Research Collection

Doctoral Thesis

Untersuchungen über Homologe des Novocains undoffenkettigen Tropins

Author(s): Obrist, Werner

Publication Date: 1926

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000103791

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ETH Library

Diss. E T H '. V\^ %

Untersuchungenüber

Homologe des Novocains und

offenkettigen Tropins

Von der

Eidgenössischen Technischen Hochschule

in Zürich

zur Erlangung der

Würde eines Doktors der technischen Wissenschaften

genehmigte

Promotionsarbeit

vorgelegt von

Werner Obrist—-^ ^^

aus Ryniken <Aargau>

Referent : Herr Prof. Dr. H. StaudingerKorreferent : Herr Prof. Dr. R. E d e r

Nr. 479

<•>- -o—««s» —

AARBURG 1926

Buchdruckerei Aug Humm

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ii

Meinen lieben Eltern.

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Ich spreche an dieser Stelle meinem hochverehrten Lehrer,

Herrn Prof. Dr. H. Staudinger,

für seine unermüdliche Unterstützung den besten Dank aus.

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Theoretischer Teil.

In der synthetischen Arzneimittelchemie trat seit langem die

Tatsache in den Vordergrund, daß besonders ungesättigte Gruppenbei Arzneimitteln ganz spezielle physiologische Wirksamkeit her¬

vorrufen. Dieser Umstand bewirkte, daß eine Reihe von Forschern,

wovon hauptsächlich Braun1, Kamm2 u.a. zu nennen sind,sich mit der näheren Bearbeitung der Frage beschäftigten. Das

Resultat war die Feststellung, daß folgende organische Reste auf¬

fallend analoge pharmakologische Wirkung ausüben:

CH - CH

II IIAllv! R-Ctt.—CH— CHi' Benzyl R-ChL-CH CH

I ICH =CH

Styryl R CH.. CH-^CH / ~7 " Furomethyl R — CH-.—C =-CH

O

IC~=CH

Dieses ausgesprochene Verhalten scheint im Zusammenhang zu

stehen mit der Stellung der Doppelbindung im ß, y - Abstand

vom substituierten Reste, die, wie Braun, Staudinger und

Rheiners gezeigt haben, eine ausgesprochene Beweglichkeitdes ganzen Restes bedingt.

Im hiesigen Laboratorium wurden vor einiger Zeit eine Reihe

von Präparaten mit ungesättigten Gruppen, speziell Homologedes sog. „offenkettigen Tropins" hergestellt und auf ihre

1 B. 51, 79/ 54, 201,• 55, 35 36,- 56, 538.

- Journ. Am. Soc. 42, 1030 <1920>.3 Diss. Rheiner 1924 Zürich, Helv. chim. acta VII. 23 ff.

8 —

physiologische Wirksamkeit untersucht. Es stellte sich heraus, daß

das nächste Homologe der Benzylgruppe, die w - Phenylaethyl-

gruppe <( )>— CH2—CH2 im allgemeinen den größten Einfluß

auf den Effekt des betreffenden Arzneimittels ausübt. Diese Tat¬

sache steht mit den oben angeführten Gesetzmäßigkeiten deshalb

im Gegensatz, weil hier die Doppelbindung in y, 5 - Stellung zum

substituierten Reste steht. Dieser Widerspruch gab den Anstoß

zu den nachfolgenden Arbeiten, worin wir den Einfluß der Sub-

stituenten erstens bei Homologen des Novocaines, dann bei

jenen des offenkettigen Tropins untersuchten.

Zur Erzeugung des lokalanaesthetischen Effektes sind erfah¬

rungsgemäß einmal die Ringsysteme des Ecgonins, Tropins und

verwandter Körper notwendig ; in demselben Sinne wirken ferner

aliphatische Alkamine1 und vor allem auch Ester der Benzoe-

söure2 und deren Derivate. Fourneau1 sieht als Träger dieser

Eigenschaften hauptsächlich die folgenden an:

1. Eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.2. Eine tertiäre Alkoholgruppe.3. Veresterung mit einer aromatischen Säure2.

Ein Optimum in den verlangten Hinsichten stellte dann das

von Einhorn und Uhlfelder3 hergestellte NOVOCAIN dar,

das die Formel besitzt:

O

,

I!

NH2 <( )>C - O CH2 CH2 N <CH2 CH,>2 • HCl <I.)

Dessen physiologisches Verhalten erklärt sich demnach aus:

1. Es ist ein primärer Aminoalkohol mit sekundärer Aminogruppe,2. Es ist ein Ester der Benzoesäure.

Die Alkoholgruppe braucht durchaus nicht tertiär zu sein. Es

besteht nun die Möglichkeit, einerseits die Säurekomponente,anderseits den Alkohol und drittens die basische Gruppe zu vari¬

ieren, um deren Einfluß auf den Wirkungsgrad genau verfolgen

1 Cr. 138, 766,- Journ. Pharm. Chim. 20, 481,- C. 1904, 1, 1196.* Die Entdeckung dieser Gesetzmäßigkeit stammt von Einhorn und

Heintz <A.311, 26, 154/ 325, 305,- 359, 145,- Münchener med. Wochenschrift

34, 931 <1897>.3 A. 371, 125/ D. med. Wochenschrift 1905, No. 42.

— 9 —

zu können. Dies ist ein Weg, den schon I. v. Braun1 eingeschla¬

gen hat, indem er die mannigfaltigsten Komponenten unter sich

kombinierte. So kam er zu dem Ergebnis, daß

1. Ester der Benzoesäure erzeugen lokale Anästhesie, jene der

Tropasäure wirken meist mydriatisch.2. Derivate von y - Alkaminen wirken stärker als solche von

ß - Alkaminen.

3. Der pharmakologische Wert des basischen Restes ist durch

die angeführte Konstitution bedingt.In dieser Arbeit setzten wir uns zum Ziel, einmal den Ein¬

fluß der Substitution der Aminogruppe im p - Amidobenzoylätha-nolester zu konstatieren; es handelte sich weiter darum, die

Wirkung derselben Körper zu verfolgen, wenn in der Säure¬

komponente die Aminogruppe fehlte. Wir wählten daher die

folgenden Derivate:

/-- \CHs\ >

<II> NHî{ ^COOClh CH» N z:ZCH» < >

x

CH» CH,(III) NI I» )COO CH» CH» N

N

CHs\__ >

„ ,

CH» CH,<IV> NH» ( > C O O CH» CH2 N , _x/

CH2 CH2 \ >

CH? CH? ( ><V> NHz / > C O O CH2 CI h N ;

CH» CH2 <( >

CH-/ x

<VI> / >COOCH»CHl-N"

x— '

CH-'

_

, _

CH= CH

<VH>.

> C O O CH; CH» N ,

CH» /

CH» CH,

<VIII> ( ) C O O CH» CH» N . -

wCH» CH»

./

1 B. 55, 1666,- 52, 2011.

10 -

H

<IX) NHl.'

} C O O CH; CH2 N/-—

CH* \ _

/

H

<X> NH2 / C O O CHï CH2 N

CH? CH2 ^

_ _

/

Für die Darstellung dieser Klasse von Novocainhomologen

waren uns die Arbeiten von Einhorn1, Fourneau2 u. a. weg¬

leitend. Wir verweisen auî die in der zahlreichen Patentliteratur

angegebenen Anhaltspunkte. Nähere Angaben finden sich im

Versuchsteil.

Die pharmakologische Prüfung3 ergab die folgenden Resul¬

tate: Die Substitution im basischen Rest der Diaethyl- durch

die Dibenzylgruppe liefert ein Derivat, das nicht die erwartete

physiologische Wirksamkeit zeigt. Es mag dies allerdings zum

Teil auch mit der äußerst geringen Wasserlöslichkeit zusammen¬

hängen, die eine vergleichende Prüfung erschwert. Es gelingtauch nur in der Wärme, maximal l%0ige Lösungen herzustellen.

Wird in der Aminogruppe des Novocains die Aethyl-Benzyl-

gruppe eingeführt, so resultiert ein Präparat, das etwas besser,

aber doch schwach wirkt. Bei beiden Körpern besteht zudem

eine ziemlich erhebliche Giftigkeit, und Haemolyse tritt schon

in den wirkenden Minimalkonzentrationen auf.

Der Ersatz durch den Phenyläthylrest bewirkt gegenüber dem

gewöhnlichen Novocain keine Steigerung des Anästhesierungs-

vermögens. Der Effekt ist aber bedeutend stärker als bei den

soeben angeführten Produkten.

Die Synthese des Di-w-Phenylaethylamino-Novocains wurde

experimenteller Schwierigkeiten wegen nicht zu Ende geführt.Trotzdem aber genügt das Resultat, um zu zeigen, daß hier die

w - Phenyläthylgruppe stärker wirkt als die Benzylgruppe. Die

Giftigkeit ist auch hier ziemlich groß.Durch Herrn cand. ing. ehem. Jakl4 wurde im hiesigen Insti¬

tut das Homologe mit dem Diallylrest dargestellt, welches, wie

sich unterdessen herausstellte, soeben in Amerika patentiert5

rA. 371, 131/ B. 43, 2005.2 C. r. 138, I. 766. Journ. Pharm. Chim, 20, 4811 ausgeführt durch die Ges. für ehem. Industrie Basel, was hier bestens verdankt sei* Diplomarbeit 1923.' U. S. A. Pat. 1 388 573.

— 11 —

worden war. Die Prüfung ergab, daß dieser Körper als Anaesthe-

tikum ähnliche Eigenschaften hat wie Cocain.

Die Verbindungen mit einem unsubstituierten Benzoesäure-

rest verhalten sich ganz regelmäßig, d. h. ihre Wirkung ist all¬

gemein schwächer als die der p -Amidobenzoesäureester. Durch

wechselnde Substitution im basischen Teil erhält man also wie¬

der dieselben Gesetzmäßigkeiten, wie oben beschrieben.

Der Hauptteil dieser Arbeit befaßt sich mit den Derivaten

des sog. „offenkettigen Tropins", dem 2,6-Dimethyl-4-oxypiperidin von der Formel:

CH; - CH- CHs

! 1

<XI> CH, — N C H O H

I I

CH, —CH—CH2

Die Synthese dieser Verbindung wurde von Reichstein1

ausgeführt, da es nahelag, dem Tropin ähnlich gebaute Körperauf ihre pharmakologische Wirksamkeit hin zu untersuchen.

Schon vor 40 Jahren erkannte Emil Fischer2 den Zusam¬

menhang zwischen den Eigenschaften des Tropins und jenen des

Triacetonalkamins. Weitere Beispiele aus diesem Gebiete stellen

die zyklischen Acetonbasen von Heintz:>> dar, deren Reduktions¬

produkte zum Teil in der pharmakologischen Chemie große Be¬

deutung erlangten; wir erwähnen Eucain.4, Euphthalm^n5,Mydriasin6 u.a. In neuerer Zeit hat Emmert7 mit seinen

Mitarbeitern eine Anzahl Homologe des nicht methylierten Oxy-

piperidins hergestellt und zwar durch Reduktion der dazugehö¬rigen Pyridone.

1 Diss. Zürich 1924.2 B. 16, 1604.

3 A. 178, 305 198, 69 uaO.4 Eucain A (Merh'ng), D. R.P. 90245,- Eucain B, A. 417, 175,- D.R.P.

90069 und 97676.5 Harries, A. 296, 333,- 417, 174,- B. 31, 665,s Fränkel, Arzneimittelsynthese.7 B. 48, 687,- D. R. P. 292456.

— 12 —

Im hiesigen Institut wurden in letzter Zeit nach den Emmert-

schen Methoden die folgenden N - substituierten Oxypiperidinedargestellt :

! l__

I IR : CH, — N CH.-CH, -N ( >-N ( >CH2CH,N

!"

i I I

<xn> <xrn> <xiv> <xv>

Dabei zeigte es sich, daß die Benzoesäureester dieser Derivate

viel schwächer wirksam sind als jene der 2,6 - dimethyliertenOxypiperidine. Es sind also die beiden Methylgruppen, die das

Oxypiperidin tropinähnlich machen, von Bedeutung.Die Herstellung des offenkettigen Tropins geschieht einmal

nach der erwähnten Methode von Emmert, dann nach Reichstein

durch Umsetzen des reaktionsfähigen Allylbromides zum Diallyl-karbinol, Anlagern von Bromwasserstoff zum Dibromheptanol-ester und Ringschluß mit einer Base zum Piperidinderivat :

CHs^CH - CH2 Br CH2= CH— CH>

!

-|-2Zn f HCOOCjH,-| 2CcH6COC( > CHOCOQH.

CH2 --= CH - CH> Br CH2= CH - CH2 <XVI

CH,-CHBr-CH2 CH,—CH — CH2! 'II

2 HBr CHOCOQ.H, 2CH3NH, CH3- N CHOCOCGH,*-

I ^11'CH—CHBr-CH, CH,— CH - CH,

<XVII) <XVHI>

Benzoesäureester des offenkett. Tropins.

Wir haben nach diesem Verfahren gearbeitet.

Unsere Aufgabe bestand nun einmal darin, die Isomeriever-

hältnisse und ehem. Trennungsmöglichkeiten sowohl bei den

Zwischenprodukten wie bei den Tropinbasen selbst zu verfolgen.Bei der Darstellung der ersten Stufe, des Dibromheptanol-

esters, sind theoretisch eine ganze Reihe von Einwirkungspro¬dukten möglich. Man erhält tatsächlich ein flüssiges Gemisch einer

Anzahl Isomerer. In erster Linie ist vorauszusehen, daß außer

der normalen Anlagerung von Bromwasserstoff an die beiden

Doppelbindungen durch Austausch gegen die Hydroxylgruppe

— 13 —

auch ein Tribromid sich bilden kann. Daß solche höher bromierte

Produkte nicht entstehen, wurde durch die vorgenommenen Ana¬

lysen der Ester eindeutig bewiesen.

Ferner wird sich neben dem aus Analogiegründen zur Haupt¬sache sicher zu erwartenden 2,6-dibromierten Ester auch ein

gewisser Anteil an 1,7- oder gemischt substituiertem Dihydro-bromid bilden, wie die folgenden Formeln erläutern:

CH,—CHBr —CH, CH.Br —CH—CH2 CH,Br — CH,- CH2I I "ICHO-R CHO-R CHO-R

I ! I

CH,—CHBr-CHs CH2Br-CH2-CH, CH—CHBr—CH,

2,6 1,7 1,6

Ein Urteil kann durch quantitatives Verfolgen der Ausbeuten der

aus diesem Isomerengemisch erhaltenen Oxypiperidinbasen ge¬

wonnen werden. Dieselben betrugen nun maximal 60 % der

Theorie, sodaß mit Sicherheit auf ein Vorwiegen des 2,6-dibrom-

hydrates geschlossen werden kann, weil ja der Ringschluß nie

quantitativ verläuft.

Endlich sind durch das Vorhandensein von drei asymmet¬rischen Kohlenstoffatomen noch entsprechende Stereoisomere

möglich. Ihre Konfiguration erklärt sich aus den nachstehenden

Bildern :

CH, OH CH, CH CH, CH, OH

i 1 1 i,

1 i 1,

OH CH,

«. ß. y.

Reichstein stellte aus dem flüssigen Gemisch des Dibromhept-anolacetates eine einheitliche feste Modifikation her, die dann im

Verlaufe seiner Arbeit und unter der Mitwirkung von Seidel1,

Coenen2 u. a. als die a-Form erkannt wurde. Das verbleibende

Isomerengemenge zu trennen, war nicht möglich. Später gelanges Seidel, dieselbe a - Form in ähnlicher Weise beim Dibromhep-tanol-Benzoat abzuscheiden. Auch hier konnte aus den Mutter¬

laugen nichts Einheitliches mehr gewonnen werden.

1 Lab, Prof. Staudinger,2

Diplomarbeit 1922.

— 14

Besonderes Augenmerk richteten wir auf die Reinigung des

Dibromheptanolacetates und -Benzoates. Nach der Ausscheidungder Hauptmenge der festen a-Form beim Acetat nach Reich¬

stein, beim Benzoat nach Seidel werden die Mutterlaugen im

Vacuum, besser noch im Hochvacuum fraktioniert. Während das

Acetat sich sofort sehr leicht analysenrein herstellen läßt, tritt

beim Benzoat immer zu Beginn der Destillation starke Abspal¬

tung von Benzoesäure auf. Durch sorgfältiges Arbeiten erhält

man indessen ziemlich gute Ausbeuten eines Produktes, dessen

Bromgehalt recht gut stimmt. Beide Ester sieden innerhalb enger

Temperaturgrenzen, doch so, daß nicht mit Sicherheit entschie¬

den werden kann, ob außer Stereoisomeren nicht auch 1,7-bro-mierte Produkte oder Gemische vorliegen. Es mußte jetzt ver¬

sucht werden, eine Trennung von weiteren Isomeren bei den

zugehörigen Basen durchzuführen, da ja die Reaktionsproduktesicher Gemenge aller drei Stereoisomeren darstellten.

Aus dem festen a-Dibromheptanolacatat stellte Reichstein

eine einheitliche a-Base dar, die sich durch kochendes Natrium-

amylat in eine ß-Form umlagern ließ. Diese unterschied sich

in allen Derivaten scharf von der a-Form. Nach der Methode

von Em m er t gewann Coenen eine Base, die mit der ß-Formvon Reichstein übereinstimmte. Zur Konstitutionsaufklärung oxy¬

dierte man die beiden Basen zu den entsprechenden offenkettigenTropinonen, die beide ein vollständig identisches Oxim lieferten.

Das war der Beweis, daß zwei symmetrische Formen vorlagen,d. h. daß diese sich nur durch die Stellung der Hydroxylgruppeunterschieden.

Die noch fehlende y - F o r m wurde darauf von Seidel isoliert,indem sich diese als in absolutem Alkohol-Aether schwerlösliches

Hydrochlorid abscheiden läßt. Das aus der y-Base hergestellteTropinon gab ein Oxim, das sich identisch erwies mit jenem,das Coenen nach der Arbeitsweise von Petrenko-Krischenko1

synthetisierte : Man kondensiert Acetondicarbonsäure mit Methy¬lamin und Acetaldehyd zur entsprechenden Tropinondicarbon-säure, welche nach dem Zerstören der beiden Carboxylgruppenmittels Salzsäure das Tropinon liefert.

1

Erdmann-Journal 1899, 140.

— 15 —

CH,—CHO H,C-COOH CH3-CH-CHCOOH CH3—CH-CH,"I I I

Hr|

'

I I

CH.,NH2 f CO y CH3-N CO HCV CH3—N CO

I 'Il i i

CH,—CHO H.C-COOH CH,—CH—CHCOOH CH3—CH—CH,

Off. kett. Tropinon <X1X>

Das daraus hergestellte Oxim erwies sich als Gemisch von

a, ß - und y-Derivat, welch letzteres sich rein abtrennen läßt und

sich von dem a, ß-Oxim scharf unterscheidet.

Als zweite Aufgabe handelte es sich für uns darum, uns

eingehender mit der Darstellung und Untersuchung der y-Formzu befassen, da über sie noch keine genauen Resultate vorlagen.Da der Versuch bewies, daß dieselbe, wie zu erwarten war,

durch Alkali nicht verändert wird, war damit der Beweis für die

asymmetrische Konstitution erbracht. Diese Form existiert beim

echten Tropin infolge der Brückenbindung nicht.

Gestützt auf diese Eigenschaften versuchten wir im Anschluß

daran, brauchbare Trennungsmethoden für die einzelnen Isomeren

aufzufinden.

Man trennt z. B. den größten Teil an a-Form bereits beim

Dibromheptanolester ab, stellt die Basen her und entfernt aus

deren Gemisch die y-Form nach Seidel. Den Rest behandelt man

mit kochendem Na-Amylat, um alle a-Form umzulagern.Indem man auf diese Weise ein Gemisch von nur ß- und

y-Isomeren erhalten hat, läßt sich hieraus die Trennung durch

die verschiedene Löslichkeit der Bromhydrate bewerkstelligen,während das mit den freien Basen selbst nicht gelingt.

Falls man zur Umsetzung mit Aminen das Dibromheptanol-B e n z o a t gebraucht, scheidet man erst die a-Form daraus ab

und stellt dann das Gemisch der Basen her. Da in diesem Falle

der Benzoesäurerest nur in geringem Umfange abgespalten wird,

so kann man die Trennung direkt mit den Salzen dieses gutdestillierbaren Gemenges durchführen. Es eignen sich hiezu

einerseits die Bromide, anderseits die Pikrate.

Auf solche Art gelingt es, jeden der drei möglichen Isomeren

zu isolieren. Ueber den prozentualen Anteil derselben kann noch

nicht mit Bestimmtheit entschieden werden, doch erscheint es

— 16 —

wahrscheinlich, daß sie ungefähr zu gleichen Teilen gebildetwerden. Die Raumbilder stellen wir uns wie folgt vor:

CH, CH, CH,

L.M, \/ x LH, \ \ \/

OH ckY-

Ein merkwürdiges Bild zeigten die vorgenommenen Prüfun=

gen auf physiologische Wirksamkeit von Estern der Benzoesäure

und Mandelsäure dieser drei stereoisomeren Körper. Da in Ana¬

logie zu den echten Tropinbasen unsere a-Form wegen Labilität

gegenüber Alkali die „tropinähnliche" Form wäre, sollte ihr Man¬

delsäureester nach derselben Voraussetzung eine mydriatische

Wirkung ausüben. Diese Eigenschaft besitzt er aber so wenigwie der Ester der ß-Form. Es erscheint daher umso auffallender,

daß der Mandelsäureester gerade der y-Form mydriatisch wirk¬

sam ist. Die Benzoesäureester aller drei Raumisomeren sind

lokalanaesthetisch stark wirksame Verbindungen, wobei die a-Form

im allgemeinen am meisten hervortritt.

Als weiteres Problem führen wir die Synthese dieser offen-

kettigen Tropinderivate mit wechselnder Substitution am Stick¬

stoffatom des Piperidinkernes durch, um so wie in den Versuchen

mit den Homologen des Novocains den Einfluß des Substituenten

festzustellen. Dabei handelt es sich um folgende Reste:

CHS— C6H5— CGH5CH,— CgHjCH^CHg—

Die physiologische Prüfung ergab Resultate, die, wie im

ersten Teil der Arbeit, teilweise im Einklang, teilweise im Wider¬

spruch zu den angeführten Gesetzmäßigkeiten stehen. Während

das N- Phenylsubstituierte Derivat als Anaesthetikum wertlos ist,

kommt den andern drei Körpern ein starker pharmakologischerEffekt zu.

Die Benzylgruppe liefert ein Tropin, das ungefähr ebenso

stark wirkt wie das gebräuchliche Novocain, währenddem das

korrelate Novocainhomologe selbst bedeutungslos war.

— 17 —

Das N- Methyl-, 2,6-Dimethyl-4-oxypiperidinbenzoat ist lokal-

anästhetisch kräftig wirksam, und zwar ist, wie oben erwähnt

wurde, die reine a-Form die stärkste.

Die größte Steigerung des verlangten Effektes erzielt man

durch Substitution der w-Phenylaethylgruppe am Stickstoff. Sie

ist viel größer, als wie sie in der Novocainreihe beobachtet

wurde. Das Präparat wirkt gut doppelt so stark wie Cocain-

Auch hier steht die a-Form obenan.

Zusammenfassend kann man sagen, daß für anästhetische

Wirksamkeit die Tropinkonfiguration von Bedeutung ist,

da ja die nicht methylierten Oxypiperidine nicht wirken.

Von den untersuchten Substituenten kommt der w-Phenyl-

äthylgruppe der größte Effekt zu; das beweist, daß derselbe nicht

spezifisch mit einer Doppelbindung im ß, y- Abstand vom sub¬

stituierten Reste zusammenhängt. Im Allgemeinen aber sind die

von Braun aufgestellten, früher angeführten Gesetzmäßigkeiten

gültig.

Experimenteller Teil.

Homologe des Novocains.

Wie wir oben anführten, haben wir zur Darstellung dieser

Novocaine uns hauptsächlich an die in den Abhandlungen von

Einhorn1, Fourneau2 u. a. beschriebenen Arbeitsmethoden

gehalten. Umfangreiche Patentangaben3 bringen dazu diese oder

jene Abänderungen, die alle mehr oder weniger den Zweck ver¬

folgen, die Ausbeuteziffern heraufzusetzen. Grundsätzlich möchten

wir folgende Methoden anführen:

a) Man läßt einerseits den p-Nitrobenzoylester des Chlorätha¬

nols mit der Base reagieren und reduziert das Ganze. (Ana¬

log dem D. R. P. 179 627).

NO,C6H4COCI | OHCK.CH.Cl > NO.C1.H4COOCH..CH.,Cl<XV)

Red.

| HNR2—> N02CliH4COOCH.,CH2NR, >- NHX6H,COOCH2CH,.NR2

b) Man stellt primär das Aminoäthanol her, setzt es mit p-Ni-

trobenzoyl-chlorid um und reduziert am Ende. (Etwa wie

D.R. P. 179 627).

NO„C(iH4COC I

OHCH2CH2CI \ HNR2 OHCHäCH,NRä |"

>

Red.

NOaC„H4COOCH2CHaNR, >-MH r „ rnnrH pH NR

NH,C(.H4COCI | OHCH8CH.,NR.. hNM.CH.COOCH.CH.NR,

<XVI>

1 A 311, 26, 154 (1900),- 325, 305 <1902>,- 359, 145 <1908>,- C. r. 138, 766, C. 1904 I. 1196.1 D.R.P. 172 568, 179 627, 180 191, 180 192, 189 335, 194 748, (Fried»

länder VIII, 993 ff.) - U.S.A. Pat. I 388 573 <Kamm ® Volwiler).

— 19

c) Man führt die Reduktion der Nitrogruppe statt am Ende

bereits in einer der Zwischenstufen nach a) oder b) durch,

und stellt das ganze Molekül erst nachträglich zusammen.

(Entsprechend dem D.R.P. 194 748).

Wir haben bald die eine, bald die andere Arbeitsmethode

angewendet, je nachdem es die Umstände erforderten. Unser

hauptsächlichstes Verfahren war jenes nach a). Dies schon aus

dem einfachen Grund, weil die Aufarbeitung der Aminoäthanole

drückend auf die Ausbeute wirkt, indem die Siedepunkte der

Ausgangsbase und der Additionsprodukte eine genaue quantita¬tive Trennung nicht erlauben.

Unsere Tendenz ging dahin, bei den Veresterungen nach

Einhorn im allgemeinen durch Erhöhen der Temperatur die

Reaktionsdauer abzukürzen, was vollkommen gelang, ohne daß

etwa die Ausbeuten zurückgingen. Die wesentlichste Abänderungbestand in der Verwendung eines neutralen Reduktionsmittels

an Stelle der alten Methode mittels Zinnchlorür - Salzsäure, näm¬

lich Aluminiumamalgam l. Abgesehen von der unpraktischen

Aufarbeitung der Reaktionsmasse bei der alten Methode, sind

die Ausbeuten bei diesem neuen Verfahren so hohe, daß es quan¬

titativ genannt werden kann.

Diese Bemerkungen gelten für die Herstellung der Körpervon der Formel II bis VIII. Da uns für das Anästhesierungsver-mögen das Vorhandensein einer sekundären Aminogruppe im

Novocainmolekül von großem Interesse erschien, haben wir auch

Versuche zur Darstellung der beiden Körper IX und X unter¬

nommen. Anfänglich suchten wir die oben angeführten Methoden

auch auf letztere anzuwenden. Dabei machten wir die Erfah¬

rung, daß bei der Kondensation des p-Nitrobenzoylchloräthyl-esters mit dem sekundären Amin eine fast quantitative Esterver¬

drängung stattfindet, auch dann, wenn niedere Reaktionstempe¬

ratur, geringe Basenkonzentration oder Verdünnung mittels eines

Lösungsmittels durchgeführt wird. Aus diesem Grunde haben

wir versucht, folgenden Umweg einzuschlagen:

1 Hans Wislicenus und Ludwig Kaufmann, Ueber die Verwendung von Aiu=

miniumamalgam. B. 28, <2> 1323/ Lieben, Wiener Monatshefte, 16, 228.

— 20 —

Zuerst wird das Aminoäthanol hergestellt aus Aethylenoxydund Base, z. B. Benzylamin :

C6H5CH,NH2 + C2H40 C(iH.-)CH2NHCH2CH2OH <XVII>

Das Aethanolamin wird nitrosiert, damit die sekundäre Amino-

gruppe vor dem Angriff des Benzoylchlorids geschützt ist, dann

verestert und das Ganze reduziert, wobei die NO-Gruppe zer¬

stört wird und Ammoniak entsteht:

Red

NOjCe^COOCHaCHoNNOCRAH,; > NH2C6H5COOCH2CH2NHCH2QH5<XVIII>

Die ersten Schwierigkeiten zeigten sich bereits in der ersten Stufe.

Die Trennung der monosubstituierten von den Di-produkten und

den Ausgangsmaterialien geht sehr schlecht. Bei der Reaktion

zwischen p-Nitrobenzoylchlorid und dem Nitrosoäthanolamin wird

das meiste verseift; die Reduktion verkleinert die Ausbeute auf

ein Minimum, so daß die Produkte nicht weiter bearbeitet wurden.

1. p-NitrobenzoylchloräthanoI (Formel XV).

Dieses Ausgangsmaterial stellten wir nach der von Ein¬

horn' angegebenen Methode her. In Abänderung derselben

wandten wir eine Reaktionstemperatur von 140—145° statt 120°

an, wodurch vor allem die Ausbeute stieg, anderseits die Ver¬

suchsdauer abgekürzt wurde, d. h. bei Ansätzen innerhalb der

Grenzen von Laboratoriumsversuchen beträgt diese 6—8 Stun¬

den. Der Ester wird zu 99% der Theorie erhalten.

Derselbe bildet Nadeln von F. P. 56 °. An Stelle von tief¬

siedendem Petroläther zum Umkristallisieren brauchten wir ge¬wöhnlichen Alkohol, da der Ester in ersterem Lösungsmittel sich

viel zu wenig löst.

2. p-Aminobenzoylchloräthanol (Formel XVI).

Für die Reduktion des p-Nitrobenzoylchloräthylesters geltenebenfalls die Vorschriften von Einhorn1, die wir nur in dem

Sinne abgeändert haben, daß wir die Reaktionstemperatur auf

1 A 371, 133.

— 21 —

45—50° steigen ließen, ohne daß die Ausbeute sich verkleinerte.

Bei der Aufarbeitung des Reduktionsgemisches wird ferner das

Zinn als Hydroxyd, nicht als Sulfid ausgefällt. Letzteres wird

scharf abgesaugt und es folgt eine erschöpfende Extraktion des

Rückstandes im Soxhletapparat, während das Filtrat im Extraktions¬

apparat nach Kutscher-Steudel mittels Aether ausgezogen wird.

Durch diese Aufarbeitungsart kann man die Ausbeuten auf fast

das Doppelte steigern, was folgende kleine Tabelle erläutern

möge :

Ausfällen des Zinns als Hydroxyd und Extr. Ausbeute : 74,5 %

Zinn als Stannit in Lösung gebracht Ausbeute : 40,5 %

Ausfällen als Sulfid Ausbeute : 36,4 %

Die Ausbeuteverschlechterung beruht also auf einer ziemlich

starken Adsorption des Aminoesters durch die Zinniederschläge.Den p-Aminobenzoylchloräthylester erhält man als

weiße Kristallnadeln, die man durch Umkristallisieren aus Alko¬

hol reinigt.F. P. 86°.

3. p-Aminobenzoyldibenzylqminoäthanol (Formel II).

a) Nitrobase.

Man erhitzt z. B. 11,4 g p-Nitrobenzoylchloräthylester mit

10,5 g Dibenzylamin, was den berechneten Mengen der Kompo¬

nenten u. 20 % Ueberschuß an sekundärer Base entspricht, im

Bombenrohr oder Rundkolben während 30 Stunden auf 150°.

Nach dem Erkalten behandelt man den öldurchsetzten Kristall¬

brei erst mit Aether und verdünnter 2n-Sodalösung, wodurch

die bei der Reaktion durch teilweise Verseifung entstandene

p-Nitrobenzoesäure in geringen Mengen (zu 9%) gewonnen wird.

Hierauf wird mittels 2n-Salzsäure der basische Anteil ausgezo¬

gen, wobei ein Teil des salzsauren Salzes der Nitrobase in fester

Form ausfällt.

Durch Alkalischmachen der Chlorhydrate mittels Sodalösungwird ein Gemisch der gesuchten Nitrobase mit Dibenzylamin

erhalten, woraus letzteres durch Abdestillieren im Hochvakuum

— 22 —

zurückgewonnen wird. Ungefähr 20% des Chloräthylesters werden

als neutraler Anteil regeneriert. Die Ausbeute an Nitrobase steigtbis auf 70,5 % der Theorie. Das p-Nitrobenzoyldibenzylamino-äthanol bildet Nadeln, die durch Umkristallisieren aus Aether

und tiefsiedendem Petroläther rein erhalten werden. Der F. P

beträgt 91 °. Leicht löslich in Aceton, Benzol und Chloroform,schwerer in Aether und Petroläther.

N'Bestimmung. 0,3058 g Substanz gaben bei 726 mm und 18" C ein

Volumen von 19,7 cem N._„

C,3H2204N, Ber.: 7,17% N Gef,:'7,22"/« N

Die Base bildet ein schwerlösliches Sulfat, das durch Umkristal¬

lisieren aus heißem Wasser gereinigt wird.

F. P. 202°.

Das Chlorid ist etwas leichter wasserlöslich als das Sulfat.

b) Die Äminobase.

Bei der Reduktion des Nitrokörpers nach der Vorschrift von

Einhorn1, die wir zuerst anwandten, unter der Modifikation,daß infolge der Schwerlöslichkeit des Chlorhydrates der Nitro¬

base so lange bei 50° gerührt werden muß, bis glatte Lösungeintritt, kann die Ausbeute an Äminobase bis 5 5 % d e r T h e o r i e

betragen. Daraufhin machten wir einen Versuch zur Reduktion

unter Verwendung von ätherischem Zinnchlorür nach der allge¬meinen Methode2, wobei wir beobachteten, daß die Ausbeuten

eher schlechter sind. Dagegen ergab die Anwendung des oben

erwähnten Aluminiumamalgams als Reduktionsmittel ein weit

besseres Resultat. Diese letztere Arbeitsweise, die von H. W i s -

licenus & L.Kaufmann3 stammt, wurde später von verschie¬

denen Forschern4 überall da empfohlen, wo es darauf ankommt,in neutraler Lösung reduzieren zu müssen. Das nach der Vor¬

schrift von Wislice nus & Kaufmann3 hergestellte Amalgam,das man jedesmal frisch präpariert, wird angewendet wie folgt:

1 A 371, 134.- Dimroth, B. 40, 2377.3 B 28, 1323,- J.pr. 162, 60.

4 Vgl, Thiele, A 415, 265 <Anm. 2>,

— 23 —

Man löst 15,2 g Nitrobase in 150 ccm gewöhnlichen Aethers

und gibt hiezu in einem Erlenmeyer mit Rückflußkühler 15 g

Aluminiumamalgam. Durch Kühlen mäßigt man die heftig ein¬

setzende Reaktion. Wenn letztere nachzulassen beginnt, setzt

man tropfenweise 1—3 ccm Wasser zu, worauf sie frisch ein¬

setzt. Dann läßt man 6—8 Std. stehen und wärmt am Ende eine

halbe Stunde auf dem Wasserbad auf.

Man filtriert jetzt ab und extrahiert das Aluminiumhydroxyd2 Tage im Soxhlet. Die vereinigten Aetheriösungen werden mit

2n-Schwefelsäure ausgezogen, worauf man die Aminobase nach

den üblichen Methoden in einer Ausbeute von 88,8% erhält.

Das p-Aminobenzoyldibenzylaminoäthanol bildet

farblose Kristalle. Die Base kann durch Umkristallisieren aus

wässerigem Alkohol oder Aceton rein erhalten werden. Sie ist

auch leicht zu reinigen über das Sulfat, das man aus heißem

Wasser umkristallisiert. Der F. P. beträgt scharf 106,5°. Die

Base löst sich sehr leicht in den gebräuchlichen organischenLösungsmitteln mit Ausnahme von Petroläther.

N » B e s t i m m u n g : 0,2017 g Substanz gaben bei 731 mm und 21 ° C ein

Volumen von 14,2 ccm Ni>.

C.,R40,N, Ber.: 7,77% N Gef.: 7,86% N

CILBestimmung. 0,2556 g Substanz lieferten 0,7157 g CO

und 0,1566 g H20Ci(Hi40,N., Ber.. 76,62% C 6,71 % H

Gef.. 76,40°/» C 6,81% H

Salze: Das Chlorid erhält man durch Lösen der Base in ab¬

solutem Benzol und Fällen durch gasförmige wasserfreie Salz¬

säure. Es folgt eine Reinigung durch Umkristallisieren aus

heißem Wasser. Kristallines Pulver vom F. P. 243°.

Das Sulfat ist in Wasser etwas schwerer löslich als das

Chlorid ; es wird in gleicher Weise gereinigt. Es schmilzt unter

Zersetzung bei 251 °. Nach den Analysen ist die Base einsäurig.

Halogenbestimmung des Hydrochlorides.

0,2877 g des Salzes gaben 0,1035 g AgCi,

C„HM0>Na HCl Ber.. 8,93% CI Gef.: 8,89%, CI

— 24 —

4. p-Amlnobenzoyl-Aethylfoenzylaminoäthanol,(Formel III)

a) Aethyibenzylamin.

Das direkte Aethylieren von Benzylamin mittels eines Aethyl-

halogenides führt infolge der großen Reaktionsfähigkeit der letz¬

tern neben dem sekundären Amin zu einem Gemisch von ter¬

tiären und quartären Basen, die ziemlich schwer zu trennen sind,

weil die Siedepunkte zu nahe bei einander liegen. Daher stellten

wir die gesuchte Base nach den Methoden von Hinsberg1,Solonina2 dar. Durch Aethylieren des p-Toluolsulfamidderiva-tes des Benzylamins3 nach einem allgemeinen Verfahren erhält

man das entsprechende tertiäre p-Toluolsulfoäthylbenzylamid.Dieses läßt sich mittels Säure zur entsprechenden sekundären

Base aufspalten.Durch Zusammenbringen von molekularen Mengen von

p-Toluolsulfochlorid und Benzylamin unter Zusatz der berechne¬

ten Menge Natronlauge erhält man das p-Toluolsulfoben-

zylamid als schneeweiße Kristallmasse

vom F. P. 116,5°.

Dieses läßt sich aus Alkohol Umkristallisieren und wird mit

einer Ausbeute von 97,5% der Theorie erhalten.

Im Verlaufe der Versuche zur Aethylierung machten wir

die Erfahrung, daß dieselbe im offenen Gefäß innerhalb brauch¬

baren Zeiten viel zu unvollständig verläuft und die Ausbeuten

daher gering sind. Ein günstigeres Ergebnis erzielt man durch

Erhitzen im geschlossenen Rohr oder Autoklaven. Man läßt4

z. B. auf 1 Mol des Amides ll/2 Mol Aethyljodid u. 1 Mol alko¬

holisch-wässerige Natronlauge so einwirken, daß man gewöhn¬lichen Alkohol bis zur glatten Lösung zusetzt und das Ganze

im Bombenrohr während 12 Stunden auf 110°—115° hält. Die

übliche Aufarbeitung liefert das sekundäre Amin in einer durch-

1 B. 38, 906,- A. 265, 178.

2 C. 1897, II 848,- C. 1899, II 867.9 W. Marckwald 'S) O. Frobenius, B. 34, 3544. w". Marckwald 'S) A. v. Droste«

Hülshoff, B. 32, 506, A. Pinner 'S) A. Franz, B. 38, 1539, Vgl. auch Anm. '

4 Marckwald- Droste-Hülshoff, B 31, 3261.

— 25 —

schnittlichen Ausbeute von 80% der Theorie. Wenn das Alkali

unter Wasserausschluß in Form von Natriumäthylat zur Verwen¬

dung kommt, wird das Ergebnis durch die Aetherbildung stark

beeinträchtigt.Das p-ToluolsulfoäthylbenzylamidL bildet große,

prismatische Tafeln vom F. P. 51,5 °. Es wird aus gewöhnlichemAlkohol umkristallisiert.

Die Aufspaltung2 versuchten wir anfänglich mit Schwe¬

felsäure von verschiedenen Konzentrationen und bei verschiede¬

ner Temperatur; doch zeigten die Versuche, daß dieselbe das

tertiäre Amid nicht zu sprengen vermag, selbst bei 5-stündigemErhitzen auf 150° bei Anwendung 50%iger Schwefelsäure. Da¬

gegen erfolgt die Reaktion leicht mittels konzentrierter (37%iger)Salzsäure, rauchendem Bromwasserstoff2 oder Chlorsulfonsäure3.

Dabei ist eine geringe teilweise Verharzung zu beobachten. Ver-

dünntere Säure bedingt unvollständigen Aufschluß. Die Spaltungwird mit 2 Mol u. 50°/o Ueberschuß an Salzsäure auf 1 Mol Base

durchgeführt, indem man 20 Stunden im Bombenrohr auf 150

bis 160° erhitzt. Die Aufarbeitung ergibt die sekundäre Base

zu 83—87 % der Theorie.

Aethylbenzylamin.4 Man gewinnt diese Base rein durch

fraktionieren im Vakuum. Sie siedet rein bei 195—196° und ist

eine wasserklare, ölige Flüssigkeit. Sie ist leicht löslich in Aether

und Alkohol, unlöslich in Wasser. Aus trockenem Benzol und

gasförmigen Chlorwasserstoff fällt das Chlorid, das sehr leicht

wasserlöslich ist, und den F. P. 189° zeigt.

b) Die Nitrobase.

Während wir früher bei der Reaktion zwischen p-Nitroben-

zoylchloräthanol und sekundärer Base letztere in einem Ueber¬

schuß von 20 % zur Anwendung brachten, verwandten wir jetzt

1 Chattaway, Soc. 87, 159,- C. 1905 <I> 1011. S. Gabriel, B. 47, 1344,

C. 1914 <I> 2037.2 Hinsberg, B. 23, 2962,- A. 265, 178.

3 Siehe Pag. 24, Anm. *.4 Zaunschirm, A. 245, 280,- Wallach, A. 343, 73,- Kraft, B. 23, 2781,

Am. Soc. 38, 1082.

— 26 —

in allen Versuchen 2 Mol. Base mit dem Erfolg, daß das in der

Reaktion primär entstehende salzsaure Salz stets ausschließlich

dasjenige der Ausgangsbase war. Im übrigen ist die Arbeits¬

weise dieselbe, wie sie bei der Nitrobase des Dibenzylaminderi-vates beschrieben wurde. Dabei machten wir die Beobachtung,daß die Ausbeuten hier die größten sind, wenn niedrigere Tem¬

peratur und dafür längere Reaktionsdauer angesetzt wird.

Man erhitzt z. B. 41,4 g Base mit 35,1 g Ester 72 Stunden

am Wasserbad und arbeitet auf wie im vorhergehenden Falle.

Das gesuchte Produkt erhält man zu 48,5% der Theorie.

Das p-Nitrobenzoyl - äthylbenzylaminoäthanolbildet schlecht kristallisierende Nadelbüschel vom F. P. 30,5".Man reinigt am besten durch mehrfaches Ueberführen ins Sulfat,das Salz, das aus Wasser gut umzukristallisieren ist. Die Base

selbst kann aus einem Gemisch von Aceton und Wasser gewon¬

nen werden. Sie ist in organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme

von Petroläther sehr leicht löslich und wird aus letzterem eben¬

falls umkristallisiert.

N»Bestimmung: 0,2205 g Substanz gaben bei 731 mm und 19°C ein

Volumen von 17,1 ccm N2

C18H2„04N* Ber.: 8,53°,'« N Gef.: 8,72 "/« N

Salze: Das Sulfat ist in kaltem Wasser schwer, in heißem leicht

löslich und bildet Nadelbüschel vom F. P. 1 52 —153°.

Das Chlorid ist leichter wasserlöslich wie das Sulfat und

schmilzt bei 79— 80°.

c) Die Aminobase.

Nach den bei dem Produkt II gemachten Erfahrungen führ¬

ten wir die Reduktion in diesem Falle ohne weiteres mit Alu¬

miniumamalgam aus. Dabei sind Mengenverhältnisse und Reak¬

tionsbedingungen dieselben. Die Ausbeuten bleiben durchwegsauf einem Durchschnitt von 97,5—98% der Theorie.

Das p-Aminobenzoyl - äthylbenzylaminoäthanolkristallisiert aus Alkohol in fächerförmigen Nadelrosetten. Eine

hartnäckig anhaftende, leicht rötliche Farbe wird durch 4—5-

maliges Behandeln mit Tierkohle entfernt.

— 27

Der F. P. beträgt 69° C. Gegenüber organischen Solven-

tien verhält sich die Base genau wie ihr Homologes (Formel II).N = Bestimmung: 0,1213 g Substanz lieferten bei 710 mm und 19,5" C ein

Volumen von 10,65 ccm Nj.

C.gHssOüN* Ber.: 9,35% N Gef.: 9,57% N

C-H = Be. stim m un g : 0,2187 g Substanz gaben 0,5778 g COï und

0,1476 g H2O

C^rfeOaN* Ber.: 72,41 %, C 7,40% H

Gef.: 72,10% C 7,54% H

Salze: Die Base löst sich sehr leicht in verdünnter, kalter und

warmer Schwefelsäure. Das Sulfat ist sehr leicht löslich, auch

in kaltem Wasser. Konzentrierte Schwefelsäure gibt mit der

Base eine tiefgrüne Farbe. Das salzsaure Salz ist stark hygros¬

kopisch und äußerst löslich. Aus absolut benzolischer Lösungmit Salzsäuregas gefällt, erscheint es rein weiß, schmiert aber

sofort nach dem Ausfallen.

Ein Versuch zur Darstellung dieser Base wurde ausgeführtnach dem Verfahren c) der Einleitung. Durch Umsetzen von

p-Aminobenzoylchloräthylester mit der sekundären Base im Ver¬

hältnis 1:2, indem man 20 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt

und aufarbeitet wie üblich, erhält man den Körper in einer Aus¬

beute von 44,5% der Theorie. Der Versuch zeigt, daß das

vorgängige Verfahren nach a) dieser Methode vorzuziehen ist.

5. p-Amlnobenzoyl-AethylpheiiylSthylamliio-äthanol. (Formel IV)

a) Aethyl-w^phenyläthylamin,

Diese sekundäre Base stellten wir auf zwei verschiedenen

Wegen her, indem wir einerseits die direkte*'Aethylierung aus¬

führten, anderseits den beim vorausgehenden Präparat beschrie¬

benen Weg nach Hinsberg, Marckwald, Soloninal u. a.[ausführten.Das p-Toluolsulfo-w-phenyläthylamid bildet säulen¬

förmige Spieße, die aus Alkohol umkristallisiert werden. Sie

schmelzen bei 66,5° 2.

1 Siehe Pag. 24, Anm. ' und ~.

2 Die Mischprobe mit dem gleichhoch schmelzenden p-Toluolsulfochlorid gibtstarke Depression.

— 28 —

Die Aethylierung des Amids geschieht ebenfalls nach den

angegebenen. Methoden. Durch Anwenden von gewöhnlicher

alkoholisch-wässeriger Kalilauge erhält man das tertiäre Sulf-

amid in einer Ausbeute von durchschnittlich 81,5% der Theo¬

rie. Dasselbe reinigt man aus Alkohol, worauf es den F. P. 31,5°

zeigt. Nadeln.

Die Spaltung, die analog wie früher ausgeführt wird,

ergibt das Amin, welches zur Reinigung im Vakuum destilliert

wird. Es geht bei einem Druck von 11 mm bei 91—93° über.

Aethylphenyläthylamin l ist ein wasserklares Oel vom

Siedepunkt 208°. Es ist wasserunlöslich.

N-Bestimmung: 0,1814 g Substanz gaben bei 712 mm und 19" C ein

Volumen von 15,6 ccm N2.

C10H]5N Ber.: 9,32 °/o N Gef.: 9,44% N

Das salzsaure Salz bildet weiße Blättchen und schmilzt bei

174°. Es ist äußerst wasserlöslich. Das p-Nitrobenzoyl-derivat, aus Aceton gereinigt, hat einen F. P. von 90—91 °.

Auf dem Wege der direkten Aethylierung1 des œ-Phenyl-

äthylamins mittels Aethylbromid konnten wir die Ausbeute des

gesuchten Körpers auf höchstens 44% steigern, da das letztere

viel zu reaktionsfähig ist, als daß die Reaktion bloß nach der

gewünschten Seite verläuft.

b> Die Nitrobase.

Indem man p-Nitrobenzoylchloräthylester mit Aethylphenyl¬

äthylamin im Verhältnis von 1 : 2 während 48 Stunden am

Wasserbad erhitzt, erhält man beim Aufarbeiten durch Versetzen

mit 2 n-Salzsäure direkt das Chlorid der gesuchten Nitrobase in

fester Form. Die übrige Aufarbeitung verläuft nach gewohntenMethoden. Die Ausbeuten betragen durchschnittlich 36—37 %der Theorie.

1 A 184, 308. Wir befinden uns hier im Widerspruch zu Bernthsen, wonach

diese Base «in Form weißer Blättchen» kristallisiere, eine Eigenschaft, die er am

selben Ort auch dem w^Phenyläthyfamin selbst zuschreibt, Beides trifft

nicht zu.

— 29 —

Das p-Nitrobenzoyl-äthylphenyläthylaminoätha-nol ist ein dickflüssiges, gelbliches Oel, das nicht kristallisiert.

Man reinigt vorteilhaft über das Chlorid, das aus herßem

Wasser gut umzukristallisieren ist. Dieses bildet weiße Schüpp¬chen und schmilzt bei 75° C.

Halogenbestimmung des Chlorides: 0,2740 g Substanz gaben auf

gravimetrischem Wege 0,1127 g AgCl.

C19Hm04Nj HCl Ber.: 10,34% Cl Gef.: 10,11 °/o Cl

c) Die Aminobase.

Die Reduktion wird nach dem erwähnten Verfahren mittels

Aluminiumamalgam ausgeführt. Man erhält die gesuchte Base

in einer Ausbeute von 78—81 °/o der Theorie.

Das p-Aminobenzoyl-äthylphenyläthylamino-äthanol kristallisiert nur, wenn es ganz rein ist. Die Base bil¬

det lange Rauten vom F. P. 34,5 ° C. Man reinigt aus einem

Gemisch von Aceton und Alkohol. Die Base verhält sich gegen¬

über Lösungsmitteln wie ihre Homologen.

N-Bestimmung: (Titration mit HCl unter Verwendung von Methylorangeals Indicator).

0,1066 g Substanz brauchen 3,50 ccm n/10 HCl

5,198 g « « 16,61 « Vi «

C^H^OaNa Ber.: 4,48% titrierbaren N Gef.: 4,55% titrierbaren N

Salze: Das Hydrochlorid konnte nur in Lösung hergestelltwerden und gelangte so zur physiologischen Untersuchung.Die Normallösung desselben entmischt sich schon unterhalb

einer Temperatur von 15 °C. Das schwefelsaure Salz ist etwas

schwerer wasserlöslich.

6. p-Amlnobenzoyl-diphenyläthylamlnoäthanol.

a> w,w'*Diphenyläthylamtn. (Formel V)

Da der Eintritt des Phenylrestes in das Alkylhalogenid des¬

sen Reaktionsfähigkeit bedeutend herabsetzt, kann das gewünschtesekundäre Amin in guter Ausbeute durch direktes Einwirkenlas¬

sen von Phenyläthylbromid auf w-Phenyläthylamin gewonnen

werden.

- 30 -

Das erforderliche Phenyläthylbromid stellten wir nach der

in der Arbeit von Rupe und Wolisleben1 enthaltenen Vor¬

schrift her durch Bromieren des w-Phenyläthylalkohols mittels

Phosphortribromid. Zur Aethylierung läßt man 1 Mol des Bro¬

mides tropfenweise auf 1 Mol Phenyläthylamin so einwir¬

ken, daß die Temperatur nie über 60° steigt. Zum Schluß hält

man noch 10—12 Stunden auf einer Temperatur von 80—85 °.

Das Reaktionsprodukt stellt ein festes Salzgemenge dar. Aus die¬

sem entfernt man nach dem Alkalischmachen Ausgangsbase und

quartäres Ammoniumsalz durch Auswaschen mit Wasser. Dadurch

bleiben nur sekundäre und tertiäre Base zurück, welch letztere

man durch Destillation im Vacuum fraktioniert. Da die Siede¬

punkte der beiden Körper nahe beieinanderliegen, kann die Tren¬

nung2 nur annähernd quantitativ erfolgen. Die Vakuumdestilla¬

tion zeigt folgendes Bild:Druck 11 mm

1. Vorlauf bis 85 ° ^23~g2. Fraktion 85— 90 » 12,0 g

3. Zwischenfraktion 95—180 ° 1,8 g

4. Fraktion 183—187 o 29,0 g = 43,8 %

5. Fraktion über 190 ° (fest) 11,1 g = 16,8 %

Die Fraktionen 4 und 5, die beide kristallin erstarren, wer¬

den getrennt untersucht. Während Fraktion 4 zum größten Teil

aus Diphenyläthylamin besteht, das durch mehrfach wiederholtes

Umkristallisieren aus tiefsiedendem Petroläther und Methylalko¬

hol rein erhalten werden kann, enthält die letzte Fraktion zum

größten Teil Triphenyläthylamin3, welches, aus Petroläther

gereinigt, den F. P. 3 6,5 ° zeigt. Wir haben dasselbe nicht wei¬

ter untersucht.

Das lo.w'-Diphenyläthylamin3 kristallisiert in schnee¬

weißen Nadeln von F. P. 3 4,5 °. Da es hartnäckig Verunreini-

' A. 395, 114.

2 Nach Spica <G. chim. it. 9, 555) fällt man die alkohol. Lösung der

Chlorhydrate fraktionierend mit Aether. Erst fällt das Salz der sekundären Base.

Da wir aber beide Basen fest erhielten, während jene von Spica flüssig sind,scheint uns unsere Methode vorzuziehen zu sein.

3 Entgegen den Angaben von Spica (Anm. '> J. 1879, 440,- B. 12, 1308,

1700,- Bl. <4> 23, 237.

- 31 -

gungen von Triphenyläthylamin enthält, muß es mehrmals um¬

kristallisiert werden, bis es analysenrein ist. Mit Ausnahme von

Petroläther ist die Base in den gebräuchlichen organischen Lö¬

sungsmitteln leicht löslich.

N = Bestimmung: 0,2614 § Substanz gaben bei 720 mm und 21,5" C ein

Volumen von 15,65 ccm Na.

C16H13N Ber.: 6,22 °/o N Gef.: 6,68 "/<. N

Derivate: Chlorhydrat. Weiße Blättchen von F. P. 261 °,

die in kaltem Wasser fast unlöslich, leicht löslich aber in

heißem sind. Die Mischprobe mit dem Präparat von Sudan1

ergibt Uebereinstimmung.Bromhydrat. Dasselbe verhält sich ähnlich. F. P. 201 °.

p-Nitrobenzoylderivat. F. P.=95 °. Man erhält das Salz

durch Umkristallisieren aus Aceton.

b) Die Nitrobase.

Bei der Darstellung dieses Körpers machten wir im Verlaufe

mehrerer Versuche die Erfahrung, daß hier eine längere Reak¬

tionsdauer erforderlich ist, als bei den bereits hergestellten Ana¬

loga. Man erhitzt z. B. 2,3 g Ester mit 4,5 g Base, d. h. im Ver¬

hältnis 1 : 2, während 90 Stunden auf dem Wasserbad. Die etwas

heikle Aufarbeitung des festen Kolbeninhaltes geschieht wie folgt :

Das Prinzip der Trennung des gesuchten Nitroesters vom

sekundären Amin beruht darauf, daß das salzsaure Salz des

ersteren in kochendem Wasser nur ganz wenig leichter löslich

ist als das Diphenyläthylaminchlorhydrat, während im kalten

oder lauwarmen Wasser ein ausnützbarer Unterschied nicht be¬

steht. Am besten schüttelt man gleich von Anfang an das ganze

Gemenge mit -/n Salzsäure, worauf ein dicker weißer Nieder¬

schlag der beiden Chloride ausfällt. Den Rückstand behandelt

man mit einem Minimum an kochendem Wasser, filtriert und

wiederholt diese Operation so oft bis der Schmelzpunkt des festen

Salzes auf 145°—150° steigt. Durch Alkalischmachen des Chlo¬

rides mit Natriumcarbonat erhält man die Base mit 1,9 g zu

45,2 % der Theorie.

Diplomarbeit 1924 E. T. H. Zürich.

— 32 —

Das p - Nitrobenzoyldiphenäthylamindäthanolstellt leicht weißgelbliche Nadelbüschel dar, die, aus Methylalko¬hol umkristallisiert, den F. P. 95,5 ° zeigen. Die Base löst sich

leicht in Aether, Benzol, Aceton, weniger in Alkohol und Methyl¬alkohol, mäßig in Petroläther.

N-Bestimmung: 0,1994 g Substanzen gaben bei 723 mm und 20 ° C ein

Volumen von 12,30 ccm Na.

C25H86 04Na Ber.: 6,69 % N Gef.: 6,84 % N

Das Hydrochlorid schmilzt bei 150 ° und ist sehr schwer

wasserlöslich. Man reinigt aus heißem Wasser.

7. Benzoyldibenzylaminoäthanol. (Formel VI)

Zuerst stellten wir nach der gewöhnlichen Methode den

Benzoesäurechloräthylester dar. Man erhitzt Aethylenchlorhydrinzum Sieden und tropft langsam Benzoylchlorid zu, bis der Siede¬

punkt gegen 240° ansteigt. Nach Beendigen der Salzsäureent¬

wicklung destilliert man ab und erhält den Ester in einer Aus¬

beute von 88—90% der Theorie. Er stellt ein wasserklares Oel

dar und siedet unter einem Druck von 3 mm bei 112—112,5°.Die Esterbase. Durch das Fehlen der Nitrogruppe in

p-Stellung ist der Benzoesäurechloräthylester derart reaktionsträggeworden, daß zur Durchführung der Reaktion bedeutend längererhitzt werden muß wie bei den entsprechenden Nitroderivaten.

Man geht so vor, wie bei den vorstehenden Verbindungen er¬

wähnt wurde. Im Verhältnis von 1:2, d. h. z. B. 6,3 g Ester

werden mit 13,5 g Base im Oelbad 40 Stunden auf 160° erhitzt,bis die Masse fest wird.

Durch Ansäuern mit 2/n HCl kann direkt das Chlorid der

Esterbase ausgefällt und in üblicher Weise gereinigt werden.

Durch Zersetzen mit warmer Sodalösung unter starkem Schütteln

wird die freie Base als Oel gewonnen. Die Ausbeute beträgt10,4 g oder 88,1 % der Theorie.

Das Benzoyldibenzylaminoäthanol ist ein schweres;farbloses Oel, das nicht zum Kristallisieren zu bringen ist. Es ist

leicht löslich in Aether. Sein Hydrochlorid ist in Wasser,

- 33 —

selbst in kochendem, fast unlöslich, und schwer zu zersetzen.

Man kristallisiert es um durch Lösen in Chloroform und Ver¬

setzen mit tiefsiedendem Petroläther oder trockenem Aether,

F. P. = 203,5°.

Halogenbestimmung: 1. 0,3181 g Substanz gaben 0,1182 g AgCI2. 0,2880 g « « 0,1097 g AgCI

CS3H,30,N HCl Ber.: 9,26 > CI

1. Gef.: 9,24 « Cl

2. Gef.: 9,46 « Cl

8. Benzoyläthylbenzylaminoäthanol. (Formel VII).

Man verfährt analog dem vorigen Beispiel. Die Reaktion

zwischen Ester und Base dauert bei 110° etwa 3x24 Stunden.

Da kein festes Salz erhältlich ist, macht man direkt alkalisch und

trennt das Aethylbenzylamin von der Esterbase durch Abdestil-

lieren im Vakuum. Das Produkt ist ein farbloses Oel, das nicht

kristallisiert. Das Präparat verhält sich wie seine Homologen und

wird durch Umlösen in Salzsäure gereinigt.

C ' H «Bestimmung: 0,2247 g Substanz lieferten 0,6288 g CO., und

0,1538 g H20

C18HalO,N Ben: 76,31 % C Gef.: 76,33 % C

Ber.: 7,47 « H Gef.: 7,61 « H

9. Benzoyl-Aettaylphenyläthylaminoäthanol.(Formel VIII)

Man bringt Aethylphenyläthylamin und Ester im Verhält¬

nis von 2:14 Tage bei 110—120° zur Reaktion; dann wird

die Masse aufgearbeitet wie gewohnt. Da keine festen Chloride

oder Sulfate zu erhalten sind, führt man zur Trennung des sekun¬

dären Amins von der gesuchten Esterbase eine Hochvakuum¬

destillation aus. Die Hauptfraktion geht unter 0,41 mm Druck bei

192— 194° über. Die letztere Fraktion wird abermals gereinigt,wodurch man die Base in einer Ausbeute von 43,1 % erhält.

Die Esterbase ist ein zähflüssiges, wasserklares Oel. Die

Titration mit Normalsalzsäure unter Verwendung von Methyl¬

orange als Indikator liefert scharfe Analysenresultate.

— 34 —

N-Bestimmung: 0,1962 g Substanz liefern bei 723,5 mm und 27 ° C

ein Volumen von 4,60 ccm N2

C19Hj30,N Ber.: 4,71 °/o N Gef.: 5,09 % N

Das Chlorid und Sulfat unserer Base sind äußerst wasserlös¬

lich. Das Erstere kommt in Normallösung zur pharmakologischen

Untersuchung.

10. p-Aminobenzoyl-Benzylaminoäthanol.

(Formel IX).Wie wir in der Einleitung zum experimentellen Teil ausein¬

andergesetzt haben, verhindert der auftretende Esteraustausch,

d. h. die Verdrängung des Alkoholrestes durch eine basische

Gruppe am Benzoesäurerest zum betreffenden Säureamid, daß

man nach den Einhorn'schen Methoden zum betreffenden Novo¬

cain gelangt, falls man im Molekül eine sekundäre Aminogruppeherstellen will. Aus diesem Grunde haben wir den bereits früher

angegebenen Umweg begangen.

a) Benzylaminoäthanol.

Man verfährt analog der Darstellung von Aethylaminoätha-nol, welche in den Arbeiten von K n o r r und Schmidt ' be¬

schrieben ist. Bei der Addition von Aethylenoxyd2 an Benzylaminhat man für einen Ueberschuß an Base zu sorgen, damit die

Bildung des Benzylaminodiäthanoles möglichst zurückgedrängtwird.

Bei der fraktionierten Destillation zeigen sich große Schwie¬

rigkeiten in der Trennung des Basengemisches, da die Siede¬

punkte der mono- und disubstituierten Aethanolamine zu nahe

beieinanderliegen. Die Analysen lieferten daher immer ziemlich

ungenaue Resultate, ein Umstand, der uns veranlaßte, zur Wei¬

terverarbeitung eine Mittelfraktion zu verwenden.

Das A m i n o ä t h a n o 12 ist ein dickflüssiges Oel, das sich

ziemlich leicht löst in Aether und Alkohol, sehr leicht in Wasser.

Der Siedepunkt beträgt 280° unter Zersetzung.1 B. 31, 1073.2 S. Gabriel <© R. Stelzner, B. 29, 2382.

- 35 —

b) Benzylnitrosaminoäthanol.

Die Nitrosierung der Aminogruppe geschah nach der allge¬meinen Methode l und zwar haben wir, um das Nitrit genau

dosieren zu können, mittels Amylnitrit und gasförmiger Salzsäure

gearbeitet. Das Nitrosamin erhält man als gelbbraunes Oel, das

in Aether schwerlöslich, dagegen in Alkohol und Wasser stark

löslich ist. Es gibt eine starke Nitritreaktion nach Liebermann.

Man reinigt es durch mehrfaches Umlösen in Alkohol und Fällen

mit Aether, worauf die Lösungsmittel im Vacuum entfernt werden.

Die Ausbeute beträgt 32 % der Theorie.

c) Die Nitrobase.

Wir machten den Versuch, das Nitrosaminoäthanol nach

Schotten-Baumann mit p-Nitrobenzoylchlorid in Reaktion

zu bringen, indem wir mit der berechneten Menge Natriumbi-

carbonat in der Kälte schüttelten. Als Resultat bekamen wir in

allen Fällen eine erhebliche Menge p-Nitrobenzoesäure, während

eine Bildung des Nitroesters nur in Mengen erfolgte, die eine

Weiterverarbeitung nicht gestatteten. Es wäre zu versuchen, mit

größeren Mengen zu arbeiten.

11. p-Aminobenzoyl~ü)-Phenyläthylainiiio~athanol. (Formel X).

In diesen Versuchen trat bei der Darstellungsweise nach den

üblichen Verfahren ebenfalls eine quantitative Esterverdrängungauf, wobei man das p - Nitrobenzoylphenyläthylamid

erhielt, das die gleichen Eigenschaften hat wie sein Analogondes Benzylamins. Es schmilzt bei 150,5 °.

Ein daher unternommener Versuch, so zu der gesuchten Base

zu kommen, verlief ergebnislos.Es wäre zu untersuchen, zu den fraglichen Verbindungen

IX und X auf jenem Wege zu gelangen, auf dem Marckwald

und Frobenius2 das Benzoyl - methylaminoäthanol1 Gabriel-Stdzner, B. 29, 2382.

,

2 B. 34, 3544.

— 36 —

erhalten haben. Wenn nämlich Chloräthylmethylbenzamid mit

Wasser erwärmt wird, so löst es sich darin unter Umlagerungzum salzsauren Salz des vorgenannten Körpers, das durch ein¬

faches Abdampfen erhalten wird. Man hätte also in unserm Falle

das Chloräthylbenzylamid der p-Nitrobenzoesäure herzustellen

und zu verfolgen, ob hier die gleiche Atomverschiebung eintritt.

Homologe des offenkettigen Tropins.

Diallylcarbinolacetat.

Betreffend die Herstellung dieses Esters verweisen wir auf

die Ausführungen von Reich st ein ', die die für die Ausbeute

vorteilhafteste Modifikation der Grignardreaktion beschreiben. Die

Mengenverhältnisse ergeben sich aus den im theoretischen Teil

angeführten Reaktionsgleichungen. Die Acetylierung des Carbi-

nols führt man am besten direkt mit der Grignardverbindung2aus, um das Acetat in einer Ausbeute von 83 % der Theorie

zu bekommen.

Man reinigt durch wiederholtes fraktionierendes Destillieren

im Vacuum.

Diallylcarbinolacetat-Dihydrobromid.

Feste a=Form.

Die Anlagerung des Bromwasserstoffes an die Doppelbin¬

dungen des Diallylcarbinolesters geschieht nach der von Reich¬

stein angegebenen Methode, indem man auf 150 gr Acetat 670 gr

30 %igen Bromwasserstoff-Eisessiglösung berechnet. Nach der am

selben Orte beschriebenen Aufarbeitung folgt das Abtrennen der

festen Modifikation durch Ausfrieren, wodurch diese in einer Aus¬

beute von 23 % der Theorie erhalten wird.

1 Dissert. 1924.2 Houben, B 39, 1738/ Henry, Bull. Ac. toy. Belg. 1907, 285.

— 37 —

Nach der Reinigung zeigt das Produkt einen F. P. von

62— 64°. Man verwendet das a-Bromid zur Umsetzung mit

Basen da, wo ebenfalls reine a-Tropinbasen hergestellt werden

sollen.

Flüssige (a -f- ß+y) - Form.

Die Mutterlaugen, die ein Gemisch von Resten a-Form, zur

Hauptsache aber die ß-l-y-Form des Bromides darstellen, reinigtman durch Hochvacuumdestillation. Der Ester siedet innerhalb

enger Temperaturgrenzen.K. P. Ill ° bei 0,75 mm.

Das Destillat stellt eine wasserklare, lichtempfindliche Flüssigkeitvon schwach aromatischem Geruch dar.

Halogenbestimmung: 0,2533 gr Substanz gaben 0,3045 gr Ag Bf.

C„H1(ABra Ber.: 50,8 °/o Br Gef.: 51,2 °/o Br.

Das Diallylcarbinolacetatdihydrobromid verwendeten wir dort zur

Reaktion, wo wir die freien Basen des offenkettigen Tropins ge¬winnen mußten.

Diallylcarbinol-Benzoat.

Die Durchführung der Grignardreaktion zur Gewinnung die¬

ses Esters bleibt außer einigen kleinen Abänderungen dieselbe,wie beim Acetat angegeben. Wir weichen von der DarstellungReichsteins insofern ab, als wir hier ebenfalls direkt die OMgBr-Verbindung benzoylieren. Seidel verwendet hiezu Benzoesäure¬

anhydrid, wobei die Ausbeuten an Ester bis 46 % der Theo¬

rie betragen. Durch Verwendung von Benzoylchlorid erhöht sich

dieselbe auf 58% der Theorie, wobei es von Wichtigkeit ist,

die Aufarbeitung sofort nach Beendigung der Reaktion vorzu¬

nehmen. Damit beugt man der durch die anwesenden Zinksalze

begünstigten Bildung von Benzoesäureanhydrid vor. Man führt

den Versuch durch wie folgt:In einem 5-Liter-Rundkolben mit Rührvorrichtung tropft man

auf 400 gr mittels eines Körnchens Jod aktivierter Zinkspänezu gleicher Zeit 745 gr Allylbromid und 225 gr Ameisensäure¬

äthylester (beide in 900 cc abs. Aether gelöst) in dem Tempo,

— 38 —

daß der Aether stets am Sieden erhalten wird. Diese Operationdauert 3 Stunden. Jetzt überläßt man den Inhalt während einer

Stunde sich selbst und wärmt zum Schluß noch 2 Stunden auf

dem Dampfbad auf, sodaß alles Zink bis auf einen Rest in Lös¬

ung geht.Dann beginnt man mit dem Zutropfen einer Lösung von

845 gr Benzoylchlorid in 300 cc Aether, indem man die Reak¬

tion durch gute Kühlung in mäßigen Grenzen hält. Nach 2 Stun¬

den ist alles Chlorid verbraucht; jetzt erhitzt man das Reaktions¬

gemisch durch Dampf noch zirka eine Stunde zum Sieden.

Es folgt die sofortige Aufarbeitung, indem das Reaktionsge¬

menge viermal mit zirka 500 gr Eiswasser und zum Schluß noch

mit etwas verd. Salzsäure geschüttelt wird, bis alles Zink ent¬

fernt ist. Durch mehrmaliges Behandeln mit eisgekühlter verd.

NaOH zerstört man überschüssiges Benzoylchlorid. Nach dem

Waschen trennt man die ätherische Lösung ab und trocknet über

Nacht mit wasserfreiem Natriumsulfat.

Zur Fraktionierung destilliert man im gewöhnlichen Vacuum

unter Verwendung von Ladenburgkolben. Die Mittelfraktion

(120-145° bei 12 mm) wird nochmals fraktioniert. Wasserklares Oel.

K. P. 131 —139° / 12 mm.

Die Ausbeute beträgt 375 gr Benzoat, entsprechend

57,8% der Theorie. Der Rückstand besteht zum größtenTeil aus Benzoesäureanhydrid.

C«H»Bestimmung: 0,2301 gr Substanz gaben 0,6555 gr^CO, und

0,1557 gr H20

C14H1B02 Ber.: 77,80 % C Gef.: 77,71 % C

Ber.: 7,45 « H Gef.: 7,55 « H

DiallylcarbinoIbenzoat~Dihydrobromid.

Feste aJForm.

370 gr Benzoat werden mit 1110 gr Bromwasserstoff-Eis¬

essig (30 %ig) in einer Druckflasche im Wasserbad auf 60 °er¬

hitzt. Nach dem Erkalten gießt man den dunkelgefärbten Inhalt

auf Eis und wäscht mehrfach mit Wasser aus, indem man mit

tiefsiedendem Petroläther das Waschwasser jeweils wieder aus-

39

schüttelt. Die petrolätherischen Lösungen trocknet man und kon¬

zentriert durch Absaugen des Solvens im Vacuum, ohne zu

erwärmen oder zu destillieren.

Durch Ausfrieren in Eis-Kochsalz unter Kratzen ev. Impfenkann die feste Modifikation abgetrennt werden. Das Rohproduktist stark dunkelgefärbt und muß mehrfach aus Methylalkoholumkristallisiert werden, bis der F. P. auf 67—68 ° steigt. Das

reine Bromid bildet farblose Kristalle und wird in einer Ausbeute

von 22,3% der Theorie erhalten.

Halogenbestimmung: Man schließt nach der Kalkmethode auf und tit¬

riert elektrometrisch unter Verveendung eines MÜlivoltmeters als

Nullinstrument.

0,2814 gr Substanz verbrauchten 14,72 cc'/,0NAg NOs

C14H180„Br, Ber.: 42,2 °/o Br Gef.: 42,0 % Br.

Flüssige (a -\- ß + y) - Form.

Man vereinigt die methylalkoholischen und petrolätherischen

Mutterlaugen nach der Abscheidung des a-Bromides, trocknet und

dampft die Lösungsmittel ab. Zur Reinigung nimmt man eine

Destillation im Hochvacuum vor.

Wie wir erwähnten, läßt sich das Dibromheptanolbenzoatnicht ohne starke Zersetzung destillieren. Es tritt speziell zu Be¬

ginn der Operation eine Abspaltung von Benzoesäure auf, wes¬

halb man zweckmäßig Claisenkolben mit ganz kurzem Ansatz¬

rohr in Verbindung mit S t e i n k o p f - Drehvorlagen anwendet.

Außerdem ist es ratsam, nie größere Mengen als ca. 30—40 gr

zu destillieren. Es lassen sich so gut analysenreine Fraktionen

herstellen. Bei einem Druck von 0,48 mm bietet die Destillation

folgendes Bild:

Vorlauf 4,2 gr 53— 90 °

Benzoesäure 7,2 gr 91—125 °

Zwischenlauf 2,0 gr bis 172 °

Analysenfraktion 31,5 gr 173—174 °

Rückstand 0,8 gr 180 °

Das flüssige Gemisch der 3 isomeren Benzoate ist ein farb¬

loses Oel.

— 40 —

Analysen.a) Fraktion aus Dest. Nr. I.

Halogenbestimmung: 0,5163 gr Substanz verbrauchten 27,01 ce'/,,, N AgNO-

C14H]80,Br, Ber.: 42,24 % Br Gef.: 41,95 % Br.

C-H = Bestimmung: 0,5129 gr Substanz gaben 0,8404 gr CO, und

0,2331 gr H20Ber.: 44,48 > C Gef.: 44,71 % C

Ber.: 4,80 « H Gef.: 5,06 « H

b) Fraktion aus Dest. Nr. II.

Halogenbestimmung <gravimetrische Methode).

0,4811 gr Substanz gaben in 2 Bestimmungen folgende Werte;

Ber.: 42,24 °/o Br Gef.: 1. 42,04 7» Br 2. 41,96% Br.

H»C = Bestimmung: 0,2138 gr Substanz gaben 0,3501 gr C O, und

0,0981 gr H20Ber.: 44,48 °/o C Gef.: 44,88 °/o C

Ber.: 4,80 « H Gef.: 5,14 « H

c> Fraktion aus Dest. Nr- III.

Halogenbestimmung. 0,8931 gr Substanz gaben die Werte :

1. gravimetrisch 41,63°/» Br

2. elektrometrisch 41,96 « Br

Ber. 42,24 « Br

N-Methyl, - 2,6 - Dimethyl, ~ 4 - Oxypiperidln.

Gemisch von a, ß und y=Form aus flüssigem Acetat.

Um gleich eine etwas größere Menge des Untersuchungs¬materials herzustellen, erhitzten wir in 6 Bombenröhren jeweils40 gr flüssiges Acetat mit 10 gr wasserfreiem Methylamin und

10 cc absolutem Toluol auf eine Temperatur von 85—95 °. Die

Reaktionsdauer variierten wir von 14—36 Stunden, wodurch es

sich herausstellte, daß ein längeres Erhitzen keine wesentliche

Erhöhung der Ausbeute bewirkt.

Der Inhalt von 3 solchen Röhren wird so aufgearbeitet, wie

Reichsteinx es beschreibt ; man erhält die Rohbase in einer Aus¬

beute von 44 gr oder 61 % der Theorie.

1 Diss. 1924. pag 27 ff.

— 41 —

Da die Base ein Gemisch von Karbinol mit Acetylderivatund Methylacetamid darstellt, schritten wir zur Verseifung,die wir im Gegensatz zu Reichsteinx mit Säure durchführten.

Die ganze Ausbeute wird mit 150 gr 18 °/0iger H Cl während

4— 6 Stunden auf dem Wasserbade erhitzt, wobei sich alles dunkel

färbt und Flocken von verharztem Material auftreten2. Man

läßt erkalten, saugt überschüssige Salzsäure ab und macht mit

Stangennatron und festem Kali alkalisch. Dann wird ausgeäthertund im Apparat nach Kutscher-Steudel erschöpfend extrahiert,

worauf die vereinigten ätherischen Lösungen getrocknet und ab¬

gedampft werden. Es folgt eine Destillation im Vacuum oder

Hochvacuum.

Bei einem Druck von 0,21 mm geht die Mittelfraktion zwi¬

schen 73—90° über (26gr). Diese wird ein zweitesmal fraktioniert.

Analysenfraktion 83—84° (0,25 mm)In der Behandlung der drei übrigen Bombenröhren trafen wir

die Abänderung, daß wir ihren Inhalt ohne weiteres mit der

oben angegebenen Menge Salzsäure verseiften und verfuhren

wie beschrieben.

Die Gesamtausbeute aus 6 Röhren beträgt 67,5 gr Base od.

47,0% der Theorie. Wasserhelles, schwach riechendes Oel.

N-Bestimmung: 0,2443 gr Substanz gaben bei 723 mm und 19° C ein

Volumen von 21,88 cc Na

C8H170 N Ber.: 9,78 »/„ N Gef.: 9,93 % N

1 Diss. 1924, pag. 27 ff.2 Es ist ratsam, nicht stärkere HCl zur Verseifung zu verwenden. Man

erhält sehr unscharf siedende Produkte, da vielleicht unter dem Einfluß der kon¬

zentrierten Säure Ringsprengung <vgl. Diss. Müller, Zürich 1922) oder Wasser¬

abspaltung eintritt,-

CH,-CH—CH, CH,-CH-CH„I l

'

-ao'

i i

CH3- N CHOH >- CH3— N CH

II I IICH3-CH-CH, CH3—CH-CH

Ein Austausch von Chlor gegen OH— findet nicht statt, denn der Vorlauf ist

halogenfrei, wenn die Base destilliert wird.

42 —

Offenkettlges Tropin, y «Form.

Chlorhydrat. Zur Ausscheidung der y-Form der Methyl¬base verfährt man nach Seidel wie folgt: Das Gemisch von

allen drei isomeren, Basen wird mit absoluter alkoholischer Salz¬

säure neutralisiert und noch ca. 50 % Ueberschuß zugesetzt. Dann

gibt man ca. '/.-i des Volumens absoluten Aether zu, so daß eine

Trübung vermieden wird. Man hält jetzt drei bis vier Tage auf

0—5 ° (Eiskeller), worauf das salzsaure Salz der y-Form als san¬

diges Pulver oder in Form von harten Kristallen ausfällt. Man

filtriert ab und wäscht nach. Aus der Mutterlauge kann durch

sukzessives Versetzen mit Aether noch einiges Salz gewonnen

werden. Dieses schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus

absolutem Alkohol bei 185 —186°. Es bildet große, wasserhelle

Tafeln. Aus 24 gr Isomerengemisch wurden z. B. 9,5 gr Hyd-rochlorid erhalten.

Freie Base. Das so gewonnene Salz macht man mit Kali¬

lauge unter Sättigung der Lösung mit Aetzkali basisch und extra¬

hiert das Amin mit Aether. Nach dem Trocknen und Abdampfenhinterbleibt dasselbe als feste Masse, die man am besten aus

Aether umkristallisiert. Sie bildet Nädelchen vom F. P. 70°.

Die y-Base löst sich leicht in kaltem Wasser, ebenso in orga¬

nischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von Aether und Petrol-

äther. Sie ist mit verd. HCl unter Verwendung von Methylorangetitrierbar.

N^Bestimmung {Titration).

0,1883 gr Substanz brauchten 13,22 ce '/io n HCl

C8HlvO N Ber.: 9,78 °/o N Gef.. 9,85 "/„ N

Pikrat. Man löst die Base in Alkohol und fällt mittels

gesättigter alkoholischer Pikrinsäurelösung. Umkristallisieren aus

Alkohol. F. P. 202 °.

Umlagerungsversueh mit y-Tropin.

Um das Verhalten unserer y-Form gegenüber Alkali feststel¬

len zu können, führten wir dieselben Umlagerungsversuche durch,

wie sie Reichstein nach der Willstätterschenl Methode auf

1 B. 29, 936.

43 —

die a-Base anwandte. Dasselbe gestattet sofort Schlüsse auf die

Konstitution.

Man löst 10 gr Natrium in 100 cc gereinigtem, mit 2% Na

gekochtem und scharf fraktioniertem Amylalkohol unter Erwär¬

men und fügt dann 2 gr unserer y-Base zu. In einem Schliff¬

kolben wird unter sorgfältigem Wasserausschluß 28 h auf den

Siedepunkt erhitzt. Vor dem Erkalten versetzt man mit 50 cc

Wasser, schüttelt durch und trennt. Die Lauge wird ausgeäthert,letztere Lösung zum Amylalkohol gegeben und angesäuert. Nach

der Extraktion des letzten Restes von Alkohol wird alkalisch ge¬

macht und die Base gewonnen, wie oben angeführt.

Das rohe Endprodukt erstarrt und wird mit 1,55 gr zu

77 % der Theorie erhalten. Nach einmaligem Umkristallisie¬

ren aus Aether zeigt es den F. P. 70 ° und erweist sich durch

orientierende Mischproben als die unveränderte y-Form. Zum

Nachweis benzoyliert man mittels Benzoylchlorid und erhält so

das reine Chlorhydrat des y-Benzoesäureesters (Mischproben mit

dem weiter unten erwähnten Salz) ; es schmilzt bei 96,5°.

Die Versuche zeigen, daß die y-Form vollkommen alkali¬

stabil, also asymmetrisch konstituiert ist.

Benzoesäureester der y-NCH-Base.

Chlorhydrat. Man erhitzt 3 gr y-Base mit 5 gr Benzoyl¬

chlorid über freier Flamme auf 155—160 °, bis alles homogenerscheint. Dann läßt man abkühlen und versetzt mit etwas Essig¬

ester. Sobald man mittels Glasstab zu kratzen beginnt, fällt das

Chlorid in pulveriger Form aus. Man filtriert ab und kristallisiert

mehrmals um aus Essigester, worauf man das Salz mit 5,6 gr

zu 90% der Theorie bekommt. Kristallines Pulver vom

F. P. 96,5°.

Das Chlorhydrat ist in kaltem Wasser sehr leicht löslich,

ebenso in Alkohol und Chloroform, weniger in Essigester, aus

welchem es gereinigt wird.

Halogenbestimmung: 0,2425 gr Substanz ergaben 0,1245 gr Ag CI

C15H8102N HCl Ber.: 12,48 °/o Cl Gef.: 12,69 °/o Cl

— 44 —

Freie Esterbase. Durch Alkalischmachen der Lösungdes Chlorides mit Soda scheidet sich die Base sofort als Oel aus

und wird durch Ausäthern gewonnen. Ein festes Hydrat dersel¬

ben wurde nie beobachtet. Man reinigt durch Destillation im

Hochvacuum. Die Base geht unter einem Druck von 0,7 mm bei

136—138 ° als schwach gelblicher zäher Honig über, der nicht

kristallisierte.

C^ H-Bestimmung: 0,2296 gr Substanz gaben 0,6144 gr CO, und

0,1751 gr H..O

Cj.-.HL.OsN Ber.: 72,81 "/o C Gef.: 72,89 % C

Ber.: 8,49 « H Gef.: 8,47 « H

Bromhydrat. Die Base wird mit alkoholisch-ätherischem

Bromwasserstorf versetzt, worauf das Bromid pulverig ausfällt.

Man reinigt aus Essigester.F. P. 173,5°.

Dasselbe ist äußerst wasserlöslich, leicht löslich in CHC1:! und

Alkohol, weniger in Essigester, unlöslich in Aether.

Pikrat. Etwas Base löst man in absolutem Alkohol und

versetzt mit der berechneten Menge gesättigter Pikrinsäurelösung.Das Derivat fällt als hellgelbes Kristallpulver, das man am besten

aus Wasser umkristallisiert. Nadeln vom F. P. 165,5°. Das

Pikrat löst sich leicht in CHC13, weniger in Aceton, Alkohol und

Essigester, schwer in Aether, Petroläther und Benzol. In kaltem

Wasser ist die Löslichkeit gering, in heissem gut.

C»H«Bestimmung: 0,2007 gr Substanz gaben 0,3838 gr CO, und

0,0952 gr H„0

C.21H!409N Ber.: 52,94% C Gef.: 53,26% C

Ber.: 5,04 « H Gef.: 5,27 « H

R-Mandelsäureester des y-Tropins.

Freie Esterbase. Wir veresterten unsere y-Base mit

Mandelsäure nach der Ladenburg'schen Methode1.

7 gr Base neutralisiert man mit conc. HCl und gibt 10 gr

reine Mandelsäure und einen Tropfen verd. HCl zu. Das Ganze

dampft man 2—3 Tage auf dem Wasserbade ein, ohne irgend' A. 217, 82.

— 45

einen neuen Zusatz zu machen. Bevor der braune Syrup erkaltet

ist, versetzt man mit etwas H20 und verd. HCl und schüttelt

übrigbleibende Mandelsäure mit Aether aus. Dann macht man

sodaalkalisch und nimmt die Esterbase in Aether auf. Die erhal¬

tene ölige Substanz löst man in Essigester und setzt tiefsieden¬

den Petroläther zu, worauf der Ester nach einigem Stehen im

Eiskeller auskristallisiert. F. P. 104°.

Weisse Nädelchen aus Essigester-Petroläther. Mischprobemit a- und ß - Mandelsäureester gibt starke Depression.

C« H »Bestimmung: 0,2447 gr Substanz gaben 0,6246 gr CO., und

0,1884 gr H20

C1(iH,.AN Ber.: 69,31 °/o C Gef.: 69,62 % C

Ber.: 8,30 « H Gef.: 8,56 « H

Chlorhydrat. Man neutralisiert die freie Esterbase mittels

absoluter alkoholischer Salzsäure und saugt überschüssigen Alko¬

hol bis zur Gewichtskonstanz im Hochvacuum ab. Es resultiert

ein klarer, zäher Teig, der nicht zur Kristallisation zu bringen ist.

Die mydriatische Wirkung tritt langsam ein, ist aber deutlich.

N-Methyl, -2,6« Dimethyl, -4- Oxopiperidin.

y - Form.

a) Durdi Oxydation der y^Base.

1,5 gr reiner y-Base vom F. P. 70 ° wurden nach der von

Reichstein und Rebstein1 ausgearbeiteten Methode mittels

Bichromat-Schwefelsäure zum Keton oxydiert. Nach der Aufar¬

beitung erfolgte eine Vacuumdestillation. Unter 11 mm Druck

geht das Produkt bei 82 — 84 ° als hellgelbes Oel über (1,1 gr).

N'Bestimmung: 0,1427 gr Substanz gaben bei 721 mm und 19,5" C

ein Volumen von 12,95 cc N2

C8HläO N Ber.: 9,92 % N Gef.: 10,04 °/o N

b> Nadi Petrcnko=Krischenko.2

Man löst 165 gr nach Willstätter frisch hergestellter Aceton-

dicarbonsäure in heißem Wasser und neutralisiert mit der berech¬

neten Menge Kalkmilch (65 gr Ca O). Unter ständigem Rühren

1 Diss. pag. 40.2 Ausgeführt durch J. W. Coenen.

— 46

setzt man vorerst 110 gr einer 33 %igen Methylaminlösung und

später 50 gr Acetaldehyd zu, wobei Selbsterwärmung eintritt.

Nach 18 Stunden hatte sich eine klare, hellgelbe Lösung gebildet.Diese säuert man mit HCl conc. bis zur deutlichen Kongoreak¬tion an und kocht 3 Stunden im offenen Gefäß, um die Carbo-

xylgruppen zu zerstören, wobei man gleichzeitig konzentriert.

Durch Nachgeben von Salzsäure wird die Lösung sauer gehaltenund zum Schluß während 10 min. Dampf durchgeblasen.

Den erkalteten Kolbeninhalt sättigt man mit Stangenkali und

unterwirft der Dampfdestillation, bis das Destillat auf Lakmus

nicht mehr basisch reagiert. Letzteres sättigt man wieder mit

Aetzkali und äthert erschöpfend aus. Zur Reinigung wird im

Vacuum destilliert.

Rohausbeute 60 gr.

Hauptfraktion 50—120° bei 11 mm: 40 gr.

2. Fraktionierung 79—81 ° bei 11 mm: 28 gr.

Wie die aus diesem Produkt hergestellten Oxime bewiesen, stellt

dasselbe ein Gemisch der Ketone der ß- und y-Form dar. Man

trennt, wie nachstehend beschrieben.

y-Ketoxim.

a) Aus reinem y^Keton.1 gr unseres y-Ketons wird mit 0,6 gr Hydroxylaminchlor-

hydrat nach den Angaben von Reichstein in Reaktion gebrachtund aufgearbeitet. Das anfänglich unscharf schmelzende Oxim

mußte mehrmals aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert

werden, wobei es in Form von harten Nadelrosetten erhalten

wurde.

F. P. 94 °.

Die Mischprobe mit dem a, ß-Oxim ergibt eine Depression von

26 °, während jene mit dem y-Oxim ohne Erniedrigung schmolz.

N^Bestimmung <titrierbarer Stickstoff).

0,1643 gr Substanz verbrauchten 10,47 cc '/jo n HCl

C8HiaONä Ber.: 8,96 % titrierbarer N Gef.: 8,94 °/o titrierbarer N

47 —

b) Aus dem Gemisch von ß+y^Keton.1Wenn man direkt aus dem nach Petrenko-Krischenko her¬

gestellten Keton dessen Oxim darstellt, erhält man stets Derivate

von äußerst unscharfem Schmelzpunkt, sodaß die Vermutungnaheliegt, es resultiere ein Gemisch von 2 Isomeren. Es wurde

unternommen, dieselben auf irgend eine Weise zu trennen, was

auch mittels der Salze gelang.Man verwandelt das ganze Oximgemisch durch absolute

alkoholische Salzsäure in das Chlorhydrat, das beim Abkühlen

auskristalliert und den F. P. 196—197 ° zeigt. Ohne dasselbe zu

reinigen, versetzt man es mit möglichst wenig absolutem Alko¬

hol, kocht auf und filtriert heiß. Diese Operation wiederholt man

so oft, bis das in heißem Alkohol bedeutend leichter lösliche

a, ß - Oxim-Chlorhydrat entfernt ist und der F. P. des zurückblei¬

benden y-Salzes auf scharf 219° steigt.Aus letzterem Hydrochlorid wird durch conc. Potaschelösung

das Oxim regeneriert, das, aus hochsiedendem Petroläther um¬

kristallisiert, den F. P. 94 ° hat. Es erweist sich als identisch

mit dem früher hergestellten y-Oxim.

Offenkettiges Tropin, Gemisch von ß- und y-Form.

a) Entfernung der a.=Form durch Behandeln mit Na^Amylat.Nachdem aus dem Gemisch von a+ ß+ y - Isomeren die

y-Form auf die obenerwähnte Art und Weise entfernt worden

war, versuchten wir die Isolierung eines einheitlichen Körperssowohl durch direktes Ausfrieren als. auch durch irgend ein Salz

desselben zu erreichen. Es konnten indes keine festen Produkte

erhalten werden. Deshalb behandelten wir das ganze Basenge¬misch mit kochendem Na-Amylat, wie früher beschrieben wurde,

um so alle a-Base zu eliminieren. Das so erhaltene Gemengevon ß4 y-Form wurde im Vacuum destilliert, und die zwischen

82—90 ° /0,4 mm übergehende Fraktion zu weiteren Trennungs¬versuchen verwendet.

1 Ausgeführt durch J. W. Coenen.

— 48 —

b) Mandelsäureester der ß + 7 = Form.

5 gr der Base werden mit 7 gr Mandelsäure in der üblichen

Art verestert und aufgearbeitet. Der Ester, der mehrfach über

das Chlorhydrat gereinigt wird, ist nicht zur Kristallisation zu

bringen ; ebenso das salzsaure Salz, das eine leicht gelbe, glasigeMasse darstellt. Letzteres gelangt in 20 %iger Lösung zur phy¬

siologischen Untersuchung.

Offenkettiges Tropin, ß-Form.

a) Nadi Bruno Emmert.1

Das aus Dimethylpyron und Methylamin 2gewonnene

N- Methyl -7 -Lutidon wird genau nach der Emmertschen Vor¬

schrift mit Na und Alkohol zum entsprechenden offenkettigen

Tropin reduziert. Das Produkt destilliert man im Vacuum von

12 mm, wobei die Analysenfraktion bei 106—108 ° überging.Die Base ist ein wasserklares Oel, das sich durch alle seine

Derivate als identisch mit der von Reichstein hergestellten ß-Formerwies (s. u.).

Ausbeute -= 47 % der Theorie.

N-Bestimmung: Titration mit Vi» N HCl <F= 1,0261).

0,1100 gr Substanz brauchen 7,46 cc HCl

CsH„ON Ber.: 9,78 °/o N Gef.:9,76%N

b) Aus dem Gemisdi von ß+y*Base.Man löst 5 gr des Basengemisches in ca 50 cc absolutem

Alkohol und setzt konzentrierten alkoholischen Bromwasserstoff

zu, bis die Reaktion stark sauer ausfällt. Wenn eine Fällung ein¬

treten sollte, wird etwas Alkohol bis zur Lösung nachgegeben.Durch 2—3-tägiges Stehenlassen (ohne zu kühlen) kristallisiert

das Bromhydrat der ß-Base in Form von nadeiförmigenKristallen aus. Man reinigt aus gewöhnlichem Alkohol.

Ausbeute 1,6 —1,8 gr. F. P. 270 °.

Chloraurat. Die Base wird mit etwas verd. HCl ver¬

setzt und ein Ueberschuß an konzentriertem AuCl3 zugegeben.1 Zusatz D. R. P. 292 871 , B48, 687 D. R. P. 292, 456.

" ausgeführt durch J. W. Coenen.

49 —

Nach einiger Zeit kristallisiert eine braungelbe Masse aus, die

man aus wenig Wasser umkristallisiert.

F. P. 156—157°.

Pikrat. Man löst die Base in Aether und fällt mit äthe¬

rischer Pikrinsäure. Umkristallisieren aus Alkohol.

F. P, 1 95 °.

Die Derivate erwiesen sich als identisch mit jener der ß-Formvon Reichstem und Coenen.

Benzoesäureester der ß-NCH3 - Base.

Chlorhydrat. Man verfährt wie beim Benzoat der y-Baseangegeben und erhält das Salz nach dem Umkristallisieren aus

Alkohol als weißes Kristallpulver in Ausbeuten von 88—90 %

F. P. 237 °.

Das Chlorid ist in kaltem Wasser mäßig, überhaupt im allge¬meinen etwas schwerer löslich als das entsprechende a-Derivat.

Esterbase. Das Chlorhydrat wird in wenig Wasser gelöstund mit Soda alkalisch gemacht, wobei das Monohydrat der

Esterbase ausfällt. Das kristalline Produkt schmilzt unscharf bei

65—70°.

Hydrobromid. Man trocknet das Hydrat des Benzoe-

säureesters im Vacuum bis zur Gewichtskonstanz, wobei alles

Kristallwasser abgegeben wird. Die Base wird in Alkohol gelöst,mit HBr conc. im Ueberschuß versetzt und etwa ein Drittel des

Volumens absoluten Aether zugegeben, worauf das Bromid als

kristallines Pulver ausfällt. Umkristallisieren aus Alkohol.

F. P. 239—240 °.

Halogenbestimmung <Elektrometrische Titration).

0,1729 gr Substanz brauchen 5,28 ce 1/10 n AgNO,,

C,5Häl02N .HBr Ber.: 24,35 °/o Br Gef.: 24,56 u/o Br.

Pikrat. Aus absolutem Alkohol als goldgelbe Nadeln.

F. P. 201 °.

Leicht löslich in Aceton, CHC13, weniger in Benzol und Alkohol,

schwer in Aether. In kaltem Wasser löst es sich sehr wenig, in

heißem ziemlich stark und wird daraus umkristallisiert.

— 50 -

R-Mandels&ureester des ß-Tropins.

Auf die gewöhnliche Art mit Mandelsäure veresterte ß-NCH3-Base ergibt die Esterbase als kristallines Pulver vom F. P. 106°.

Man reinigt durch Umkristallisieren aus Benzol oder aus einem

Gemisch von Petroläther mit Essigester.Das Chlorhydrat konnte mittels alkoholischer Salzsäure

als hellgelber Teig erhalten werden.

C-H = Bestimmung der Esterbase: 0,1143 gr Substanz gaben0,2893 gr CO, und 0,0882 gr H.O

C16H13OsN Ber.: 69,31 % C Gef.: 69,11 °/o CBer.: 8,30 « H Gef.: 8,60 « H

Benzoesäureester der NCR,-Base aus

flilsslgem Benzoat.

a) Gemisch aller 3 Isomeren.

In ein möglichst weites Bombenrohr füllt man 38 gr des

reinen flüssigen Dibromheptanolbenzoates und kühlt in Eiskoch¬

salzmischung ab. Dann werden 7 gr wasserfreies Methylamin,das auf —80 ° gekühlt wurde, und 10 cc trockenes Toluol zu¬

gegeben und verschlossen.

Das Gemisch wird 30 Stunden auf 80—85 ° erwärmt. Nach

dem Erkalten löst man den kristallisierten Röhreninhalt mit 2n-

Salzsäure heraus, trennt die Toluolschicht ab und äthert die

Lösung des Chlorides mehrfach aus. Dann macht man mit Na¬

tronlauge die Base frei, wobei das überschüssige Methylamin ent¬

weicht. Die ätherische Lösung der Base wird mit Natriumsulfat

getrocknet und der Aether verdampft. Es folgt eine Destillation

im Hochvacuum. Bei zweimaligem Fraktionieren geht die Haupt¬

menge der Base unter einem Druck von 0,45 mm bei scharf

140— 141 ° über. Ausbeute 8,8 gr = 35,6 % der Theorie.

Die Base ist ein farbloses Oel. Eine feste Form durch Aus¬

frieren herzustellen, gelang nicht. Am Licht tritt stets eine Gelb¬

färbung durch Zersetzungsprodukte auf.

— 51 —

C»H=Bestimmung: 0,1781 gr Substanz gaben 0,4773 gr C02 und

0,1420 gr H20C15Hal02N Ber.: 72,83 % C Gef.: 72,93 °/o C

Ber.: 8,96 « H Gef.: 8,84 « H

N-Bestimmung: 0,3255 gr Substanz gaben bei 727 mm und 17 " C

ein Volumen von 16,2 ce N2Ber.: 5,66 % N Gef.: 5,90 °/o N

Die Abspaltung des Benzoesäurerestes während der Reak¬

tion trat nur in geringem Maße auf. Neutrale Anteile waren

unverändertes Ausgangsmaterial.

b> Chlorhydrat.

Man löst die Base in absolutem Aether und versetzt mit

ätherischer HCl-Lösung bis zur deutlich sauren Reaktion. Nach

dem Absaugen des Lösungsmittels bleibt das Salz als pulveri¬sierbare weiße Masse von sehr unscharfem Schmelzpunkt zurück

(160 —190°). Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Essig¬ester und Alkohol lassen sich wenige Kristalle von a-Hydro-chlorid isolieren.

F. P, = 201 °.

Durch längeres Stehenlassen oder vorsichtiges Abkühlen konnte

stets nur ein Salzgemisch in öliger Form abgeschieden werden.

Bromhydrat. Man neutralisiert die Base mit conc. alko¬

holischem Bromwasserstoff, fügt noch etwa ein Drittel des Vo¬

lumens Ueberschuß zu und versetzt mit etwas abs. Aether. Durch

mehrtägiges Stehen in Kohlensäure-Aethergemisch wird ein brom-

wasserstoffsaures Salz als weißliches Pulver erhalten. Nach dem

Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester und Chloro¬

form schmilzt dasselbe bei 173,5° und erweist sich durch

Mischproben als identisch mit dem Salz des y-Benzoesäure-esters.

Halogenbestimmung: 0,1746 gr Substanz gaben 0,1007 gr AgBr.

C15H2102N HBr Ber.: 24,35 % Br Gef.: 24,60 % Br

Oxalat. Dasselbe konnte nur in öliger Form dargestelltwerden und wurde daher nicht weiter untersucht.

Styphnat. Trinitroresorcin fällt ein hellgelbes Derivat von

unscharfem Schmelzpunkt 218—226°.

— 52 —

Pikrolonat. Gelbbraunes Pulver, das bei 230 ° anfängt,sich zu zersetzen.

Pikrat. Aus dem Gemisch der drei Formen konnte bei

allen Versuchen immer nur ein öliges Derivat bekommen wer¬

den, das nicht kristallisierte. Jedoch zeigte es sich, daß jenes der

a-Form infolge seiner geringsten Löslichkeit in brauchbarer Aus¬

beute abgetrennt werden kann.

Man fällt mit ätherischer Pikrinsäure alle Base als Pikrat

aus und gießt die überstehende Flüssigkeit ab. Unter Zugabevon wenig Aceton kocht man den Rückstand solange mit Aether

aus, bis derselbe pulverige Beschaffenheit erlangt und der F. P.

auf 212° steigt. Dieser Anteil stellt reines a-Pikrat dar.

Durch Wiederholen dieser Operation können noch erhebliche

Mengen dieses Derivates erhalten werden. Umkristallisieren aus

Alkohol.

Benzoesäureester des M-Phenyl, - 2,6 - Dimethyl,

-A- Oxypiperidins aus a - Dibromheptanolbenzoat.

Man erhitzt 25 gr festes a-Benzoat mit 13 gr frisch destil¬

liertem Anilin und 10 ce absolutem Toluol im Rundkolben wäh¬

rend 30 Stunden auf 80—85 n. Der Rohrinhalt erscheint als kris¬

talldurchsetzte, ölige Masse. Man schüttelt alles mit verd. HCl

und Aether, wobei ein Teil des Reaktionsproduktes ungelöstbleibt, filtriert und trennt das Neutrale in der Aetherlösung ab.

Der feste Rückstand stellt das Bromhydrat des gesuchten Kör¬

pers dar und schmilzt in rohem Zustande unscharf bei 215 bis

218°. Man zersetzt mit verd. Sodalösung unter schwachem Er¬

wärmen und gewinnt die Base aus Aether.

Die salzsaure Lösung macht man ebenfalls alkalisch und

unterwirft das Basengemenge der Dampfdestillation, um das

Anilin abzutreiben. Die so isolierte Esterbase erhält man in fester

Form in einer Ausbeute von 6,2 gr oder 30,2% der Theo¬

rie. Sie wird aus Alkohol umkristallisiert und bildet große, mono-

kline Tafeln von harter, sandiger Beschaffenheit.

F. P. 83,5°.

— 53 —

Die Base löst sich in den gebräuchlichen org. Solventien leicht,

etwas weniger in Aethylalkohol. In den Mutterlaugen stecken

wahrscheinlich erhebliche Mengen flüssiger Isomeren, die die

Ausbeute an reiner a-Form verschlechtern. Bei einer Destillation

im Hochvacuum von 0,2 mm geht die flüssige Base zwischen

195—206 » über.

Unter den neutralen Produkten finden sich Benzanilid und

unverändertes Ausgangsmaterial.

H-C-Bestimmung: 0,2202 gr Substanz gaben 0,6288 gr C02 und

0,1503 gr H20

C,0H„3O2N Ber.; 78,11 °/o C Gef.: 77,92% C

Ber.: 7,49 « H Gef.: 7,62 « H

Chlorhydrat. Man fällt das Salz aus der ätherischen

Lösung der Base mittels absoluter ätherischer HCl als weißes

Pulver. Aus heißem Wasser umkristallisiert, bildet dasselbe großePrismen. Es ist schwer löslich in kaltem Wasser.

F. P. 233,0°.

Halogenbestimmung (Elektrometrische Titration).

0,3146 gr Substanz erforderten 9,18 ce >/10 N AgNOa

C,0H23OaN HCl Ber.: 10,25 <>/» Ci Gef.: 10,39 "/o CI

Das Sulfat. Kristallisiert nur, wenn es ganz frei von Iso¬

meren ist. Es wurde nicht rein dargestellt.

N-Phenyl, - 2,6 - Dimethyl, - 4 - Oxypiperidin.

Von den nach der Abscheidung der festen a-Base übrig¬

bleibenden Mutterlaugen werden 7 gr zur Verseifung des Benzoe-

säurerestes mit einer Lösung von 4 gr Aetzkali in 50 gr gewöhn¬lichem Alkohol während 41/2 Stunden am Rückfluß auf dem Was¬

serbad erhitzt. Es scheidet sich ein voluminöser Niederschlag von

Kaliumbenzoat aus. Man läßt abkühlen, versetzt mit überschüssigerSchwefelsäure und äthert die Sulfatlösung erschöpfend aus. Nach

dem Alkalischmachen mit Natronlauge folgt eine Dampfdestilla¬tion. Hierauf wird die Base im Hochvacuum fraktioniert. Druck

0,25 mm.

_ 54 —

Vorlauf 1 gr bis 128 °

Hauptfraktion 3,4 gr 131—134 "

II. 0,5 gr 135—195 °

III. 0,3 gr 196—206 °

Die Hauptfraktion unterwirft man einer zweiten Destillation.

K.P. 133— 134,5° /0,3 mm.

Die Base ist ein viskoses, farbloses Oel. Sie konnte nicht

zur Kristallisation gebracht werden.

N-Bestimmung; 0,1804 gr Substanz ergaben bei 724,5 mm und 21,5° C

ein Volumen von 11,5 ccm Na

C13H19ON Ber.: 6,82 % N Gef.: 7,03 % N

Das Pikrat. Aus alkoholischer Lösung gewonnen. F. P.

= 201°. Sulfat und Chlorid sind leicht wasserlöslich.

Benzoesäureester des N «Benzyl ~ 2,6 - Dimethyl -

4 - Oxypiperidin aus « - Dibromheptanolbenzoat.

Sulfat. 15 gr reines Benzylamin werden mit 25 gr festem

Dibromheptanolbenzoat und 10 ccm Toluol während 50 Stunden

auf 75—80 ° erhitzt. Es scheiden sich blättrige Kristallmassen ab,die fast ausschließlich salzsaures Benzylamin darstellen. Man

nimmt den ganzen Kolbeninhalt unter gelindem Erwärmen in

2n-Schwefelsäure auf, filtriert von Verunreinigungen ab und

äthert Neutrales aus, das aus Bromid und Benzoylbenzylamidbesteht. Die schwefelsaure Lösung wird mit Kältemischung stark

gekühlt, wobei das Sulfat der gesuchten Base als brauner zäher

Teig ausfällt. Man dekantiert und reinigt das Oel durch Umlösen,worauf das Salz kristallin ausfällt. Nach dem Umkristallisieren

aus heißem Wasser bildet es dicke Nadeln vom F. P. 75,5 °.

Ausbeute 19,0 gr = 73 % der Theorie.

Freie Base. Durch Alkalischmachen des Sulfates mit Nat¬

ronlauge gewinnt man die Base als viskosen Sirup, den man

der Hochvacuumdestillation unterwirft. Die Hauptmenge gehtunter einem Druck von 0,35 mm bei 208 —2 12 ° über.

NUBestimmung: 0,2420 gr Substanz gaben bei 723 mm und 24,5 ° C

ein Volumen von 10,2 ccm N2

Ca,H2802N Ber.: 4,33 % N Gef.: 4,60 % N

— 55 —

Titration mit S a I z s ä'u r e und Methyforange.0,2028 gr Base brauchen 6,30 ccm Vi» n HCl

Ber.: 4,33 "/o N Gef.: 4,39 °/o N

Das Chlorhydrat. Aus absolut ätherischer Lösung als

weißes Pulver, das aber sofort zerfließt. Es ist äußerst wasser¬

löslich.

N-Benzyl - 2,6 - Dimethyl - 4 - Oxypiperidin.

Man löst 4 gr Aetzkali in 50 gr Alkohol und setzt 4,3 gr

Esterbase zu. Dann wird 5 Stunden auf dem Wasserbad am

Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie bei der oben an¬

geführten Verseifung beschrieben. Ohne eine Wasserdampfdestil¬lation auszuführen fraktioniert man direkt im Hochvacuum. Die

Base geht zwischen 147 —149° (0,4 mm) als wasserklares

Oel über.

Ausbeute: 1,9 gr = 65,5% der Theorie.

N-Besrimmung: 0,2088 gr Substanz gaben bei 720 mm und 24 ° C

ein Volumen von 19,5 ccm N,

C„H,,0 N Ber.: 6,39 »/o N Gef.: 6,42 °/o N

Sulfat und Chlorid sind äußerst wasserlöslich und wur¬

den nicht in fester Form erhalten.

N ~ Phenyläthyl ~ 2,6 ~ Dimethyl - 4 - Oxypiperidin.

Gemisch von a-, §- und y^Form aus flüssigem Acetat.

25 gr Phenyläthylamin, 28 gr flüssiges Dibromheptanolacetatund 20 ccm trockenes Toluol werden 4 Stunden auf 125—130 °

erhitzt. Es scheiden sich sofort Kristalle aus und beim Abkühlen

wird alles fest. Den Rohrinhalt nimmt man in 20—25 ccm

18%iger Salzsäure auf, entfernt die Toluolschicht und verseift

das Acetat durch 6—8-stündiges Erhitzen auf dem Wasserbad.

Den dunkelgefärbten Kolbeninhalt macht man mit verdünnter

Natronlauge alkalisch, nimmt die Base in Aether auf, trocknet

und dampft ab. Man trennt das Piperidinderivat vom Phenyl¬

äthylamin durch Hochvacuumdestillation. In der zweiten Fraktio¬

nierung geht die Base unter 0,7 mm Druck zwischen 145 bis

— 56

148 ° über. Sie ist ein dickflüssiges, klares'Oel, fast unlöslich in

Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln.Ausbeute: 19,5 gr = 81,5 % der Theorie.

Zu den Analysen und Trennungsversuchen wurde diese

Fraktion verwendet.

C-H-Bestimmung: 0,2353 gr Substanz gaben 0,6660 gr COs

und 0,2035 gr H20

C1BH,,ON Ber.: 77,19 % C Gef.: 77,17 % C

Ber.: 9,86 « H Gef.: 9,6 « H

Berechnet für Acetat: 74,18% C 9,09% H

N-Titration. 0,1821 gr Substanz brauchen 18,09 ccm n/10 HCl

Für freie Base Ber.: 6,02 % N Gef.: 6,23 % N

FQr Acetat Ben: 5,09 « N

N-Phenyläthylbase, provisorische y-Form.

Bromhydrat. Wir versuchten, durch die verschiedensten

physikalischen Methoden, aus dem Gemenge der drei isomeren

Basen einen einheitlichen Körper zu isolieren, doch ohne Erfolg.Daher griffen wir zu deren Salzen, wobei es gelang, feste Pro¬

dukte zu bekommen.

Man versetzt das Gemisch der Basen mit einem Ueberschuß

an alkoholischem Bromwasserstoff und setzt absoluten Aether

so lange zu, daß eine Trübung gerade noch vermieden wird.

Durch 2 tägiges Stehen bei gewöhnlicher Temperatur kann man

große, harte Tafeln des bromwasserstoffsauren Salzes der provi¬sorisch

„ y-Form" genannten Base erhalten. Man kristallisiert

aus gewöhnlichem Alkohol um.

F. P. 153,5°.Das Bromid ist ziemlich mäßig löslich in Wasser, noch

weniger in Alkohol, Essigester, Aceton, sehr schwer in Petroläther.

Halogenbestimmung-. 0,2008 gr Substanz gaben 0,1212 gr AgBr

C15H23ON HBr Ber.: 25,48 % Br Gef.: 25,72 % Br

Freie Base. Man setzt mit Kalilauge in Freiheit, was

einige Zeit in Anspruch nimmt, da das Hydrobromid sich äußerst

schwer zersetzen läßt. Die wie sonst aufgearbeitete Base wird

destilliert.

57 —

K. P. 148—150 °/0,65 mmIn der zur Verfügung stehenden Zeit konnte die Base nicht

kristallin erhalten werden.

N«Bestimmung: 0,1144 gr Substanz gaben bei 721 mm und 20 ° C

ein Volumen von 6,25 ccm N2'Cl5H23ON Ber.: 6,02 % N Gef.:6,04°/oN

Benzoesäureester der y-Base.

Chlorhydrat. Man benzoyliert 0,8 gr Base mit 1 gr Ben-

zylchlorid und verfährt im übrigen wie oben angegeben. Vor

dem völligen Erkalten versetzt man mit ca. dem gleichen Volu¬

men Essigester und kühlt vollends ab unter gleichzeitigem Kratzen.

Das Chlorid fällt sofort aus. Man reinigt aus sehr viel Essig¬ester, da das Salz darin schwer löslich ist.

Kristallines Pulver vom F. P. 143 °.

Das Salz gibt ein Gemisch mit dem a-Chlorid von Reich¬

stein (F. P. 191 °) eine starke Depression.

Halogenbestimmung: 0,1304 gr Substanz gaben 0,0490 gr AgCIC2,H,7OsN HCl Ber.: 9,48 % CI Gef.: 9,40 % Cl

Mandelsäureester der y-Base.

Es wurden 2,8 gr des Bromides in möglichst wenig Wasser

gelöst, 3 gr Mandelsäure zugesetzt und zur Veresterung vorge¬

gangen wie oben beschrieben. Man erhält den Ester als fast

wasserklaren, zähen Teig, der nicht kristallisiert. Mit absoluter

alkoholischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt, wurde letz¬

teres als ölige Masse erhalten und in 10%iger Lösung zur

Untersuchung gebracht.

Benzoesäureester der N-Phenyläthylbase.

Gemisdi von a.=, ß« und y = Form.

Chlorhydrat. Nach der Entfernung der y-Form werden

die Mutterlaugen einer abermaligen Hochvacuumdestillation unter¬

worfen und ein Teil der Fraktion 146—154°/2 mm wie oben

— 58 —

benzoyliert. Das erhaltene Gemisch der Chlorhydrate bildet ein

weißes Pulver und schmilzt unscharf bei 145 —160 °. Umkris-

tallisierbar aus Essigester.Freie Base: Durch Zersetzen des Chlorides mittels ver¬

dünnter Natronlauge wird die Base als hochviskoses Oel vom

K. P. 200—215° bei 0,3 mm erhalten (teilweise Abspaltungvon Benzoesäure).

N-Bestimmung: {Ausgeführt durch Dr. Geiger).0,2057 gr Substanz ergaben bei 720 mm und 16,5 ° C ein

Volumen von 8,30 ccm N2

C„H„02N Ber.: 4,16 »/„ N Gef.: 4,50 % N

Bromhydrat. Dieses Salz konnte nur als ein in Wasser

schwer lösliches Oel bekommen werden.

Der N-Phenyläthyl-2,6-dimethyl-4-oxypiperidinbenzoesäure-ester kann durch Umsetzen des flüssigen Dibromheptanolbenzo-ates mit Phenyläthylamin erhalten werden.

Mandelsäureester obigen Basengemisches.

7 gr der Fraktion 146—154°/2 mm werden mit 7 gr Man¬

delsäure wie oben verestert. Der Mandelsäureester wird von der

Ausgangsbase durch seine | Schwerlöslichkeit in tiefsiedendem

Petroläther getrennt. Die Base stellt ein hellgelbes, nicht kristal¬

lisierendes Oel dar, ebenso ihr salzsaures Salz, das in 10%iger

Lösung untersucht wurde.

Benzoesäureester des N-Phenyläthyl-2,6-Dime¬

thyl -4-Oxypiperidins aus a-Dibrom-

heptanolbenzoat. 1

Bromhydrat. 20 gr festes a-Benzoat und 13 gr Phenyl¬

äthylamin werden mit 15 ccm absolutem Benzol im Bombenrohr

3 Stunden auf 100—110° erhitzt. Der zu einer gelben Kristall¬

masse erstarrte Inhalt wird mit verdünntem Bromwasserstoff und

Aether geschüttelt, wobei das Bromhydrat des gewünschten

1 Ausgeführt durdi Dr. Seidel.

— 59 —

Körpers als sandiges Pulver zurückbleibt. Man filtriert und

wäscht mit Aether und Wasser nach. Nach dem Umkristallisieren

aus verdünntem Alkohol schmilzt das Bromid bei 225°.

Ausbeute: 9 gr = 41 % der Theorie.

Halogenbestimmung: <Volhard=Titration)

0,1352 gr Substanz verbrauchten nach Zusatz von 15 ccm AgNO^'/io"

23,15 ccm 72„NH4CNS <F = 1,013).

C.29H27OsN HBr Ber.: 19,14% Br Gef.: 19,33% Br

N-Bestimmung: 0,2323 gr Substanz gaben bei 716 mm und 18" C

ein Volumen von 7,55 ccm N2

C22H2709N HBr Ber.: 3,35% N Gef.: 3,59% N

Chlorhydrat. Man arbeitet statt mit Bromwasserstoff

jetzt mit verdünnter Salzsäure auf, wodurch das Chlorid als Oel

ausfällt. Man dekantiert und kühlt das Chlorhydrat unter Kratzen

gut ab, wobei es erstarrt. Umkristallisieren aus wenig heißem

Alkohol gibt das Salz als weißes Pulver.

F. P. 191 — 193 °.

Ausbeute: 7 gr = 35 % der Theorie.

Halogenbestimmung: <Volhard=Titration)

0,2541 gr Substanz brauchten unter Zusatz von 10 ccm '/lon AgNOä

6,6 ccm ]/20NH4CNS <F = 1,013)

C22H2702N HCl Ber.: 9,49 % Cl Gef.: 9,28 % Cl.

Curriculum vitae.

Als Sohn des Robert Obrist und der Emilie geb. Schmid

wurde ich am 21. Dezember des Jahres 1901 in Langenthai

geboren. Ich besuchte die dortigen Schulen, dann das Literar-

gymnasium zu Burgdorf und kam im Herbst 1920 an die

chemische Abteilung der Eidg. techn. Hochschule in Zürich,

wo ich im Frühjahr 1924 das Diplom als Ingenieur-Chemikererwarb. In den folgenden vier Semestern arbeitete ich unter der

Leitung von Herrn Prof. Dr. Staudinger an dem vorliegendenThema, wobei meine Studien längere Zeit durch Militärdienst

unterbrochen wurden.