Simvastatin pada Sindrom Distres Akut Saluran Pernapasan

Daniel F. McAuley, M.D., John G. Laffey, M.D., Cecilia M. O’Kane, Ph.D.,Gavin D. Perkins, M.D., Brian Mullan, M.B., T. John Trinder, M.D.,

Paul Johnston, M.B., Philip A. Hopkins, Ph.D., Andrew J. Johnston, M.D.,Cliona McDowell, M.Sc., Christine McNally, B.A., and the HARP-2 Investigators,

for the Irish Critical Care Trials Group

Abstrak

Latar Belakang

Studi pada hewan dan in vitro dan fase 2 studi pada manusia menunjukkan bahwa statin mungkin

bermanfaat dalam pengobatan dari sindrom distress akut saluran pernapasan (ARDS). Penelitian

ini menguji hipotesis bahwa pengobatan dengan simvastatin akan meningkatkan hasil klinis pada

pasien dengan ARDS.

Metode

Dalam multicenter ini , uji klinis double-blind , kami lakukan secara acak (dalam rasio 1: 1)

pasien dengan onset ARDS termasuk sebelumnya 48 jam menerima simvastatin enteral pada

dosis 80 mg atau plasebo sekali sehari selama maksimal 28 hari. Hasil utama adalah jumlah hari

bebas ventilator sampai hari 28. Hasil sekunder termasuk jumlah hari bebas dari kegagalan organ

paru, ternyata sampai hari 28, mortalitas pada 28 hari, dan keamanan .

Hasil

Penelitian itu melibatkan 540 pasien, dengan 259 pasien diberikan simvastatin dan 281 pasien

dengan plasebo. Kelompok-kelompoknya sudah dicocokan sehubungan dengan demografis dan

dasar variabel fisiologis. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara studi kelompok dalam

jumlah rata-rata (± SD) jumlah hari bebas ventilator (12,6 ± 9,9 dengan simvastatin dan 11,5 ±

10,4 dengan plasebo, P = 0,21) atau hari bebas dari kegagalan organ non paru (19,4 ± 11,1 dan

17,8 ± 11,7, masing-masing; P = 0,11) atau angka kematian di 28 hari (22,0 % dan 26,8 %,

masing-masing; P = 0,23). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam

kejadian efek samping yang serius yang berhubungan dengan studi obat.

1

Kesimpulan

Terapi simvastatin, meskipun aman dan berhubungan dengan efek samping yang minimal,

namun tidak meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan ARDS.

Sindrom distress akut saluran pernapasan adalah penyakit yang umum sering terjadi,

sindrom yang menggancurkan klinis ditandai dengan kegagalan pernapasan yang membutuhkan

ventilasi mekanin dan kegagalan banyak organ. Pada ARDS terdapat proses inflamasi yang tidak

terkontrol yang mengakibatkan kerusakan alveolar dengan eksudasi pengeluaran cairan edema

paru yang kaya akan protein pada ruang alveolar yang menyebabkan gagal nafas.1

Penghambatan 3-hydroxy-3–methylglutaryl koenzim A (HMG - CoA) reduktase

dengan statin telah ditunjukkan untuk memodifikasi sejumlah mekanisme yang mendasari

keterlibatan dalam pengembangan dari ARDS.2 Statin mengurangi peradangan dan bukti

histologis cedera paru-paru pada model mencit dengan ARDS.3 Simvastatin mengurangi respon

inflamasi paru dan sistemik pada model manusia dengan ARDS yang disebabkan oleh inhalasi

lipopolisakarida.4 Selain itu, dalam satu pusat kecil, studi acak, kontrol plasebo yang melibatkan

pasien dengan cedera paru akut, simvastatin memperbaiki disfungsi organ non paru dan aman.5

Kedua studi itu tidak dirancang atau dibuat untuk menunjukkan efek simvastatin pada hasil

klinis. Tujuan dari uji coba ini adalah untuk menguji hipotesis pengobatan dengan simvastatin

yang enteral dengan dosis 80 mg sehari dapat meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan

ARDS, terlepas dari penyebabnya.

Metode

Pasien

Pasien yang memenuhi syarat jika mereka diintubasi dan dipasang ventilasi mekanik dalam

waktu 48 jam setelah onset ARDS seperti yang didefinisikan oleh rasio tekanan parsial oksigen

arteri (PaO2) ke fraksi oksigen inspirasi (FiO2) dari 300 mm Hg atau kurang, jika infiltrat paru

bilateral konsisten dengan edema paru yang muncul pada radiografi dada, dan jika tidak ada

bukti dari hipertensi atrium kiri.7 Kriteria eksklusi tercantum pada Gambar 1, dan daftar lengkap

disediakan dalam protokol penelitian. Protokol penelitian diubah untuk memungkinkan

pendaftaran pasien yang menerima makrolida 9 bulan kedalam studi dan meningkatkan kriteria

2

kelayakan mengenai tingkat SGPT atau AST dari lebih dari 5 kali batas atas dari kisaran normal

sampai 8 kali batas atas dari kisaran normal dalam waktu 15 bulan studi.

Penelitian Pengobatan

Pengacakan dilakukan dengan otomatis, terpusat, layanan pengacakan 24 jam. Pasien secara acak

dimasukan untuk penelitian kelompok dalam rasio 1: 1 dengan menggunakan permutasi blok dan

stratifikasi menurut situs penelitian dan kebutuhan vasopressor.

Pasien menerima simvastatin sekali sehari (pada dosis 80 mg) atau tablet plasebo enteral sampai

28 hari. Dosis pertama penelitian, obat diberikan sesegera mungkin, idealnya dalam waktu 4 jam

setelah pengacakan, dan selanjutnya dosis diberikan setiap pagi mulai hari sesuai kalender.

Penelitian pengobatan dilanjutkan sampai hari 28, debit dari kritis perawatan, kematian,

penghentian perawatan medis aktif, pengembangan kondisi klinis yang memerlukan perawatan

3

segera dengan statin, atau penarikan pasien dari penelitian. Penelitian pengobatan dihentikan

pada alasan keselamatan jika dokter menentukan bahwa hal tersebut diperlukan, jika tingkat

creatine kinase lebih dari 10 kali batas atas dari kisaran normal, atau jika tingkat alanin

aminotransferase atau AST lebih dari 8 kali batas atas dari kisaran normal.

Pengumpulan Data dan Prosedur

Pada saat pendaftaran, karakteristik demografi masing-masing pasien, ventilasi dan fisiologis

variabel, dan Fisiologi akut dan Evaluasi II Kesehatan kronis (APACHE II) skor pada saat

masuk dicatat. Penyebab ARDS diidentifikasi oleh dokter yang merawat. Untuk setiap hari di

ICU, ventilasi dan fisiologis variabel serta data mengenai dukungan organ, yang berdasarkan

pada Critical Care Minimum Data Set dari Britania Raya,8 dicatat. Status penting dalam 28 hari

tercatat, tetapi untuk pasien yang meninggal, penyebab kematian tidak tercatat.

Partisipasi ICU didorong untuk menggunakan ventilasi volume rendah tidal pada 6 sampai 8 ml

per kilogram berat badan diprediksi dan untuk menjaga tekanan dataran tinggi kurang dari 30 cm

air,9 tetapi tidak ada skema khusus manajemen - ventilator. Semua keputusan pengobatan lain

dibuat oleh dokter pasien.

Hasil Tindakan

Parameter utama adalah angka hari bebas ventilator sampai hari 28, yang didefinisikan sebagai

jumlah hari dari waktu memulai bernapas tanpa bantuan sampai hari 28 setelah pengacakan.6

Definisi rinci dari angka hari bebas ventilator disediakan dalam protokol penelitian. Hasil

sekunder termasuk perubahan dalam Indeks oksigenasi dan Penilaian Kegagalan Organ

Sequential (SOFA) score10 sampai hari 28, yang jumlah hari bebas dari kegagalan organ non paru

sampai hari 28, kematian dari setiap penyebab dalam 28 hari setelah pengacakan, kematian

sebelum dikeluarkan dari perawatan kritis atau rumah sakit, dan keamanan. Skor pada kisaran

SOFA 0-24, dengan skor tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah. Skor dihitung dari

jumlah enam individu skor organ (masing-masing pada skala dari 0 sampai 4), untuk pernapasan,

jantung, hati, koagulasi, ginjal, dan sistem saraf. Skor individu organ kurang dari 2 digunakan

untuk menunjukkan tidak adanya disfungsi organ secara klinis yang signifikan.

4

Tambahan hasil sekunder tercantum dalam protokol penelitian. Tingkat plasma C – reaktif

Protein diukur melalui suatu immunoturbidimetric assay (Randox Testing Services) di darah

yang diperoleh pada awal dan pada hari 3 dan 7.

Analisis Statistik

Asumsi ukuran sampel didasarkan pada data sebelumnya.5,9 Asumsi rata-rata diterbitkan (± SD)

jumlah hari bebas ventilator dari 12,7 ± 10,6, diperkirakan bahwa 524 sampel pasien akan perlu

mendaftarkan diri agar penelitian memiliki kekuatan 80 %, tingkat two tailed significance pada

0,05, untuk mendeteksi perbedaan rata-rata antara kelompok 2,6 hari bebas ventilator. Atas dasar

data dari Pulmonary Artery Catheters in Management of Patients in Intensive Care (PAC - Man),

kami memperkirakan bahwa tingkat penarikan penelitian akan menjadi 3 %,11 dan oleh karena itu

kami menghitung bahwa penelitian diperlukan sebanyak 540 pasien.

Karena hari bebas ventilator dan hari bebas dari kegagalan organ paru, ternyata diketahui

memiliki distribusi bimodal, data awalnya dianalisis dengan menggunakan Tes T, dengan

perbedaan antara kelompok yang disajikan sebagai sarana dan interval kepercayaan 95%. Sebuah

hasil analisis sekunder ini melibatkan bootstrap sebuah t -test yang juga dilakukan untuk

mendukung hasil analisis primer, seperti yang dijelaskan dalam rencana analisis statistik (lihat

protokol penelitian). Untuk ukuran hasil biner, risiko rasio dan terkait interval kepercayaan 95 %

sudah dihitung. Data disajikan sebagai plot Kaplan - Meier. Rasio hazard dihitung dan uji log -

rank chi - square digunakan untuk membandingkan ketahanan hidup dalam dua kelompok

penelitian. Semua rasio hazard disajikan dengan dua sisi Interval kepercayaan 95%. Semua

melaporkan nilai P dua sisi. Analisis Subkelompok prespesifikasi dilakukan untuk menentukan

apakah efek pengobatan dimodifikasi dengan usia, kebutuhan vasopressor, ada atau tidak adanya

sepsis, atau dasar tingkat C-reaktif protein. Kami menggunakan uji statistic interaksi untuk

analisis subkelompok, dan hasil dilaporkan dengan interval kepercayaan 99 %.

Hasil

Peserta

Pasien direkrut dari 21 Desember 2010, sampai 13 Maret 2014. Dari 5.926 pasien yang dinilai

untuk kelayakan, 540 (9 %) dipilih dari pengacakan. Sebanyak 8 pasien yang tidak memenuhi

kriteria kelayakan mengalami kesalahan pengacakan, dengan 4 ditugaskan masing-masing untuk

5

kelompok; pasien ini dimasukkan dalam analisis. Total dari 5 pasien dalam kelompok

simvastatin dan 3 di kelompok plasebo tidak mendapat penelitian pengobatan. Satu pasien,

dalam kelompok simvastatin, hilang untuk follow up. Tidak ada hasil data primer yang tersedia

untuk pasien ini di kelompok simvastatin dan 2 pasien di kelompok plasebo (Gbr. 1).

Karakteristik dasar dari pasien pada pengacakan adalah sama dalam dua studi kelompok, kecuali

untuk perbedaan kecil tapi signifikan pada PaO2 : rasio FiO2, yang lebih rendah pada kelompok

simvastatin dibandingkan pada kelompok plasebo (Tabel 1). Penyebab utama ARDS adalah

pneumonia dan sepsis. Pada hari ke-3, volume tidal di kelompok simvastatin tidak berbeda

secara signifikan dari pada kelompok plasebo; perbedaan rata-rata adalah 0,05 ml per kilogram

prediksi berat badan (95 % interval kepercayaan [CI] , -0,61 untuk 0,71; P = 0,89).

Pasien menerima penelitian pengobatan selama rata-rata 10,2 ± 7,1 hari pada kelompok

simvastatin dan 11,0 ± 7,9 hari pada kelompok plasebo (P = 0,23). Sebagian alasan umum untuk

penghentian penelitian obat adalah keluarnya dari perawatan kritis, kematian, dan peristiwa

buruk yang dianggap berhubungan dengan penelitian pengobatan. Sebanyak 5 pasien ditugaskan

untuk simvastatin dan 3 ditugaskan untuk placebo mendapat pengobatan dengan statin nontrial

(Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan).

Hasil

Angka hari bebas ventilator tidak berbeda signifikan antara kedua kelompok penelitian (12,6 ±

9,9 hari dengan simvastatin dan 11,5 ± 10,4 hari dengan plasebo; perbedaan berarti, 1,1 hari [95

% CI, -0.6 Sampai 2.8]; P = 0,21). Ada juga perbedaan yang tidak signifikan antara kelompok

angka hari bebas ventilator setelah penyesuaian untuk baseline PaO2 : FiO2 ratio (rata-rata

perbedaan, 1,4 hari [95 % CI ,-0.3 sampai 3.2]; P = 0,10).

Perubahan dari awal sampai hari 28 di Indeks oksigenasi tidak berbeda secara signifikan antara

kedua kelompok (Tabel S2 dan S3 di Lampiran), begitu pula skor SOFA (Tabel S2 dalam

Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka hari bebas dari

kegagalan organ non paru atau kematian pada 28 hari. mortalitas pada ICU atau rumah sakit juga

tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (Tabel 2). Di antara korban, durasi rata-

rata dari tinggal di ICU adalah 13,9 ± 14,4 hari pada kelompok simvastatin dan 14,4 ± 13,3 hari

pada kelompok placebo (rata-rata perbedaan, -0.5 hari [95 % CI ,-3,2 2,2]; P = 0.71); durasi rata-

rata tinggal di rumah sakit adalah 37,7 ± 64,5 hari dan 35,4 ± 31,1 hari, masing-masing (rata-rata

6

perbedaan, 2,3 hari [95 % CI , -8,0 12,6]; P = 0,66). Dari 28 hari pengacakan, tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam probabilitas pernapasan tanpa bantuan

atau kemungkinan bertahan hidup (Gbr. 2).

Analisis subkelompok tidak menunjukkan bahwa efek simvastatin sudah dimodifikasi oleh salah

satu variabel yang diteliti. Tidak ada yang signifikan antara pengobatan dan usia (P = 0.62),

persyaratan vasopressor (P = 0,17) , ada atau tidak adanya sepsis (P = 0,50), atau dasar tingkat C

– reaktif protein (P = 0,77) (Tabel S4 dalam Tambahan Usus Buntu).

7

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok simvastatin dan kelompok plasebo dalam

plasma tingkat C-reaktif protein pada awal, pada hari ke 3, atau pada hari ke 7 (Tabel S6 dalam

Lampiran Tambahan). Tidak ada juga perbedaan signifikan antar kelompok dalam perubahan

tingkat C – reaktif protein dari awal sampai hari ke-7 (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan)

Keselamatan

Secara keseluruhan, efek samping yang berkaitan dengan penelitian pengobatan secara signifikan

lebih sering terjadi pada kelompok simvastatin dibandingkan kelompok plasebo. Mayoritas dari

efek samping yang berhubungan dengan peningkatan creatine kinase dan aminotransferase hati.

Jumlah efek samping yang serius (selain yang dilaporkan sebagai hasil sidang, seperti kematian)

adalah serupa pada kedua kelompok (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Disana tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam proporsi pasien dengan disfungsi organ

8

nonparu, yang diukur dengan skor SOFA kurang dari 2 untuk setiap organ (Tabel S8 dalam

Tambahan Usus Buntu).

Diskusi

Uji klinis dengan plasebo yang melibatkan pasien dengan ARDS, simvastatin dibandingkan

dengan plasebo, tidak meningkatkan hasil klinis. Simvastatin dikaitkan dengan peningkatan efek

samping. Namun, tidak ada peningkatan efek samping yang serius. Penelitian Statin untuk luka

paru-paru akut dari Sepsis (SAILS), yang melibatkan pasien dengan sepsis terkait ARDS,

menunjukkan bahwa rosuvastatin tidak memperbaiki hasil klinis, dibandingkan dengan plasebo,

dan dikaitkan dengan lebih sedikit hari bebas pada gagal ginjal dan hati.12 Populasi dalam

penelitian kami tidak terbatas pada pasien dengan sepsis terkait ARDS, dan karena itu, secara

bersama-sama, data ini menunjukkan nilai yang kecil dalam penggunaan rutin statin dalam

ARDS, terlepas dari penyebabnya.

Kami menggunakan simvastatin dengan dosis 80 mg pada data kami sebelumnya dari studi

klinis,4,5 dimana simvastatin meningkatkan hasil dan mekanisme biologis yang terlibat di ARDS.

Data dari penelitian kami saat ini dan percobaan SAILS menunjukkan bahwa lipofilik statin

(simvastatin) atau statin hidrofilik (rosuvastatin) adalah efektif dalam pengobatan ARDS . Dosis

tinggi dari simvastatin (80 mg) digunakan dalam uji coba ini dipilih atas dasar data pilot 5 serta

data3 praklinis dan pengamatan penelitian.13,14 Meskipun kami tidak mengukur konsentrasi

simvastatin, ada kemungkinan bahwa konsentrasi simvastatin dicapai, karena beberapa alasan.

Sebuah studi sebelumnya yang melibatkan pasien kritis yang sakit menunjukkan bahwa

simvastatin pada dosis harian 80 mg menghasilkan konsentrasi obat sistemik yang berada di

range terapi tinggi.15 Selanjutnya, pasien menerima simvastatin selama rata-rata 10 hari.

Akhirnya, peningkatan insiden terkait efek samping statin diekspektasi menunjukkan bahwa

konsentrasi simvastatin yang cukup dicapai. Kurangnya efek pada plasma C - reaktif protein

menunjukkan bahwa tingkat statin tidak dapat cukup memodulasi peradangan untuk memberikan

efek klinis yang bermanfaat dalam ARDS. Ada kemungkinan bahwa HMG - CoA reduktase

sudah dihambat, seperti yang tercermin pada kadar kolesterol rendah yang terlihat pada pasien

kritis.16

Meskipun kejadian efek samping terkait pengobatan lebih tinggi pada kelompok simvastatin

dibandingkan dengan kelompok plasebo, jumlah efek samping yang serius adalah sama pada

9

kedua kelompok. Ditemukan bahwa proporsi pasien tanpa disfungsi organ, yang diukur dengan

skor SOFA, adalah sama pada kedua kelompok selama penelitian ini adalah meyakinkan. Tidak

adanya bahaya serius dengan simvastatin pada populasi ini menyediakan jaminan yang berkaitan

dengan keamanan statin yang digunakan terbukti untuk indikasi lainnya pada pasien dengan

ARDS.

10

Meskipun kami merekomendasikan praktek terbaik untuk pengobatan ARDS, termasuk ventilasi

pelindung paru, kami tidak mencatat secara rinci semua aspek manajemen klinis. Pada

pengacakan, volume tidal rata-rata adalah 8,1 ml per kilogram dari prediksi berat badan, dan

mungkin bahwa tingkat volume tidal membingungkan potensi efek simvastatin. Namun, situasi

ini tidak mungkin, mengingat tidak adanya manfaat yang sama dengan rosuvastatin dalam studi

SAILS, dimana volume tidal rata-rata adalah 6,6 dan 6,8 ml per kilogram berat badan

diperkirakan dalam dua Penelitian.12 Data kami pada volume tidal dan tekanan dataran tinggi

konsisten dengan yang diamati pada uji klinis lainnya dalam perawatan kritis di mana ventilasi

tidak didefinisikan secara ketat di protokol.18

Meskipun temuan yang menjanjikan pada fase awal uji klinis dari statin untuk pengobatan

ARDS, temuan ini belum diterjemahkan dalam peningkatan hasil berpusat pada pasien dalam uji

klinis yang besar. Sebuah penelitian acak baru-baru ini, dengan percobaan terkontrol yang

melibatkan pasien pneumonia dengan ventilator menunjukkan bahwa simvastatin tidak

meningkatkan hasil klinis.19 Klinis pada efikasi yang didasarkan pada hasil pengganti harus

dipertimbangkan dengan hati-hati, mengingat tidak adanya korelasi yang jelas antara pengganti

dan pasien.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa simvastatin dibandingkan dengan

plasebo, tidak meningkatkan angka hari bebas ventilator atau meningkatkan hasil klinis lainnya

pada pasien dengan ARDS, meskipun memiliki profil keamanan yang dapat diterima. Hasil ini

tidak mendukung penggunaan simvastatin dalam pengelolaan ARDS.

.

11