SENIORS

un bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ?

François DIEVARTClinique Villette

Dunkerque

Hospitalization for HF in the real world: insight form a French registry (ETICS, Somme department)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Inci

denc

e fo

r 10

00)

20 à 39years

40 à 49 years

50 à 59 years

60 à 69 years

70 à 79 years

> 80 years

1.92 ‰ inhabitants-per year

N = 799 patients

0.06 0.310.76

2.05

7.12

14.72

Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004

37%

62%

87%

Diuretic agents

ACEi Blockers

Cardiac glycosides

36%

78%

5%7%

20%

32%

Nitrates

Spironolactone

IV Inotropic agents

ARBsAnticoagulant /

Antithrombotic

N = 11,016 patients

Euro Heart Failure Survey:Heart Failure Medication Use

Komajda M et al. Eur Heart J 2003

Influence de l’Age< 70 ans vs 70 ans

68%

58%

47%

30%

ACE INHIBITORS b BLOCKERS

< 70 years 70 years

OR = 1.3 OR = 1.82

5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Turk

eySpa

inUK

Italy

Poland

Franc

e

Switz.

Russia

Germ

any

Belgium

Nethe

rland

s

Cz / S

lo Rep

Sweden

Hunga

ry

%

Age < 70 years

Age >= 70 years

IMPROVEMENT of CHF survey:Percentage of patients receiving blockers

(n = 8,500)

Adopted from Cleland, 2001

6

Trial ß- blocker N Mean age % with age>70

BEST Bucindolol 2708 60 28%

CIBIS-I Bisoprolol 641 60

CIBIS-II Bisoprolol 2647 61 17%

COPERNICUS Carvedilol 2289 63

MERIT-HF Metoprolol CR/XL 3991 64 32%

US Carvedilol Carvedilol 1094 58

COMET Carv / Metop CR 3029 62

Mean ~61 ~26%

Age of Patients in Major ß-Blocker CHF Clinical Trials

Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors

with Heart Failure

SENIORSSENIORS

METHODE

Méthode de l’étude

Double aveugle

Randomisée

Controlée vs placebo

Multicentrique

internationale

Double aveugle

Randomisée

Controlée vs placebo

Multicentrique

internationale

Eligibilité : Critères d’Inclusion

- Age > = 70 ans

- Diagnostic d’Insuffisance Cardiaque documenté avec

FEVG 35% dans les 6 mois précédents

et/ou

Hospitalisation au cours des 12 derniers mois pour une

insuffisance cardiaque décompensée

- Consentement écrit du patient avant l’inclusion dans l’étude

Principaux Critères d’Exclusion

Modification thérapeutique récente

IC par pathologie valvulaire

Contre-indication ou intolerance

antérieure aux bêta bloquants

FC < 60 par minute

PA systolique < 90mmHg

12

Protocole de l’essai

Maintenance

Screening Période d‘observation Suivi final

Randomisation

Visite de fin de période d‘observation

Visite finale

1 to 4semaines

16 semaines

30 mois 3

semaines1

mois

Baisse de dose

Augmentation de dose (mg)

1.252.5

510

Critères de Jugement

* Admissions for AMI, unstable angina pectoris, worsening of CHF, stroke, TIA, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, thromboembolic episode, dissection of aortic aneurysm, invasive/surgical procedure, or other cardiac reasons)

Critère composite : Mortalité toutes causes ou hospitalisations pour causes cardiovasculaires*

PRIMAIRE (Time to event)

SECONDAIRES (time to event)

– Mortalité globale

– Mortalité globale ou hospitalisation

– Hospitalisation pour motif cardiovasculaire

– Mortalité cardiovasculaire

– Hospitalisations

– Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour

motif cardiovasculaire

– Capacité fonctionelle ( classe NYHA et test de

marche de 6minutes)

TOLERANCE

Critères de Jugement

2128 PATIENTS ENROLES

caractéristiques

* 7 patients avec FEVG inconnue à la baseline

IV 19 (1.8) 24 (2.3)

Age

Femmes (n, %)

Nebivolol

(n=1067)

76.1 (4,8)

410 (38,4%)

Placebo

(n=1061)

76.1 (4,6)

375 (35,3%)

FEVG 35 % n (%) * 683 (64.3) 686 (64.8)

FEVG(moyenne, %) 36 (13) 36 (12)

NYHA Class n (%)

I 32 (3.0) 29 (2.7)

II 603 (56.5) 597 (56.3)

III 413 (38.7) 411 (38.7)

Caractéristiques patients

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

Age (années)

Nom

bre

de p

atie

nts

70 75 80 85 90 95

Age (médiane) = 75,2 ans

L’âge des patients dans SENIORS

0

100

200

300

400

500

600

10 -

1415

- 19

20 -

2425

- 29

30 -

3435

- 39

40 -

4445

- 49

50 -

5455

- 59

60 -

6465

- 69

70 -

7475

- 80

Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%)

Nom

bre

de p

atie

nts

FEVG < 35%: valeur moyenne = 28.7% FEVG > 35%: valeur moyenne = 49.2%

LA FEVG des patients dans SENIORS

Caractéristiques patients

Traitements n (%)Nebivolol Placebo

(n=1067) (n= 1061)

Diurétiques 915 (85,8) 907 (85,5)

IEC 872 (81,7) 876 (82,6)

AAII 66 (6,2) 75 (7,1)

Anti-aldostérone 307 (28,8) 280 (26,4)

Inotropes 415 (38,9) 422 (39,8)

Antiarythmique 122 (11,43) 145 (13,67)

Hypocholesterolémiant 217 (20,3) 238 (22,4)

Antivitamine K 149 (14,0) 164 (15,5)

Aspirine 456 (42,7) 441 (41,6)

Ica 114 (10,7) 122 (11,5)

Traitements associés

RESULTATS: EFFICACITE

0

10

20

30

40

50

0 6 12 18 24 30

Pro

po

rtio

n h

av

ing

an

ev

en

t (%

)

Nebivolol

Placebo

All Cause Mortality or CV Hospital Admission (Primary

Outcome)

Hazard Ratio 0.86 [0.74;0.99]

p-value = 0.039¹

¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF; unadjusted HR= 0.85 [0.74; 0.99] p-value= 0.034

No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)

Mean Follow up 21 months

Risk Reduction 14%

0

10

20

30

40

50

0 6 12 18 24 30

Pro

po

rtio

n h

av

ing

an

ev

en

t (%

)

Nebivolol

Placebo

All Cause Mortality (Secondary End point)

Hazard Ratio 0.88 [0.71;1.08]

p-value = 0.21¹

¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF

No.of events: Nebivolol 169 (15.8%); Placebo 192 (18.1%)

Mean Follow up 21 months

0

5

10

15

20

25

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Time to unexpected sudden cardiac death (months)

Pa

tient

s ex

perie

ncin

g t

he

eve

nt (

%) Nebivolol Placebo

p=0.013 HR=0.62

Months

Risk Reduction 38%

RESULTATS: TOLERANCE

•Bêta-bloquant (nébivolol)

•Posologie double de celle de l’HTA

•Âge moyen 76 ans

•Insuffisance cardiaque

Patients atteignant la dose cible

SENIORS (10 mg 1 fois/jour) 68 %

MERIT HF (200 mg 1 fois/jour) 1 64 %

COPERNICUS (25 mg 2X/j) 2 65.1%

Comparaison aux autres études

1 . MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07;2. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658

> 5 mg (%) 80.4% 87.1%

Sous-traitement à :

1026 (96.7%)1019 (95.5%) Fin de la période de titration

6 mois (n, %)

12 mois (n, %)

Fin d’étude (n, %)

898 (84.6%)885 (82.9%)

743 (70.0%)741 (69.5%)

681 (64.2%)693 (65.0%)

Dose moyenne mg 8.57.7

PlaceboNebivolol

à 10 mg (%) 67.9% 79.6%

Observance et posologie de maintenance

1.7

7.4

1.8 1.3 1.4

7.1

2.31.2

0%

5%

10%

15%

20%Placebo Nebivolol

Autres raisons

Requête du patient

Effets secondaires

Visites de suivi incomplètes

* Pour autres raisons que le décès

Sorties d’essai 129 (12.0%) 128 (12.2%)

PlaceboNebivolol

Arrêts prématurés de traitement *

28

3.0 2.7

0.8

11.6

6.5

1.6

4.4

2.2

10.3

8.1

0%

5%

10%

15%

20%Placebo Nebivolol

Autres raisons

Requête du patient

Intolérance à la plus faible dose

Contre-indication développée

Indicationobligatoire

* Pour autres raisons que le décès

Arrêts prématurés de traitement *

29

Caractéristiques des sujets âgés IC Hypotension orthostatique

Insuffisance rénale par réduction néphronique

Dysfonction sinusale latente

Masse musculaire moindre

Comorbidités fréquentes : rhumatismes, démences …

Polythérapies

Moindre observance thérapeutique

Quantité ou qualité de vie ?

LVEF ≤ 0.35 LVEF > 0.35

Nebivolol in HF Patients with Impaired and Preserved Systolic Function (low vs high LVEF) (SENIORS)

All-cause mortality or CV hospitalization

placeboplacebo

nebivolol

nebivolol

HR 0.87 (P=0.13) HR 0.82 (P=0.12)

SENIORS : pourcentage des comorbidités

Prior history of CAD 68.9 67.6

Hypertension 61.1 62.3

Hyperlipidemia 45.9 45.6

Atrial fibrillation 33.8 35.5

Diabetes 26.9 25.3

Renal Insufficiency* (Creatinine μmol/L) 9.1 (102.0) 9.5 (103.5)

NEBIVOLOL (%) PLACEBO (%)

*Renal insufficiency was defined as a creatinine serum measurement > 150 µ mol/l

1.00.90.80.70.60.5 1.1

Relative Risk

≥ 66 ml/min

Effect of nebivolol on the primary end-point by tertiles of baseline creatinine clearance

1.2 1.3

50 - 66 ml/min

< 50 ml/min P < 0.05

Patients with events of the primary outcome (all cause mortality or CV hospitalization)Hazard Ratio (p-value) calculated on time to event. Analyses adjusted by gender, age and LVEF

Subgroups Δn* %* N** n* %* N** % HR P-value

Creatinine Clearance > 66 91 26,5% 344 96 25,9% 371 0,6% 0,940 0,6764

50 < Creatinine Clearance ≤ 66 120 33,8% 355 107 30,8% 348 3,1% 0,875 0,3198

Creatinine Clearance ≤ 50 160 45,2% 354 124 36,7% 338 8,5% 0,781 0,0403

Creatinine Clearance <39 84 48,6% 173 65 38,2% 170 10,3% 0,737 0,0671

Creatinine Clearance <35 59 51,3% 115 48 38,1% 126 13,2% 0,621 0,0154

Placebo (n=1061) Nebivolol (n=1067)

SENIORSMortalité toute cause et hospitalisations CV en fonction

de la clairance de la créatininémie initiale

Placebo Nebivolol

% (n°) % (n°) 1.25 mg 0.1% (1) 0.0% (0)

2.5 mg 0.1% (1) 0.3% (3) 5 mg 0.1% (1) 0.5% (4)

10 mg 0.1% (1) 0.7% (5)

Total n° pts 4/1060 12/1065

Incidence of AE “Bradycardia” leading to treatment withdrawal

Incidence of AE “Bradycardia” leading to treatment withdrawal

* excluding 8 patients who did not tolerate the lowest dose of 1.25 mg

Conclusions

En ayant démontré

un bénéfice clinique et

une bonne tolérance

chez des patients âgés ayant une insuffisance cardiaque symptomatique

le nébivolol a les caractéristiques requises et validées

pour être le bêta-bloquant de choix du sujet âgé.