Sindrome dellovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface
Policlinico Abano Terme
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Archad and Thiers the diabetes of bearded women Kierland et al
Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and
diabetes Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin
resistance diabetes mellitus Khan et al. Focus on the association
between insulin resistance, acanthosis nigricans, and
hyperandrogenism Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had
insulin resistance NIH expert conference 1)Hyperandrogenism
2)Oligo-ovulation 3)Exclusion of other disorders Rotterdam criteria
1)Oligo/anovulation 2)Clinical or biochemical hyperandrogenism
3)Polycystic ovaries Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic
ovaries 1921 1947 19681976198019902003 19352012 Definizione
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1992 JW Goldzieher its limits are vague as those of the Sahara
or the Sudan its limits are vague as those of the Sahara or the
Sudan I know it when I see it Disordine riproduttivo-metabolico
multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile
giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitario- ovariche e
anomalie metaboliche. Definizione
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PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif, Trends in
Endocrinology and Metabolism 2007
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Epidemiologia PCOS Il pi comune disordine endocrino-metabolico
nella popolazione femminile. La principale causa di sterilit
anovulatoria. Si riscontra nel 5-10% delle donne in et
riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di
iperandrogenismo.
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Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a
seconda delletnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si
presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, ancora pi
frequente nelle popolazioni ispanico caraibiche e del sudest
asiatico. E ben documentato che la PCOS tende a presentare
unaggregazione familiare: la prevalenza, infatti, circa 5-8 volte
pi alta in donne con familiarit rispetto alla popolazione generale,
in particolare se sono affette parenti di primo grado.
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Estrema eterogeneicit clinica Necessit di criteri diagnostici
comuni Definizione
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Presenza di 1 + 2: 1.Anovulazione cronica 2.Segni clinici e/o
biochimici di iperandrogenismo esclusione di altre condizioni
endocrine che possano simularne il quadro clinico
Anovulationhyperandrogenism
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Presenza di almeno due: 1. oligo-amenorrea e/o anovulazione, 2.
segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, 3. diagnosi
ecografica di ovaie policistiche 3. diagnosi ecografica di ovaie
policistiche. esclusione di altre condizioni endocrine che possano
simularne il quadro clinico esclusione di altre condizioni
endocrine che possano simularne il quadro clinico Polycystic
ovaries anovulation Androgen excess
Segni clinici Diagnosi oligo/amenorrea Oligoamenorrea: per
intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni
Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a
180 giorni Rilevabili in oltre la met delle pazienti con PCOS: o
nella maggior parte dei casi oligomenorrea o vera e propria
amenorrea in circa il 30% delle pazienti
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Segni clinici Diagnosi anovulazione Mancanza di segni di
ovulazione Imprevedibilit del ciclo (non da deprivazione
progestinica)
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Segni clinici Diagnosi irsutismo eccessiva crescita pilifera
con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente
glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di
peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente
presenti.
Segni clinici Diagnosi acne 20-25% persiste anche nellet adulta
Acanthosis nigricans 5-50% correlata alla presenza di una severa
iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa
comunemente la vulva
Valutazione ecografica Diagnosi o ovaie aumentate di volume o
contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di
diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la
corticale ovarica come a formare una corona di rosario o presenza
di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto
iperecogeno
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Valutazione ecografica Diagnosi Pattern multifollicolare: o
Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite o 6-10 follicoli
di 4-10 mm di diametro o Stroma normale Diagnosi differenziale
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PCO Section Area :10.65cm 2 Stroma area: 4.53 cm 2 Stroma /
Area ratio: 0.425 MFO Section Area : 4.1 cm 2 Stroma area: 1.25 cm
2 Stroma / Area Ratio : 0.30 Diagnosi differenziale
Diagnosi Parametri ormonali: DOB ipofisi FSH LH Prolattina
ovaio E2 Progesterone Androgeni (ovaio-surrene) Testosterone
Androstenedione 17 (OH) Progesterone DHEAS FAI NB NB In fase
follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con
progestinico (2 - 3 giorno)
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Diagnosi Parametri ormonali: eccesso di androgeni circolanti
testosterone (T) androstenedione (A) deidroepiandrostenedione
solfato (DHEAS) 17 idrossi progesterone (17OHP) 50% produzione
diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente
produzione ovarica Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione
surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!
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Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne
il quadro clinico Esclusione di altre condizioni endocrine che
possano simularne il quadro clinico deficit incompleto di 21
idrossilasi ad insorgenza tardiva va sempre esclusa tramite ACTH
test in presenza di aumentati livelli di androgeni, in particolare
di 17OHP, a prescindere dallaspetto micropolicistico delle ovaie.
Iperplasia surrenalica congenita obesit, irsutismo, acne e
irregolarit mestruali + segni patognomici Vanno sempre determinati
i livelli di cortisolo Sindrome/Morbo di Cushing rapida e
improvvisa insorgenza di importanti segni di virilizzazione e di
una persistente amenorrea Neoplasie androgeno secernenti
Elevati valori di LH alterazione pulse LH Rapporto LH/FSH
generalmente aumentato (>2) concentrazioni di FSH normali o
ridotte Allaumento del BMI corrisponde una proporzionale
diminuzione dellampiezza e della frequenza del rilascio di LH!
Fisiopatologia Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco
stromale Iperproduzione di androgeni
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Fisiopatologia
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Riduzione dei livelli di SHBG stimolata dagli estrogeni inibita
dagli androgeni livelli plasmatici sono inversamente correlati ai
livelli di insulina. Fisiopatologia Aumento androgeni liberi
circolanti
Obesit dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale
del grasso corporeo waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0.85
Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia
Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Ridotta capacit
dellinsulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio
periferici (in particolare muscoli e fegato). Prevalenza 20 - 40%
Come si valuta Insulina basale OGTT iperrisposta insulinemica
(soprattutto da 0-60 min) Caratteristiche metaboliche
Fisiopatologia Liperinsulinemia non pu essere esclusivamente
ricondotta allo stato di insulino-resistenza!
Ruolo dellinsulina nella fisiopatologia della PCOS stimola la
produzione di androgeni agendo, sinergicamente all LH, sul sistema
enzimatico del citocromo P450c17 SHBG espressione 5--reduttasi
Iperandrogenismo Iperinsulinemia Co- gonadotropina Insulina
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PCOS Metabolic syndrome Insulin resistance 50-80% 43-47% 76-80%
PCOS Sindrome metabolica - insulinoresistenza Adapted from Essah et
al, JEI 2006
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Conseguenze a lungo termine Rischio 2-3 vv superiore Sindrome
metabolica dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o
diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita Diabete
Mellito tipo II maggiore prevalenza in queste donne dei principali
fattori di rischio per tali disturbi Malattie Cardiovascolari
persistente e incontrastato stimolo dellendometrio da parte degli
estrogeni Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale
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Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualit di vita
della paziente? Migliorare il problema estetico con procedure
cosmetiche IRSUTISMO
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Terapia Modificazioni stile di vita Dieta ipocalorica Attivit
fisica Estroprogestinici orali Inibizione produzione di
gonadotropine ipofisarie stimolazione delle cellule della teca
produzione epatica di SHBG + progestinici ad attivit specificamente
antiandrogenica (drospirenone ciproterone acetato) Antiandrogeni
Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni) Finasteride
(inibitore 5 reduttasi) Spironolattone (inibitore competitivo
dellaldosterone che compete inoltre con il DHT per i recettori
androgenici) Insulinosensibilizzanti Metformina Tiazolidindioni
Inositolo La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso
viscerale e totale, ripristina lovulazione, ristabilisce la normale
ciclicit mestruale, migliora il tasso di fertilit, riduce le
concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo
in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si
limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo accertata
teratogenicit; necessit di una terapia combinata
estro-progestinica. decremento dellinsulina circolante riduzione
degli androgeni circolanti aumento di SHBG
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INFERTILITA 40% delle donne con PCOS Anovulazione cronica
Iperinsulinemia Atresia Follicolare eccessivo reclutamento iniziale
di follicoli Aumentata produzione di androgeni Ipersecrezione di
LH
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Trattamento infertilit Ripristinare lovulazione! Metformina
Inositolo INSULINO SENSIBILIZZANTI Agonista recettore degli
estrogeni. Feedback positivo sullipofisi Rilascio di Gonadotropine
OVULAZIONE! CLOMIFENE CITRATO Diametro follicolo >18 mm
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Trattamento infertilit Ripristinare lovulazione! OHSS: Aumento
volume ovarico Aumento della permeabilit capillare Edema
GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento
monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze
plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS)
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Lord et al, BMJ, 2003
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Lord et al, BMJ 2003
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Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro
inositolo e galattosammina ha un ruolo nellattivazione degli enzimi
chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo
del Glucosio Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe
essere implicato nei meccanismi dellinsulino-resistenza. Larner
Endocr J, 1994 INOSITOLO Il D-chiro inositolo migliora la funzione
ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate
allinsulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM,
1999
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Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo
et al. Gynecol Endocrinol 2007
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Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al.
Gynecol Endocrinol 2007
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Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008 EFFETTI METABOLICI
DELLINOSITOLO Risposta insulinemica post OGTT AUC insulina Patients
under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma
levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p