RO-205-2170 Coreg Coreg® - Sitio Web del Ministerio de ... · March 2014 1 Product Information PRISA/Spanish ... preliminares muestran eficacia y seguridad en pacientes con angina

March 2014 Product Information PRISA/Spanish

RO-205-2170 Coreg

March 2014 1 Product Information PRISA/Spanish

Coreg® Carvedilol

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Grupo farmacoterapéutico

Agente bloqueante de los receptores adrenérgicos alpha (α) y beta (β).

Código ATC: C07AG02.

1.2 Forma farmacéutica

Tabletas

1.3 Vía de administración

Oral.

1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad

No aplica.

1.5 Composición cualitativa y cuantitativa

Principio activo: carvedilol.

Una tableta de 6,25 mg contiene 6,25 mg de carvedilol.

Una tableta de 12,5 mg contiene 12,5 mg de carvedilol.

Una tableta de 25 mg contiene 25 mg de carvedilol.

Los comprimidos son redondos, biconvexos, sin cubierta, con una ranura bilateral,

amarillo (6,25 mg), melocotón (12,5 mg) o blanco (25 mg).

2. DATOS CLÍNICOS

2.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión arterial

Coreg está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede

administrarse solo o en asociación con otros fármacos hipotensores (p. ej.:

antagonistas del calcio, diuréticos).

Enfermedad cardíaca coronaria

Carvedilol ha demostrado eficacia clínica en la enfermedad cardíaca coronaria. Datos

preliminares muestran eficacia y seguridad en pacientes con angina inestable e

isquemia miocárdica silenciosa.

Insuficiencia cardíaca crónica

A menos que exista una contraindicación, el carvedilol está indicado para el

tratamiento de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, estable y

sintomática, leve, moderada y severa, de origen isquémico o no isquémico, en


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combinación con la terapia estándar (incluyendo inhibidores de ECA y diuréticos con

o sin digitálicos).

2.2 Posología y forma de administración

Forma de administración

Las tabletas deben ser ingeridas con suficiente líquido.

Duración del tratamiento

El tratamiento con carvedilol es de larga duración como ocurre con todos los beta

bloqueadores. El tratamiento no debe suspenderse bruscamente, sino irse reduciendo

de forma gradual a intervalo semanales; esto es especialmente importante en los

pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica.


Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria única de 12,5 mg, durante

los 2 primeros días. Después, se recomienda proseguir con una dosis diaria de 25 mg.

Si es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas

como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg en una o

en dos tomas al día.

Enfermedad cardíaca coronaria

Se recomienda iniciar el tratamiento con 12,5 mg dos veces al día, durante los 2

primeros días. La dosis recomendada a continuación es de 25 mg dos veces al día. Si

es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas

como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg en dos

tomas al día.


La dosis ha de ajustarse de forma individualizada y el paciente debe mantenerse en

estrecha observación médica durante la fase de ajuste posológico. En los pacientes

que estén recibiendo digitálicos, diuréticos o IECA, es preciso haber estabilizado la

dosis de estos fármacos antes de iniciar la administración de carvedilol.

La dosis recomendada para empezar el tratamiento es de 3,125 mg dos veces al día,

durante 2 semanas. Si el paciente tolera esta dosis, se podrá aumentarla, a intervalos

de dos semanas como mínimo, a dos tomas diarias de 6,25 mg primero, 12,5 mg

después y 25 mg ulteriormente. Conviene elevar la dosis hasta el nivel máximo

tolerado por el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día

en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave y en los con

insuficiencia cardíaca crónica leve o moderada con un peso inferior a 85 kg. En

pacientes con insuficiencia cardíaca crónica leve o moderada que pesen más de 85 kg,

la dosis máxima recomendada es de 50 mg dos veces al día.

Antes de cada aumento posológico, el médico debe examinar al paciente para

determinar si presenta síntomas de vasodilatación o empeoramiento de la insuficiencia


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cardíaca.

En caso de empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca o de retención

hidrosalina, se le administrarán al paciente dosis elevadas de diuréticos; en ocasiones,

podrá ser necesario también reducir la dosis de carvedilol o, rara vez, retirarlo

temporalmente.

Si el tratamiento con carvedilol se suspende durante más de una semana, su

reinstauración posterior debe comenzarse con una dosis inferior (en dos tomas

diarias), que irá aumentándose a continuación según se recomienda más arriba. Si el

tratamiento con Coreg se suspende durante más de dos semanas, su reinstauración

posterior debe comenzarse con la dosis de 3,125 mg, que irá aumentándose a

continuación según se recomienda más arriba.

Los síntomas de vasodilatación pueden combatirse inicialmente reduciendo la dosis

de diurético. Si persisten, pueden reducirse las dosis de inhibidor de la ECA -si está

utilizándose- y, a continuación y si es necesario, de carvedilol. En tales circunstancias,

no debe incrementarse la dosis de carvedilol hasta que se hayan estabilizado los

síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de la vasodilatación.

2.2.1 Pautas posológicas especiales

Insuficiencia renal

Los datos farmacocinéticos disponibles (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones

especiales) y los estudios clínicos publicados (v. 2.5.5 Insuficiencia renal) en

pacientes con diversos grados de insuficiencia renal parecen indicar que no es

necesario establecer recomendaciones posológicas especiales para carvedilol en los

pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Insuficiencia hepática

Carvedilol está contraindicado en los pacientes con manifestaciones clínicas de

insuficiencia hepática (v. Contraindicaciones).

Ancianos

No hay datos que apunten a la necesidad de ajustar la dosis.

Niños

No se han determinado la seguridad ni la eficacia del carvedilol en niños y

adolescentes (<18 años) (v. 2.5.3 Uso en pediatría y 3.2.5 Farmacocinética en

poblaciones especiales).

2.3 Contraindicaciones

Carvedilol no debe utilizarse en pacientes con:

Alergia al carvedilol o cualquier otro ingrediente del producto

Insuficiencia cardíaca inestable o descompensada

Insuficiencia hepática con manifestaciones clínicas


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Al igual que sucede con cualquier otro beta-bloqueador, carvedilol está contraindicado en

los pacientes con:

Bloqueo auriculoventricular (AV) de 2º o 3er grado (excepto si se ha

implantado un marcapasos permanente).

Bradicardia grave (< 50 latidos/minuto).

Síndrome del nódulo sinusal enfermo (incluido bloqueo sinoauricular).

Hipotensión arterial grave (TA sistólica < 85 mmHg).

Choque cardiógeno.

Antecedentes de asma o broncoespasmo.

2.4 Advertencias y precauciones

2.4.1 Advertencias y precauciones generales

Insuficiencia cardíaca crónica congestiva

En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, puede producirse un

empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención hidrosalina durante la fase de

ajuste de la dosis de carvedilol. Si aparecen estos síntomas, debe aumentarse la dosis

de diuréticos y la dosis de carvedilol no se debe aumentar más hasta que la situación

clínica se estabilice de nuevo. En ocasiones puede ser necesario reducir la dosis de

carvedilol o, rara vez, retirarlo temporalmente. Tales episodios no imposibilitan el

posterior ajuste ascendente de la dosis de carvedilol. Carvedilol debe utilizarse con

precaución cuando se asocie a un glucósido digitálico, pues ambos fármacos frenan la

conducción AV (ver sección 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas

de interacción).

Función renal en la insuficiencia cardíaca crónica

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con

carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica e hipotensión arterial

(TA sistólica < 100 mmHg), cardiopatía isquémica, vasculopatía difusa o

insuficiencia renal subyacente.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Carvedilol debe utilizarse con precaución en los pacientes con EPOC de componente

broncoespástico que no estén recibiendo tratamiento por vía oral o inhalatoria, y sólo

si los beneficios esperados superan a los riesgos.

Los pacientes propensos al broncoespasmo pueden experimentar dificultad

respiratoria como consecuencia de un aumento de la resistencia de las vías

respiratorias al flujo aéreo. Al comenzar la administración de carvedilol, y durante la

fase de ajuste ascendente de la dosis, debe vigilarse estrechamente a los pacientes y se

procederá a reducir la dosis de carvedilol si se observa algún indicio de

broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes

En los diabéticos, la administración de Coreg requiere cautela, puede ya que puede


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asociarse al empeoramiento del control de la glucemia o al enmascaramiento o la

atenuación de los signos y síntomas precoces de hipoglucemia aguda (ver sección

2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y 2.5 Uso en

poblaciones especiales).

Vasculopatía periférica y Fenómeno de Raynaud

Carvedilol ha de utilizarse con precaución en los pacientes con vasculopatía periférica

(por ejemplo: fenómeno de Raynaud), ya que los beta-bloqueadores pueden precipitar

o agravar los síntomas de insuficiencia arterial.

Hipertiroidismo

Al igual que otros bloqueantes β, carvedilol puede enmascarar los síntomas de

hipertiroidismo.

Bradicardia

Carvedilol puede inducir bradicardia. Si la frecuencia del pulso desciende a menos de

55 pulsaciones por minuto, debe reducirse la dosis de carvedilol.

Hipersensibilidad

Se procederá con precaución cuando se administre carvedilol a pacientes con

antecedentes de reacciones alérgicas graves o a pacientes en tratamiento de

desensibilización, puesto que los beta-bloqueadores pueden aumentar tanto la

sensibilidad frente a los alérgenos como la intensidad de las reacciones de

hipersensibilidad.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con carvedilol se han registrado casos muy raros de reacciones

adversas cutáneas graves, como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome

de Stevens-Johnson (SSJ) (v. 2.6.2 Poscomercialización - Reacciones adversas). En

pacientes que sufran reacciones adversas cutáneas graves posiblemente atribuibles al

carvedilol, se suspenderá su administración permanentemente.

Psoriasis

Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con bloqueantes β

no deben recibir carvedilol sin haber sopesado previamente los riesgos y los

beneficios esperados.

Interacciones con otros medicamentos

Existen importantes interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros

fármacos (por ejemplo: digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos,

antiarrítmicos, ver sección 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas

de interacción para mayor detalle.


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Feocromocitoma

A los pacientes con feocromocitoma se les debe administrar un bloqueante a antes de

iniciar el tratamiento con un beta-bloqueador. carvedilol posee actividad bloqueante α

y β, pero no se tiene experiencia de su uso en esta enfermedad. Por ello, en los

pacientes con sospecha de feocromocitoma es preciso actuar con precaución al utilizar

carvedilol.

Angina variante de Prinzmetal

Los beta-bloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico en los pacientes

con angina variante de Prinzmetal. Si bien la acción bloqueante α de carvedilol podría

impedir el desarrollo de tales síntomas, no existe experiencia clínica sobre su uso en

estos pacientes. Por ello, el uso de carvedilol en pacientes con sospecha de angina

variante de Prinzmetal exige precaución.

Lentes de contacto

Los portadores de lentes de contacto deben tener en cuenta la posibilidad de que

carvedilol disminuya la secreción lagrimal.

Síndrome de abstinencia

El tratamiento con carvedilol no debe suspenderse de forma brusca, especialmente en

caso de cardiopatía isquémica. Carvedilol debe retirarse de forma gradual (durante un

período de 2 semanas).

2.4.2 Abuso y dependencia del medicamento

No aplica

2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no se han

realizado.

Algunos efectos secundarios (p. ej.: mareo, cansancio), cuya incidencia varía mucho

de un paciente a otro, pueden alterar la capacidad para conducir o manejar

maquinaria, sobre todo al empezar el tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar la

medicación y si el paciente ingiere bebidas alcohólicas.

2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas

Efectos del carvedilol en la farmacocinética de otros fármacos

Carvedilol es un sustrato y un inhibidor de la glicoproteína-P. Por ende, la

biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glicoproteína-P puede

aumentar con la administración concomitante de carvedilol. Adicionalmente, la

biodisponibilidad de carvedilol puede ser modificada por inductores o inhibidores de

la glicoproteína-P.

Digoxina: En algunos estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con

insuficiencia cardíaca se ha evidenciado una exposición elevada de la digoxina de


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hasta 20%. En los pacientes, se ha observado un efecto significativamente mayor en

los varones que en las mujeres. Por lo tanto, el monitoreo de niveles de digoxina es

recomendado cuando se inicie el tratamiento con carvedilol, se ajuste la dosis o se

descontinúe su administración (ver sección 2.4.1 Advertencias y precauciones

generales). El carvedilol no tuvo efectos en la digoxina administrada por vía

intravenosa (i.v.).

Ciclosporina: Dos estudios en pacientes con trasplante cardíaco y renal recibiendo

ciclosporina oral han demostrado un aumento en la concentración plasmática de

ciclosporina posterior a la iniciación de carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta

la exposición a la ciclosporina alrededor de un 10-20%. En un intento de mantener los

niveles terapéuticos de ciclosporina vía oral, un promedio de reducción del 10-20% de

la dosis de ciclosporina fue necesaria. No se conoce el mecanismo de esta interacción,

pero puede estar implicada la inhibición de la glicoproteína P intestinal por parte del

carvedilol. Debido a la variabilidad interindividual de los niveles de ciclosporina, se

recomienda que las concentraciones de ciclosporina sean monitoreadas de cerca

posterior a la iniciación de la terapia con carvedilol y que la dosis de ciclosporina

sean ajustadas según lo apropiado. En caso de administración i.v. de ciclosporina, no

se espera interacción con el carvedilol.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética del carvedilol

Tanto los inhibidores como los inductores del CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar

el metabolismo sistémico y/o presistémico de carvedilol estereo-selectivamente,

llevando a las concentraciones en plasma aumentadas o disminuidas de R y S-

carvedilol (ver sección 3.2.3 Metabolismo). Algunos ejemplos observados en

pacientes o en individuos sanos son listados abajo, pero la lista no es exhaustiva.

Rifampicina: En un estudio a 12 individuos sanos, la exposición al carvedilol

disminuyó alrededor de un 60% durante la administración concomitante de

rifampicina y se observó una disminución del efecto del carvedilol en la tensión

arterial sistólica. No se conoce el mecanismo de esta interacción, pero podría deberse

a la inducción de la glicoproteína-P, intestinal por parte de la rifampicina. Es

adecuado realizar una vigilancia estrecha de la actividad betabloqueante en pacientes

que reciben concomitantemente carvedilol y rifampicina.

Amiodarona: En un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos se ha

demostrado que la amiodarona y la desetilamiodarona inhibían la oxidación de R-

carvedilol y S-carvedilol. La concentración valle de R-carvedilol y S-carvedilol

aumentó significativamente, 2,2 veces, en pacientes con insuficiencia cardíaca

tratados simultáneamente con carvedilol y amiodarona, en comparación con los que

recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la

desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un inhibidor potente del

CYP2C9. Se recomienda vigilar la actividad bloqueante en pacientes tratados con

carvedilol en asociación con amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina: En un estudio aleatorizado, cruzado en 10 pacientes con falla

cardíaca, la co-administración de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, resultó

en una inhibición estereoselectiva del metabolismo de carvedilol con un 77% de

aumento en la mediadel ABC del enantiómero R(+) y un aumento del 35% no

estadísticamente significativo del ABC del enantiómero S(-) en comparación con el

grupo del placebo.. Sin embargo, no hubo diferencias en efectos adversos, presión


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arterial o frecuencia cardíaca según lo observado entre grupos de tratamiento. El

efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, sobre la

farmacocinética del carvedilol se investigó en 12 sujetos sanos después de administrar

una dosis oral única. Pese al aumento significativo de la exposición de R-carvedilol y

S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Interacciones farmacodinámicas

Insulina o hipoglicemiantes orales: Los agentes con propiedades β-bloqueantes

pueden potenciar los efectos de disminución de azúcar en sangre de la insulina e

hipoglicemiantes orales. Los signos y síntomas de una hipoglicemia pueden ser

enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). En los pacientes que tomen

insulina o hipoglicemiantes orales, se recomienda un monitoreo regular de la glucosa

en sangre (ver sección 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).

Agentes depresores de catecolaminas: Los pacientes que tomen tanto agentes con

propiedades β-bloqueantes y fármacos depresores de catecolaminas (ej reserpina e

inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO) deben ser monitoreados de cerca por

signos de hipotensión y/o bradicardia severa.

Digoxina: El uso combinado de beta-bloqueadoresy digoxina puede resultar en una

prolongación aditiva de la conducción atrioventricular (AV).

Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, amiodarona y otros antiarrítmicos: En

combinación con carvedilol pueden aumentar el riesgo de alteraciones en la

conducción AV. Se han observado casos aislados de trastornos de la conducción (en

raras ocasiones con compromiso hemodinámico) cuando se administra el carvedilol

junto con diltiazem. Como ocurre con otros fármacos con propiedades bloqueantes

β, se recomienda hacer un ECG de control y monitorear la tensión arterial cuando el

carvedilol deba administrarse por vía oral junto con antagonistas del calcio no

dihidropiridínicos (como el verapamilo y el diltiazem), amiodarona y otros

antiarrítmicos.

Clonidina: La administración concomitante de clonidina con agentes con propiedades

β-bloqueantes puede potenciar la presión sanguínea y disminución del ritmo cardíaco.

Cuando el tratamiento concomitante con agentes con propiedades β-bloqueantes y

clonidina deba suspenderse, el agente β-bloqueante debe descontinuarse primero. La

terapia con clonidina puede entonces ser descontinuada varios días después por

medio de una disminución paulatina de la dosis.

Antihipertensivos: Como con otros agentes con actividad β-bloqueante, el carvedilol

puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que

tienen acción antihipertensiva (ej antagonistas del receptor-α1) o tienen a la

hipotensión como parte de su perfil de efectos adversos.

Agentes anestésicos: Se recomienda un monitoreo de signos vitales durante la

anestesia debido a efectos sinérgicos inotrópicos negativos y efectos hipotensivos del

carvedilol y fármacos anestésicos.

AINES: El uso concomitante de antiinflamatorios no-esteroideos (AINES) y

bloqueantes beta-adrenérgicos puede resultar en un aumento en la presión arterial y a

una afectación del control de la misma.


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Broncodilatadores beta-agonistas: Los beta-bloqueadores no-cardioselectivos pueden

contrarrestar los efectos broncodilatadores de los broncodilatadores beta-agonistas. Se

recomienda el monitoreo minucioso de los pacientes.

2.5 Uso en poblaciones especiales

2.5.1 Embarazo

En estudios en animales se ha evidenciado toxicidad para la función reproductora (v.

3.3 Datos preclínicos sobre seguridad). No se sabe si implica algún riesgo en el ser

humano.

Los beta-bloqueadores disminuyen la perfusión placentaria, lo cual puede provocar la

muerte intrauterina del feto, así como partos prematuros y fetos inmaduros. Además,

pueden producirse efectos adversos en el feto y neonato (especialmente hipoglicemia

y bradicardia). Puede haber un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y

pulmonares en el neonato en el periodo postnatal. Los estudios en animales no

proporcionaron evidencia alguna de que carvedilol tenga efectos teratogénicos.

No hay experiencia clínica adecuada con carvedilol en mujeres embarazadas.

Carvedilol no debería emplearse durante el embarazo a no ser que los beneficios

esperados compensen ampliamente los riesgos potenciales.

2.5.2 Lactancia

En los estudios con animales se ha comprobado que tanto carvedilol como sus

metabolitos pasan a la leche materna de la rata. En el ser humano, no se ha establecido

si el carvedilol se excreta en la leche materna. Sin embargo, la mayoría de los beta-

bloqueadores, en particular los lipófilos, pasarán a la leche materna en grado variable.

Así pues, no se recomienda la lactancia materna si se administra carvedilol.

2.5.3 Uso en pediatría

V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales / Niños.

2.5.4 Uso en geriatría

En un estudio en pacientes hipertensos ancianos se demostró que no existen

diferencias en el perfil de eventos adversos en comparación con pacientes más

jóvenes. En otro estudio, que incluyó a pacientes ancianos con cardiopatía coronaria,

no se hallaron diferencias en los eventos adversos notificados en comparación con los

notificados por los pacientes más jóvenes.

Así pues, no es preciso el ajuste de la dosis inicial en la población geriátrica (v. 2.2.1

Pautas posológicas especiales).

2.5.5 Insuficiencia renal

Durante el tratamiento prolongado con carvedilol se mantienen el riego sanguíneo

renal autorregulado y la filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal

moderada o grave, no es preciso modificar las pautas de administración del carvedilol

(v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales).

2.5.6 Insuficiencia hepática

El carvedilol está contraindicado en pacientes con disfunción hepática clínicamente

manifiesta (v. 2.3 Contraindicaciones).


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En un estudio farmacocinético realizado en pacientes cirróticos, se demostró que la

exposición (ABC) al carvedilol aumentó 6,8 veces en pacientes con insuficiencia

hepática en comparación con los sujetos sanos.

2.5.7 Pacientes diabéticos

Los beta-bloqueadores pueden aumentar la resistencia a la insulina y enmascarar los

síntomas de hipoglucemia. Sin embargo, muchos estudios han evidenciado que beta-

bloqueadores vasodilatadores como el carvedilol se asocian a efectos más favorables

en la glucosa y el lipidograma.

Se ha demostrado que el carvedilol tiene un efecto moderado de sensibilización a la

insulina y que puede atenuar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.

2.6 Reacciones adversas

2.6.1 Ensayos clínicos

Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clase de órganos y sistemas del

MedDRA y la categoría de frecuencia del CIOMS:

Muy frecuente ≥1/10

Frecuente >1/100 y <1/10)

Poco frecuente ≥1/1.000 y <1/100

Rara >1/10.000 y <1/1.000)

Muy rara <1/10.000

La tabla 1 resume los efectos secundarios notificados en asociación al uso del

carvedilol en ensayos clínicos fundamentales con las siguientes indicaciones:

insuficiencia cardíaca crónica, disfunción ventricular izquierda después de un infarto

agudo de miocardio, hipertensión arterial y tratamiento a largo plazo de la cardiopatía

coronaria.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Clase de órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Anemia Frecuente

Trombocitopenia Rara

Leucopenia Muy rara

Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca Muy frecuente

Bradicardia Frecuente

Hipervolemia Frecuente

Sobrecarga de líquidos Frecuente

Bloqueo auriculoventricular Poco frecuente

Angina de pecho Poco frecuente

Trastornos oculares Deterioro visual Frecuente

Disminución de la lagrimación (ojo

seco)

Frecuente

Irritación ocular Frecuente

Trastornos gastrointestinales Náuseas Frecuente

Diarrea Frecuente

Vómitos Frecuente

Dispepsia Frecuente


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Dolor abdominal Frecuente

Estreñimiento Poco frecuente

Sequedad de boca Rara

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración

Astenia (fatiga) Muy frecuente

Edema Frecuente

Dolor Frecuente

Trastornos hepatobiliares Aumento de la concentración de

alanina-aminotransferasa (ALT),

aspartato-aminotransferasa (AST) y

γ-glutamiltransferasa (GGT)

Muy rara

Trastornos del sistema

inmunitario

Hipersensibilidad (reacciones

alérgicas)

Muy rara

Infecciones e infestaciones Neumonía Frecuente

Bronquitis Frecuente

Infección de las vías respiratorias

altas

Frecuente

Infección urinaria Frecuente

Trastornos del metabolismo y

de la nutrición

Aumento de peso Frecuente

Hipercolesterolemia Frecuente

Afectación del control de la

glucemia (hiperglucemia,

hipoglucemia) en pacientes con

diabetes preexistente

Frecuente

Trastornos

musculoesqueléticos y del

tejido conjuntivo

Dolor en las extremidades Frecuente


nervioso:

Mareos Muy frecuente

Cefalea Muy frecuente

Síncope, presíncope Frecuente

Parestesias Poco frecuente

Trastornos psiquiátricos Depresión, estado de ánimo

deprimido

Frecuente

Trastornos del sueño Poco frecuente

Trastornos renales y urinarios Fracaso renal y alteraciones de la

función renal en pacientes con

vasculopatía difusa o insuficiencia

renal de fondo

Frecuente

Trastornos de la micción Rara


reproductor y de la mama

Disfunción eréctil Poco frecuente

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Disnea Frecuente

Edema pulmonar Frecuente

Asma en pacientes predispuestos Frecuente

Congestión nasal Rara

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas (por ejemplo:

exantema alérgico, dermatitis,

urticaria, prurito, lesiones cutáneas

psoriásicas y similares al liquen

plano)

Poco frecuente

Trastornos vasculares Hipotensión arterial Muy frecuente

Hipotensión arterial ortostática Frecuente

Trastornos de la circulación Frecuente


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periférica (extremidades frías,

vasculopatía periférica,

empeoramiento de la claudicación

intermitente y fenómeno de

Raynaud)

Hipertensión arterial Frecuente

Descripción de determinadas reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas no depende de la dosis, con la excepción de los

mareos, el deterioro visual y la bradicardia. Los mareos, el síncope, la cefalea y la

astenia suelen ser leves, y es más probable que aparezcan al principio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, al realizar el ajuste ascendente de

la dosis de carvedilol puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca

y retención de líquidos (v. 2.4 Advertencias y precauciones).

En pacientes con disfunción ventricular izquierda posterior a un infarto agudo de

miocardio, la insuficiencia cardíaca fue un evento adverso notificado muy

frecuentemente tanto en los pacientes que recibieron placebo (14,5%) como en los

tratados con carvedilol (15,4%).

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con

carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con tensión arterial baja,

cardiopatía isquémica y vasculopatía difusa o insuficiencia renal subyacente

(v. 2.4 Advertencias y precauciones).

2.6.2 Poscomercialización

Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso del carvedilol desde

la comercialización. Dado que estos eventos notificados proceden de una población de

tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular de manera fiable su frecuencia

o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Tabla 2: Efectos adversos observados post-comercialización

Sistema Efecto adverso

Metabolismo y trastornos de la nutrición Debido a las propiedades β-bloqueantes,

también es posible que se manifieste una

diabetes mellitus latente, que una diabetes

manifiesta se agrave, y que se inhiba la

contrarregulación de la glucosa en sangre.

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Alopecia.

Reacciones cutáneas graves (necrólisis

epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-

Johnson) (v. 2.4 Advertencias y

precauciones).

Desórdenes renales y urinarios Se han reportado casos aislados de

incontinencia urinaria en mujeres, que se

han resuelto discontinuando el


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tratamiento.

2.7 Sobredosis

Síntomas y signos de sobredosis

En caso de sobredosis de carvedilol, puede aparecer hipotensión arterial grave,

bradicardia, insuficiencia cardíaca, choque cardiógeno y parada cardíaca. Es posible

también que se presenten problemas respiratorios, broncoespasmo, vómitos,

disminución del grado de consciencia y convulsiones generalizadas.

Tratamiento de la sobredosis

Se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de los signos y síntomas

antes mencionados y se los debe tratar según el criterio de los médicos que los

atienden y conforme a la práctica que se sigue habitualmente en caso de sobredosis de

beta-bloqueadores (por ejemplo: atropina, estimulación eléctrica transvenosa,

glucagón, inhibidores de la fosfodiesterasa como la amiodarona o la milrinona,

simpaticomiméticos β.

Nota importante

En caso de intoxicación grave con insuficiencia circulatoria aguda (choque), el

tratamiento de apoyo debe prolongarse durante un período lo suficientemente largo,

ya que es de esperar que aumente la semivida de eliminación y la redistribución del

carvedilol a partir de los compartimientos profundos. La duración del tratamiento de

apoyo dependerá de la intensidad de la sobredosis, pero en cualquier caso debe

mantenerse hasta que la situación clínica del paciente se haya estabilizado de nuevo.

3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

3.1 Propiedades farmacodinámicas

3.1.1 Mecanismo de Acción

El carvedilol es un antiadrenérgico de acción múltiple con propiedades inhibidoras de

los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2. El carvedilol ha demostrado tener efectos

organoprotectores. Es un potente antioxidante que neutraliza los radicales libres de

oxígeno. El carvedilol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-), que

poseen ambos idénticas propiedades antioxidantes y bloqueantes de los receptores

adrenérgicos α. El carvedilol ejerce en el ser humano efectos antiproliferativos sobre

las células de la musculatura lisa vascular.

En los estudios clínicos se ha observado una disminución de la agresión oxidativa

(«estrés oxidativo»), determinada a través de diversos marcadores, durante el

tratamiento prolongado con carvedilol.

La actividad bloqueante de los receptores adrenérgicos β no es selectiva de los

receptores β1 y β2, y se asocia únicamente al enantiómero S(-).

El carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca, pero (al igual que el


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propranolol) posee propiedades estabilizantes de las membranas. Inhibe el sistema

renino-angiotensino-aldosterónico a través del bloqueo β, que disminuye la liberación

de renina y evita así la retención de líquidos.

El carvedilol disminuye las resistencias vasculares periféricas a través del bloqueo

selectivo de los receptores α1. Atenúa el aumento de la tensión arterial provocado por

la fenilefrina (agonista α1), pero no el provocado por la angiotensina II.

El carvedilol no altera el lipidograma, y mantiene el cociente normal entre las

lipoproteínas de alta y de baja densidad (HDL/LDL).

3.1.2 Ensayos clínicos / Eficacia

En los estudios clínicos efectuados se han obtenido los siguientes resultados con el

carvedilol:


El carvedilol disminuye la presión arterial en las personas hipertensas por su acción

combinada de bloqueo β y vasodilatación mediada por los receptores α1. Algunas de

las limitaciones de los beta-bloqueadores tradicionales no parecen afectar a algunos

beta-bloqueadores vasodilatadores, como el carvedilol. La reducción de la presión

arterial no se asocia a un aumento concomitante de la resistencia periférica total,

como se observa con los bloqueantes β puros. La frecuencia cardíaca disminuye

ligeramente. El flujo sanguíneo renal y la función renal se mantienen en los

hipertensos. Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y

reduce la resistencia periférica total. Con el carvedilol no se ve comprometido el riego

sanguíneo a los distintos órganos y lechos vasculares, como los riñones, la

musculatura esquelética, los antebrazos, las piernas, la piel, el cerebro o las arterias

carótidas. Además, es menor la incidencia de sensación de frío en las extremidades y

fatiga precoz durante el ejercicio físico. El efecto antihipertensivo del carvedilol a

largo plazo está documentado en diversos estudios comparativos de diseño doble

ciego.

Insuficiencia renal

Varios estudios no comparativos han demostrado que el carvedilol es eficaz en los

pacientes con hipertensión arterial de origen renal. Esto también es válido para los

pacientes con insuficiencia renal crónica, los sometidos a hemodiálisis o después del

trasplante renal. El carvedilol provoca una reducción gradual de la tensión arterial

tanto los días de diálisis como el resto de días, y los efectos de reducción de la tensión

arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.

Considerando los resultados obtenidos en ensayos comparativos en pacientes

sometidos a hemodiálisis, se llegó a la conclusión de que el carvedilol es más eficaz

que los antagonistas del calcio y se tolera mejor que éstos.


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Cardiopatía isquémica

En los pacientes con cardiopatía isquémica, se han demostrado para el carvedilol

efectos antianginosos y antisquémicos (mejora del tiempo total de ejercicio, tiempo

transcurrido hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y tiempo transcurrido hasta

la aparición de la angina de pecho), que se mantuvieron durante el tratamiento a largo

plazo. En los estudios hemodinámicos a corto plazo se ha demostrado que el

carvedilol reduce de forma significativa la demanda miocárdica de oxígeno y la

hiperactividad simpática. Disminuye, además, tanto la precarga miocárdica (presión

arterial pulmonar y presión de enclavamiento capilar pulmonar) como la poscarga

miocárdica (resistencia periférica total).


El carvedilol reduce de forma significativa la mortalidad global por todas las causas y

la necesidad de hospitalización por causas cardiovasculares. Aumenta, además, la

fracción de expulsión y mejora los síntomas en los pacientes con insuficiencia

cardíaca crónica de causa isquémica o no. El efecto del carvedilol es dependiente de

la dosis.

Insuficiencia renal

El carvedilol reduce la morbilidad y la mortalidad en pacientes con miocardiopatía

dilatada (miocardiopatía congestiva) sometidos a diálisis. Un metanálisis de ensayos

clínicos comparativos con placebo que incluyó a un gran número de pacientes

(>4.000) con nefropatía crónica leve o moderada respalda el tratamiento con

carvedilol de pacientes con disfunción ventricular izquierda, con o sin insuficiencia

cardíaca sintomática, para reducir la tasa de mortalidad por todas las causas así como

los eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.

3.2 Propiedades farmacocinéticas

3.2.1 Absorción

Después de la administración oral de una cápsula de 25 mg a sujetos sanos, el

carvedilol se absorbe rápidamente y se alcanza una concentración plasmática máxima

(Cmáx) de 21 mg/L al cabo de aproximadamente 1.5 horas (tmáx). Los valores de la

Cmáx se relacionan con la dosis de manera lineal. Después de la administración oral, el

carvedilol sufre un considerable metabolismo de primer paso, lo que hace que su

biodisponibilidad absoluta sea de aproximadamente el 25% en los varones sanos. El

carvedilol es un racemato, y el enantiómero S(-) parece ser metabolizado más

rápidamente que el enantiómero R(+), con una biodisponibilidad oral absoluta del

15%, en comparación con el 31% en el caso del enantiómero R(+). La concentración

plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que la de S-

carvedilol.

En estudios in vitro se ha demostrado que el carvedilol es un sustrato de la

glicoproteína P, una bomba de expulsión. El papel de la glicoproteína P en la

eliminación del carvedilol se confirmó también in vivo en sujetos sanos.


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3.2.2 Distribución

El carvedilol es una sustancia lipófila, con una unión a las proteínas plasmáticas del

orden del 95%. Su volumen de distribución es de aproximadamente 1.5- 2 L/kg.

3.2.3 Metabolismo

En el ser humano, el carvedilol sufre una amplia metabolización en la que se forman

diversos metabolitos, eliminados sobre todo por vía biliar. En los animales se ha

descrito circulación enterohepática del fármaco original.

El carvedilol se metaboliza ampliamente en el hígado. La glucuronidación es una de

sus principales reacciones metabólicas. La desmetilación y la hidroxilación en el

anillo fenólico originan 3 metabolitos con actividad bloqueante de los receptores

adrenérgicos β. Según los resultados de los estudios preclínicos, el metabolito 4’-

hidroxifenol tiene un efecto bloqueante β unas 13 veces mayor que el del carvedilol.

Sin embargo los tres metabolitos activos ejercen una actividad vasodilatadora débil en

comparación con el carvedilol. En el ser humano, las concentraciones de los tres

metabolitos activos son unas 10 veces menores que las de la sustancia original. Dos

de los metabolitos hidroxi-carbazólicos del carvedilol tienen una potencia

antioxidante sumamente alta, entre 30 y 80 veces mayor que la del carvedilol.

En estudios farmacocinéticos en el ser humano se ha demostrado que el metabolismo

oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de un estudio in vitro

indicaron que diferentes isoenzimas del citocromo P450 pueden estar implicadas en

los procesos de oxidación e hidroxilación, como CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1,

CYP2C9 y CYP1A2.

En estudios en voluntarios sanos y en pacientes, se ha demostrado que el enantiómero

R es metabolizado predominantemente por el CYP2D6, y el enantiómero S es

metabolizado principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.

Polimorfismo genético

Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en sujetos humanos han

demostrado que el CYP2D6 desempeña una función importante en metabolismo de R-

carvedilol y S-carvedilol. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de

R-carvedilol y S-carvedilol aumentan en los sujetos que son metabolizadores lentos

respecto a CYP2D6. La importancia del genotipo del CYP2D6 en la farmacocinética

de R-carvedilol y S-carvedilol se confirmó en estudios farmacocinéticos

poblacionales, mientras que otros estudios no confirmaron esta observación. Se llegó

a la conclusión de que el polimorfismo genético del CYP2D6 quizá tiene una

importancia clínica limitada.

3.2.4 Eliminación

Después de la administración de una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, cerca

del 60% se secreta en la bilis y se elimina por las heces en forma de metabolitos en un

plazo de 11 días. Tras administrar una dosis oral única, sólo cerca del 16% se excreta


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en la orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción urinaria del

fármaco inalterado representa <2%. Después de la infusión i.v. de 12,5 mg a

voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol llega aproximadamente a

600 ml/min, y la semivida de eliminación está en torno a las 2,5 horas. La semivida de

eliminación de una cápsula de 50 mg observada en los mismos individuos fue de

6,5 horas, lo que corresponde de hecho a la semivida de absorción de la cápsula. Tras

la administración oral, el aclaramiento total de S-carvedilol es aproximadamente 2

veces mayor que el aclaramiento de R-carvedilol.

3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños

La investigación en pacientes pediátricos ha demostrado que el aclaramiento ajustado

en función del peso es significativamente mayor en los pacientes pediátricos que en

los adultos.

Insuficiencia renal

En los hipertensos con insuficiencia renal, el ABC (área bajo la curva de

concentración plasmática y tiempo), la semivida de eliminación y la concentración

plasmática máxima no cambian significativamente. La eliminación renal del fármaco

inalterado disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, pero las alteraciones

farmacocinéticas son escasas.

El carvedilol no se elimina durante la diálisis porque no atraviesa la membrana de

diálisis, probablemente debido a su elevado grado de fijación a las proteínas

plasmáticas.

Insuficiencia hepática

V. 2.3 Contraindicaciones y 2.5.6 Uso en poblaciones especiales / Insuficiencia

hepática

Insuficiencia cardiaca

En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca el aclaramiento

del R y S-carvedilol fue significativamente más bajo que el previamente estimado en

voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética del R y S-

carvedilol está significativamente afectada en la insuficiencia cardíaca.

Ancianos

La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del

carvedilol en pacientes hipertensos.

Uso en niños

Existen pocos datos sobre la farmacocinética del carvedilol en los niños y

adolescentes menores de 18 años.


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Pacientes diabéticos

En los hipertensos con diabetes no-insulinodependiente no se ha comprobado ninguna

influencia del carvedilol sobre la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial, la

glucohemoglobina A1 o la necesidad de modificar la dosis de los antidiabéticos.

En los pacientes con diabetes no-insulinodependiente, el carvedilol no alteró de forma

estadísticamente significativa la prueba de tolerancia a la glucosa. En los hipertensos

no diabéticos con alteración de la sensibilidad a la insulina (síndrome X), el carvedilol

mejoró la sensibilidad a la insulina. Los mismos resultados se han descrito también en

los hipertensos con diabetes no-insulinodependiente.

3.3 Datos preclínicos sobre seguridad

3.3.1 Carcinogenicidad

En los estudios de carcinogenia realizados con ratas y ratones, utilizando dosis de

hasta 75 mg/kg/d y hasta 200 mg/kg/d respectivamente (38 a 100 veces, la dosis

máxima recomendada para el ser humano), el carvedilol no tuvo efecto carcinogénico.

3.3.2 Mutagenicidad

El carvedilol no fue mutágeno en las pruebas realizadas in vitro e in vivo con

mamíferos y otros animales.

3.3.3 Trastornos de la fertilidad

La administración de carvedilol en ratas adultas hembras en dosis tóxicas (≥200

mg/kg, ≥100 veces la dosis máxima recomendada para el ser humano) resultó en

discapacidad para fertilidad (dificultades de apareamiento, menor número de cuerpos

lúteos, implantaciones y respuestas embrionarias).

3.3.4 Teratogenicidad

No hay evidencia por los estudios en animales de que el carvedilol tenga efectos

teratogénicos. Las dosis superiores a 60 mg/kg (>30 veces la dosis máxima

recomendada para el ser humano) provocaron retrasos en el desarrollo y el

crecimiento físico de la prole. Se observó embriotoxicidad (aumento del número de

muertes tras la implantación), pero no malformaciones, en ratas y conejos tratados con

dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38 a 100 veces, la dosis máxima

recomendada para el ser humano).

4. DATOS FARMACÉUTICOS

4.1 Conservación

Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con

EXP en el envase. Almacénese en el empaque original (sensible a la luz). Veáse

también el envase exterior para condiciones de almacenamiento.


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4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación

Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un

mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su

eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de

recogida establecidos si los hay en su localidad.

4.3 Presentación

Tabletas 6,25 mg 28

Tabletas 12,5 mg 28

Tabletas 25 mg 28

Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños

Información de Marzo de 2014

Fabricado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Río de Janeiro, Brasil.

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