Sedative & hypnotic

medication

By,

Dr. Rola Makhoul-Farah

PharmD

General Definitions

Sedative: Calm down, treat agitation

Hypnotic: Induce sleep

go to sleep fast, feel refreshed tomorrow

!!!

Anxiolytic: Reduce anxiety

physical, emotional, cognitive

An effective sedative (anxiolytic) agent should reduce

anxiety and exert a calming effect.

A hypnotic drug should produce drowsiness and

encourage the onset and maintenance of a state of

sleep.

:תרופות סידטיביות והיפוטיות

העיקריים בקבוצה זו הם בנזודיאזיפאנים:

השפעות פרמקולוגיות של התרופות הללו הן תלויות מינון:

הפחתת חרדה, הרגעה :במינון נמוך

(שינה לא עמוקה)היפנוזה והשפעות מיישנות :במינון יותר גבוה

הרדמה יותר עמוקה עד רמה של הרדמה :במינון עוד יותר גבוה

.בניתוח

קומה ומוות, הפסקת נשימה, דיכוי המדולה :במינון יתר .

שני קווים של השפעת המינון:

(ישנים יותר)הוא של הברביטורטים הקו הישר-

הברביטורטים יותר מסוכנים כי עוברים באופן

ליניארי מהשפעה פרמקולוגית להשפעה טוקסית

. של מינון יתר

הוא של הבנזודיאזיפאנים – הגרף שמגיע לרוויה-

הם הרבה יותר –ונגזרותיו DIAZEPAMכמו

, האינדקס התרפואיטי שלהם רחב יותר, בטוחים

המרחק בין תחום תרפואיטי לבין מינון יתר , כלומר

לכן הבנזודיאזיפינים החליפו את . הרבה יותר גדול

.הברביטורטים

הרצפטור ל-GABA -AGABA- תת 5 -בנוי מ

ובאמצע תעלת כלור, יחידות

ברצפטור ה- GABAA יש אתר קשירה ) ברביטורטיםל

והם גם עושים ( שונה מזה של הבנזודיאזיפינים

.GABA-פוטנציאציה ל

שעושה פוטנציאציה אלכוהולאתר נוסף ברצפטור הוא ל

בנזודיאזיפינים או + לכן אלכוהול -GABAשל

השפעה לא אדטיבית אלא )ברביטורטים הוא מאוד מסוכן

הסכנה היא בעיקר בשילוב של אלכוהול עם ( סינרגיסטית

. ברביטורטים כי הטווח התרפואיטי שלהם הוא יותר צר

Benzodiazepines for which the parent drug or active metabolites

have long half-lives are more likely to cause cumulative effects

with multiple doses.

Cumulative and residual effects such as excessive drowsiness

appear to be less of a problem with such drugs as estazolam,

oxazepam, and lorazepam, which have relatively short half-lives

and are metabolized directly to inactive glucuronides.

The metabolism of several commonly used benzodiazepines

including diazepam, midazolam, and triazolam is affected by

inhibitors and inducers of hepatic P450 isozymes

OXAZEPAM – (VABEN)

שייך לקבוצת התרופות , 1965 -הנמצא בשימוש מ, אוקסאזפאם

.הנקראות בנזודיאזפינים

הרפיית שרירים , תרופות אלה מסייעות בהקלת מתח ועצבנות

. והשראת שינה

פעולתו אמנם . אוקסאזפאם משמש לטיפול בחרדה ובנדודי שינה

.אך היא ממושכת יחסית, אינה מהירה

מסיבה זו התרופה מתאימה יותר לטיפול ביקיצה מוקדמת מאשר

.בקשיי הרדמות

ולכן , אוקסאזפאם מצטבר בגוף פחות מתרופות דומות אחרות

.הוא מתאים במיוחד לאנשים עם תפקוד לקוי של הכבד

אוקסאזפאם עלול לגרום להתרגלות בנטילה סדירה למשך , בדומה לבנזודיאזפינים אחרים

מסיבות אלה יש להגביל את . כמו כן השפעותיו עלולות לפחות עם הזמן. תקופה ארוכה

. ולשקול מעת לעת מחדש את המשך הטיפול, משך השימוש לזמן קצר

BROTIZOLAM-

(BONDORMIN, BROTIZOLAM-TEVA)

ברוטיזולאם היא תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים המשמשת

בגלל זמן מחצית החיים הקצר שלה היא . בעיקר להשראת שינה

גורמת פחות מתרופות אחרות בקבוצה זו לתחושת כבדות בזמן

hangoverהיקיצה

בברוטיזולאם להסדרת השינה כאשר יש המשתמשים , בנוסף

( jetlag)לדוגמא בעקבות יעפת , חלים שינויים בזמני השינה

או אצל אנשים העובדים , אטלנטיות-אצל הטסים בטיסות טראנס

.במשמרות

עלול ברוטיזולאם להביא להתרגלות אם לוקחים אותו באופן , כמו בנזודיאזפינים אחרים

רצוי שטיפול ארוך טווח . השפעותיו עלולות לפחות עם הזמן. סדיר לתקופה ממושכת

. בברוטיזולאם ייעשה רק תחת השגחה רפואית

LORAZEPAM (LORIVAN)

שיך , 1971הנמצא בשימוש מאז , לוראזפאם

, לקבוצת תרופות הנקראות בנזודיאזפינים

להרפיית , והמשמשת להקלת מתח ועצבנות

.שרירים ולהשראת שינה

לוראזפאם משמש לטיפול בחרדה ובנדודי שינה ,

. וכן לטיפול במצבי חרדה הקשורים עם דיכאון

לוראזפאם עלול לגרום להתרגלות , בדומה לבנזודיאזפינים אחרים

כמו כן השפעותיו עלולות . בנטילה סדירה למשך תקופה ארוכה

מסיבות אלה יש לנטר את הטיפול עם לוראזפאם . לפחות עם הזמן

. כל שבועיים

NUMBON

ניטראזפאם שייך לקבוצת תרופות הנקראות בנזודיאזפינים .

.ניטראזפאם משמש לטיפול קצר מועד בהפרעות בשינה

שפעילותו של ניטראזפאם יותר ממושכת מזו של כמה מכיוון

סביר שתרופה זו תגרום יותר לישנוניות , בנזודיאזפינים אחרים

. או לעירפול ביום המחרת

עם זאת ; מסיבה זו ניטראזפאם יעיל למניעת יקיצה מוקדמת בבוקר

תחושת העירפול לאחר היקיצה שכיחה יותר מאשר עם תרופות

. אחרות מקבוצה זו

ניטראזפאם עלול לגרום להתרגלות אם , כמו בנזודיאזפינים אחרים

השפעותיו עלולות . לוקחים אותו בצורה סדירה לתקופה ממושכת

ולכן יש לעקוב אחר הטיפול עם ניטראזפאם , גם לפחות עם הזמן

. בצורה סדירה

DIAZEPAM (ASSIVAL, VALIUM)

הוא הידוע ביותר , 60-הנמצא בשימוש מתחילת שנות ה, דיאזפאם

והנפוץ ביותר בשימוש מתוך קבוצת התרופות הנקראת

. בנזודיאזפינים

בהרפיית שרירים , תרופות אלה מסייעות בהקלת מתח ועצבנות

.ובהשראת שינה

בנוסף לשימושו הנפוץ לטיפול קצר טווח בחרדה . לדיאזפאם טווח שימושים רחב

לטיפול , נותנים תרופה זו להרפיית שרירים -ובנדודי שינה הקשורים לחרדה

משתמשים בדיאזפאם גם . ולהקלת התקפים אפילפטים, בגמילה מאלכוהול

.בהזרקה תוך ורידית כדי להרגיע חולים לפני פעולות רפואיות חודרניות מסוימות

השפעותיו עשויות . דיאזפאם עלול להביא להתרגלות אם לוקחים אותו באופן סדיר לתקופה ממושכת

שינוי לתרופה אחרת או הפסקת הטיפול בדיאזפאם לזמן מה עשויים להחזיר את . לפחות עם הזמן

בקשישים . רצוי שטיפול ארוך טווח בדיאזפאם יעשה רק תחת השגחה רפואית. השפעותיו הרצויות

.כלומר ריגוש יתר במקום הרגעה, עלול דיאזפאם לגרום לתגובה הפוכה

CLONAZEPAM (CLONEX, RIVOTRIL)

שייך לקבוצת תרופות הידועות בשם בנזודיאזפיניםקלונאזפאם , . המשמשות בעיקר לטיפול בחרדה ובנדודי שינה

פירכוסים למניעה -משמש כנוגד, לעומת זאת, קלונאזפאםקלונאזפאם יעיל במיוחד למניעת . ולטיפול בהתקפים אפילפטיים

אצל Petit Malהתקפים קצרים של עווית השרירים והתקפי כגון רפיון פתאומי או , אך גם צורות אחרות של אפילפסיה, ילדים

ידי אורות זוהרים מגיבים לטיפול עם -פירכוסים הנגרמים על .קלונאזפאם

יש לקלונאזפאם גם השפעות מרגיעות , בהיותו בנזודיאזפיןבפסיכיאטריה משתמשים בקלונאזפאם כתרופה נוגדת . ומרדימות

. קוטבית-חרדה ומייצבת מצב רוח בחולים הסובלים מהפרעה דו

MIDAZOLAM (DORMICUM)

Intravenous midazolam is indicated for procedural sedation (often in combination with an opioid ,such as fentanyl ) , for preoperative sedation, for the induction of general anesthesia ,and for sedation of ventilated patients in critical care units

Midazolam is superior to diazepam in impairing memory of endoscopy procedures, but propofol has a quicker recovery time and a better memory-impairing effect

It is the most popular benzodiazepine in the intensive care unit (ICU) because of its short elimination half-life ,combined with its water solubility and its suitability for continuous infusion.

However, for long-term sedation, lorazepam is preferred due to its long duration of action and propofol has advantages over midazolam when used in the ICU for sedation, such as shorter weaning time and earlier tracheal extubation

Table 22–1 Pharmacokinetic Properties of Some

Benzodiazepines and Newer Hypnotics in Humans.

Drug Tmax1

(hours)

t1/22

(hours)

Comments

Alprazolam 1–2 12–15 Rapid oral absorption

Chlordiazepoxide 2–4 15–40 Active metabolites;

erratic bioavailability

from IM injection

Clorazepate 1–2

(nordiazepam)

50–100 Prodrug; hydrolyzed to

active form in stomach

Diazepam 1–2 20–80 Active metabolites;

erratic bioavailability

from IM injection

Eszopiclone 1 6 Minor active

metabolites

Flurazepam 1–2 40–100 Active metabolites with

long half-lives

Lorazepam 1–6 10–20 No active metabolites

Oxazepam 2–4 10–20 No active metabolites

Temazepam 2–3 10–40 Slow oral absorption

Triazolam 1 2–3 Rapid onset; short

duration of action

Zaleplon < 1 1–2 Metabolized via

aldehyde

dehydrogenase

Zolpidem 1–3 1.5–3.5 No active metabolites

לסיכוםלרוב ממיינים את הבנזודיאזפינים לשלוש קבוצות:

לחומרים . חומרים בעלי משך פעולה קצר אשר טווח פעולתם נמוך משש שעות

אך , מועטות כאשר הם נלקחים לפני השינה( האנגאובר)אלו השפעות שיניוניות

( Rebound Insomnia)תופעות לוואי העלולות להתרחש הן נדודי שינה חוזרים

. וגם חרדה ביום שאחרי

לחומרים , חומרים בעלי משך השפעה בינוני הפועלים למשך שש עד עשר שעות

תופעות לוואי המתרחשות לעתים נדירות הן , אלו השפעות שיניוניות מתונות

. נדודי שינה חוזרים

להם השפעות מרגיעות חזקות השורדות זמן , חומרים בעלי משך השפעה ארוך

זמן . תופעות לוואי אפשריות הן הצטברות חומרים בגוף(. עד היום שאחרי)רב

במיוחד , הביולוגי עשוי להשתנות במידה גדולה בין אנשים שונים מחצית החיים

. אצל קשישים

אפקט אנטיקונבולסנטי

Clonazepam- מטפלים בו בצורה כרונית לטיפול בצורה מסוימת

.של אפילפסיה

Diazepam- משמש לטיפול ב-status epilepticus שהוא מצב עם

grand malבהתקף )אחד אחרי השני grand malהרבה התקפי

האדם מאבד את ההכרה ונכנס למצב טוני קשה ואז עובר

' יכול לנשוך את עצמו וכו, להתכווציות קלוניות עם אובדן הכרה

ההתקפים הם אחד אחרי אם (. ומתעורר מאוד עייף והולך לישון

(. ואליום)דיאזיפאם עירוי של השני זה מסכן חיים ונותנים מייד

תופעות לוואי

בטיפול נורמלי

זקנים, אצל אנשים מבוגרים)אמנזיה , בלבול, טשטוש ,

אדם בא עם סבא ואומר שהוא נעשה קצת סנילי ולא

של overdoseפעם מוצאים שזו לא סניליות אלא

שוכחים שלוקחים ואז לוקחים עוד –בנזודיאזיפינים

(.ונעשים מטושטשים ושוכחים דברים

פוגע בקורדינציה

אינטראקציה עם אלכוהול

פועל לאורך זמן

סבילות והתמכרות

כשהחומרים הללו נכנסו לשימוש היו שטענו שאין סבילות או

התמכרות אליהם אבל היום יודעים שיש את שתי התופעות אבל זה

ככל שמשתמשים יותר זמן . תלוי בכמה זמן משתמשים ובמינון

. ובמינון יותר גבוה יש יותר סבילות והתמכרות

קשה להירדם גם עם המינון –יש סבילות כבר אחרי כמה ימים

התמכרות מופיעה אחרי מינון גבוה ולאורך זמן . הקיים של הכדורים

עם תופעות הפוכות לתוצאות הטיפול withdrawal-ומתבטאת ב

.עד כדי התכווצויות קשות( התכווצויות, חרדה)

:כמו, בנזודיאזיפינים-חומרים שהם אנטי

שם מסחרי אניקסאט , דוט לבנזודיאזיפינים -פלומאזיניל הוא אנטי

ANEXATE

-flumazenil- הוא (: שעה אחת -זמן מחצית החיים שלו לא ארוך

נקשר לאותו אתר כמו הבנזודיאזיפאנים

הרעלה של בנזודיאזיפיניםמשתמשים בו במקרה של

התאבדות כתוצאה מבנזודיאזיפינים לרוב הוא לא ניסיון -למשל )

מוצלח בגלל טווח תרפואיטי רחב אבל במינון גבוה אנשים נכנסים

(ממנולשינה עמוקה מידי

Barbiturates

Not used for anxiety or insomnia

Potentially Fatal Respiratory Depression

narrow therapeutic range

Potent liver inducers: interactions

Ultra-short t1/2: IV Gen Anesthesia thiopental, methohexital

Sedative Amobarbital (amytal), pentobarbital

Phenobarbital: anticonvulsant

:ברביטורטים

הברביטורטים הם בעלי נוסחא שונה לגמרי מהבנזודיאזיפנים.

הם עושים בדיוק את מה שעושים הבנזודיאזיפינים רק בעלי אינדקס טרפואיטי

.נמוך ולכן מסוכנים

פנוברביטל עד היום משמש –הללו משתמשים כיום רק נגד אפילפסיה בחומרים

.לטיפול באפילפסיה

הברביטורטים מורידים את הפעילות של ה-CNS , עושיםsedation , מורידים

חרדה אבל יכולים לגרום לחוסר הכרה ומוות במינונים גבוהים ולכן הם חומרים

רצפטור פחות ספציפיים GABAA-הם מגבירים את פעילות ה. מסוכנים

.כחומרים סטדיביים והיפנוטיים היום לא משתמשים בהם. מבנזודיאזיפאנים

:עוד הבדלים של הברביטורטים מהבנזודיאזיפינים

גם לבנזודיאזיפינים יש )בעלי מנגנון סבילות מאוד חזק -סבילות

.יש סבילות מטבוליטית אקוטית, (סבילות מסוימת

עושים אינדוקציה -הציטוכרום' י אינדוקציה של מע"המנגנון הוא ע

ליצירת אנזימים שמפרקים את הברביטורטים כך שצריך להעלות את

,המינון לרמה מסוכנת

ועושים גם אינטראקציה עם תרופות אחרות שמאבדות את הפעילות

תרופות למניעת , קונוולסנטים-אנטי, תרופות למניעת הריון : שלהן

אם מעלים את המינון של התרופה הזו בגלל ברביטורטים )קרישת דם

ולאחר מכן מפסיקים את הטיפול בברביטורטים אז יש עודף תרופה

(.מונעת קרישה ויכולים להיות שטפי דם

אם מפסיקים פתאום יכולות -התלות של הברביטורטים יותר קשה

להיות קונוולסיות מסכנות חיים

Antihistamines

Tx of anxiety & insomnia

Non-addicting

Some anticholinergic effects

Diphenhydramine [Benadryl]

25-100 mg hs sleep OR 10-25 mgr prn

anxiety

Hydroxyzine [Atarax]

25-100 mg hs sleep

10-25 mg 1-4 times/day

ZOLPIDEM (STILNOX, ZODORM)

משתייכת לקבוצה של , המיועדת לטיפול בנדודי שינה, זולפידם

.תרופות שאינן בנזודיאזפינים ואינן בארביטוראטים

היא דומה בחלק מתכונותיה , למרות השונות הכימית

זולפידם . הפרמקולוגיות לתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים

ועל כן טובה לטיפול גם , מאופיינת בזמן התחלת פעולה מהיר

.בקשיי הרדמות

הסיכון להשפעות מתמשכות ביום למחרתhangover) ) הוא

. נמוך יחסית כתוצאה משימוש בזולפידם

זולפידם עלולה לגרום , בדומה לתרופות אחרות המיועדות לטיפול בהפרעות שינה

כמו כן השפעותיה עלולות לפחות עם . להתרגלות בנטילה סדירה למשך תקופה ארוכה

ובכל מקרה לא , (ימים 10עד 7)מסיבות אלה זולפידם מיועדת לשימוש לזמן קצר . הזמן

יותר מארבע שבועות

ZOPICLONE (NOCTURNO,

IMUVANE) משתייכת לקבוצה של תרופות שאינן , המיועדת לטיפול בנדודי שינה, זופיקלון

. בנזודיאזפינים ואינן בארביטוראטים

היא דומה בחלק מתכונותיה הפרמקולוגיות לתרופות , למרות השונות הכימית

.ממשפחת הבנזודיאזפינים

הראו כי זופיקלון הצליחה , יום 21מחקרים שנערכו בתרופה לתקופה של עד

להגביר את משך השינה , להפחית את נדודי השינה ואת היקיצות בזמן השינה

.ולשפר את איכותה

ועל כן טובה לטיפול גם , זופיקלון מאופיינת בזמן התחלת פעולה מהיר

הוא (hangover)הסיכון להשפעות מתמשכות ביום למחרת . בקשיי הרדמות

. כתוצאה משימוש בזופיקלון, נמוך יחסית לתרופות אחרות

זופיקלון עלולה לגרום , בדומה לתרופות אחרות המיועדות לטיפול בהפרעות שינה

כמו כן השפעותיה עלולות . להתרגלות בנטילה סדירה למשך תקופה ארוכה

10עד 7)מסיבות אלה יש להגביל את משך השימוש לזמן קצר . לפחות עם הזמן

. ולשקול מעת לעת מחדש את המשך הטיפול, (ימים

CHLORAL HYDRATE

למרות שכלוראל הידראט

בעיקר בילדים ובקשישים, שימושו העיקרי הינו להרגעה והשראת שינה .

אחת ההשערות טוענת כי . עד היום מנגנון ההשפעה לא ברור לחלוטיןהמדכא את מרכזי העירות והשינה במערכת , התרופה הופכת לאלכוהול

.העצבים המרכזית

כלוראל הידראט משמש להרגעת תינוקות וילדים קטנים לפני בדיקות . מכאיבות

לעיתים נדירות הוא . תופעות הלוואי השכיחות שלו כוללות תגובות אלרגיותכיום מוחלף כלוראל הידראט במקומות . משרה דווקא ריגוש במקום תרדמה

.רבים בתכשירים בנזודיאזפיניים קצרי טווח

prolonged-release melatonin

(CIRCADIN) המחקה את פעילותו של הורמון השינה מלטונין הינה תרופה

והיא משמשת לטיפול קצר טווח בנדודי במוח( מלטונין)הטבעי

שינה ראשוניים המאופיינים בשינה באיכות ירודה בקרב מטופלים

. ומעלה 55בגילאי

יעילות מלטונין בקרב גילאים אלו נובעת כנראה על רקע ירידה

. בייצור המלטונין במוח

מלטונין אינה להבדיל מהאלטרנטיבות הקיימות היום בישראל

שעות ואינה פוגעת 8-12מאפשרת שינה איכותית של כ , ממכרת

.בערנות ביום למחרת

כאשר תופעות הלוואי , י מרבית המטופלים"מלטונין נסבלת היטב ע

. כאב גב וחולשה, כאב ראש: הנפוצות עשויות לכלול

Propofol

Propofol (INN, marketed as Diprivan by AstraZeneca) is a short-acting, intravenously administered hypnotic agent. Its' uses include the induction and maintenance of general anesthesia, sedation for mechanically ventilated adults, and procedural sedation. Propofol is also commonly used in veterinary medicine. Propofol is approved for use in more than 50 countries, and generic versions are available.

Chemically, propofol is unrelated to barbiturates and has largely replaced sodium thiopental (Pentothal) for induction of anesthesia because recovery from propofol is more rapid and "clear" when compared with thiopental. Propofol is not considered an analgesic, so opioids such as fentanyl may be combined with propofol to alleviate pain

Propofol has been referred to as "milk of amnesia" (a play on words of milk of magnesia), because of the milk-like appearance of its intravenous preparation

Propofol is used for induction and maintenance of anesthesia, having largely replaced sodium thiopental for this indication

Propofol is also used to sedate individuals who are receiving mechanical ventilation. In critically ill patients it has been found to be superior to lorazepam both in effectiveness as well as overall cost; as a result, the use of propofol for this indication is now encouraged whereas the use of lorazepam for this indication is discouraged

Propofol is also used for sedation, for example, prior to endoscopic procedures, and has been found to have less prolonged sedation and a faster recovery time compared to midazolam