1

Reiseimpfungen

23.04.2015

A. Wagner

Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin

MUW, Wien

ALLGEMEINE REISEMEDIZIN

• EXPOSITIONSPROPHYLAXE

• SPEZIFISCHE PROPHYLAXE

• CHEMOPROPHYLAXE

Welche Aktivitäten?

WIE LANGE?

WOHIN?WER?(Alter, Erkrankg.)

Individuelle Beratung

Risiken identifizieren

Spezielle Gruppen von Reisenden

bestimmte ALTERSGRUPPEN

Säuglinge(Klein-)Kinder

Senioren – vorbestehende Erkrankungen!

bestimmte PERSONENGRUPPEN

MigrantenVFR (visiting friends and relatives)

Estimates on vaccine-preventable disease (VPD) incidence –

absolute risk of disease/month of travel countries, 20101

Steffen et al., Journal of Travel Medicine, 2014.

Westliche Reisende in tropische und subtropische Regionen

2

IMMUNPROPHYLAXEin der

Reisemedizin

IMPFVORSCHRIFT

Eine Impfvorschrift (erlassen vom Gesundheitsministerium desGastlandes) ist ein Formalakt ; sie dient dazu, das Land vor derEinschleppung einer bestimmten Krankheit zu schützen und hatnicht unbedingt mit dem Vorkommen der Erkrankung im Land zutun.

abhängig vom Reiseziel: GelbfieberMeningokokken (Hadj)

Polio

Impfempfehlungen

ausgesprochener Rat, sich durch eine Impfung schützen zu lassen:

• Epidemiologisches Vorkommen einer Infektion und grundsätzliche Relevanz für den Reisenden

• Geografische Definition des Risikos innerhalb eines Landes/einer Region

• Individuelle Risikoabschätzung durch Bewertung der persönlichen Reiseumstände

• Bewertung hochspezieller Risikosituationen (z.B. Fahrradtouristen-Tollwut)

• Erhebung persönlicher medizinischer Einschränkungen / Vorsichtsgebote für Impfungen(Kinder, Senioren, Kontraindikationen u.v.a.)

• Impfvorschriften des Gastlandes

http://www.cdc.gov/travel

3

Reiseimpfungen

Überprüfung/Aktualisierung laut österr. Impfplan:

- Diphtherie/Tetanus/Pertussis/Polio- Masern/Mumps/Röteln/Varizellen- Hepatitis B- Influenza- altersabhängig: Pneumokokken, Meningokokken

„Basis“-Reiseimpfungen

- Hepatitis A

Reiseimpfungen mit spezieller Indikation

- Tollwut- Gelbfieber- Japanische Enzephalitis- Meningokokken- Typhus- (Cholera)

Immunisierungs-Algorhythmus

Vernachlässigt: DIPHTHERIE/TETANUS/PERTUSSIS/POLIO

46%54%

Impfstatus o.k.

Auffrischung nötig

• Stichprobe: 1287 Erstkunden (> 20a) für reisemedizinische Beratung

• Dokumentierte Impfungen (Impfpassvorlage)

• Grenzen:

– 10 Jahre bei < 60

– 5 Jahre bei > 60

Vernachlässigt: DIPHTHERIE/TETANUS/PERTUSSIS/POLIO:wer ist am nachlässigsten?

0

10

20

30

40

50

60

20-35

(n=664)

36-50

(n=303)

>50

(n=320)% komplett

% aufzufrischen

• Stichprobe: 1287 Erstkunden für reisemedizinische Beratung

• Altersverteilung der aufzufrischenden Personen

4

In den letzten 10 Jahren haben in Deutschland…

28,6

42,9

87,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Tetanus Diphtherie Pertussis

keine Impfung

erhalten

DEGS1; RKI 2013

Diphtherie

DTP3 = Diphtheria Toxoid as DTP, DT or Td

Polio

1994: Amerika poliofrei

1999: Wild-Poliovirus Typ 2 Transmission erfolgreich gestoppt (zuletzt in Indien)

2002: Europa poliofrei

Endemiegebiete:2014/2015

Polio - Eradikation

“Polio Eradication and Endgame Strategic Plan 2013-2018”

Strategie:

1. Routineimpfungen Ziel: Durchimpfungsraten mind. 80% bei Kindern in

Endemiegebieten

2. Supplementary immunization“National Immunization days”, alle Kinder <5 Jahre erhalten 2x OPV

unabhängig vom Impfstatus (1 Monat Abstand)

3. Surveillance Diagnostik aller Patienten mit akuter schlaffer Lähmung (AFP),

4. Targeted “mop-up” campaigns Tür-zu-Tür Impfkampagnen in Regionen mit Viruszirkulation

5

Polio

WPV3 zuletzt im

November 2012 in Nigeria nachgewiesen

WHO Interactive Maps

http://apps.who.int/ithmap/

Polio-Gefährdung Europas durch Importe

Butler, D, Nature 29.10.2013

Austria:Intermediate risk

Polio-Gefährdung Europas durch Importe

Seit Polio-free declaration 2002 sinkt:• Überwachungsqualität• Durchimpfung• Gleichzeitig ist Europa durch den Ausbruch in Nahost stärker gefährdet

– Durch die geografische Nähe

– Durch humanitäre Aktionen

– Durch verstärkte Schlepperaktivität

– Durch Flüchtlingsproblematik allgemein

Laut ECDC Risiko für EU-Bürger:• OPV-geimpfte: sehr geringes Infektionsrisiko und Erkrankungsrisiko• nur IPV Geimpfte: moderates Infektionsrisiko, geringes

Erkrankungsrisiko• ungenügend/ nicht Geimpfte: hohes Infektionsrisiko, moderates

Erkrankungsrisiko

Butler, D, Nature 29.10.2013

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Polio-Impfempfehlung: WHO

In accordance with these Temporary Recommendations:

Residents or long term visitors (after stays of more than 4 weeks) from countries exporting wild poliovirus (Cameroon, Islamic Republic of Pakistan, Syrian Arab Republic) should receive a documented polio vaccine booster dose (OPV or IPV) before leaving the country. That dose should have been received between 4 weeks and 12 months before departure.

Countries which are infected with wild poliovirus but not currently exporting the virus (Afghanistan, Equatorial Guinea, Ethiopia, Iraq, Israel, Nigeria and Somalia) should encourage residents and long-term visitors (after stays of more than 4 weeks) to receive a documented polio vaccine dose (OPV or IPV) between 4 weeks and 12 months before leaving the country.

In case of unavoidable last minute travel to or from infected countries (where the polio virus is still circulating), travellers should still receive one dose of OPV or IPV prior to departure, if they have not received a documented dose of polio vaccine within the previous 12 months.

Countries infected and exporting currently changing!

Masern - weltweit

Estimates on vaccine-preventable disease (VPD) incidence –

absolute risk of disease/month of travel countries, 20101

Steffen et al., Journal of Travel Medicine, 2014.

Westliche Reisende in tropische und subtropische Regionen

Hepatitis A

• 2.-häufigste schwere Reisekrankheit (nach Malaria)

• VFR´s häufig betroffen

• Etwa jeder 5. an Hepatitis A Erkrankte zwischen 15 und 39 Jahren muss aufgrund schwerer Symptome im Krankenhaus stationär behandelt werden

• Letalität 1,8% in Personen > 50J

• Keine spezifische Therapie => Impfung

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Hepatitis A - WHO 2012

CDC, Travelers’ health: yellow book, 2007

Geographical distribution of hepatitis A, 2010 (Jacobsen et al, Vaccine 2010; 28:6653-6657)

CDC, Travelers’ health: yellow book, 2007

% immunity by age

<50% by 30

≥50% by 30

≥50% by 15

≥90% by 10

Changing epidemiology of Hepatitis A:China 1990-2007

Cui et al, J.Epidemiol 2009; 19:189-195

Hepatitis A in der EU: allgemeiner Trend

• Bessere Abwasserentsorgung

• Bessere Trinkwasserversorgung

• Strengere Lebensmittelhygiene

• Höherer Lebensstandard

• Seltenere Exposition im Kleinkindesalter

• Seltenerer Erwerb einer natürlichen Immunität

• Zunahme der Population nichtimmuner Jugendlicher

• Höheres Risiko für Kleinepidemien

• Schwerere klinische Verläufe

1996: 15,1x10-5

2006: 3,9x10-5

Payne L CD., Eurosurv.2009

8

Regional prevalence of Hepatitis A in Turkey (Ceyhan et al J.Vir.Hep. 2008)

Zielort v.Touristen

Zielort v. VFR‘s

Hepatitis A among Danish travellers 1980-2007(Nielsen US et al, J.Infection 2009)

Risk ratio: VFR:tourists=600:1

HEPATITIS A PROPHYLAXEVERHALTENKnowledge, attitudes, and practices in travel-related infectious diseases:

The European airport survey

J Travel Med. 2004 Jan-Feb;11(1):3-8.

75%

25%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Ferndestination Türkei

Hep A geimpft

Hepatitis A Ausbruch 2013 - EU

• Seit Jän. 2013 – März 2014: 1318 Hep. A Fälle in 11 EU-Staaten

• Reiseanamnese: Italiensporadisch nicht reise-assozierte Fälle

• gefrorene Beeren als Quelle vermutet

• 240 Fälle bestätigtidente RNA Sequenz(bzw. 1 As Unterschied)

Quelle: ECDC

9

Hepatitis A-Impfung

• Reine Hepatitis A Impfstoffe: 2 Teilimpfungen, 0-6/12 Monate

• Schutz nach Erstimpfung > 95%, nach Booster ~97%, Impfversager <1%

• Schutzdauer: mindestens 20 Jahre, durch memory vermutlich lebenslang, Verträglichkeit: exzellent

• Titerprüfung routinemässig nicht nötig

• Abweichungen vom regulären Schema praktisch nicht relevant. Im Zweifelsfall: TITERBESTIMMUNG

• Kombination mit Hepatitis B: Twinrix3 Teilimpfungen; 0- 1 – 6/12 Monate

• Kombination mit Typhus: Hepatyrix, ViatimVerabreichung 0 -12 Monate später Booster mit Hep. A Impfstoff

Hepatitis B

© GlaxoSmithKline 2003

Geografische Verteilung der chron. Hep. B Infektion

Vaccine. 2012.30(12):2212–9; Yellow book CDC 2014

• hoch (≥8%): 45% der Weltbevölkerung

– Infektionsrisiko auf Lebenszeit >60%

– Frühkindliche Infektionen häufig

• intermediär (2%-7%): 43% der Weltbevölkerung

– Infektionsrisiko auf Lebenszeit 20%-60%

– Alle Altersgruppen betroffen

• niedrig (<2%): 12% der Bevölkerung

– Infektionsrisiko auf Lebenszeit <20%

– Zumeist in erwachsenen Risikogruppen

Globale Endemizität der Hepatitis B

10

HBs-Prävalenz und Auswirkung von Impfprogrammen: China

Liang et al, Vaccine 2009; 27:6550-6557

1992

2006

Hepatitis B Infektionsrisiko bei Reisendenin Gebieten mit hoher Endemezität

STUDY A (n = 382) B (n = 410) Risk n % n % Accident / illness requiring invasive

procedures (injection, iv-drip, suture) 5 1.3 13 3.2

Dental treatment 12 3.1 N / A

Attending bleeding patient (not only locals)

18 4.7 N / A

Skin perforating cosmectic pratice (tattoo, acupuncture, ear piercing, scarification, etc.)

10 2.6 6 1.5

Casual sex with condom

N / A 36 (11)

9.0 (2.7)

Total ”high risk” 40 10.5 55 14.7

Study A: Zuckerman JN, Steffen R. J Travel Med 2000 ;7:170-74Study B: Correida JD et al. J Travel Med 2001;8:263 -66

Hepatitis B: geringe Risikowahrnehmung und inadäquater Schutz in europäischen Reisenden

Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320

• Nur 15% von 4151 Reisenden konnten sich an eine Hepatitis B Impfung erinnern

• 51% haben einen HCP vor Reiseantritt besucht:

– 54% dieser Reisenden erhielten keine Hep B Impfung

– 50% besprachen nicht einmal dieses Thema

• 1 von 4 Reisenden in dieser Studie hatte aber ein erhöhtes Hepatitis B Risiko, insbesonders:

– 65% der „Gesundheitstouristen“ waren nicht Hepatitis B geimpft(!!)

Zuckerman & Hoet, TMID, 2008;6:315-320

Hepatitis B: geringe Risikowahrnehmung und inadäquater Schutz in europäischen Reisenden

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Hepatitis B-Impfung

• Monokomponentenimpfstoffe Hepatitis B:

Engerix B (10mcg Kinder, 20mcg Erw.) TOT, AlOH3-adsorbiertHB-vax Pro (5mcg, 10mcg, 40mcg) TOT, Al-adsorbiert3 Teilimpfungen, Schema: 0-1-(6-)12 Monate

• Schutz nach Erstimpfungszyklus ~97%, „Low-Responder“

altersabhängig und HLA-typabhängig bis > 12% Impfversager

• Schutzdauer: titerabhängig bis zu Jahrzehnten, durch Memory bis ~20 Jahre gesichert, Verträglichkeit: exzellent

• Titerprüfung routinemässig bei Risikopersonen nötig, bei Kinderimpfung nicht

• Abweichungen vom regulären Schema praktisch nicht relevant. Im Zweifelsfall: TITERBESTIMMUNG

• Kombination mit Hepatitis A: Twinrix3 Teilimpfungen; Abstand zwischen 1 u.2. Ca 1 Monat, 3.TI nach 1 Jahr

Reiseimpfungen mit spezieller Indikation in der Reisemedizin:

vernachlässigt oder vernachlässigbar??

- Tollwut- Gelbfieber- Japanische Enzephalitis- Meningokokken- Typhus- (Cholera)

Tollwut

Tollwut – Todesfälle weltweit ~60 000/J (WHO); v.a. Asien u Afrika

WHO, ITH 2014

http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2014

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1.500.000 Bisse / Jahr

Epidemiologie: “hot spots”

Indien

Bangladesh

Myanmar

Pakistan

Philippinen

Vietnam

Tollwut in der Reisemedizin

• 1990-2010: 42 reiseassoziierte Rabiesfälle (Malerczyk et al)

– Altersbereich: 3-69

– Überträger: fast ausschließlich Hunde (1xFuchs, 1x Fledermaus, 1xAffe)

– Infektionsherkunft: Asien ca 50% (Indien, Philippinen), Afrika 33% (N-Afrika), amerik. Kontinent (USA, Mexiko)

– Zielländer: USA>Frankreich>UK>Deutschland>Russland

• Kein Überlebender

• Kein Vorgeimpfter, nur 2xPEP

Malerczyk et al, JTM, 2011; Gautret et al, Vaccine 2012

Tollwut und Reisen – das Dilemma

• Das potentielle Risiko ist relativ gross– 1/5000 Reisenden hat potentiell tollwutsuspekten

Tierkontakt (R.Steffen, pers.)

– Tierkontakte sind meist nicht kalkulierbar

– Tollwut ist immer tödlich

• Das absolute Risiko ist relativ klein– Touristisch erworbene Rabiesfälle sind sehr selten

– Die Möglichkeit der postexpositionellen Prophylaxe ist ein Sicherheitsbackup

Tools for prevention/therapyPasteur’s vaccinerabid rabbit spinal cord-> dessiccated

in 2013human vaccines

(prevention + therapy)

�nervous tissue (->encephalitis)• sheep brain (Semple)• suckling mouse brain (Fuenzalida)

�cell culture: safe + efficient

(expensive ?)

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Moderne Tollwutvakzinen IMPFSTOFFE EINE DOSIS ENTHÄLT:

Imovax Rabies I.D. HDCV, 0,1ml = >0,25 IE, kein Kons ervierungsmittel. gefriergetrocknet, enthält < 22mcg Neomycin, <15 mg Humanalbumin; für intradermale (I.D.) Applikation, nur praeexpositionell

Imovax Rabies I.M. HDCV, 1,0ml = >2,5 IE, kein Konse rvierungsmittel, gefriergetrocknet, , enthält <150 mcg Neomycin, < 100mg Humanalbumin, fü r intramuskuläre (I.M.) Applikation, prae-und postex positionell

Imovax Rabies vero (früher Verorab)

PVRV, 0,5ml = >2,5 IE, gefriergetrocknet, kein Kons ervierungsmittel, enthält Spuren von Neomycin, Applikation i.m., prae -und postexpositionell

Rabipur(Chiron-Behring)

PCEC, 1,0ml = >2,5 IE, kein Konservierungsmittel, P olygeline als Stabilisator enthält Spuren von Neomycin, Chlortetr acyclin, Amphotericin B; gefriergetrocknet,. Applikation i.m . oder i.d., prae-und postexpositionell, Produktionsstätten in Marburg un d Indien.

Rabies Vakzine adsorbiert (RVA)

Frhl-2, 1ml= >2,5 IE, nicht mehr als 2mg Aluminiump hosphat, Konservierungsmittel: Thiomersal, Applikation i.m., prae- und postexpositionell

PDEV: Purified duck embryo vaccine,HDCV: Human diploid cell vaccine,PVRV: Purified vero cell rabies vaccinePCEC: Purified chick embryo cell vaccineFrhl-2: Diploide Zelllinie von fetalen Rhesuslungen zellen

Prä-expositionelle Tollwutimpfung

PRO

+ Moderne Impfstoffe gut verträglich

+ Wirkung präexpositionell äußerst sicher

+ auch „gesunde“ Tierekönnen übertragen

KONTRA

- Impfung teuer

- Durchgeführter präexpos. Zyklus bedarf im Anlassfall trotzdem einer Auffrischung

- PostexpositionelleImpfung möglich

Präexpositionelle Rabiesimpfung (PreEP) (alle modernen Vakzinen – zellkulturbasierend)

• Standard:

– 3 Impfungen im Abstand 0-7-28 Tage (21 Tage)

• “last minute” - beschleunigte Impfschemata (gelten im Verletzungsfallals nicht “lege artis”):– 3 Impfungen im Abstand 0-7-14 Tage

– 3 Impfungen im Abstand 0-3-7 Tage (im Zulassungsverfahren)

– 2 Impfungen im Abstand 0-7 Tage

• Boosterung nach 1-2 Jahren• (? Wird unterschiedlich gehandhabt, z.B.:BAG Schweiz: routinemässig, Ö: kein Kommentar, RKI: kein

Booster)

– Boosterung auch wesentlich später möglich

• Intradermale Impfung (“off label”) ebenbürtig

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Immunogenität

Quelle

Geometric mean titers (GMTs)

Rabipur ® ist immunogen im IM 5-dosen Essen-schema (0,3,7,14,30)

Immunogenität nach verkürztem PreEPImpfschema

Gruppe Alter D 0 D 360 D 367 D 374

A 18-35 <0,03 0,96 29,14 49,3

B 18-32 <0,03 1,12 22,99 105,8

C 18-40 <0,03 0,97 35,16 125,0

D 8-11 <0,03 0,41 9,15 51,96

Khawplod P et al, 2007, J Travel Med

96 Impflinge (8-40J) wurden unterschiedlich grundimmunisiert undnach 1 Jahr 2x geboostert

Gruppe A: 0,1ml id 0,7,28; Booster d360, 363Gruppe B: 0,1 ml i.d. 0,3,7; Booster d360, 363Gruppe C: 1 ml i.m. 0,3,7; Booster d 360, 363Gruppe D: 0,1 ml i.d. 1x 0; Booster d360, 363

GMT nach GI GMT nach booster

Unabhängig vom Impfschema und der Applikationsart (!) antworten alle Gruppen mit einer starken anamnestischen Antikörperantwort, sodass im Falle einer Exposition in keinem Fall eine zusätzlich IG-Gabe nötig ist.

RFFIT; Seroprotektion:> 0,5 IU/ml

Langzeitimmunität nach PreEP

• Wie verhält man sich, wenn die Tollwutimmunisierung schon viele Jahre (>5 Jahre) her ist?

– Muss mit einer kompletten Impfserie begonnen werden?

– Muss im Falle einer Exposition Immunglobulin dazuappliziert werden?

– Müssen fixe Boosterintervalle (3-5 Jahre) eingehalten werden

Survival of neutralizing antibody titers in previously

vaccinated subjects

Gruppe n GMT 0 GMT 7 GMT14

A 23 0,64 3,72 23,4

B 42 1,22 5,42 15,67

C 15 1,64 6,39 20,76

D 38 1,30 6,57 21,3

Suwansrinon K et al, 2006, Vaccine

118 Rabies Impflinge; Alter: 44 J; i.m. oder i.d. vor 5-21 Jahren. Am Tag 0 AK Bestimmung, danach 2x Booster (0,1 ml i.d., d 0, 3)

Gruppe A: PreEP vor 5-10 JGruppe B: PostEP vor 5-10 JGruppe C: PreEP vor 10-21 JGruppe D: PostEP vor 10-20 J

�Selbst nach einem Impfintervall von 20 Jahre führt ein Booster(2 Dosen) zu einer starken anamnestischen Antikörperantwort.�Kein Unterscheid in der anamnestischen Immunantwort nachi.m. oder i.d. Gabe.�Im Falle einer PostEP ist selbst 20 Jahre nach GI eine zusätzlich IG Gabe nicht nötig.

GMTs mit RFFIT; Seroprotektion: > 0,5 IU/ml

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Postexpositionelle Rabiesprophylaxe

Indikationen für die postexpositionelle Tollwutimmunprophylaxe (klass. Tierkontakte)

Grad der Exposition Art der Exposition Immunprophylaxe (FI beachten!)

durch ein tollwutverdächtiges oder tollwütiges Haus- oder Wildtier

durch einen Tollwutimpfstoff-köder

I Berühren/Füttern von Tieren, Belecken der intakten Haut

Berühren von Impfködern bei intakter Haut

keine Immunprophylaxe nötig

II „Knabbern“ an der unbedeckten Haut, oberflächliche , nichtblutende Kratzer durch ein Tier, Belecken der nichtintakten Haut

Kontakt mit der Impfflüssigkeit eines beschädigten Impfköders mit nichtintakter Haut

aktive Immunisierung nach einem der WHO-Schemata

III jegliche Bissverletzung oder Kratzwunde, Kontamination von Schleimhäuten mit Speichel (z.B. Lecken)

Kontamination von Schleimhäuten (Ingestion!!) und frischen Hautverletzungen mit der Impfflüssigkeit eines beschädigten Impfköders

aktiv-passive Immunisierung:20IE/kg spez.Immunglobulin

und Beginn der aktiven Immunisierung

Postexpositionelle Rabiesprophylaxe

• Wundversorgung– Sorgfältige Wundreinigung, Wundrand-Ausschneidung wenn nötig– dT Impfstatus!!– Prophylaktisch antibiotische Abschirmung

• Augmentin® (Amoxicillin + Clavulansäure)

• Clindamycin for Penicillinallergiker

• Keine präexpositionelle Impfung vorhanden– Gewebekulturvakzine, keine Semple Vakzine, eher längere “Anreise” in Kauf

nehmen– 1.0 mL IM 0-3-7-14-28 oder 0-0-7-14-28– Rabies Immune Globulin (RIG) IU/kg, rund um die Wunde spritzen, Rest i.m.

• Komplette Grundimmunisierung (min.3 TI) vorhanden– Gewebekulturvakzine– 1.0 mL IM 0-3

– Ist kein Impfstoff rasch verfügbar, dann sollte die GI genügen.– Nicht mit Semple Vakzine eingreifen

Standard WHO intramuskuläre Gabe1 Dosis i.m. (1.0 oder 0.5 ml) in den Deltoideus

2-seitiges i.d. Schema (2-2-2-0-1-1)0.1 ml i.d. pro Injektionsstelle

TG 0 3 7 14 28 5 Amp5 Visiten

Tollwut Immunglobulin

TG 0 7 21Injst x2 x1 x1

4 Amp3 Visiten

Tollwut Immunglobulin

Tag 0 3 7 28 90Injst. x2 x2 x2 x1 x1

1-2 Amp5 Visiten

Tollwut Immunglobulin

Tag 0 7 28 90Injst x8 x4 x1 x1

<2 Amp4 Visiten

Tollwut Immunglobulin

Reduziertes i.m. Schema (2-1-1)1 Dosis i.m. (1.0 oder 0.5 ml) in den Deltoideus

8-seitiges i.d. Schema (8-0-4-0-1-1)0.1 ml i.d. pro Injektonsstelle

1111 2222

3333

Essen Zagreb

Thai Red Cross 8-site ID4444

WHO empfohlene postexpositionelle Rabiesprophylaxe

Adaptiert nach: WHO Expert Committee on Rabies, 8th report, Geneva 1992

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Wirksamkeit postexpositionell

Survivalrate

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100% ÜberlebenIn allen Studien war PCECV effektiv in der Tollwutprävention

• Flavivirus (wie Dengue, FSME, WNV, JEV u.v.a)

• Übertragung: Stechmücken der Gattung AEDES

• sylvatischer Zyklus: Viruszirkulation in Affenpopulationen, Nagern und Beuteltieren

• urbaner Zyklus: MENSCHEN (selten)

• Inkubationszeit: 3–6 Tage

• Klinik: akuter Beginn Fieber (39–40 °C), Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Nasenbluten, relative Bradykardie 3-4 Tage

• bei 15% setzt danach die „toxische Phase“ ein: relative Bradykardie, Blutungen (Rachenraum, GI-Trakt, Haut und anderen Organen), Ikterus meist nicht im Vordergrund, Nieren und ZNS-Beteiligung mögl. - Letalität bei 50%

GelbfieberAedes aegypti vectorbase.org

Modifiziert nach Whitehead, Nature Reviews Microbiology, 2007

Afrikanische Gelbfiebergebietesüdlich der Sahara zwischen 15° nördlicher und ca. 10° südlicher Breite

1Yellow fever (YF) vaccination is generally not recommended in areas where there is low potential for YF virus exposure. However, vaccination might be considered for a small subset of travelers

to these areas who are at increased risk for exposure to YF virus because of prolonged travel, heavy exposure to mosquitoes, or inability to avoid mosquito bites. Consideration for vaccination of

any traveler must take into account the traveler’s risk of being infected with YF virus, country entry requirements, and individual risk factors for serious vaccine-associated adverse events (e.g.,

age, immune status).

CDC Yellow book 2014

Südamerikanische Gelbfiebergebietealle Länder zwischen 15° nördlicher und 40° südlicher Breite (=Amazonien)

CDC Yellow book 2014

17

Gelbfieber Risiko für Reisende

Risiko abhängig von Reisedestination, -dauer, Jahreszeit, aktueller Epidemiolog. Situation, Aktivitäten...

- Zw. 1970 – 2010: 9 Fälle in ungeimpften Reisenden aus den USA und Europa (davon 1 Überlebender)

-Ein Erkrankungsfall in Geimpftem (1988, Spanier in West Afrika)

Geschätztes Risiko für einen ungeimpften Reisenden bei 2-wöchigem Aufenthalt in Endemiegebiet:

-West Afrika: 50 Erkrankungen/ 100 000 (10 Todesfälle/ 100 000)

- Südamerika: 5 Erkrankungen/ 100 000 (1 Todesfälle/ 100 000)

Daten: CDC

Gelbfieberimpfung

• Impfvorschrift im internationalen Reiseverkehr abhängig von der Destination bzw. Reiseroute

• Die Gelbfieberimpfung darf (obwohl der Impfstoff nun in Ö registriert ist) nur an offiziellen, von der WHO genehmigten Impfstellen, durchgeführt werden.

• 17 D Lebendvirusvakzine seit über 70 Jahren in Verwendung– einmalige Impfung s.c.

– Wirkungseintritt nach 10 Tagen

– Internationale Gültigkeitsdauer 10 Jahre

– Schutzdauer wesentlich länger

• > 600 Millionen Impfdosen wurden verabreicht

• Akute fieberhafte Erkrankungen

• Erkrankungen des Immunsystems (angeb. od. erworben); Thymektomien

• Kinder unter vollendetem 1. Lj. (seltene neurolog. Komplikationen beschrieben)

• Hühnereiweissallergie: Vortestung (0,1ml i.d. erforderlich)

• Relative Kontraindikation: Alter (> 60 Lj.)

Gelbfieberimpfung - Kontraindikationen Gelbfieberimpfung: Nebenwirkungen

“klassische” Nebenwirkungen:

• 2-5%: Fieber, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, 5-14 Tage p.v.

• <1/1 Mio Impfungen: akute allergische Reaktion wg. Hühnereiweissallergie

Alter unter 6 Monaten ist bekannter Risikofaktor für“YF vaccine associated neurotropic disease” (YEL-AND)

• Kann 7-21 Tage p.v. auftreten• Zeichen einer Meningitis, Liquorpleozytose, Liquorprotein

erhöht• Inzidenz etwa 1/8 Mio. Impfungen• YF Impfung daher frühestens ab 9. Monat (zwingende

Indikation!) sonst ab 12 Monaten

18

Gelbfieberimpfung: Nebenwirkungen

“YF vaccine-associated acute viscerotropic disease – YEL-AVD”

Rund drei Dutzend Fälle dokumentiert, davon 2/3 sehrwahrscheinlich vakzinebedingt

Fieberhaftes Multiorganversagen• 2-5 Tage p.v. • Hauptsymptome: Fieber, Myalgien, Arthralgien,

Leberenzyme und Bilirubin erhöht, Thrombopenie, DIC, Lymphopenie, Rhabdomyolyse, Hypotension, Oligurie

• Alle Fälle bei YF-Erstimpfung• Surveillance sicher inkomplett• Alter als einziger gesicherter Risikoparameter (und

Thymuserkrankungen)

YF-AEFI (Adverse events following immunisation)während Massenimpfung in Argentinien, Brasilien & Paraguay, 2008-2009

• 1,943.000 Dosen 17 DD YF Vakzine von 1.1.2008-31.1.2009• 165 AEFI reports (84,9/1,000.000);

– 49 „vaccine related“

• 35 SAE reports (18/1,000.000); • 24 „related“ (12,3/1,000.000)

• 9 „inconclusive“• 2 „coincidental“

– 80% männl. – 50% aller SAE‘s und alle Todesfälle > 50a;

• AVD:– 1 Todesfall definitiv als YEL-AVD (CDC criteria) diagnostiziert (67a):

0,5/1,000.000– 11 weitere als CDC classification level 1,2 und suspected, alle „recovered“:

6/1,000.000

Biscayart et al Vaccine 2014

SAGE Empfehlung

• Auf Grund der derzeit zur Verfügung stehenden Daten ist bei der Impfung von Personen über 60 Jahren Vorsicht angebracht, sofern es sich um Erstimpfungen handelt.

• In jedem Fall soll für diese Personengruppe eine Nutzen-Risiko Abwägung durchgeführt werden, die folgende Kriterien beurteilt:

– Zu erwartendes persönliches YF-Risiko (bereiste Region, Jahreszeit, Expositionsdauer,

Reiseaktivitäten, lokale YF-Transmissinsdaten)

Soll abgewogen werden gegen

– Das Risiko eines AEFI, insbesonders unter Bedachtnahme auf persönliche zusätzliche

– Risikosituationen wie Grundkrankheiten oder Medikationen

Intensivierte mündliche und schriftliche Aufklärung

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf

19

Langzeitimmunität nach Gelbfieberimpfung

• 10 Studien 1954 -2011 publiziert– Insgesamt 622 Geimpfte inkludiert– Davon 293 Reisende– Nachbeobachtungszeitraum: 1 – 60 Jahre, meist 9-15 Jahre– Immunitätstest: alte Studien Mäuseschutzversuch, dann

PRNT als Surrogat

• Resultate bei Reisenden: – 75-100% „geschützt“; Zeitabhängigkeit des AK-Verlustes

nicht augenfällig, doch als Trend erkennbar:– Nur sehr wenige Reisende in Langzeitbeobachtung über 15

Jahren, hier in keiner Studie >90% Seroprotektion nachgewiesen, zumeist um 75%

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf

Impfversager nach Gelbfieberimpfung

• 12 Fälle insgesamt publiziert

• davon bei 4 Impfung unklar, stammen aus 1942 (!!), wurden nicht serologisch verifiziert

• 8 Versager mit guter Impfevidenz seit 1988, letzter Versager 2001– In allen 8 Fällen Gelbfieber als Todesursache verifiziert

– 50% gestorben

– Gelbfieberimpfung lag 2 Tage (nicht wertbar!) bis 5 Jahre zurück

• Kein einziger Impfversager nach 10 und mehr Jahren

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf

SAGE recommendation –kein Booster

„Auf Grund der derzeitigen Datenlage scheint eine Gelbfieberimpfung einen LEBENSLANGEN Schutz gegen Gelbfieber zu induzieren. Demnach ist eine Auffrischung der Gelbfieberimpfung zur Aufrechterhaltung der Immunität nicht nötig. Weitere Daten zur Bestimmung der Schutzdauer bei bestimmten Personengruppen, die eine suboptimale Immunantwort nach nur einer Dosis haben könnten sind nötig, insbesondere, ob diese durch eine Booster-Dosis profitieren könnten.“

Internationale Impfvorschrift beachten!

http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf

20

Jap. Enzephalitis Virus

Flavivirus

Virusreservoir und Amplifikationswirte:

– Schweine und (Wasser)vögel– Mensch und Pferd: Fehlwirt

keine signifikante Virämie

Übertragung: Stechmücken der Gattung Culex spp.

Reisfeldmücke: Culex tritaeniorhynchus (nachtaktiv)

Keine direkte Mensch zu Mensch Übertragung

http://fr.academic.ru/dic.nsf/frwiki/475066

Verbreitung von JEV

Inzidenz: 40/100.000 pro Jahr in Endemiegebieten (überwiegend Kinder)

35.000-50.000 Fälle/Jahr mit ca. 15.000 Todesfällen/Jahr

CDC Yellow book 2014

JE-Übertragung

• überwiegende Übertragung in ländlichen Gebieten mit Reisanbau, Sumpfgebiete, jedoch auch (peri)urban möglich

• Übertragungen

– in gemäßigten Klimazonen saisonal

– in subtropisch-tropischen Regionen regional ganzjährigHäufigkeitsgipfel während Monsunzeit

• Epidemien (besonders in Indien: Bihar, Uttar Pradesh, Maharashtra, vereinzelte Fälle auch in Delhi)

JE-Krankheitsbild

Inkubationszeit: 5-15 Tage (~10 Tage)

Meist asymptomatisch

< 1% der Infizierten symptomatisch:

- milder, grippeähnlicher Verlauf möglich

- aseptische Meningitis

- Meningoenzephalitis mit Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Meningismus, Photophobie, Verwirrtheit, verändertes Verhalten, fokal neurologische Defizite, Parkinsonsyndrom, Paresen, Krampfanfälle, Koma

- Ca. 30% vollständige Genesung

- in ca. 30% bleibende neurologische, kognitive bzw. psychiatrische Schäden

- Letalität: 30-50% (bes. bei älteren Personen)Adaptiert nach Referenzen 1-8

1. Grossman RA et al. Am J Epidemiol 1973; 98: 133-149. 2. Southam CM. J Infect Dis 1956; 99: 163-169. 3. Umenai T et al. Bull World Health Organ 1985; 63: 625-631. 4. Burke DS et al. Am J Trop Med Hyg 1985; 34: 1203-1210. 5. Hoke

CH et al. J Infect Dis 1992; 165: 631-637. 6. Schneider RJ et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1974; 5: 560-568. 7. Simpson T & Meiklejohn G. Am J Trop Med Hyg 1947; 27: 727-731.

21

JE-Risiko für den Reisenden

55 publizierte JE-Erkrankungsfälle bei Reisenden, Expatriates und Soldaten zwischen 1973 – 2008

– leichte Zunahme der Fälle in den letzten Jahren– 53% Männer

– 60% Touristen inkl. VFR (16% Expatriates, 11% Soldaten)

Reisebedingungen: 65% ≥ 1 Monat– 23 % (N = 3) ländliche Gebiete– 46% (N = 6) nur in Küsten- oder nicht ländl.

Gebieten, jedoch Tagesausflüge in Nationalparks etc.

• Letalität 18%• Folgeschäden bei 44%

Geschätzte Inzidenz < 1/ 1Mio in Reisenden

Buhl et al., Journal of Travel Medicine 2009; Vol. 16 (Issue 3): 217–219

JE-Empfehlung (Burchard et al, 2009)

• Anzuraten:

– Expatriates

– Wiederholt in Endemiegebiete Reisende (kumulatives Risiko)

– Langzeitaufenthalt

– Individualreisende mit Aufenthalt in ländlichen Gebieten

– Reisende, die Maximalschutz wünschen

• Zu diskutieren:

– Alle anderen Reisenden in endemische Gebiete mit potentieller Exposition und zusätzlich:

– Öfterem Aufenthalt „outdoors“

– Personen < 50 und unter 10 Jahren

– Chronisch Kranke, bes. auch solche mit Immunmodulation oder –suppression

– Schwangere (Nutzen-Risiko Abwägung)

Japan Encephalitis: Dilemma

• Krankheit weit in Asien verbreitet (potentielles Risiko hoch!)

• Bei Reisenden aber sehr selten (aktuelles Risiko klein)

– Inzidenz 1/1,000.000 Reisende nach Asien

– Risikovarianz zwischen 1/5000 – 1/20.000 in Reisfeldanbaugebieten (wo Reisende selten nächtigen..)

– Rechnerisches Risiko (Shlim&Solomon, 2002) ~ 1/10.000 pro Aufenthalt in hochendemischem Gebiet (vgl.FSME!!!)

– Saisonale und regionale epidem.Schwankungen

• Schwerer klinischer Verlauf

• Jetzige Impfstoffe aber ausgezeichnet verträglich und wirksam

Shlim, CID, 2002

JEV - Impfstoffe

JE-VAX® IC51 (Ixiaro ®)Virus Seed Virulent (Beijing, Nakajama) Attenuated (SA14-14-2)

Virus Growth Mouse Brains Vero Cells

Stabilizers Porcine Gelatin None

Adjuvant None Alum

Preservative Thimerosal None

Formulation Lyophilized Liquid

Format Vials Ready-to-Use Syringe

Vaccination Schedule 3-Dose: 0-7-28 2-Dose: 0-28

22

Der kurzentschlossene Reisende

Dubischar-Kastner et al, CISTM11 Budapest 2009

Seroprotektion nach verschiedenen Impfschemata

d0, 28

d0, 0

d0

JE – Impfung mit IXIARO®Zulassung für Erwachsene in Ö seit 2009

• JE-Virusstammes SA14-14-2• in Verozellen gezüchtet• gereinigter inaktivierter Impfstoff attenuiert• mit Aluminiumhydroxid adjuviert

Seit 2013 zugelassen ab 2. Lebensmonat– 2 Lm- 3 Lj: 0,25 ml – > 3 Lj: 0,5 ml

Impfschema: 0 - 28 TageBooster nach 12 - 24 Monaten bei Erwachsenen – danach? Bei Kindern?

Gute Verträglichkeit Bei Kindern unter 3 Jahren in ca. 30% Fieber lokale Nebenwirkungen mit anderen adjuvierten Totimpfstoffen vergleichbar

JE – Impfung mit IXIARO®

Auffrischung von zuvor mit JE-Vax grundimmunisierten Personen

• 1 Dosis IXIARO® bewirkt Boosterantwort

• Schutzdauer nach Booster? Für mind. 2 Jahre: Erra et at., Vaccine 2013

• Zeitabstand zu Boosterimpfung von 6-8 Jahren unkritisch, danach tritt Streuung auf

Woolpert et al., Vaccine (2012)

MeningokokkenNeisseria meningitidis Serogruppen Verteilung weltweit Referenzen 2006 - 2008

1. Public Health Agency of Canada. Canada Communicable Disease Report (CCDR). June 2007;33:1-15; 2. CDC. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Neisseria meningitidis, 2007; 3. Ines Agudelo CI, et al. Emerg Infect Dis. 2008;14:990-991; 4. Ciccone FH, et al. BEPA. 2006;3:7-12; 5. Chiavetta L, et al. Revista Argentina de Microbiologia. 2007;39:21-27; 6. EU-IBIS Network. Serogroup analysis: 2006. www.euibis.org; 7. Nicolas P, et al. J Clin Microbiol. 2005;43:5129-5135; 8. Coulson GB, et al; Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa. Emerg Infect Dis. 2007;13: 273-281; 9. Chiou CS, et al. BMC Infect Dis. 2006;6:25; 10. Takahashi H, et al. J Med Microbiol. 2004;53:657-662; 11. Australian Meningococcal Surveillance Programme. CDI. 2007;31:185-193; 12. Martin D, et al. Wellington, New Zealand: Ministry of Health; 2007.

CANADA1

USA2

EUROPE6

COLOMBIA3

BRAZIL4

ARGENTINA5SOUTH AFRICA8

AFRICAN MENINGITIS

BELT7

JAPAN10

TAIWAN9

AUSTRALIA11 NEWZEALAND12

Serogruppe nicht gruppierbarYW-

135B CA X

21%53%

25%

29%37%

40%50%23%

71%

67%20%

77%

15%

17%

78%

41%

21% 23%

50%35%

57%21%

80%11%

82%

23

Infektionsrisiko (Inzidenz) je nach Umgebungssituation

Wilder-Smith A, 2008 Travel Med Inf Dis, 6:182

Meningitis-Gürtel in Afrika

Epidemien in regelmäßigenAbständen (alle 10-15 Jahre);

Serogruppe A:Inzidenz: >800/100.000April 2009: Nigeria mit 56.000

Fällen und 1.900 Todesfällen;Betroffene Regionen außerhalb

des Gürtels: Burundi, Rwanda,Tanzania, Niger

Serogruppe W-135:2007/08 vereinzelte Fälle in

ZentralafrikaFrühjahr 2009: Epidemiewelle

im Tschad

Serogruppe X: new emerging problem in Niger!

Indikation Meningokokkenimpfung

• Reisende in aktuelle Epidemiegebiete

• Reisende in den Menigitisgürtel Afrikas, v.a. während der Trockenzeit bei längerdauerndem Aufethalt und engem Kontakt zur Bevölkerung

• Reisende nach Mekka während der Hajj(Pflichtimpfung!)

24

Quadrivalente Impfstoffe ACW135Y

Mencevax ACWY unkonjugiert

Menactra ACYW135 conjugiert an

Di-Toxoid; seit 2005 in US lizensiert,in Europa nicht erhältlich;

15 Mio Impfdosen – 25 GBS Fälle bei 11-19 J.

Konjugatimpfstoffe; Zulassung Menveo ab 2.LJ, Nimenrix ab 1.LJ

Konjugatimpfstoffe – am Beispiel Menveo®

• Isolierung der Polysaccharide aus der Kapsel von Neisseria meningitidis 1

• Konjugation der Polysaccharide an ein Trägerprotein, zB CRM 1971

1.Harrison. Clin Microbiol Rev 2006;19:142-64; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al.N Engl J Med 2001;344:1378-88; 4. Ravenscroft et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of MeningococcalDisease. 2006:chapter 17.

Konjugation an den Träger 4

carriercarrier

PolysaccharidKapsel3

N. meningitidis2 Impfstoff

Unterschied Polysaccharidimpstoff vs Konjugatimpfstoff

Harrison. Clin Microbiol Rev 2006;19:142-64

EigenschaftPolysaccharid -

Impfstoff

Konjugat-

Impfstoff

Wirksam in Säuglingen und Kleinkindern Nein Ja

Ausbildung eines Immungedächtnisses (Memory) Nein Ja

Verlängerte Schutzdauer Nein Ja

Boostermöglichkeit Nein Ja

Reduktion der Trägerrate Nein Ja

Aufbau von Herdenimmunität Nein Ja

‘Hyporesponsiveness’

(verminderte Immunantwort bei wiederholter

Impfung/Boosterung)

Ja Nein

Typhus abdominalis

Globale Endemizität

Crump et al 5/2004, WHO Bulletin

25

Typhus abdominalis

Globale Endemizität

Seit Jahresbeginn 2015: Ausbruch in Kampala/Uganda >1940 klinische Fälle

Typhus importiert in die Schweizpro 100,000 Reisende (1993-2002)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

S-Asia SE-Asia Africa S-

America

Europe

Cases

14.7

1.14 1.442.38

0.02

TYPHUSTYPHUSTYPHUSTYPHUS----STICHIMPFUNGSTICHIMPFUNGSTICHIMPFUNGSTICHIMPFUNGTyphimTyphimTyphimTyphim----ViViViVi////TypherixTypherixTypherixTypherix

• gereinigtes Vi-KAPSELPOLY-SACCHARID von S. typhi (0,025mg); NICHT KONJUGIERT

• Konservierungsmittel: PHENOL

• Einzelimpfung

• 3 Jahre Schutz

• Schutzrate ~ 70%

• Konjugatvakzine derzeit in klinischer Entwicklung (in ersten Studien > 95% Schutz)

• Caveat: reine Polysaccharidimpfung führt bei wiederholerVerabreichung zur „hyporesponsiveness“, d.h. zu absinkender Immunantwort

• HEPATYRIX (GSK)

1440 EU Hep.A Virus-Ag

25mcg Ty-Vi Polysaccharidantigen

Fertige Injektionslösung

i.m. Applikation

• VIATIM (AVENTIS)

160 „antigen units“ Hepatitis A Virus-Ag

25mcg Ty-Vi Polysaccharidantigen

„dual-chamber“ Fertigspritze (Mischung beim Injektionsvorgang)

i.m. Applikation

Hepatitis A/Typhus Kombinationen

26

Hepatitis A/Typhus Kombinationen

• Sinnvoll, weil:- überschneidende Endemiegebiete- ähnliche Übertragung- ähnliches Risikoprofil- komfortabler (compliancefördernd)

• Problematisch, weil:- konzeptionell unterschiedliche Vakzinen- unterschiedlich wirksame Impfstoffe

Typhus-Vi-Konjugatvakzinen

Bhutta_Lancet Inf Dis_2014

• Phase II Studie

• Indien/Pakistan und Philippinen (n=320)

• 6-8 Wo; 9-12 Mo; 24-59 Mo; 18-45 J

• Impfung mit Vi-CRM197 immunogen und sicher

?

- Kein Effekt d. Boosterimpfung

- Ak-Abfall nach 6 Monaten

- Afrika/Amerika

• Vietnam

• 2-5 jährige Kinder (n=301)

• Impfung mit Vi-rEPA (rekombinantes Exoprotein A von Pseudomonas

aeruginosa immunogen und sicher

Typhus-Vi-Konjugatvakzine TYPHUSTYPHUSTYPHUSTYPHUS----SCHLUCKIMPFUNGSCHLUCKIMPFUNGSCHLUCKIMPFUNGSCHLUCKIMPFUNG

VivotifVivotifVivotifVivotif////TyphoralTyphoralTyphoralTyphoral LLLL

• Lebendvakzine

• GALAKTOSE-EPIMERASE defiziente S.typhi 21a

• Erzeugt v.a. lokale sIgA Immunität im Darm

• Magensaftresistene Kapseln oder gepufferte Trinklösung

• Schutzeintritt etwa 1 Wo nach 3.Gabe (USA: 4 Gaben!)

• Schutzdauer unklar (1-5 Jahre)

• Schutzrate sehr unterschiedlich beurteilt

• Interaktion mit div. Malariamedikamenten und Antibiotika

Crucell.com

27

Generell:

Typhusvakzinen sind bei entsprechender

Nahrungsmittelhygiene weitgehend entbehrlich