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Anatomía de la Glándula Mamaria La mama en reposo presenta entre 6 y 10 sistemas principales de conducto, cada uno de los cuales están divididos en lobulillos, que son las unidades funcionales del parénquima mamario. Cada sistema ductal drena en a través de un conducto excretor principal independiente o seno galactóforo. Las sucesivas ramificaciones de los conductos principales en dirección distal dan origen a los conductos terminales. Los lobulillos serán formados luego de la menarquia y están formados por un conjunto de conductillos revestidos por epitelio o acinos. El pezón y la areola están revestidos por epitelio escamoso estratificado, la piel de la areola esta pigmentada y se sustenta sobre musculo liso. Durante el embarazo existen numerosas glándulas en la areola (Glándulas de Montgomery) y actúan en la lubrificación del pezón. Los conductos galactóforos de abren principalmente en la superficie cutánea a través del pezón. El epitelio escamoso se continúa en el orificio del conducto y cambia bruscamente mas adelante a epitelio cuboideo de doble capa. El contorno de la piel, el conducto y los conductillos están revestidos por una membrana basal, bajo este revestimiento hay una capa de aplanada de células contráctiles que contienen miofilamentos. La mayor parte del estroma mamario está formado por tejido fibroconjuntivo denso entremezclado con tejido adiposo y contiene fibras elásticas que sustentan los conductos de mayor calibre. Los lobulillos están rodeados de estroma laxo, delicado, de carácter mixoide y con capacidad de respuesta ante hormonas que presenta algunos linfocitos dispersos. Procesos Inflamatorios Los procesos inflamatorios que afectan a la glándula mamaria son, en conjunto, infrecuentes y representan solo unas pocas formas de enfermedad aguda y crónica de la mama. De ellos el más importante es la mastitis aguda, que aparece casi exclusivamente en el período de lactancia y dentro de las mastitis crónicas se encuentran aquellas que se

Seminario de Mamas. patologica

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Anatoma de la Glndula Mamaria

La mama en reposo presenta entre 6 y 10 sistemas principales de conducto, cada uno de los cuales estn divididos en lobulillos, que son las unidades funcionales del parnquima mamario. Cada sistema ductal drena en a travs de un conducto excretor principal independiente o seno galactforo. Las sucesivas ramificaciones de los conductos principales en direccin distal dan origen a los conductos terminales.

Los lobulillos sern formados luego de la menarquia y estn formados por un conjunto de conductillos revestidos por epitelio o acinos.

El pezn y la areola estn revestidos por epitelio escamoso estratificado, la piel de la areola esta pigmentada y se sustenta sobre musculo liso. Durante el embarazo existen numerosas glndulas en la areola (Glndulas de Montgomery) y actan en la lubrificacin del pezn. Los conductos galactforos de abren principalmente en la superficie cutnea a travs del pezn. El epitelio escamoso se contina en el orificio del conducto y cambia bruscamente mas adelante a epitelio cuboideo de doble capa.

El contorno de la piel, el conducto y los conductillos estn revestidos por una membrana basal, bajo este revestimiento hay una capa de aplanada de clulas contrctiles que contienen miofilamentos. La mayor parte del estroma mamario est formado por tejido fibroconjuntivo denso entremezclado con tejido adiposo y contiene fibras elsticas que sustentan los conductos de mayor calibre. Los lobulillos estn rodeados de estroma laxo, delicado, de carcter mixoide y con capacidad de respuesta ante hormonas que presenta algunos linfocitos dispersos.

Procesos Inflamatorios

Los procesos inflamatorios que afectan a la glndula mamaria son, en conjunto, infrecuentes y representan solo unas pocas formas de enfermedad aguda y crnica de la mama. De ellos el ms importante es la mastitis aguda, que aparece casi exclusivamente en el perodo de lactancia y dentro de las mastitis crnicas se encuentran aquellas que se manifiestan con la formacin de granulomas, en muchas de las cuales puede establecerse una etiologa concreta.

Mastitis Aguda

La mastitis aguda es consecuencia de la obstruccin de uno o ms conductos galactforos principales, producindose habitualmente durante las primeras semanas de lactancia; donde la mama es vulnerable a infecciones bacterianas (flora habitual de la piel) dado por el desarrollo de grietas y fisuras en los pezones. A partir de esta puerta de entrada, habitualmente Sthaphylococcus aureus o menos frecuentes Streptococcus invaden el parnquima mamario donde posteriormente los polimorfonucleares neutrfilos y leucocitos van a infiltrarse al estroma, lobulillos y conductos, dndose lugar la formacin de abscesos nicos o mltiples.

El Streptococcus tiende a causar una infeccin difusa que se extiende y termina por afectar a todo el rgano, cuando hay presencia de necrosis la sustancia mamaria destruida es reemplazada por una cicatriz fibrosa quedando como secuela permanente del proceso inflamatorio. Esta cicatrizacin puede crear una zona localizada de mayor consistencia que se acompaa a veces, por retraccin de la piel o del pezn.

Mastitis Aguda puerperal

Es un proceso inflamatorio de la glndula mamaria, secundario a un foco infeccioso aparecido durante la lactancia, usualmente a los pocos das o semanas despus del parto. Se trata de un cuadro doloroso para la madre que amamanta, el cual entorpece la lactancia materna y el cuidado del recin nacido

Patogenia

Para que se produzca una mastitis aguda durante la lactancia necesariamente deben concurrir dos condiciones:

1. Algn grado de retencin lctea.

2. Una puerta de entrada de grmenes, la que generalmente corresponde a una grieta del pezn o los propios conductos mamarios que pueden ser colonizados por microorganismos de la regin orofarngea del lactante, los que a su vez son adquiridos fundamentalmente por contaminacin en las maternidades.

El proceso se ve favorecido por la retencin lctea, el desaseo, un deficiente estado nutricional y la posible inmunodeficiencia posparto de la madre. Si el proceso infeccioso no se detiene, inevitablemente se llegar a la formacin de un absceso.

Una vez producida la colonizacin de la leche retenida y el desarrollo de los grmenes en el tejido mamario, la infeccin puede producir un verdadero flegmn o celulitis de todo el rgano, es decir una mastitis difusa, o producir abscedacin del rea en que se retuvo la leche. En gran medida, la forma de evolucin de la mastitis depende del germen agresor, siendo tambin determinada por la forma y oportunidad del tratamiento.

Mastitis subaguda

Una forma especial de inflamacin aguda es el absceso subareolar o mastitis periductal que se produce en mujeres no lactantes pero que se asocia al consumo de tabaco alterando los senos lactferos.

Macroscpicamente en este trastorno los pacientes presentan una masa subareolar dolorosa y eritematosa que se suele interpretar clnicamente como un proceso infeccioso. Hay casos donde el proceso evoluciona y aparece con frecuencia un trayecto fistuloso bajo el musculo liso del pezn, abrindose en la piel del borde de la aerola.

Microscpicamente la caracterstica principal es la presencia del epitelio escamoso queratinizado que se extiende excesivamente en la profundidad de los orificios conductores del pezn, es decir, presenta metaplasia escamosa de los conductos galactforos, con la consiguiente descamacin celular y de escamas corneas que lo obstruirn producindose la infeccin.

Mastitis Crnica.

La inflamacin crnica de la glndula mamaria, adems de la etiologa infecciosa puede ser la manifestacin de una enfermedad sistmica, una reaccin inmunitaria o un proceso idioptico.

Galactoforitis Crnica

Mastitis de clulas plasmticas:

Mastitis Linfocitaria

Mastitis Granulomatosa

Las ms comunes son la mastitis tuberculosa y la mastitis granulomatosa idioptica.

La mastitis tuberculosa; en ella se distinguen tres variedades como la nodular de aparicin lenta, la difusa de presentacin aguda y la esclerosante que se da en pacientes con edad avanzada.

Microscpicamente los granulomas presentan un centro de necrosis caseosa constituido por clulas epitelioides con una corona linfocitaria. La existencia de clulas gigantes multinucleadas con disposicin de herradura de los ncleos es frecuente.

La mastitis granulomatosa idioptica, se caracteriza por la existencia de granulomas no necrosantes que afectan conductos, lobulillos y estroma.

Condicin fibroquistica

Se conoce como condicin fibroqustica a una entidad anatomoclnica mamaria caracterizada por un conjunto de alteraciones proliferativas e involutivas, que afectan tanto el estroma como al epitelio de la mama.

La alteracin de la arquitectura del lobulillo est originada fundamentalmente por un desorden hormonal, por lo que se consideran a la vez, una condicin cclica, relacionada directamente con el periodo menstrual (siendo su clnica ms evidente en la segunda etapa) y una condicin evolutiva de la mama, pues se desarrolla por etapas, afectando ambas mamas.

La condicin fibroqustica no debe considerarse como una enfermedad pre maligna ni un factor de riesgo para desarrollar malignidad por lo que, junto a su gran frecuencia clnica, se hace ms indicado hablar de condicin que de enfermedad.

Frecuencia

La condicin fibroqustica es la entidad anatomoclnica ms frecuente en la patologa mamaria. De ah su importancia y tambin porque las enfermedades de las que se debe diferenciar en su curso evolutivo constituyen una preocupacin para el mdico y el paciente

Esta afeccin se inicia y desarrolla durante el periodo frtil de la mujer, encontrndose despus de la menopausia solo lesiones anteriores que han seguido evolucionando.

Constituye el 70% de las enfermedades benignas de la mama.

Etapas evolutivas

La etapa deficitaria u hormonal es la mastodinia dolorosa. Se debe a una deficiente arquitectura estructural del lobulillo, originado por un trastorno hormonal, con una alteracin del cociente estrgeno- progesterona, causada por un exceso de los estrgenos o que lo que es mucho ms frecuente, por un dficit de la progesterona. Aparece entre los 15 y 30 aos, afectando a ambas mamas, con mayor incidencia en los cuadrantes supero externos.

La etapa proliferativa est originada por una hiperplasia, que da lugar a las lesiones adenosicas, solidas, endurecidas y con aspecto tumoral. Suele aparecer entre los 30 y 40 aos.

La etapa involutiva, que aparece a partir de los 40 aos en adelante, se caracteriza por la aparicin de quistes que se producen por la involucin de las anteriores lesiones o bien por la obstruccin de los conductos, que dara lugar a la dilatacin de estos y los acinos, y que muchas veces confluiran entre ellos, dando lugar a pequeos quistes o bien a quistes de gran tamao.

Etiologa

La alteracin dishormonal sera, en primera instancia, el agente que actuaria sobre el lobulillo. Esta influencia hormonal es primordial en el desarrollo de lesiones. La disminucin en los niveles de progesterona es la principal causa, aunque otras causas tambin pueden aparecer y sumarse a la alteracin hormonal.

Existen agentes constitucionales y hereditarios, y desde el punto de vista exgeno se sabe que el caf, el tabaco, las dietas ricas en grasa y las metilenxantinas seran factores influyentes en el desarrollo y aparicin de esta afeccin.

Tambin la hiperprolactinemia, muchas veces causada por emociones, ansiedad y estrs, tendra que ver con la hipoprogesteronemia, que hara que el hiperestrogenismo sin oposicin actuara sobre el lobulillo.

Anatoma patolgica.

Existen dos tipos de lesiones, las que afectan al estroma y las que afectan al parnquima.

Alteraciones del estroma: vienen definidas por un aumento proliferativo fibroblstico, que da lugar a la fibrosis y a la elastosis. La esclerosis producida es la causa de la dureza existente en algunas lesiones, pero tambin la causa del angostamiento de los conductos y acinos, que originara las dilataciones de los mismos y posteriormente las ectasias y los quistes.

Las alteraciones del parnquima: Se caracterizan por un aumento del nmero de clulas epiteliales, que tapizan los conductos y acinos, inducidas por las alteraciones hormonales. Este aumento de la celularidad a lugar a la hiperplasia, que puede tener dos variantes:

canceres.

Las principales alteraciones Fibroquisticas son:

a. Formacin de Quistes

b. Fibrosis

c. Adenosis

Formacin de Quiste

Este es un tipo de cambio no proliferativo el ms comn, se presenta en una de las mamas pero habitualmente el trastorno es multifocal y con frecuencia bilateral. Estas tumoraciones mamarias de contenido lquido, se hallan en un tercio de las mujeres entre los 35 y 45 aos, en un 20-25% de los casos son palpables, presentndose generalmente como un quiste simple. Aparecen habitualmente en la porcin terminal de la unidad Tbulo-Lobulillar.

Las zonas afectadas muestran densidad mayor, mal definida, difusa, los quistes varan de 1-5 de dimetro. En la superficie externa los quistes son de color marrn o azul. Se pueden observar quistes pequeos el epitelio es columnar o cuboidal, mientras que los quistes de mayor tamao suelen ser aplanados o pueden ser atrofiados. Frecuentemente los quistes estn revestidos por clulas grandes poligonales que tienen citoplasma eosinofilo granular abundante con ncleos pequeos redondos.

Fibrosis

Se caracteriza por el incremento de estroma fibroso, representando la involucin del tejido mamario. Se observa abundante colgeno que separa los ductos y los lbulos remplazando los acinos y al tejido intralobular.

Existe una condicin denominada cicatriz esclerosante radial caracterizada por ser un rea irregular, fibrtica, de bordes estrellados o radiados de consistencia duro elstica esta fibrosis cicatrizar contribuye a la dureza palpable de la mama.

Adenosis

Consiste en un incremento en el nmero de unidades acinares por lobulillo, la luz de la glndula suele estar aumentada de tamao y no existe distorsin de cmo ocurre la lesin claramente proliferara.

1. Lesiones no proliferativas

- Metaplasia apocrina

- Quiste

- Ectasia ductal

- Hiperplasia ductal leve (tipo "usual

- Calcificaciones

- Fibroadenomas (adenomas, hamartomas, adenolipomas)

- Fibrosis (mastopata fibrosa)

- Tumores vasculares

- Tumor de clulas granulares

- Necrosis grasa

2. Lesiones proliferativas sin atipias

- Adenosis

- Lesiones esclerosantes radiales

- Hiperplasia ductal moderada o florida

- Papiloma

3. Lesiones proliferativas con atipias

Hiperplasia proliferativa con atipias

La hiperplasia atpica presenta algunos de los rasgos de los carcinomas in situ, sin embargo, le faltan algunos de los rasgos definitorios de carcinoma in situ o tiene los rasgos en una manera menos desarrollada, por lo que debe ser absolutamente separada del carcinoma in situ. (32-34) La hiperplasia atpica se ha demostrado que es ms frecuente en la mama contralateral de las mujeres que han tenido cncer de mama

Hiperplasia lobulillar atipica

Menos de la mitad del acino de una unidad lobular est distorsionado y distendido por una poblacin uniforme de clulas caractersticas, mientras que el carcinoma lobular in situ, ocupara ms de la mitad de esta unidad. Su ncleo es ligeramente ms grande que en las clulas normales, algo irregular en su forma y variable en tamao. Las partculas cromticas son finas y los nucleolos son variables en tamao. En el fondo, las clulas mioepiteliales, aunque reducidas en nmero, pueden ser todava identificadas.

Algunos patlogos prefieren usar la terminologa neoplasia lobular, incluyendo ambos carcinoma lobular in situ e hiperplasia lobulillar atpica, pero desde el punto de vista clnico es preferible la separacin de ambas. En el carcinoma lobulillar atpico, los lbulos estn expandidos y rellenos slidamente por clulas atpicas. Las clulas mioepiteliales estn ausentes, excepto unas pocas en la periferia de los lbulos.

Hiperplasia ductal atpica

Al igual que en la hiperplasia lobulillar atpica, la hiperplasia ductal atpica presenta los mismos rasgos que el carcinoma in situ pero en una forma menos desarrollada. Son 2 los criterios mayores que se necesitan para el diagnstico de carcinoma in situ: primero, una poblacin uniforme de clulas neoplsicas que no traspasan la membrana basal y que deben envolver al menos dos terceras partes de este espacio y segundo, el ncleo hipercromtico. Cuando estas lesiones son menores a 2 3 mm. se definen como hiperplasia ductal atpica. El carcinoma ductal in situ, variante comedo, por su extrema atipia nuclear, quedara lejos de los patrones de hiperplasia ductal atpica. En la hiperplasia ductal atpica, las clulas proliferante atpicas tienen ncleos alargados, irregulares e hipercromticos con pequeos nucleolos. Estas clulas est mezcladas con clulas normales secretoras o clulas mioepiteliales sin alcanzar la poblacin homognea de clulas atpicas esperadas en un carcinoma ductal in situ. (34)

Factores de riesgo para desarrollar Cncer de mama

Entre los factores de riesgo ms importantes para cncer de mama se encuentran la paridad, la edad del primer hijo, estado pre o postmenopausico y antecedentes familiares de cncer de mama. (35) El modelo de Gail fue descrito por Mitchell H.Gail al describir el clculo de riesgo de cncer de mama, de una manera cientfica. Los factores de riesgo utilizados fueron edad de menarquia, edad del primer hijo vivo, nmero de biopsias previas y nmero de familiares de primer grado con cncer de mama. Sin embargo, se ha demostrado poco til en identificar el riesgo de cncer de mama en mujeres por debajo de los 40 aos, por lo que no debera ser utilizado con este propsito. (36) La NSABP (National Surgical Adjuvant Brest and Bowel Projet) modific el modelo de Gail para estimar el riesgo basandose en una serie de factores que incluyen la edad, edad de la primera menstruacin, edad del primer hijo, nmero de biopsias previas y nmero de familiares de primer grado con cncer de mama. Asi mismo se calcul el riesgo de cncer de mama de forma individualizada en las mujeres que participaban en el BCDDP (Breast Cancer Detection Demonstration Project), realizando un modelo de riesgo relativo segn varias combinaciones de estos factores, ya que se observ que los riesgos relativos asociados con biopsias de mama previas eran ms pequeos en mujeres de 50 aos o ms que para mujeres ms jovenes. De esta manera se establecieron modelos para aquellas mujeres por debajo de 50 aos y para aquellas de 50 o ms.

Se ha comprobado que existen similitudes, en cuanto a los factores de riesgo sealados, entre las lesiones benignas proliferativas y las lesiones malignas en general. Se han realizado diferentes estudios que correlacionan un tipo de lesin proliferativa o no proliferativa con uno o varios tipos de factores de riesgo. La nuliparidad o baja paridad y la historia familiar de cncer de mama en madre o hermanas se observan ms frecuentemente en las pacientes con lesiones proliferativas. El estado premenopausico se asoci con lesiones del tipo no proliferativo. (37) Sin embargo, Cook en 1991 (38) no observ que las lesiones epiteliales proliferativas se relacionaran con aspectos determinados de la historia obsttrica o ginecolgica, slo algunas lesiones benignas estuvieron asociadas con multiparidad. La adenosis ductal estaba asociada con una historia familiar de cncer de mama. El uso de anticonceptivos orales se presentaba mayoritariamente en pacientes con diagnstico de fibroadenoma, frente a otros tipos de lesiones, para algunos autores. Por el contrario Nelson et al (39) en el seguimiento realizado a 1507 mujeres con fibroadenomas, la probabilidad de padecer fibroadenomas fue menor al incrementar el nmero de embarazos y con la duracin del uso de anticonceptivos orales, ya que el desarrollo y persistencia de los fibroadenomas era dependiente de la presencia de hormonas ovricas, por lo que al reducir la proliferacin inducida por estrgenos en estas pacientes, se observaba menor nmero de fibroadenomas.

El conocimiento de los factores de riesgo de cncer de mama mediante estrategias epidemiolgicas, nos ayuda a evaluar el riesgo individual para aquella paciente

1- La edad: es el factor de riesgo individual ms importante ya que existe un riesgo en las mujeres que va aumentando a medida que avanza la edad, con un aumento progresivo a partir de los 40 aos.

2- La raza y la etnia modifican el riesgo de cncer de mama. Las diferencias raciales modifican adems la mortalidad.

3- Factores reproductivos: historia ginecolgica La mayora de los factores de riesgo conocidos se asocian a la historia ginecolgica de la mujer, con los fenmenos reproductivos y con las alteraciones endocrinolgicas

Menarquia precoz

Menopausia tardia

Anomalas en el ciclo menstrual

Nmero de hijos

4- Historia familiar de cncer de mama: En 1963 ya se_ dijo que las mujeres con antecedente de madre o hermana con cncer de mama tenan un riesgo 2 veces mayor de enfermar que otras mujeres sin este antecedente. Los factores hereditarios y la bilateralidad de la lesin son ms importantes incluso que la edad en el momento del diagnstico.

5- Anticonceptivos orales: El riesgo de cncer de mama fue mayor en las mujeres que haban tomado anticonceptivos orales ms de 72 meses (RR:3,26), comparado con las mujeres que los haban tomado menos tiempo. Tambin el riesgo fue mayor cuando el uso de anticonceptivos orales era ms de 48 meses antes de un primer embarazo a trmino. El inicio precoz del tratamiento (en los 5 aos posteriores a la menarquia) se asoci tambin con un leve aumento del riesgo

6- Tamao corporal, peso y aumento de peso: El ndice de masa corporal se asocia negativamente con el riesgo de cncer de mama en la mujer premenopausica. En cambio en la mujer postmenopausica la masa corporal aumentada es un factor de riesgo de cncer de mama con una OR de 1,5, pero no se observa esta asociacin en todos los estudios (67). La obesidad y la distribucin de la grasa tambin se han estudiado como factor de riesgo de cncer de mama.

7- Dieta: La observacion de las amplias diferencias en la incidencia de cncer de mama entre distintos paises llev a la hiptesis de que el consumo de grasas sera un importante factor de riesgo.

8- Ejercicio: En la mayora de los estudios se encuentra una disminucin del cncer de mama, que vara entre el 12 y el 60% en mujeres premenopausicas y postmenopausicas, dependiendo de la intensidad y de la duracin de la actividad.

9- Alcohol: Existe un aumento del riesgo de cncer de mama con el consumo diario elevado de alcohol ( ms de 30 gr./ da ), probablemente debido al aumento de los niveles de estradiol en la fase periovulatoria. Se ha sugerido que el riesgo podra asociarse al consumo diario, a la edad de inicio del hbito y la edad de la paciente ( pre o postmenopausica).

10- Tabaco: En diversos estudios el hbito tabquico se ha asociado con un aumento del riesgo. Palmer (72) en el anlisis de 2 estudios caso control, encuentra que el consumo de 25 o mas cigarrillos al da produce un aumento del riesgo no significativo, excepto para aquellas mujeres que iniciaron el tabaquismo antes de los 16 aos. Band et al (73) estudiaron el efecto de fumar separadamente en mujeres premenopausicas y postmenopausicas, viendo que el riesgo de cncer de mama fue significativamente mayor en mujeres que haban estado embarazadas y que haban comenzado a fumar en los 5 aos posteriores a la menarquia y en nulparas que fumaban 20 cigarrillos o ms (OR:7,48). Las mujeres postmenopausicas cuyo ndice de masa corporal se haba incrementado desde la edad de 18 aos y que haban comenzado a fumar despus de una gestacin a trmino tenan una reduccin significativa del cncer de mama (OR:0,49). Es importante la prevencin del hbito tabquico especialmente en la adolescencia temprana.

NEOPLASIAS MAMARIAS

Pueden originarse de:

Elementos epiteliales: ductos y acinos (lobulillos).

Estroma conectivo.

Tejido graso.

Piel.

Tumores Benignos

Fibroadenoma

Es la neoplasia benigna ms frecuente en mama, constituida por una proliferacin de elementos epiteliales y mesenquimatosos que proceden de la unidad terminal ducto lobulillar, crecen como un ndulo esfrico que esta por lo general netamente adyacente. Estos tumores aparecen frecuentemente en el cuadrante supero externo de la mama varan de tamao, desde menos de 1 cm a formas gigantes de 10 a 15 cm de dimetro pero la mayora se extirpan quirrgicamente cuando miden de 2 a 4 cm de dimetro.

Suelen observarse en mujeres de 20 a 35 aos, no remiten espontneamente y a veces no se descubren hasta que la mujer est en la dcada de los 40 a 50 aos. Los fibroadenomas suelen crecer ms rpidamente durante el embarazo y dejan de crecer despus de la menopausia, habitualmente los fibroadenomas son tumores solitarios, pero de vez en cuando son mltiples y bilaterales.

Macroscpicamente: Es una lesin lobulada bien circunscrita de consistencia semiblanda, elstica. Se mueve ligeramente respecto la sustancia mamaria adyacente. Es color gris rosado claro o blanquecino. La superficie de corte es brillante y en la mayora de los casos se distinguen pequeas hendiduras de configuracin variable.

Microscpicamente: Se observan clulas epiteliales y mioepiteliales de localizacin basal que se disponen a modo de revestimiento de tbulos o hendiduras de trayecto y configuracin variables. No hay atipias y las mitosis son excepcionales. La proliferacin del mesnquima consistes en fibroblastos, en medio de una matriz extracelular que contiene poco colgeno.

Segn los cambios estructurales el fibroademona se clasifica en:

Fibroadenoma con hiperplasia epitelial

Fibroadenoma con metaplasia epitelial

Fibroadenoma con cambios mesenquimatosos

Fibroadenoma juvenil

Fibroadenomatosis o Cambios fibroadenomatoides

Papiloma intraductal (papiloma de conductos grandes):

La mayor parte de estas lesiones son solitarias y se encuentran en el interior de los conductos o senos galactforos principales. Representan proliferaciones clonales papilares de clulas del epitelio ductal y, por tanto se clasifican como tumores verdaderos. Ms del 80% se inicia clnicamente como una secrecin serosa o hemtica espontnea y unilateral a travs del pezn se debe con mayor frecuencia a estos papilomas benignos, acompaa al carcinoma en el 7% de las mujeres menos de 60 aos y en el 30% de las que tienen ms de esta edad.

El papiloma se puede infartar espontneamente debido posiblemente a la posicin de su tallo, dando lugar a una secrecin de carcter hemorrgico. El consejo que existe en la actualidad es que la mayor parte de los papilomas intraductales solitarios son benignos y no son lesiones precursoras de carcinoma papilar.

Macroscpicamente: Son tumores solitarios y miden menos de 1 cm de dimetro.

Microscpicamente: Estn constituidos por mltiples papilas ramificadas, cada una de las cuales presentan un eje de tejido conjuntivo cubierto por clulas epiteliales o mioepiteliales, el crecimiento se produce en el interior de un seno galactforo dilatado en la proximidad del pezn y es frecuente la metaplasia apocrina.

Adenoma.

Son lesiones benignas con predominio del componente epitelial incluido el mioepitelial circunscrita con estroma relativamente escaso. Crecimiento celular slido tubular. Pueden distinguirse grados de hiperplasia focal. Las clulas son similares a las de la glndula y pueden exhibir cambios secretores propios de la gestacin o la lactancia. Pueden presentar cambios metaplsicos (apocrinos, clulas claras, entre otros).

Tipos de adenoma:

Adenoma tubular

Adenoma con cambios de la lactancia:

Adenoma apocrino:

Adenoma Pleomrfico (tumor mixto benigno):

Adenomioepitelioma:

Adenoma siringomatoso:

Otros adenomas: Adenomas de clulas claras similares a tumores de anejo cutneo, que se originan en las glndulas sudorparas ecrinas; pueden encontrarse mezclas de las variedades apocrina y ecrinas en un mismo ndulo. Adenoma ductales pueden ser solitarios o mltiples, microscpicamente caracterizados por una mezcla de conductos proliferados en medio de un estroma fibroso y hialinizado.

Tumores Malignos

1. Carcinoma ductal in situ (CDIS; carcinoma intraductal)

Con el advenimiento de la deteccin selectiva mamogrfica, el diagnstico de CDIS aumento con rapidez desde menos del 5% de todos los carcinomas hasta el 15-30% de los carcinomas en poblaciones bien estudiadas. Entre los cnceres detectados por mamografa, casi la mitad son CDIS. La mayor parte se detectan a causa de calcificaciones; con menos frecuencia, la fibrosis periductal alrededor del CDIS forma una densidad mamogrfica o una masa apenas palpable. Rara vez, el CDIS (muchas veces de tipo micropapilar) produce telorrea o se detecta como un hallazgo incidental en biopsia realizada por otra lesin.

El CDIS consiste en una poblacin clonal maligna de clulas limitada a los conductos y los lobulillos por la membrana basal. Las clulas mioepiteliales estn conservadas, aunque quizs disminuidas en nmero. El CDIS se puede extender a travs de los conductos y los lobulillos y producir lesiones extensas que afectan a un sector completo de la mama. Cuando el CDIS afecta a lobulillos, los acinos suelen aparecer distorsionados y desplegados y adoptan el aspecto de conductos pequeos.

1. Desde el punto de vista histrico, el CDIS ha sido dividido en cinco subtipos arquitecturales: comedocarcinoma, slido, cribiforme, papilar y micropapilar. Algunos de CDIS tienen un solo patrn de crecimiento, pero la mayora muestra una mezcla de patrones.

La conservacin de la mama es apropiada para la mayora de las mujeres con CDIS, pero se asocia a un riesgo ligeramente ms alto de recidiva. Los principales factores de riesgo para recidiva son: 1) grado; 2) tamao, y 3) mrgenes. Sin embargo, si se pueden conseguir mrgenes amplios (es decir, de por lo menos 1cm), la tasa de recidivas es muy baja. La reseccin completa del CDIS plantea un reto, puesto que su extensin slo se puede predecir fiablemente mediante evaluacin anatomopatolgica. .

Diagnstico

La obtencin de muestras para el diagnstico de carcinoma in situ requiere una gua para asegurar que el espcimen sea representativo. Con excepcin de los casos poco frecuentes de CDIS nodular con masa palpable o identificada mediante ecografa, el resto requiere un marcaje radiolgico. El estudio citolgico del producto de una puncin con aguja fina permite el diagnstico de cncer pero tiene algunas limitaciones. En primer lugar, no siempre es suficiente el material, tambin es necesario contar con personal bien entrenado y finalmente, cuando se logra ver clulas tumorales malignas, resulta muy difcil, discriminar entre CDIS y carcinoma infiltrante.

Exceptuando aquellos casos excepcionales de CDIS que se presenta como una masa palpable o no palpable y en los cuales pueden obtenerse varios pequeos fragmentos cilndricos mediante puncin directa o dirigida (ecogrficamente), se utiliza la biopsia estereotxica. Est indicada para el diagnstico de zonas desestructuradas de naturaleza incierta o cuando hay microcalcificaciones.

En el caso de microcalcificaciones es conveniente radiografiar los cilindros obtenidos con el fin de asegurarse de la existencia de stas. Es importante recalcar que cuando las microcalcificaciones son de carbonato de calcio, se identifican fcilmente en las preparaciones teidas con hematoxilina y eosina. Por el contrario, cuando son de oxalato de calcio, buscar haciendo uso de su refringencia o de la capacidad para variar el plano de la luz polarizada.

La biopsia escisional requiere marcaje radiolgico mediante arpn metlico. Despus de la fijacin, cuando se trata de microcalcificaciones, es conveniente radiografiar los fragmentos tisulares y seleccionar aquellos que las contengan. El marcaje con tinta china facilita la delimitacin del margen de reseccin, permitiendo establecer si la lesin llega hasta ste.

Alteraciones Macroscpicas

Con el empleo de mamografa y la utilizacin de las microcalcificaciones como marcadores de lesin, la mayora de los carcinomas intraductales no cursan con alteraciones macroscpicas significativas. En el CDIS con necrosis y en los de configuracin nodular pueden observarse cambios detectables a simple vista. En el primero se destacan conductos prominentes que dan salida a comedones de una forma espontnea o a la expresin manual; en los segundos se aprecia una zona aumentada de consistencia, cuyos contornos no son del todo precisos. Estas alteraciones pueden ser multifocales y estar ubicadas en cuadrantes diferentes.

Importante!!!

Alteraciones microscpicas

El diagnstico de CDIS se basa en el reconocimiento de alteraciones citolgicas y arquitecturales de diversos tipos.

Variedades

Dependen de la forma como se disponen las clulas (patrn arquitectural) y de su grado de diferenciacin. Se distinguen las siguientes:

Variedad Cribiforme: la proliferacin celular suele ser mono mrfica, exhibiendo una buena polarizacin. Las clulas se disponen a modo de una criba y las luces secundarias son redondas u ovoides, limitadas por clulas cilndricas o cubicas con ncleos basales. Hay escasa actividad mittica. Cuando se distingue una luz principal, sta usualmente se encuentra desprovista de clulas necrticas. En algunos casos de CDIS cribiforme el grado de diferenciacin es intermedio, pudindose observar material necrtico intraluminal. Puede haber casos en que se destaca una proliferacin celular formando arcadas a maneras de puentes romanos en cuyo caso la luz es ms amplia.

Variedad Slida: la proliferacin de las clulas neoplsicas llena el conducto sin formacin de luces secundarias, aunque comnmente se presenta combinaciones con la variedad cribiforme y, por lo tanto, hay imgenes de transicin. En general se trata de proliferaciones celulares de bajo grado.

Comedocarcionoma: se caracteriza por necrosis, considerable atipia citolgica y perdida de la cohesin entre las clulas neoplsicas. La necrosis no slo est representada por el contenido de la luz y usualmente en ntima vinculacin con microcalcificaciones, sino que en medio de la neoplasia hay necrosis individual y autofagocitosis. La atipia citologa consiste en un incremento del volumen celular. Los ncleos muestran considerable variacin en su forma, tamao y afinidad cromtica. Su contorno es irregular y la cromatina es grumosa. Los nuclolos, nicos o mltiples son prominentes y aparecen ubicados en la vecindad de la membrana nuclear. Los conductos con comedocarcinoma pueden estar considerablemente aumentados de tamaos y su pared, engrosada y fibrtica, rodeada por infiltrado linfocitario.

Variedad Papilar: en el carcinoma papilar in situ se cumplen los criterios de lesin arborescente con un eje conjuntivo vascular en la mayora de casos que afectan un solo conducto galactforo de gran tamao. El patrn de la proliferacin epitelial es variable: incremento de la estratificacin, disposicin cribiforme y formacin de rosetas o micropapilas. Las clulas neoplsicas tienden a ser de configuracin y tamao uniformes. Esta monotona puede prestarse a confusin con una lesin no maligna, y por lo tanto, es til comprobar la ausencia de clulas mioepiteliales para dar soporte al diagnostico de malignidad. El carcinoma papilar intraductal puede cursar con papilomatosis mltiple benigna o atpica. en lesiones.

Variedad Micropapilar: la proliferacin de clulas epiteliales forma botones o papilas desprovistas de un eje conjuntivo vascular. En la mayora de los casos se trata de clulas bien diferenciadas que conservan la polaridad, hay escaso pleomorfismo y poca mitosis. Puede haber lesiones con marcada atipia celular e incluso desprendimiento de conglomerados que aparecen a la deriva, libres en el interior de la luz ductal.

Clinging: la proliferacin celular atpica se dispone en la pared de conductos que conservan una luz amplia y dan sensacin de haber quedado colgadas. No debe confundirse con hiperplasia ductal atpica. Cuando la lesin es poco diferenciada y hay marcada atipia, en otros planos de seccin de la misma lesin se encuentran alteraciones propias de un comedocarcinoma.

Variedades Infrecuentes: las variedades de CDIS apocrino, de clulas claras de clulas en anillo de sello y con diferenciacin neuroendocrina son excepcionales: citoplasma granular y eosinfilo (variedad apocrina), citoplasma claro (variedad de clulas claras), vacuolizacin citoplasmtica con aplanamiento y rechazo nuclear hacia la periferia de la clula (variante de clulas en anillo de sello). La mayora de estos casos excepcionales presentan un patrn cribiforme, slido o papilar.

Pronstico

La progresin de CDIS hacia carcinoma infiltrante es difcil de estudiar por varias razones:

Hasta hace pocos aos, la mayora de las pacientes con CDIS eran mastectomizadas, eliminndose la posibilidad de estudiar la historia natural de la enfermedad.

Cuando se toma como punto de partida aquellos casos en los cuales solamente se practica una biopsia escisional, se obtiene una muestra muy reducida y en la mayora de esos casos se desconoce realmente la extensin y a veces tampoco se precisan detalles del tipo y grado histolgico.

Cuando se considera globalmente el CDIS como una entidad clinicopatolgica, debe discriminarse cuidadosamente el tamao, multifocalidad y variedad histolgica, excluyendo con seguridad micro infiltracin o posible asociacin con un carcinoma infiltrante oculto.

Todo ello dificulta considerablemente el diseo de un estudio prospectivo controlado. Durante la vida de un individuo normal, la transformacin a un fenotipo invasivo no ocurre inexorablemente. Si la transformacin tambin tiene lugar su expresin tarda aos e incluso dcadas. Hay diferencias sustanciales en la frecuencia de aparicin del proceso: alta en comedocarcinoma y baja para el resto de los tipos. Por lo tanto, la transformacin de CDIS en carcinoma infiltrante es directamente proporcional al grado citolgico del tumor.

Recientemente Gupta y Col han demostrado que la mayora de los casos de CDIS bien diferenciado constituye el precursor del cncer infiltrante de bajo grado con un pronstico a largo plazo ms favorable: sugiere que muchas de las caractersticas genticas y biolgicas en cncer de mama ya se encuentran establecidas en los clones de clulas malignas de la etapa pre invasiva.

Carcinoma Lobulillar in situ

El CLIS es siempre un hallazgo incidental en la biopsia, puesto que no se asocia a calcificaciones o reacciones estromales que produzcan densidades mamogrficas. Como resultado, su incidencia (1-6% de todos los carcinomas) no ha sido afectada por la introduccin de la deteccin selectiva mamogrfica. Cuando se biopsian ambas mamas el CLIS es bilateral en el 10-40% de los casos, en comparacin con el 10-20% de los casos de CDIS. El CLIS es ms frecuente en mujeres jvenes, y el 80-90% de los casos ocurren antes de la menopausia.

Las clulas del CLIS y las del carcinoma lobulillar invasivo tienen un aspecto idntico y comparten anomalas genticas, como las que conducen a prdida de expresin de E-cadherina, una protena de adherencia celular transmembrana que contribuye a la cohesin de las clulas epiteliales de la mama normal.

La hiperplasia lobulillar atpica, el CLIS y el carcinoma lobulillar invasico estn formados todos ellos por clulas no cohesivas con ncleos ovales o redondos y nuclolos pequeos. Las clulas carecen de la protena E cadherina de adherencia celular, lo que conduce a un aspecto redondeado sin conexiones con las clulas adyacentes. Suelen existir clulas en anillos de sellos positivas para mucina. El CLIS distorsiona rara vez la arquitectura subyacente y los cinos afectados permanecen reconocibles como lobulillos. El CLIS casi siempre expresa RE y receptores de progesterona (RP).No se observa sobre expresin de HER2/neu.

Algunos casos infrecuentes de carcinoma in situ negativos para E- cadherina tiene ncleos de grado alto y/o necrosis central. Las clulas pueden se RE negativas algunas sobreexpresan HER2/neu. No se conoce la historia natural de este tipo de carcinoma in situ ( CIS), pero podra ser diferente del CLIS tpico.

A diferencia del CDIS, los carcinomas invasores posteriores aparecen en cualquiera de las mamas con una frecuencia significativa. Cerca de un tercio de estos cnceres ser de tipo lobulillar (en comparacin con aproximadamente el 10% de las cnceres en mujeres que presentan carcinoma lobulillar de novo), pero la mayoria no son de ningn tipo especial. Por lo tanto, el CLlS es t anto un marcador de aumento del riesgo de presentar cncer en cualquiera de las mamas como un precursor directo de algunos cnceres. El tratamiento actual requiere un estrecho seguimiento clnico y radiolgico de ambas mamas o mastectoma bilateral profilctica.

Carcinoma Ductal Infiltrante

Consta de una proliferacin de clulas de mediano o gran tamao, formando tbulos o trabculas con ms de una clula de espesor, en medio de un estroma con o sin desmoplasia, es decir, que las clulas neoplsicas que infiltran son capaces de provocar una proliferacin fibroblstica y sobre todo un incremento significativo del colgeno de la matriz extracelular.

Incluye la mayor parte de los carcinomas (70 a 80%) que no se pueden clasificar como ningn otro subtipo.

Macroscpicamente

Es una masa engaosa delimitada, raras veces mayores de 3 4 cm de dimetro.

Tiene una consistencia dura o ptrea de all la designacin comn de carcinoma escirro.

Tiene una textura arenosa que produce un sonido rechinante cuando se raspa con un bistur.

Se puede observar sobre la superficie del corte focos de necrosis color blanco pizarra y algunas veces calcificaciones.

La extensin del crecimiento puede causar hundimiento de la piel, retraccin del pezn o fijacin a la pared torcica.

Microscpicamente

La lesin se compone sobre todo de estroma fibroso, denso, en el cual se hallan nidos dispersos o cordones de clulas tumorales.

Estas clulas son redondas o poligonales, las cuales estn comprimidas y contienen un ncleo uniforme, pequeo, oscuro, con figuras mitticas muy escasas.

En los bordes del tumor pueden observarse clulas neoplsicas que infiltran el tejido circunvecino y con frecuencia invaden los espacios peri vascular y peri neural, as como los vasos sanguneos.

Variedades del Carcinoma Ductal Infiltrante

Carcinoma Tubular

Macroscpicamente

No se distingue del tipo convencional aunque el promedio de su dimensin mxima es considerablemente menor.

Microscpicamente

Consiste en tbulos de contornos angulosos, con luz visible, vaca o con contenido dbilmente basfilo.

Carcinoma Papilar Infiltrante

Macroscpicamente, destacan como tumores ms bien blandos y, sobre todo, focalmente friables.

Carcinoma Micropapilar Infiltrante

Macroscpicamente, no se encuentran alteraciones que sugieran el diagnstico. Los criterios para su diagnstico son histopatolgicos y se corroboran con estudios inmunohistoqumicos.

Carcinoma Cribiforme

En esta variante, la mayor parte o la totalidad de la neoplasia muestra una arquitectura cribiforme similar a la que se encuentra en el carcinoma ductal in situ.

Carcinoma Mucinoso.

Macroscpicamente, se trata de tumores lobulados, a veces con crecimiento, al menos en parte, de tipo expansivo, de consistencia blanda, friables y de apariencia mucoide.

Microscpicamente, las clulas tumorales se disponen formando pequeos grupos en medio de abundante material mucinoso. El citoplasma de estas clulas puede contener vacuolas de mucina.

Carcinoma Medular

Macroscpicamente, se trata de una lesin bien circunscrita y con crecimiento expansivo. Debido a la escasez de su estroma conjuntiva, la consistencia es blanda.

Microscpicamente, las clulas neoplsicas se disponen formando conglomerados o trabculas gruesas, interconectadas y de aspecto sincitial. Hay necrosis multifocal y se confirma el crecimiento expansivo. Las clulas tumorales son relativamente grandes, de lmites imprecisos y muestran atipia nuclear.

Pronostico

La expectativa de vida de pacientes con CDI depende en parte del subtipo histolgico de cada caso. Los carcinomas mucinosos, papilares, cribriformes y tubulares tienen una sobrevida ms extensa y las recurrencias son mucho menos frecuentes. En los casos de CDI indeterminados o no especificados, la sobrevida es intermedia.

Carcinoma Lobulillar Infiltrante

Se destaca porque las clulas tumorales son ms pequeas y se disponen predominantemente en hileras individuales con tendencia a la disposicin concntrica alrededor de conductos.

Aunque constituye solamente el 5 al 10% de los carcinomas de mama, el carcinoma lobulillar infiltrante tiene un inters particular debido a las siguientes razones:

Es bilateral con mucha ms frecuencia que otros subtipos, y la probabilidad de cncer en la mama contralateral es de aproximadamente el 20%.

Suele ser multicntrico dentro de la misma mama.

A menudo presenta un patrn infiltrante difuso que hace difcil la deteccin del tumor primario y de sus metstasis tanto en la exploracin fsica como en el estudio radiolgico.

En comparacin con otros subtipos, metastatiza con mayor frecuencia en el lquido cefalorraqudeo, las superficies serosas, el ovario y el tero, y la mdula sea.

Macroscpicamente

El tumor es elstico y mal delimitado, aunque en ocasiones presenta el aspecto tpico del carcinoma escirro.

Microscpicamente

Presenta hileras de clulas tumorales infiltrantes que a veces se disponen en fila y que se hallan laxamente dispersas en la matriz fibrosa.

Las clulas son pequeas y se tien de manera uniforme, tienen un citoplasma relativamente escaso y pleomrfico.

Nucleolos slidos de forma irregular y amplia sbanas que se continan con el patrn en fila.

Las clulas tumorales se disponen en anillo concntrico alrededor de conductos normales, que es un patrn prcticamente diagnostico de carcinoma lobulilllar infiltrante.

Variedades del carcinoma lobulillar infiltrante

Tubulolobulillar: coexisten pequeos tbulos similares a la variante del cncer ductal infiltrante.

Alveolar: las clulas tumorales se disponen en forma de conglomerados de 20 o ms clulas, formando alvolos separados por escaso estroma conjuntivo.

Slida: adems del patrn alveolar con crecimiento difuso ms extenso, pueden distinguirse trabculas de espesor variable constituidas por varias clulas de grosor y separadas por vasos sanguneos de paredes delgadas.

Pleomrfica: la variabilidad de la configuracin celular y la anisocariosis marcada, contrasta con la uniformidad celular del carcinoma lobulillar infiltrante clsico. Pueden identificarse luces intracitoplasmticas y en algunas reas se aprecian evidencias de diferenciacin apocrina (citoplasma granular y eosinfilo). Las metstasis de esta modalidad de cncer lobulillar exhiben un patrn tpicamente sinusoidal.

Caractersticas Comunes a todos los Carcinomas Infiltrantes

Existen caractersticas morfolgicas adicionales que son comunes a todos los carcinomas infiltrantes de mama, cualquiera que sea su tipo histolgico. Como lesiones focales se extienden progresivamente en todas las direcciones. En el transcurso del tiempo se puede adherir a la fascia profunda de la pared torcica y, entonces, quedan fijadas en esta posicin. La extensin hacia la piel puede dar lugar no solo a fijacin sino tambin a retraccin cutnea, una caracterstica importante de crecimiento maligno. Al mismo tiempo, los linfticos pueden quedar afectados de manera que bloquean la zona local de drenaje cutneo, con linfedema y engrosamiento de la piel, una alteracin que durante muchos aos se ha denominado piel de naranja. Cuando el tumor afecta a la porcin central de la mama, se puede producir retraccin del pezn. Ciertos carcinomas pueden infiltrar ampliamente el parnquima mamario con afectacin de la mayor parte de los linfticos drmicos, dando lugar a una tumefaccin aguda con enrojecimiento y sensibilidad dolorosa de la mama, que se denomina clnicamente carcinoma inflamatorio.

La diseminacin del tumor se produce a travs de las vas linfticas y hemtica. Las dos direcciones ms frecuentes del drenaje tumoral son los ganglios linfticos axilares y los ganglios linfticos situados a lo largo de la arteria mamaria interna.

El patrn de diseminacin ganglionar est muy influido por la localizacin del cncer dentro de la mama. Los tumores de mayor tamao que se originan en los cuadrantes externos afectan a los ganglios axilares aisladamente en aproximadamente el 50% de los casos, y presentan afectacin de ganglios mamarios internos y axilares en un 15% adicional de casos. Por el contrario los carcinomas que se originan en los cuadrantes internos y en la parte central de la mama afectan a los ganglios axilares de manera aislada en aproximadamente el 25% de los casos. En un 40% adicional, se afectan los ganglios linfticos mamarios internos junto con los de la axila. Los ganglios supraclaviculares representan la tercera localizacin mas frecuente de diseminacin metastasica ganglionar del cncer de mama. La metstasis a distancia a travs del torrente sanguneo puede afectar prcticamente a cualquier rgano. Se afectan con mayor frecuencia por la diseminacin los pulmones, huesos, hgado, suprarrenales, cerebro y meninges.

Clasificacin Segn El Grado Histolgico de Scarff-Bloom-Richardson

GRADO HISTOLGICO. Este es un factor pronstico importante ya que ha mostrado tener valor para predecir la sobrevida en pacientes con cncer de glndula mamaria. El mtodo de gradificacin histolgica que se utiliza actualmente, es el sistema Scarff-Bloom-Richardson modificado (12) que consta de los siguientes parmetros:

a. Formacin de tbulos. Cuando el 75% o ms del tumor presenta tbulos se le asigna un punto, entre el 10 a 75% del tumor con formacin de tbulos se le asignan dos puntos y el tumor con menos del l0% se le asignan tres puntos.

b. Grado nuclear. Cuando el ncleo de las clulas neoplsicas es relativamente pequeo, uniforme en tamao y patrn de cromatina con escasa variacin con respecto a un ncleo normal se le asigna un punto (grado nuclear 1). El ncleo mayor que uno normal, con cromatina en grumos, nuclolo aparente, variaciones importantes en tamao y patrn de cromatina se le asignan dos puntos (grado nuclear 2). El ncleo con marcada variacin en forma, tamao y patrn de la cromatina con dos o ms nuclolos aparentes se le asignan tres puntos (grado nuclear 3).

c. Nmero de mitosis. Slo se cuentan las figuras mitsicas en metafase, telofase, anafase y no clulas hipercrmicas o apoptsicas, siempre tomando las reas ms celulares y de mayor actividad mitsica. Los puntos son asignados de acuerdo al rea del campo de gran aumento utilizado para cada microscopio y siempre contando el nmero de mitosis por 10 campos de gran aumento. Por ejemplo para el rea de 0.274 mm cuadrados se asigna un punto para 0 a 9 mitosis por 10 campos de gran aumento, dos puntos para 10 a 19 mitosis y tres puntos para 20 o ms mitosis por 10 campos de gran aumento. El rea del campo de gran aumento se debe determinar para cada microscopio.

En base a lo anterior la calificacin menor es de tres y la mayor de nueve. Los tumores con calificacin de 3 hasta 5 son bien diferenciados (grado 1), aquellos con calificacin de 6 y 7 son moderadamente diferenciados (grado 2) y los que obtienen calificacin 8 y 9 son poco diferenciados (grado 3). El alto grado histolgico se ha relacionado con mayor frecuencia a metstasis, recurrencias tumorales, muerte por enfermedad metastsica, menor intervalo libre de enfermedad y sobrevida global ms corta (13,14). En la figura 1 se muestra fotografa microscpica de carcinoma canalicular infiltrante sin patrn especfico.

Grado 1: (Bien diferenciado) puntaje 1-3

Grado 2: (Moderadamente diferenciado) puntaje de 6-7

Grado 3: (Poco diferenciado) puntaje de 8-9

Factores pronsticos en el cncer de mama

Se entiende como factores pronsticos las caractersticas clnicas, morfolgicas o biolgicas que influyen en la supervivencia o en la evolucin de la enfermedad. En las neoplasias existe una serie de factores comunes a todas ellas, como son el tamao, la afectacin ganglionar y la presencia de metstasis, Sin embargo, existen patrones pronsticos que solo son tiles para cierto tipo de tumores. El factor que ms influye en el pronstico del cncer de mama es el estadio o grado de diseminacin.

En el cncer de mama, los factores de mayor relevancia se clasifican en morfolgicos e inmunobiolgicos. Por lo general, el pronstico del cncer de mama se determina en la mayora de los casos con los parmetros que se establecen por la simple inspeccin y el anlisis microscpico con tcnicas convencionales de la lesin.

Factores morfolgicos.

Son los factores que se pueden determinar con el simple examen microscpico del tumor y por medio de tcnicas histolgicas convencionales.

Tipo Histolgico: Los tipos histolgicos descritos clsicamente en el cncer de mama son los carcinomas ductal, lobulillar, medular y papilar.

Tamao Tumoral: La dimensin mxima del tumor es uno de los factores pronstico de mayor importancia. Existen 3 formas de medir el tumor: Dimensin de la lesin en fresco, tamao de tumor una vez fijado y estimacin microscpica del dimetro mximo del tumor. A mayor tamao tumoral, mayor probabilidad de metstasis y viceversa.

Grado Histolgico: La clasificacin ms utilizada es la de Scarff Bloom Richardson modificada por Elston y Ellis (1991), que consideran 3 parmetros puntuables del 1 al 3.

Formacin de Tbulos: considera la capacidad del tbulos. Se asigna el valor de 1 a los tumores que forman tbulos en ms del 75% de su volumen, en el valor 2 la formacin de tbulos est entre el 75 y 10%, y el valor 3 cuando menos del 10% del tumor forma tbulos.

Pleomorfismo nuclear: Considera la variacin del tamao de los ncleos. El valor 1 se asigna cuando los ncleos son pequeos y uniformes, y el valor 3 cuando la variacin nuclear es muy acusada, el 2 corresponde a las situaciones intermedias.

Recuento mittico: Se refiere al nmero de mitosis por 10 campos de gran aumento (x40). La asignacin de los valores 1, 2 o 3 estn en funcin de microscopio utilizado. Por lo general, se admite valor 1 cuando hay entre 0 y 10 mitosis por 10 campos de gran aumento, valor 2 cuando oscila entre 11 y 20 por 10 campos de gran aumento, y 3 cuando hay ms de 20 mitosis por 10 campos de gran aumento.

Una vez establecidos los valores de los 3 parmetros, se suman y se obtiene el grado histolgico: grado I cuando la suma est entre 3 y 5, grado II cuando la suma est entre 6 o 7 y grado II cuando la suma es 8 o 9.

Metstasis: El cncer de mama, al igual que cualquier neoplasia maligna, puede producir metstasis a dos niveles: ganglionares y a otros rganos.

Angiognesis: La determinacin de la neovascularizacin se efecta por medio de tcnicas inmunohistoqumicas para detectar marcadores endoteliales, como CD34, CD31 y el antgeno relacionado con el factor VIII, seleccionando las zonas donde existe mayor densidad vascular y efectuando un recuento del nmero de vasos sanguneos de las misma, ya sea por medios pticos convencionales o mediante digitacin de la imagen microscpica.

Necrosis Tumoral: Es un fenmeno que acompaa a los tumores de alto grado, poco diferenciados, y por tanto, de mal pronstico, la presencia de necrosis parece ser que disminuye la supervivencia, por ello se ha incluido en algunos sistemas de gradacin; recientemente, se ha insistido en la presencia de casos con extensa necrosis central, rodeada por clulas neoplsicas marcadamente atpicas marcadamente atpicas, lo cual comporta una evolucin clnica agresiva.

Fibrosis y elastosis: Su valor como factores pronstico es muy discutido. Tanto la fibrosis como la elastosis de la estroma son ms frecuentes en los tumores de bajo grado, como el carcinoma tubular y el carcinoma cribiforme infiltrante.

Contorno tumoral: El tumor puede tener un contorno infiltrante y expansivo o presentar ndulos satlites. Segn parece, los tumores con margen expansivos presentan metstasis ganglionares con menor frecuencia, lo cual conlleva mayor supervivencia

Factores inmunobiolgicos:

Son aquellos factores que se detectan por tcnicas inmunohitoqumicas, de biologa molecular, citometra de flujo o esttica.

Protooncogenes HER-2 y HER-3: El HER-2 es un protooncogen que codifica una protena de transmembrana de estructura similar al factor de crecimiento epidrmico. Se ha relacionado con tumores de mal pronstico, con ganglios positivos, de gran tamao, alto grado histolgico y que no expresan receptores hormonales.

Protena P53: Representa un gen supresor codificado en el cromosoma 17p. su presencia se ha relacionado con un peor pronstico en el cncer de mama debido a anomalas en el proceso de supresin de la proliferacin celular.

Catepsina D: Se trata de una protena cuya expresin se ha relacionado con una mayor agresividad tumoral con tumores de gran tamao, de alto grado histolgico y con ganglios linfticos afectados.

Marcadores Ki-67 y El antgeno nuclear de proliferacin celular PCNA: Constituyen indicadores de proliferacin celular.

Protena Bcl-2: La protena que codifica este gen ha demostrado, tanto en estudios in vitro, como in vivo un efecto frenador de la apoptosis celular.

Protena ps2: Es una protena citoslica reguladora del nivel de estrgeno. Su expresin est en relacin directa con la edad y con la expresin de receptores, tanto de estrgenos como de progesterona, de forma inversa con el grado histolgico.

Protena BrE-3: Es un anticuerpo monoclonal relacionado con la globulina grasa de la leche humana. Parece ser que la supervivencia es mayor cuando se detecta.

Molculas a-integrina: Son molculas relacionadas con la adhesin celular al endotelio vascular, y por lo tanto, con la capacidad de producir metstasis. Su expresin condiciona una menor probabilidad de supervivencia.

Activador del plasmingeno tisular: Estudios recientes sugieren que la activacin de los diversos componentes del sistema activador del plasmingeno ofrece informacin adicional de valor pronstico.

Ploida y fase S: Mediante la citometra de flujo o esttica puede detectarse el contenido de ADN de las clulas tumorales (ploida) y el porcentaje de clulas que estn sintetizando ADN (fase S). Las lesiones diploides son aquella es las que el contenido de ADN de las clulas tumorales es igual al de las clulas normales de control; cuando esto ocurre, el tumor es aneuploide. La aneuploida, al igual que una fase S elevada, se ha relacionado con tumores de alto grado histolgico, de gran tamao y que no expresan receptores hormonales.

Receptores Hormonales: La determinacin de receptores de estrgenos (RE) y de progesterona (RP) es importante a la hora de predecir cmo se comportar el tumor al someter a la paciente a tratamiento hormonal. Los tumores en los que no se detecta la presencia de receptores hormonales son de mayor tamao, de histologa ms agresiva, de mayor grado histolgico, y presentan metstasis con frecuencia.

Cuadro 3. Valor de los distintos factores pronsticos

FACTOR

BUEN PRONOSTICO

MAL PRONOSTICO

RELACIN

TIPO HISTOLGICO

Carcinoma muscinoso

Carcinoma ductal

Carcinoma tubular

Infiltrante

Carcinoma papilar

Carcinoma inflamatrio

Carcinoma medular

Carcinosarcoma

TAMAO

< 1 cm

> 5 cm

Afectacin ganglionar

GRADO HISTOLGICO

Bajo

Alto

Afectacin ganglionar, tamao

AFECTACIN GANGLIONAR

Ausente

Presente

ANGIOGNESIS

Ausente

Presente

Afectacin ganglionar

NECROSIS TUMORAL

Ausente

Presente

FIBROSIS Y ELASTOSIS

Presente

Ausente

Tipo histolgico

CONTORNO TUMORAL

Circunscrito

Infiltrante

Afectacin ganglionar

INVACIN LINFATICA

Ausente

Presente

Afectacin ganglionar

HER-2

Baja

Alta

Afectacin ganglionar, tamao ,grado, receptores hormonales

P53

Baja

Alta

CATEPSINA D

Baja

Alta

Afectacin ganglionar, tamao, grado

KI-67

Baja

Alta

Tamao

PCNA

Baja

Alta

BcL 2

Alta

Baja

Grado

PS2

Baja

Elevada

Edad, Recep. hormonales

BrE-3

Alto

Bajo

-INTEGRINA

Baja

Alta

Subtipos (anatoma patolgica) de cncer de mama

Subtipo histolgico

Frecuencia (%)

Fibroadenoma(benigno)

7-12%

Tumor filoide(maligno)

0.5-2%

Sarcoma

Angiosarcoma