i t e o f d e p o s i t i o no f t h e c a r c i n o g e n ( D a v i e s , 1 9 4 9 ) .2 2 5 C

a 2 0 1L< .,z

t 1 5 (4 0

2

0

biSs 2c c0

) _ * DEATH-RATE FROM CANCER OF THE nD ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~LUNG (ENGLAND & WALES) 6 - 0 zS--X CONSUMPTION OF TOBACCO (U K . ) c

. . . . G CONSUMPTION OF TOBACCO AS 5 0 0CiGARETTES ( U . K ) z0

o , ,1C-4 . 0 m 0 n 4- ~~~400~ ~ ~ ;o ./_33 n 0 2

lOt.___X~~~~~~~~~~~~~-3,G2 0 1 ! 3 . . , E > ' - -. * _ 6 2 0 5~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . . . . . v r0r~~~~0~~~~~~~~~~~~10Aa ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ .

1900 1 9 1 0 1920 1930 1 9 4 0 1950YEARTHE R A T E S A R f E ASED O N YEAR AVERACES FOR AU.

YEARS E X C E P T 1 9 4 7 .F I G . 2 . - D e a t h r a t e f r o m cancer o f t h e l u n g a n d r a t e o fc o n s u m p t i o n o f t o b a c c o an d c i g a r e t t e s .How, i n c o n c l u s i o n , d o t h e s e r e s u l t s f i t i n w i t h o t h e rkn o wn f a c t s a b o u t s m o k i n g a n d c a r c i n o m a o f t h e l u n g ?

B o t h t h e c o n s u m p t i o n o f t o b a c c o a n d t h e number o f d e a t h sa t t r i b u t e d t o cancer o f t h e l u n g are k n o w n t o h a v e i n -c r e a s e d , a n d t o h a v e i n c r e a s e d l a r g e l y , i n many c o u n t r i e s

7 4 6 S E P T . 3 0 , 1 9 5 0


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S E P T . 3 0 , 1950 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNG B R I T s I H 7 4 7MEDICAL J O U R N A Lt h i s c e n t u r y . T h e t r e n d s i n t h i s c o u n t r y a r e g i v e n i n F i g . 2 ,a n d s h o w t h a t o v e r t h e l a s t 2 5 y e a r s t h e i n c r e a s e i n d e a t h sa t t r i b u t e d t o c a n c e r o f t h e l u n g h a s b e e n much g r e a t e rt h a n t h e i n c r e a s e i n t o b a c c o c o n s u m p t i o n . T h i s m i g h t w e l lb e b e c a u s e t h e i n c r e a s e d number o f d e a t h s i n t h e l a t t e ry e a r s i s p a r t l y a n a p p a r e n t i n c r e a s e , d u e t o i m p r o v e d d i a g -n o s i s ; i n o t h e r w o r d s , i t i s n o t w h o l l y a r e f l e c t i o n o fi n c r e a s e d p r e v a l e n c e o f c a n c e r o f t h e l u n g . On t h e o t h e rh a n d , i t i s p o s s i b l e t h a t t h e c a r c i n o g e n i c a g e n t i s i n t r o d u c e dd u r i n g t h e c u l t i v a t i o n o r p r e p a r a t i o n o f t o b a c c o f o r c o n -s u m p t i o n a n d t h a t c h a n g e s i n t h e m e t h o d s o f c u l t i v a t i o na n d p r e p a r a t i o n h a v e o c c u r r e d a s w e l l a s c h a n g e s i n c o n -s u m p t i o n . However t h a t m ay b e , i t i s c l e a r l y n o t p o s s i b l et o d e d u c e a s i m p l e t i m e r e l a t i o n s h i p i n t h i s c o u n t r y b e t w e e nt h e c o n s u m p t i o n o f t o b a c c o a n d t h e number o f d e a t h s a t t r i -b u t e d t o c a n c e r o f t h e l u n g .

T h e g r e a t e r p r e v a l e n c e o f c a r c i n o m a o f t h e l u n g i n m e nc o m p a r e d w i t h w o m e n l e a d s n a t u r a l l y t o t h e s u g g e s t i o nt h a t s m o k i n g m ay b e a c a u s e , s i n c e s m o k i n g i s p r e d o m i -n a n t l y a m a l e h a b i t . A l t h o u g h i n c r e a s i n g n u m b e r s o fwomen a r e b e g i n n i n g t o s m o k e , t h e g r e a t m a j o r i t y o fwomen n ow o f t h e c a n c e r a g e h a v e e i t h e r n e v e r smokedo r h a v e o n l y r e c e n t l y s t a r t e d t o d o s o . I t i s t h e r e f o r et e m p t i n g t o a s c r i b e t h e h i g h s e x r a t i o t o t h e g r e a t e r c o n -s u m p t i o n o f t o b a c c o b y m e n . I f t h i s w e r e t r u e i t w o u l db e e x p e c t e d t h a t t h e i n c i d e n c e o f c a r c i n o m a o f t h e l u n gw o u l d b e t h e s a m e among n o n - s m o k e r s i n b o t h s e x e s . I nt h i s s e r i e s , 2 o u t o f 6 4 9 m e n a n d 1 9 o u t o f 6 0 w o m e n w i t hc a r c i n o m a o f t h e l u n g w e r e n o n - s m o k e r s .To c a l c u l a t e t h e i n c i d e n c e r a t e s among n o n - s m o k e r s o fe i t h e r s e x i t i s n e c e s s a r y t o e s t i m a t e t h e n umber o f n o n -s m o k e r s i n t h e p o p u l a t i o n f r o m w h i c h t h e p a t i e n t s w e r ed r a w n . F o r r e a s o n s g i v e n e a r l i e r t h i s c a n n o t b e d o n e , b u ta n e s t i m a t e c a n b e o b t a i n e d o f t h e e x p e c t e d s e x r a t i o o fc a s e s o c c u r r i n g a m o ng n o n - s m o k e r s i n t h e G r e a t e r Londona r e a . From t h e e x p e r i e n c e o f t h e p a t i e n t s w i t h o u t c a r -

c i n o m a o f t h e l u n g wh o l i v e d i n G r e a t e r L o n d o n a t t h et i m e o f t h e i r i n t e r v i e w i t c a n b e c a l c u l a t e d t h a t t h e r e w e r e ,i n 1 9 4 8 , 1 7 5 , 0 0 0 m e n a n d 1 , 5 8 2 , 0 0 0 w o m e n i n Londonb e t w e e n t h e a g e s o f 2 5 a n d 7 5 wh o h a d n e v e r b e e ns m o k e r s a c c o r d i n g t o o u r d e f i n i t i o n o f t h e t e r m . T a k i n gt h e s e f i g u r e s , s u b d i v i d e d b y a g e , i n a s s o c i a t i o n w i t h t h ea g e d i s t r i b u t i o n o f t h e 1 6 c a s e s o f c a r c i n o m a o f t h e l u n go b s e r v e d among n o n - s m o k e r s l i v i n g i n G r e a t e r L o n d o n , i tc a n b e c a l c u l a t e d t h a t , i f t h e i n c i d e n c e o f t h e d i s e a s e w e r ee q u a l a m o n g n o n - s m o k e r s o f b o t h s e x e s , o n e c a s e s h o u l dh a v e o c c u r r e d i n a m an a n d 1 5 i n wo men. I n f a c t , t h eo b s e r v e d r a t i o w a s 0 t o 1 6 .

T h i s f i n d i n g i s c o n s i s t e n t w i t h t h e t h e o r y t h a t t h e r i s ko f d e v e l o p i n g c a r c i n o m a o f t h e l u n g i s t h e s a m e i n b o t hm e n a n d w o m e n , a p a r t f r o m t h e i n f l u e n c e o f s m o k i n g . I ti s n o t , h o w e v e r , p o s s i b l e t o d e m o n s t r a t e w i t h t h e d a t a a to u r d i s p o s a l t h a t d i f f e r e n t a m o u n t s o f s m o k i n g a r e s u f f i c i e n tt o a c c o u n t f o r t h e o v e r a l l s e x r a t i o .

As t o t h e n a t u r e o f t h e c a r c i n o g e n we h a v e n o e v i d e n c e .T h e o n l y c a r c i n o g e n i c s u b s t a n c e w h i c h h a s b e e n f o u n d i nt o b a c c o s m o k e i s a r s e n i c ( D a f f a n d K e n n a w a y , 1 9 5 0 ) , b u tt h e e v i d e n c e t h a t a r s e n i c c a n p r o d u c e c a r c i n o m a o f t h el u n g i s s u g g e s t i v e r a t h e r t h a n c o n c l u s i v e ( H i l l a n d F a n i n g ,1 9 4 8 ) . S h o u l d a r s e n i c p r o v e t o b e t h e c a r c i n o g e n , t h ep o s s i b i l i t y a r i s e s t h a t i t i s n o t t h e t o b a c c o i t s e l f w h i c h i sd a n g e r o u s . I n s e c t i c i d e s c o n t a i n i n g a r s e n i c h a v e b e e n u s e df o r t h e p r o t e c t i o n o f t h e g r o w i n g c r o p s i n c e t h e e n d o f t h el a s t c e n t u r y a n d m i g h t c o n c e i v a b l y b e t h e source o f t h er e s p o n s i b l e f a c t o r . T h i s , t o o , m i g h t a c c o u n t f o r t h e o b s e r -v a t i o n t h a t d e a t h s f r o m c a n c e r o f t h e l u n g h a v e i n c r e a s e dmore r a p i d l y t h a n t h e c o n s u m p t i o n o f t o b a c c o .

SummaryT h e g r e a t i n c r e a s e i n t h e n u m b e r o f d e a t h s a t t r i b u t e d t oc a n c e r o f t h e l u n g i n t h e l a s t 2 5 y e a r s j u s t i f i e s t h e s e a r c h f o r

a c a u s e i n t h e e n v i r o n m e n t . An i n v e s t i g a t i o n w a s t h e r e f o r ec a r r i e d o u t i n t o t h e p o s s i b l e a s s o c i a t i o n o f c a r c i n o m a o f t h el u n g w i t h s m o k i n g , e x p o s u r e t o c a r a n d f u e l f u m e s , o c c u p a t i o n ,e t c . T h e p r e l i m i n a r y f i n d i n g s w i t h r e g a r d t o s m o k i n g a r er e p o r t e d .T h e m a t e r i a l f o r t h e i n v e s t i g a t i o n w a s o b t a i n e d f r o m t w e n t y

h o s p i t a l s i n t h e L o n d o n r e g i o n w h i c h n o t i f i e d p a t i e n t s w i t hc a n c e r o f t h e l u n g , s t o m a c h , a n d l a r g e b o w e l . A l m o n e r s t h e nv i s i t e d a n d i n t e r v i e w e d e a c h p a t i e n t . T h e p a t i e n t s w i t hc a r c i n o m a o f t h e s t o m a c h a n d l a r g e b o w e l s e r v e d f o r c o m p a r i -s o n a n d , i n a d d i t i o n , t h e a l m o n e r s i n t e r v i e w e d a n o n - c a n c e rc o n t r o l g r o u p o f g e n e r a l h o s p i t a l p a t i e n t s , c h o s e n s o a s t o b eo f t h e s a m e s e x a n d a g e a s t h e l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s .A l t o g e t h e r 6 4 9 m en a n d 6 0 women w i t h c a r c i n o m a o f t h el u n g w e r e i n t e r v i e w e d . O f t h e me n 0 . 3 % a n d o f t h e women3 1 . 7 % w e r e n o n - s m o k e r s ( a s d e f i n e d i n t h e t e x t ) . T h e c o r r e -s p o n d i n g f i g u r e s f o r t h e n o n - c a n c e r c o n t r o l g r o u p s w e r e : men4 . 2 0 / o , women 5 3 . 3 % .Among t h e s m o k e r s a r e l a t i v e l y h i g h p ro p o rt i o n o f t h ep a t i e n t s w i t h c a r c i n o m a o f t h e l u n g f e l l i n t h e h e a v i e r s m o k i n gc a t e g o r i e 3 . F o r e x a m p l e , 2 6 . 0 % o f t h e m a l e a n d 1 4 . 6 % o f t h ef e m a l e l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s wh o s m o k e d g a v e a s t h e i r m o s tr e c e n t s m o k i n g h a b i t s p r i o r t o t h e i r i l l n e s s t h e e q u i v a l e n t o f 2 5o r m o r e c i g a r e t t e s a d a y , w h i l e o n l y 1 3 . 5 % o f t h e m a l e a n dn o n e o f t h e f e m a l e n o n - c a n c e r c o n t r o l p a t i e n t s s m o k e d a s m u c h .S i m i l a r d i f f e r e n c e s w e r e f o u n d w h e n c o m p a r i s o n s w e r e m a d eb e t w e e n t h e maximum a m o u n t s e v e r s m o k e d a n d t h e e s t i m a t e dt o t a l a m o u n t s e v e r s m o k e d .C i g a r e t t e s m o k i n g w a s m o r e c l o s e l y r e l a t e d t o c a r c i n o m a o ft h e l u n g t h a n p i p e s m o k i n g . No d i s t i n c t a s s o c i a t i o n w a s f o u n dw i t h i n h a l i n g .

T a k e n a s a w h o l e , t h e l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s h a d b e g u nt o s m o k e e a r l i e r a n d h a d c o n t i n u e d f o r l o n g e r t h a n t h e c o n t r o l s ,b u t t h e d i f f e r e n c e s w e r e v e r y s m a l l a n d n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i -c a n t . R a t h e r f e w e r l u n g - c a r c i n o m a p a t i e n t s h a d g i v e n u ps m o k i n g .C o n s i d e r a t i o n h a s b e e n g i v e n t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e r e s u l t sc o u l d h a v e b e e n p r o d u c e d b y t h e s e l e c t i o n o f a n u n s u i t a b l eg r o u p o f c o n t r o l p a t i e n t s , b y p a t i e n t s w i t h r e s p i r a t o r y d i s e a s ee x a g g e r a t i n g t h e i r s m o k i n g h a b i t s , o r b y b i a s o n t h e p a r t o ft h e i n t e r v i e w e r s . R e a s o n s a r e g i v e n f o r e x c l u d i n g a l l t h e s ep o s s i b i l i t i e s , a n d i t i s c o n c l u d e d t h a t s m o k i n g i s a n i m p o r t a n tf a c t o r i n t h e c a u s e o f c a r c i n o m a o f t h e l u n g .From c o n s i d e r a t i o n o f t h e s m o k i n g h i s t o r i e s g i v e n b y t h ep a t i e n t s w i t h o u t c a n c e r o f t h e l u n g a t e n t a t i v e e s t i m a t e w a smade o f t h e n u m b e r o f p e o p l e wh o s m o k e d d i f f e r e n t a m o u n t so f t o b a c c o i n G r e a t e r L o n d o n , a n d h e n c e t h e r e l a t i v e r i s k s o fd e v e l o p i n g t h e d i s e a s e a m o n g d i f f e r e n t g r a d e s o f s m o k e r s w e r ec a l c u l a t e d . T h e f i g u r e s o b t a i n e d a r e a d m i t t e d l y s p e c u l a t i v e ,b u t s u g g e s t t h a t , a b o v e t h e a g e o f 4 5 , t h e r i s k o f d e v e l o p i n gt h e d i s e a s e i n c r e a s e s i n s i m p l e p r o p o r t i o n w i t h t h e a m o u n ts m o k e d , a n d t h a t i t may b e a p p r o x i m a t e l y 5 0 t i m e s a s g r e a t

a m o n g t h o s e wh o s m o k e 2 5 o r m o r e c i g a r e t t e s a d a y a s a m o n gn o n - s m o k e r s .T h e o b s e r v e d s e x r a t i o a m o n g n o n - s m o k e r s ( b a s e d , i t m u s tb e s t r e s s e d , o n v e r y f e w c a s e s ) c a n b e r e a d i l y a c c o u n t e d f o ri f t h e t r u e i n c i d e n c e a m o n g n o n - s m o k e r s i s e q u a l i n b o t h s e x e s .I t i s n o t p o s s i b l e t o d e d u c e a s i m p l e t i m e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n c r e a s e d c o n s u m p t i o n o f t o b a c c o a n d t h e i n c r e a s e d n u m b e r

o f d e a t h s a t t r i b u t e d t o c a n c e r o f t h e l u n g . T h i s may b eb e c a u s e p a r t o f t h e i n c r e a s e i s a p p a r e n t - t h a t i s , d u e t oi m p r o v e d d i a g n o s i s - b u t i t may a l s o b e b e c a u s e t h e c a r c i n o g e ni n t o b a c c o s m o k e i s i n t r o d u c e d i n t o t h e t o b a c c o d u r i n g i t sc u l t i v a t i o n o r p r e p a r a t i o n . G r e a t e r c h a n g e s m ay h a v e t a k e np l a c e i n t h e m e t h o d s i n v o l v e d i n t h e s e p r o c e s s e s t h a n i n t h ea c t u a l a m o u n t o f t o b a c c o c o n s u m e d .C o - o p i r a t i n g H o s p i t a l s . - B r o m p t o n , * ) C e r t r a l M i d d l e s e x ,F u l h a m , H a c k n e y , H a m m e r s m i t h , H a r e f i e l d , L a m b e t h ,L e w i s h a m , M i d d l e s e x , Mount V e r n o n a n d t h e R a d i u m I n s t i t u t e ,Ne w E n d , R o y a l C a n c e r , R o y a l F r e e , S t . B a r t h o l o m e w ' s ,


10/10

7 4 8 S E P T . 3 0 , 1 9 5 0 SMOKING AND CARCINOMA OF LUNGS t . C h a r l e s ' s , S t . J a m e s ' , S t . M a r y ' s , S t . T h o m a s ' s , U n i v e r s i t yC o l l e g e , W h i t t i n g t o n .We a r e i n d e b t e d t o t h e s t a f f s o f t h e a b o v e - n a m e d h o s p i t a l s f o rh a v i n g a l l o w e d u s t o i n t e r v i e w t h e i r p a t i e n t s a n d t o h a v e a c c e s st o t h e h o s p i t a l n o t e s ; a l s o t o t h e i n d i v i d u a l members o f t h e s t a f f s ,b o t h m e d i c a l a n d l a y , wh o n o t i f i e d t h e c a s e s a n d c o l l e c t e d t h e n o t e sf o r e x a m i n a t i o n . Th e w o r k c o u l d n o t h a v e b e e n c a r r i e d o u t w i t h o u tt h e i r c o - o p e r a t i o n . S i r E r n e s t Kennaway a n d D r . P e r c y S t o c k st o o k p a r t i n a c o n f e r e n c e c a l l e d b y t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l ,a t w h i c h t h i s i n v e s t i g a t i o n w a s i n i t i a t e d , a n d we h a v e b e e n f o r t u n a t ei n h a v i n g t h e i r h e l p f u l a d v i c e t h r o u g h o u t i t s c o u r s e . P r o f e s s o rW. D . Newcomb h a s a d v i s e d u s o n i n d i v i d u a l p r o b l e m s o f p a t h o l o g y .We a r e m o s t g r a t e f u l f o r t h i s a s s i s t a n c e . F i n a l l y , we w i s h t o t h a n kM i s s Marna B u c k a t z s c h , M i s s B e r y l l a g o , M i s s K e e n a J o n e s , a n dM i s s R o s e m a r y T h o m s o n , wh o i n t e r v i e w e d t h e p a t i e n t s a n d h e l p e dw i t h t h e a n a l y s i s o f t h e r e s u l t s ; a n d D r . J . T . Boyd f o r a s s i s t a n c e i nt h e c a l c u l a t i o n s .

R E F E R E N C E SC l e m m e s e n , J . , a n d B u s k , T . ( 1 9 4 7 ) . B r i t . J . C a n c e r , 1 , 2 5 3 .D a f f , M . , a n d K e n n a w a y , E . L . ( 1 9 5 0 ) . I b i d . I n p r e s s .D av ie s, C . N . ( 1 9 4 9 ) . B r i t . J . i n d u s t r . M e d . , 6 , 2 4 5 .H i l l , A . B r a d f o r d , a n d F a n i n g , E . L . ( 1 9 4 8 ) . I b i d . , 5 , 1 .K e n n a w a y , E . L . , a n d K e n n a w a y , N . M. ( 1 9 4 7 ) . B r i t . J . C a n c e r ,1 , 2 6 0 .M u l l e r , F . H . ( 1 9 3 9 ) . Z . K re bs f o rs c h. , 4 9 , 5 7 .S c h r e k , R . , B a k e r , L . A . , B a l l a r d , G . P . , a n d D o l g o f f , S . ( 1 9 5 0 ) .C a n c e r R e s . , 1 0 , 4 9 .S t e i n e r , P . E . ( 1 9 4 4 ) . - A r c h . P a t h . , 3 7 , 1 8 5 .S t o c k s , P . ( 1 9 4 7 ) . S t u d i e s on M e d i c a l a n d P o p u l a t i o n S u b j e c t s ,N o . 1 . R e g i o n a l a n d L o c a l D i f f e r e n c e s i n C a n c e r D e a t h R a t e s .H . M . S . O . , L o n d o n .W i l l i s , R . A . ( 1 9 4 8 ) . P a t h o l o g y o f T u m o u r s . B u t t e r w o r t h , L o n d o n .W y n d e r , E . L . , a n d G r a h a m , E . A . ( 1 9 5 0 ) . J . A m e r . m e d . A s s . , 1 4 3 ,3 2 9 .

REGIME FOR TREATMENT OF SEVEREAND ACUTE LIVER DISEASEBY

A . L . LATNER, M . D . , M . S c . , D . I . C . , A . R . C . S .( F r o m t h e S e c t i o n o f C h e m i c a l P a t h o l o g y , D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y , R o y a l V i c t o r i a I n f i r m a r y , N e w c a s t l e -u p o n - T y n e )

I n s p i t e o f i n c r e a s i n g b i o c h e m i c a l k n o w l e d g e o n t h e s u b j e c to f l i v e r n e c r o s i s , t h e h i g h m o r t a l i t y r a t e o f s e v e r e l i v e rd i s e a s e o f a c u t e o n s e t r e m a i n s a t h e r a p eu t i c c h a l l e n g e . O n c ecoma h a s o c c u r r e d a f a t a l o u t c o m e i s p r o b a b l e ; a r e c o v e r yi s a l w a y s a n e v e n t o f n o t e .I t i s , h o w e v e r , a r e m a r k a b l e f a c t t h a t e v e n p a t i e n t s s u f -f e r i n g f r o m m a s s i v e n e c r o s i s m ay l i n g e r o n f o r a n u m b e ro f d a y s . T h i s i s i n m a r k e d c o n t r a s t t o t h e s h o r t p e r i o do f s u r v i v a l o f a n i m a l s a f t e r h e p a t e c t o m y . M o r e o v e r , i ns o - c a l l e d " a c u t e y e l l o w a t r o p h y " s e v e r a l o f t h e l i v e r ' s f u n c -t i o n s may r e m a i n a p p a r e n t l y n o r m a l u n t i l d e a t h . E v e n t h ef a s t i n g b l o o d - s u g a r l e v e l m ay r e m a i n w i t h i n n o r m a l l i m i t s .T h i s m u s t s u r e l y mean t h a t e n o u g h l i v e r t i s s u e s u r v i v e st o c a r r y o u t c e r t a i n h i g h l y i m p o r t a n t m e t a b o l i c p r o c e s s e s .T h e r e i s a l s o r e a s o n t o b e l i e v e t h a t t h e h i s t o l o g i c a l p i c t u r eo f m a s s i v e n e c r o s i s i s n o t u n r e l a t e d t o p o s t - m o r t e m a u t o -l y s i s , a n d t h a t much mo re l i v e r t i s s u e s u r v i v e s d u r i n g l i f et h a n i s a p p a r e n t a f t e r d e a t h ( v a n B e e k a n d H a e x , 1 9 4 3 ) .

T h e s e f a c t s a r e o f g r e a t i m p o r t a n c e . I f p r a c t i c a l l y a l lt h e l i v e r w e r e n e c r o t i c d u r i n g l i f e , t h e n t r e a t m e n t w o u l do b v i o u s l y b e u s e l e s s . On t h e o t h e r h a n d , i f l a r g e n u m b e r so f l i v e r c e l l s w e r e d i s e a s e d b u t n o t d e a d t h e p o s s i b i l i t yw o u l d r e m a i n t h a t t h e p r o c e s s w a s r e v e r s i b l e , a n d t h a t as u c c e s s f u l t r e a t m e n t m i g h t e v e n t u a l l y b e d i s c o v i r e d . I nt h e h o p e t h a t t h e l a t t e r s t a t e o f a f f a i r s a c t u a l l y o c c u r s , Ih a v e b e e n a t t e m p t i n g o v e r a n u m b e r o f y e a r s t o t r e a tt h e s e c a s e s o n b i o c h e m i c a l p r i n c i p l e s .

E a r l i e r WorkSome t h r e e y e a r s a g o t r e a t m e n t w a s b e g u n i n a s e r i e s o fs i x p a t i e n t s i n coma f r o m a c u t e l i v e r d i s e a s e ( L a t n e r a n dMowbray-paper i n p r e p a r a t i o n ) . By d a i l y i n t r a v e n o u sa d m i n i s t r a t i o n , e a c h p a t i e n t r e c e i v e d 1 t o 3 g . o f c y s t i n ei n a d d i t i o n t o g l u c o s e a n d p l a s m a . T h e i m p o r t a n c e o f t h i sa m i n o - a c i d i n t h e p r e v e n t i o n o f e x p e r i m e n t a l n e c r o s i s h a d

a l r e a d y b e e n d e m o n s t r a t e d ( G l y n n e t a l . , 1 9 4 5 ) . A l l t h e s ec a s e s p r e s e n t e d t h e c l i n i c a l p i c t u r e o f " a c u t e y e l l o wa t r o p h y " a n d a l l h a d a f a t a l o u t c o m e .A g r o s s a m i n o - a c i d u r i a h a s b e e n d e mo n s t r a t e d i n s e v e r el i v e r d i s e a s e b y p a p e r c h r o m a t o g r a p h y ( D e n t , 1 9 4 9 ) . I nv i e w o f t h e known i n c r e a s e i n t h e a m i n o - a c i d c o n t e n t o f

t h e b lo o d , i n c l u d i n g t h e t h i o a m i n o - a c i d s , D e n t h a s s u gg e st e dt h a t t h e n e c r o t i c l i v e r c a n n o t u t i l i z e t h e m a n d t h e y c o u l dn o t t h e r e f o r e b e o f much u s e i n c u r a t i v e t r e a t m e n t .

T h e r e w a s s o m e p o s s i b i l i t y t h a t a r e f l e x c i r c u l a t o r y u p s e ta f f e c t i n g t h e l i v e r m i g h t p r e v e n t t h e c y s t i n e r e a c h i n g t h el i v e r c e l l s . W i t h t h i s p o s s i b i l i t y i n v i e w , t e t r a e t h y l -ammonium b r o m i d e w a s a d m i n i s t e r e d t o o u r s i x t h c a s ea s s o o n a s i t b e c a m e o b v i o u s t h a t t h e r e w a s n o r e s p o n s et o c y s t i n e . T h e d o w n h i l l p r o g r e s s o f t h e p a t i e n t w a s i nn o way a f f e c t e d .

T h e s e d i s c o u r a g i n g r e s u l t s made i t o b v i o u s t h a t we w e r et h i n k i n g a l o n g i n c o r r e c t l i n e s . Th e d i s a a s e d l i v e r c e l lr e q u i r e d c y s t i n e t o p r e v e n t n e c r o s i s b u t c o u l d n o t u t i l i z ei t a d e q u a t e l y f r o m e x t e r n a l s o u r c e s . Th e p r o b l e m , t h e r e -f o r e , w a s t o r e n d e r t h e c e l l s l e s s s e n s i t i v e t o c y s t i n e d e f i -c i e n c y , s o t h a t t h e y c o u l d u t i l i z e t h e i r o wn c y s t i n e u n t i ls u c h t i m e a s r e c o v e r y w a s c o m p l e t e e n o u g h t o a l l o w t h e mt o u s e t h e a m i n o - a c i d s o f s u r r o u n d i n g t i s s u e f l u i d . Fro mt h i s p o i n t o f v i e w t h e r o l e a s s i g n e d t o t o c o p h e r o l i n t h ep r o d u c t i o n o f e x p e r i m e n t a l h e p a t i c n e c r o s i s ( S c h w a r z ,1 9 4 4 ; G y o r g y , 1 9 4 7 ; H i m s w o r t h a n d L i n d a n , 1 9 4 9 )a s s u m e s g r e a t i m p o r t a n c e . T h i s v i t a m i n h a s t h e r e f o r eb e e n i n c l u d e d i n t h e r e g i m e o f t r e a t m e n t d e s c r i b e d b e l o w .Th e i n t r a c e l l u l a r o x i d a t i v e p r o c e s s e s o f t h e l i v e r a n do t h e r o r g a n s a l s o r e q u i r e o t h e r v i t a m i n s . I n t h e i r a b s e n c et o x i c p r o d u c t s a c c u m u l a t e w h i c h c o u l d e a s i l y b e a f a c t o ri n t h e f i n a l d e a t h o f l i v e r c e l l s . T h e s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o no f m a s s i v e d o s e s o f t h e v i t a m i n - B g r o u p i n t h e c h o l a e m i a 'o f c i r r h o s i s h a s a l r e a d y b e e n r e p o r t e d ( P a t e k e t a l . , 1 9 4 8 ) .T h i s f o r m o f t h e r a p y wa s t h e r e f o r e a l s o i n c l u d e d i n t h er e g i m e .

R e c e n t k n o w l e d g e o f t h e s t a t e o f d y n a m i c e q u i l i b r i u mo f t h e b o d y p r o t e i n s a l s o h a s a b e a r i n g on t h i s p r o b l e m .I t s e e m s l i k e l y t h a t p r o t e i n s a r e n o t o n l y d e s t r o y e d b y weara n d t e a r b u t a r e c o n t i n u o u s l y b e i n g b r o k e n down a n dr e s y n t h e s i z e d a t a r e m a r k a b l y r a p i d r a t e . T h i s p r o t e i nt u r n o v e r c a n b e d e m o n s t r a t e d w i t h r a d i o a c t i v e t r a c e r s .On e w o u l d n o t b e f a r w r o n g i n s t a t i n g t h a t e v e r y p r o t e i ni n t h e b o d y wa s i n a s t a t e o f d y n a m i c e q u i l i b r i u m w i t h a l lo t h e r p r o t e i n s ( W h i p p l e , 1 9 4 8 ) . Th e l i v e r h a s b e e n d e s c r i b e da s t h e m a s t e r o r g a n f o r p r o t e i n m e t a b o l i s m . T h e d i m i n u -t i o n o f t h e p l a s m a p r o t e i n s i n s e v e r e d i s e a s e o f t h i s o r g a nc o u l d p r o f o u n d l y u p s e t t h e n o r m a l e q u i l i b r i u m o f t h e t i s s u ep r o t e i n s a n d s o l e a d t o m e t a b o l i c u p s e t s . Th e r e s u l t i n gt o x i c m e t a b o l i t e s c o u l d a c t u n f a v o u r a b l y on a l r e a d y d a m -a g e d l i v e r c e l l s . I t t h e r e f o r e b e c o m e s o f g r e a t i m p o r t a n c et o a d m i n i s t e r p l a s m a p r o t e i n i n s e v e r e l i v e r d i s e a s e , a n d f o rt h i s r e a s o n i t h a s b e e n i n c l u d e d i n t h e r e g i m e .

V i t a m i n s o f t h e B g r o u p h a v e b e e n a d m i n i s t e r e d a l o n gw i t h a d e x t r o s e s o l u t i o n i n n o r m a l s a l i n e . T h e s a l i n e v e h i c l eh a s b e e n u s e d b e c a u s e o f t h e r e m a r k a b l e t e n d e n c y f o r t h e s ep a t i e n t s t o d e v e l o p l o w p l a s m a - c h l o r i d e l e v e l s , p r o b a b l yr e l a t e d t o v o m i t i n g a n d p o s s i b l y t o a s s o c i a t e d r e n a l f a i l u r e .

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