Riesgo interacción de estatinas

Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2737; No. of Pages 6

Original

Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion deestatinas con farmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 delcitocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico

Jose Marıa Mostaza a,*, Carlos Lahoz a, Francisco Morales-Olivas b, Xavier Pinto c,Salvador Tranche d, Manuel Suarez-Tembra e, Teresa Mantilla f y Joan Rius g

a Unidad de Lıpidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Carlos III, Madrid Espanab Departamento de Farmacologıa, Facultad de Medicina y Odontologıa, Universidad de Valencia, Valencia, Espanac Unidad de Lıpidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Espanad Centro de Salud El Cristo, Oviedo, Asturias, Espanae Unidad de Lıpidos y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital de San Rafael, A Coruna, Espanaf Centro de Salud Prosperidad, Madrid, Espanag Departamento Medico, Laboratorios Esteve, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 2 de abril de 2013

Aceptado el 21 de julio de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Citocromo 450

Isoenzima 3A4

Interacciones farmacologicas

Estatinas

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Las estatinas son farmacos seguros, pero con un elevado riesgo de interacciones

farmacologicas. El objetivo del estudio fue evaluar la prevalencia de interacciones potenciales en la

isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), en una amplia muestra de pacientes tratados con estatinas,

y determinar los factores asociados, tanto del paciente como del medico prescriptor.

Pacientes y metodo: Estudio observacional, transversal, de base poblacional. Fueron seleccionados 7.880

sujetos en tratamiento con estatinas. Se recogieron datos referentes a los pacientes y a los 1.681 medicos

participantes.

Resultados: Un 59% de los pacientes recibıa estatinas metabolizadas por el CYP3A4 y un 21,5% recibıa un

farmaco, distinto a la estatina, metabolizado por esa misma vıa. No hubo diferencias en la frecuencia de

utilizacion de estatinas, metabolizadas o no por el CYP3A4, en funcion de si los pacientes recibıan

tambien farmacos metabolizados por esa misma vıa (22 frente a 21%, respectivamente). En total,

un 12,9% de los participantes tenıa riesgo potencial de interaccion. Estos pacientes eran mayores,

tomaban mas farmacos y tenıan una mayor comorbilidad. Un 60% de los medicos referıa que la

posibilidad de interaccion condicionaba mucho su eleccion de estatina y un 56% disponıa de programas

informaticos que alertaban de interaccion, si bien ninguno de estos aspectos influyo en un menor

numero de pacientes en riesgo de interaccion.

Conclusion: El porcentaje de pacientes con riesgo de interaccion con estatinas es elevado. En general, los

medicos no prestan atencion a esta posibilidad, a pesar de disponer de programas adecuados para su

deteccion y de alternativas terapeuticas.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Risk of pharmacological interactions due to the co-administration of statins andcytochrome P450 isoenzyme 3A4-metabolized drugs: Multicentre, crossoverstudy

Keywords:

Cytochrome 450

Isoenzyme 3A4

Drug interactions

Statins

A B S T R A C T

Background and objectives: Statins are safe but have a significant potential for pharmacological

interactions. The objective of the study was to evaluate the prevalence of potential interactions

throughout the cytochrome P450 isoenzyme 3A4 (CYP3A4) system in a large sample of statin-treated

subjects and to determine which factors, from the patient and the physician, were associated with a

higher risk of interactions.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (J.M. Mostaza).

Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones farmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacosmetabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio epidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030


mailto:[email protected]


www.elsevier.es/medicinaclinica


J.M. Mostaza et al / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx2

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Patients and methods: This is an observational, cross-over, population study that included 7,880 subjects

treated with statins. Both data from patients and from the1,681 participating physicians were recorded

and analyzed.

Results: Fifty-nine percent of the participants were receiving a statin metabolized by the CYP3A4, and

21.5% of all participants received a drug, different from a statin, metabolized by the CYP3A4. There were

no differences in the frequency of utilization of statins metabolized or not by the CYP3A4 in relation to

the simultaneous prescription of drugs metabolized by the same pathway (22 vs. 21%, respectively).

Globally, 12.9% of all participants were at risk of an interaction. These patients were older, received a

higher number of drugs and had more comorbidity. Sixty percent of the physicians mentioned that the

possibility of an interaction greatly conditioned their selection of a particular statin. Likewise, 56% of

them had software that alerted of possible interactions. These aspects, however, did not influence the

number of patients at risk of interactions.

Conclusion: The proportion of statin-treated patients at risk of interaction is elevated. Physicians do not

usually pay attention to this possibility despite having available alert software and therapeutic

alternatives.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

Las estatinas han demostrado una gran eficacia para reducir latasa de complicaciones cardiovasculares tanto en prevencionprimaria como secundaria, lo que ha contribuido a que sean uno delos grupos farmacologicos mas prescritos en paıses industriali-zados1. Las estatinas son farmacos con una buena relacionbeneficio-riesgo, pero su administracion conjunta con otrosmedicamentos puede dar lugar a reacciones adversas comoconsecuencia de interacciones farmacologicas que pueden serclınicamente relevantes2–5. Este riesgo potencial deriva funda-mentalmente, aunque no de forma unica, de su metabolismohepatico a traves del citocromo P450, en concreto de su isoenzima3A4 (CYP3A4), la cual participa en el metabolismo de numerososfarmacos de amplia utilizacion en la practica clınica habitual,como antiarrıtmicos, antihipertensivos, antidepresivos, antibio-ticos, antivirales, antifungicos, benzodiacepinas e inmunodepre-sores, entre otros6. «La utilizacion conjunta de una estatinametabolizada mediante el CYP3A4 con otros farmacos que semetabolicen por la misma vıa, y sobre todo con farmacosque actuen como inhibidores del CYP3A4, puede aumentar elriesgo de toxicidad de la estatina. Ello se debe a que en presenciadel otro farmaco, en especial si se trata de un inhibidor, se reduceel metabolismo de la estatina y puede producirse una importanteelevacion de su concentracion plasmatica. Este tipo de interaccionse puede producir de forma rapida, incluso al cabo de unas horastras la adicion del farmaco inhibidor del CYP3A4»7,8. Este hecho hamotivado que recientemente la Food and Drug Administration

(FDA) haya alertado sobre la utilizacion combinada de algunasestatinas con farmacos que interaccionan con el CYP3A4, y hayarecomendado evitar su combinacion con algunos farmacos deprescripcion frecuente9.

El objetivo principal del presente estudio fue evaluar, en unaamplia muestra de pacientes tratados con estatinas, su frecuenciade utilizacion junto a farmacos que interactuan con el CYP3A4, ypor tanto con riesgo potencial de interaccion. Como objetivossecundarios se han definido las caracterısticas clınicas de estospacientes, y se ha evaluado si determinados aspectos del medico y/o de su disponibilidad de herramientas informaticas influyen en laprescripcion para reducir las posibilidades de una interaccionfarmacologica.

Pacientes y metodo

El estudio ALICIA es de tipo observacional, transversal, de basepoblacional, realizado en consultas de atencion primaria yconsultas hospitalarias.

Como citar este artıculo: Mostaza JM, et al. Riesgo de interacciones fametabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450: estudio ephttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.030

Fueron seleccionados 1.681 medicos distribuidos por toda lageografıa nacional. El estudio se diseno especıficamente paraque hubiera una representacion de todas las especialidades quehabitualmente prescriben estatinas, y para que tuviera unadistribucion por comunidades acorde a su tamano poblacional.Para ello se estimo un porcentaje global de interacciones del 14%.Posteriormente se calculo el tamano muestral necesario para cadauna de las comunidades autonomas, considerando un intervalo deconfianza del 95% (IC 95%) y una precision porcentual del 9% en uncontraste bilateral. El numero total de pacientes a incluir fue de8.508.

Se solicito a cada uno de los medicos participantes queincluyera en el registro a los 5 primeros pacientes mayores de18 anos en tratamiento con estatinas que acudieran a su consulta.

Se recogieron datos referentes al medico: edad, sexo, especia-lidad, lugar de trabajo, grado de preocupacion sobre la posibilidadde interacciones farmacologicas y disponibilidad y uso deprogramas informaticos de interacciones; y referentes al paciente:datos demograficos, comorbilidades, tratamiento farmacologico,valores de presion arterial y datos analıticos (colesterol total,colesterol unido a low density lipoproteins [LDL, «lipoproteınas debaja densidad»], colesterol unido a high density lipoproteins [HDL,«lipoproteınas de alta densidad»], trigliceridos, glucosa, hemoglo-bina glucosilada y funcion renal).

Se considero que un paciente recibıa un farmaco con potencialinteraccion con estatinas si recibıa cualquier farmaco inhibidordel CYP3A4 o metabolizado por esta vıa de acuerdo con el listadode la FDA recogido en el anexo 1 (http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugIn-teractionsLabeling/ucm093664.htm#cypEnzymes). A su vez, lospacientes fueron clasificados segun recibieran una estatinametabolizada por el CYP3A4 (lovastatina, simvastatina o ator-vastatina) o metabolizada por otras vıas (pravastatina, fluvasta-tina, rosuvastatina y pitavastatina). No se considero la posibilidadde interacciones por otras vıas, como las que tienen lugar anivel de transportadores.

Analisis estadıstico

Las comparaciones entre variables cuantitativas se realizaronmediante el test de ANOVA de un factor en caso de que estas sedistribuyeran normalmente, o mediante la H de Kruskal-Wallis sino se cumplıan los supuestos parametricos. Las variables discretasfueron comparadas mediante el test exacto de Fisher.

Se realizo un analisis de regresion logıstica centrado en lospacientes, comparando los que tenıan y no tenıan riesgo deinteraccion (variable dependiente) e incluyendo como variablesindependientes: edad, sexo, factores de riesgo (diabetes,

rmacologicas por la coadministracion de estatinas con farmacosidemiologico, transversal y multicentrico. Med Clin (Barc). 2013.

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm




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tabaquismo, hipertension arterial, obesidad), numero de farmacosque estaba recibiendo, comorbilidad (insuficiencia cardiaca,insuficiencia renal, fibrilacion auricular) y presencia de enferme-dad cardiovascular (ictus, enfermedad arterial periferica [EAP],cardiopatıa isquemica).

Se realizo otro analisis de regresion logıstica comparando a losmedicos que tenıan y no tenıan a algun paciente con riesgo deinteraccion (variable dependiente) e incluyendo como variablesindependientes la edad del medico, su especialidad, su lugar detrabajo, la disponibilidad de programas informaticos de interac-ciones y su preocupacion por la posibilidad de estas.

El valor de significacion estadıstica se establecio para unap < 0,05. El analisis estadıstico se realizo mediante el paqueteestadıstico SPSS1 V17.0.

El estudio fue aprobado por el Comite de Etica e InvestigacionClınica del Hospital Carlos III de Madrid, y todos los participantesdieron su consentimiento por escrito.

Resultados

Caracterısticas de los pacientes con riesgo de interacciones

Se recogieron datos de 7.880 pacientes tratados con estatinas.De ellos, 4.637 (59%) recibıan estatinas metabolizadas por elCYP3A4, simvastatina, lovastatina o atorvastatina, y 3.243 (41%)recibıan estatinas no metabolizadas por esta vıa, fluvastatina,pravastatina, rosuvastatina o pitavastatina.

Un 21,5% del total de participantes tomaba al menos un farmacometabolizado por el CYP3A4 distinto a una estatina. Lascaracterısticas de los pacientes que recibıan este tipo detratamientos pueden verse en la tabla 1. Se trataba de sujetoscon una mayor edad e ındice de masa corporal, y presentaban masfactores de riesgo cardiovascular (hipertension arterial y diabetes),mayor comorbilidad (insuficiencia cardiaca y fibrilacion auricular)y una mayor tasa de enfermedad cardiovascular. A su vez, elnumero de medicamentos que recibıan era superior (6,6 frente a3,6 en los sujetos sin riesgo potencial de interaccion).

Recibıa tratamiento con farmacos metabolizados por el CYP3A4el 22% de los pacientes tratados con lovastatina, simvastatina oatorvastatina, y el 21% de los que recibıan pravastatina, fluvasta-tina, rosuvastatina o pitavastatina (p = 0,24), lo que indicaba quelos medicos no consideraban la vıa metabolica de la estatinacuando prescribıan otros farmacos metabolizados por la mismavıa. Al realizar el analisis individualmente para cada una de lasestatinas, no hubo diferencias en cuanto al tipo de estatinautilizada en funcion de si recibıan o no otros farmacosmetabolizados por el CYP3A4.

Tabla 1Caracterısticas comparativas de los pacientes que utilizaban farmacos metabolizados po

recibıan

Total (N = 7.880) P

C

Edad media � DE (anos) 63,2 � 11,3 6

Sexo (% varones) 63,7

Numero de farmacos, media � DE 4,2 � 2,8

Indice de masa corporal, media � DE (kg/m2) 28,7 � 4,5

Fumador (%) 26,6

Hipertension arterial (%) 58,7

Diabetes mellitus (%) 33,1

Insuficiencia renal (%) 8,1

Enfermedad coronaria (%) 20,5

Ictus (%) 6,5

Enfermedad arterial periferica (%) 8

Insuficiencia cardiaca (%) 5,5

Fibrilacion auricular (%) 7,5

CYP3A4: isoenzima 3A4 del citocromo P450; DE: desviacion estandar.


Del total de participantes en el estudio, 1.020 (12,9% del total dela muestra evaluada) recibıan una estatina metabolizada por elCYP3A4 junto a otro farmaco metabolizado por la misma vıa, esdecir, presentaban riesgo de interaccion. La mayorıa de lasinteracciones con estatinas procedıan de su coadministracionjunto a antagonistas del calcio (54%), alprazolam (6,6%), ranitidina(5,4%), budesonida o fluticasona (4,5%), amiodarona (3,1%) oeplerenona (3%). Los pacientes tratados con estatinas metaboli-zadas por el CYP3A4 que presentaban una potencial interacciontenıan, en el analisis univariante, una mayor edad, un mayorpeso, una mayor prevalencia de hipertension arterial, diabetes,insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, fibrilacion auriculary enfermedad cardiovascular, un menor consumo de tabaco yun mayor consumo de farmacos que los pacientes que recibıanestatinas metabolizadas por el CYP3A4, pero que no presentabanriesgo de interaccion (tabla 2). En el analisis de regresion logıstica,el hecho de ser varon (odds ratio [OR] 1,23; IC 95% 1,05-1,43), tenerhipertension arterial (OR 1,82; IC 95% 1,54-2,17), tener EAP (OR1,33; IC 95% 1,07-1,65) o consumir una mayor cantidad defarmacos (OR 1,38; IC 95% 1,34-1,41) se asocio con un mayorpotencial de interaccion. Por el contrario, el hecho de ser diabeticose asocio con un menor riesgo de interacciones (OR 0,70; IC 95%0,59-0,82).

Caracterısticas de los medicos con pacientes con riesgo de interaccion

La edad y el sexo de los 1.681 medicos participantes, suespecialidad y su lugar de trabajo pueden verse en la tabla 3. Un56% de ellos (948) disponıa de programas informaticos deinteracciones dentro de la historia clınica electronica de su centrode trabajo, que fueron considerados eficaces o muy eficaces por un80,2% de los mismos. Hasta un 31,3% utilizaban otras basesde interacciones, independientemente de si disponıan o no deprograma informatico dentro de su historia electronica. Un totalde 999 medicos (59,4%) indico que las interacciones les condicio-naban mucho la eleccion de la estatina a utilizar, un 11,2% indicoque les condicionaban poco y un 29,3% que les condicionaban deforma intermedia.

Hubo 1.489 (88,6%) medicos que tenıan al menos a uno de suspacientes en tratamiento con una estatina metabolizada por elCYP3A4 y 192 (11,4%) que no tenıan a ninguno de ellos tratados conestas estatinas. Los 192 medicos que no utilizaron estatinasmetabolizadas por el CYP3A4 tenıan una mayor edad y trabajabanpreferentemente en atencion primaria (p < 0,001). A su vez, sugrado de preocupacion por las interacciones era mayor; a un 66%les preocupaba mucho la posibilidad de interacciones frente a un59% de los medicos que habıan prescrito a alguno de sus pacientes

r la isoenzima 3A4 del citocromo P450 distintos a estatinas frente a los que no los

acientes con farmacos

YP3A4 (n = 1.697; 21,5%)

Pacientes sin farmacos

CYP3A4 (n = 6.183; 78,5%)

p

6,3 � 11,1 62,3 � 11,3 < 0,01

64 63,5 0,75

6,6 � 3,0 3,6 � 2,4 < 0,01

29,4 � 4,6 28,5 � 4,4 < 0,01

23,3 27,5 < 0,01

80,0 52,9 < 0, 01

41,72 30,7 < 0,01

14,4 6,4 < 0,01

30,2 17,8 < 0,01

9,8 5,5 < 0,01

13,1 6,6 < 0,01

11,0 4,0 < 0,01

13,3 5,9 < 0,01



Tabla 2Efecto de determinadas caracterısticas de los pacientes sobre el riesgo potencial de

interacciones medicamentosas en los tratados con estatinas metabolizadas por la

isoenzima 3A4 del citocromo P450: analisis univariante

Efecto OR IC 95% p

Varon frente a mujer 1,05 0,91 1,2 NS

> 70 anos frente a 18-50 anos 2,96 2,27 3,87 < 0,01

51-70 anos frente a 18-50 anos 1,66 1,28 2,15 < 0,01

IMC � 30 frente a IMC < 24,9 kg/m2 1,71 1,39 2,11 < 0,01

IMC 25-29,9 frente a IMC < 24,9 kg/m2 1,23 1 1,51 < 0,05

Fumador: sı frente a no 0,74 0,63 0,86 < 0,01

Hipertension arterial: sı frente a no 3,13 2,67 3,68 < 0,01

Diabetes mellitus: sı frente a no 1,7 1,49 1,95 < 0,01

Insuficiencia renal: sı frente a no 2,32 1,91 2,82 < 0,01

Cardiopatıa isquemica: sı frente a no 2,13 1,85 2,46 < 0,01

Ictus: sı frente a no 1,84 1,34 2,52 < 0,01

Enfermedad arterial periferica: sı frente a no 2,49 2,05 3,02 < 0,01

Insuficiencia cardiaca: sı frente a no 2,87 2,3 3,57 < 0,01

Fibrilacion auricular: sı frente a no 2,1 1,71 2,57 < 0,01

> 6 farmacos frente a 1-2 farmacos 55,18 35,79 85,08 < 0,01

5-6 farmacos frente a 1-2 farmacos 27,85 17,96 43,18 < 0,01

3-4 farmacos frente a 1-2 farmacos 13,03 8,37 20,26 < 0,01

IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IMC: ındice de masa corporal; OR: odds ratio.

Tabla 4Caracterısticas comparativas de los 1.489 medicos que tenıan al menos un paciente

tratado con lovastatina, simvastatina o atorvastatina, en funcion de que tuvieran o

no a algun paciente tratado a su vez con un inhibidor de la isoenzima 3A4 del

citocromo P450, es decir, con riesgo de interaccion

Medicos con

pacientes con

riesgo de interaccion

(n = 694; 41,3%)

Medicos sin

pacientes con

riesgo de

interaccion

(n = 795; 58,7%)

p

Edad media � DE (anos) 48,4 � 9,4 50,9 � 8,2 < 0,01

Sexo (% varones) 74,2 78,5 0,06

Tipo de centro (%)

Atencion primaria 56,9 76,2 < 0,01

Hospital 40,8 22,3

Mutualidad 2,3 1,5

Especialidad (%)

Medicina de Familia 53,9 75,8 < 0,01

Cardiologıa 19,2 10,3

Medicina Interna 10,9 5,4

Endocrinologıa 6,5 4,9

Nefrologıa 3,7 0,9

Otras 5,8 2,6

Disponibilidad de programas de interacciones

Sı 51,7 61,4 < 0,01

No 48,3 38,6

El programa es (%)

Eficaz o muy eficaz 80,5 80 0,08

Poco o nada eficaz 19,5 20

?

Utiliza otras bases de interacciones? (%)

Sı 30,1 31,1 0,69

No 69,9 68,9

?

Cuanto condiciona su prescripcion de hipolipidemiantes el riesgo de interaccion?

(%)

Poco 11,8 9,9 0,44

Medio 31 30,3

Mucho 57,2 59,7

DE: desviacion estandar.


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estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p = 0,0027). No diferıan,sin embargo, en la disponibilidad de programas informaticos deinteracciones, ni en su grado de uso. Un 53,3% de estos 192 medicosno tenıa a ninguno de sus pacientes en tratamiento con farmacosmetabolizados por el CYP3A4.

Para poder analizar si los medicos consideraban el tipo deestatina a utilizar en funcion de si su paciente recibıa otrosfarmacos metabolizados por la misma vıa, se selecciono a los 1.489medicos que tenıan al menos a uno de sus pacientes en tratamientocon una estatina metabolizada por el CYP3A4. De ellos, 694 (41,3%)tenıan al menos a un paciente que recibıa junto a este tipo deestatina otro farmaco metabolizado por el CYP3A4 y, por tanto,tenıan a un paciente con riesgo de interaccion. Las caracterısticascomparativas de los medicos que tenıan a pacientes con o sinriesgo de interaccion pueden verse en la tabla 4. Los medicoscon algun paciente con riesgo de interaccion eran mas jovenes, noeran especialistas en Medicina de Familia y trabajaban en el ambitohospitalario. Aquellos medicos con programas informaticos deinteracciones en su historia clınica tuvieron menos interaccionespotenciales (51,7 frente a 61,4%, p = 0,0001). Curiosamente, elhecho de que refirieran que la posible presencia de interaccionesles condicionaba mucho la eleccion de la estatina no motivo unmenor uso de combinaciones farmacologicas que potencialmenteinteraccionaban. En el analisis de regresion logıstica, la unica

Tabla 3Caracterısticas de los medicos participantes en el estudio

Edad media � DE (anos) 50 � 8,7

Sexo (% varones) 76,8%

Centro de trabajo

Atencion primaria 68,2%

Mutualidad 2,1%

Hospital 29,7%

Especialidad

Medicina de Familia 67%

Cardiologıa 13,7%

Medicina Interna 7,8%

Endocrinologıa 5,2%

Nefrologıa 2,3%

Otras* 3,9%

DE: desviacion estandar.* Otras especialidades son Geriatrıa, Cirugıa Vascular y Medicina del Trabajo.


variable que se asocio con que el medico tuviera o no a algunpaciente con riesgo de interaccion fue la especialidad. Encomparacion con ser especialista de Medicina de Familia, la ORde tener a un paciente con interaccion fue de 1,86 (IC 95% 1,19-2,91) para endocrinologos, 2,61 (IC 95% 1,93-3,54) para cardiolo-gos, 2,85 (IC 95% 1,92-4,23) para internistas y 5,99 (IC 95% 2,57-13,93) para nefrologos. Los medicos que no eran especialistas enMedicina de Familia utilizaban globalmente un mayor numero defarmacos por paciente (5,5 frente a 3,3 de media, p < 0,0001). Alincluir esta variable en el modelo la especialidad perdio lasignificacion y unicamente se mantuvo en el mismo el numeromedio de farmacos utilizado por medico.

Discusion

Las interacciones farmacologicas son una causa frecuente deconsulta medica. Constituyen casi el 25% de las reacciones adversasa los medicamentos y son responsables de un porcentajesignificativo de ingresos hospitalarios10. Su prevalencia es elevada,sobre todo en pacientes polimedicados con enfermedades croni-cas5.

Las estatinas son farmacos seguros, pero con un elevadopotencial de interaccion debido a su vıa metabolica. La utilizacionde estatinas metabolizadas por CYP3A4 (lovastatina, simvastatinay atorvastatina), junto con farmacos inhibidores de este citocromo,produce elevaciones importantes de la concentracion plasmaticade las estatinas, aumentando su riesgo de toxicidad8,11. Diversosestudios han demostrado que el riesgo de miopatıa asociado al uso



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de este tipo de estatinas se multiplica por 6 al ser coadministradascon inhibidores del CYP3A42,7. Este aspecto es relevante en unasociedad cada vez mas envejecida, mas polimedicada y donde lautilizacion de estatinas es cada vez mayor.

La frecuencia de coadministracion de estatinas con inhibidoresdel CYP3A4 no ha sido previamente evaluada en nuestro paıs.Los resultados de este estudio demuestran que un 21,5% de lospacientes tratados con estatinas recibe un farmaco metabolizadopor el CYP3A4. Dado que mas de la mitad de estos pacientes recibıauna estatina metabolizada por esta misma vıa, en total un 12,9%de los participantes tenıa una asociacion de farmacos con riesgo deproducir interaccion. El porcentaje de pacientes que presentainteracciones potenciales relacionadas con la utilizacion deestatinas varıa entre diferentes estudios en funcion de la edadde la poblacion seleccionada, el tipo de estatinas utilizadas, elcriterio de interaccion empleado, el tiempo de exposicionconsiderado, etc. Ası, se han dado cifras que van desde el 7,212

hasta el 25-30%13 si el perıodo de analisis se extiende durante unano.

Los pacientes con riesgo de interaccion de nuestro estudio erande mayor edad, tenıan una mayor comorbilidad y estaban maspolimedicados. Solo la diabetes se asocio con un menor potencialde interaccion en el analisis multivariante, sin que existiera ningunotro subgrupo en el que los medicos consideraran reducir elpotencial de interaccion. Es probable, sin embargo, que los medicosno hayan especıficamente tratado de reducir las interacciones en lapoblacion diabetica. Si bien este hallazgo es difıcil de justificar, esposible que la conocida relacion entre estatinas potentes ydesarrollo de diabetes hubiera condicionado la eleccion dedeterminado tipo de estatinas en los pacientes con dichaenfermedad14. Las estatinas que menos se asocian con el desarrollode diabetes son la pravastatina, la fluvastatina y la pitavastatina,estatinas todas ellas que no son metabolizadas por el CYP3A4 y,por tanto, sin riesgo de interaccion por esta vıa. En general, enlos estudios publicados se ha demostrado que los factoresasociados con un mayor riesgo de interaccion son similares alos encontrados por nosotros e incluyen el numero de farmacosconsumidos12, la edad avanzada12,15 y la comorbilidad12. Lafrecuencia de utilizacion de un tipo u otro de estatina fueindependiente de si el paciente recibıa o no otro farmacometabolizado por el CYP3A4, un hecho que tambien ha sidodemostrado en otros estudios13.

Los estudios previos al nuestro habıan sido realizados utilizandoregistros poblacionales, lo que no les habıa permitido evaluar sidiferentes caracterısticas del medico influıan en el riesgo deinteraccion. En nuestro estudio, ni la preocupacion referida por losmedicos, ni la disponibilidad de programas informaticos tuvieronalgun reflejo sobre el porcentaje de ellos que tenıa a pacientes conriesgo de interaccion. Los resultados muestran que los programasinformaticos no son utilizados por los medicos, algo que concuerdacon el hecho de que el interes del medico por la posibilidad deinteracciones es claramente menor al referido. Sı existıa, sinembargo, un pequeno numero de medicos, fundamentalmente enatencion primaria, que no utilizaron estatinas metabolizadas por elCYP3A4 en ninguno de los 5 pacientes que incluyeron en el estudio.Estos medicos referıan una mayor preocupacion por la posibilidad deinteracciones que el resto de facultativos participantes; sin embargo,mas delamitaddeellos notenıana ninguno desus pacientestratadoscon farmacos con capacidad potencial para interaccionar, lo queindica que su eleccion no era selectiva, sino generica, para reducir laposibilidad de interaccion.

La unica caracterıstica de los medicos que indicaba un mayorriesgo de interacciones en sus pacientes era que no se tratara demedicos de familia. Si bien en el analisis univariante se evidenciabaque la disponibilidad de programas informaticos con alarma deinteraccion pudiera ser importante para evitar las interacciones


potenciales, en el analisis multivariante dicha disponibilidadperdio la significacion, probablemente porque esta es mayor enatencion primaria, un colectivo con menor numero de pacientescon interacciones, posiblemente debido a su menor complejidad ycarga de tratamiento que la de aquellos atendidos por otrasespecialidades. De hecho, el numero medio de farmacos porpaciente era superior en aquellos atendidos por especialistasdistintos a la Medicina de Familia.

Nuestro estudio tiene numerosas limitaciones. El registrounicamente permite detectar asociaciones de riesgo, no interac-ciones reales. En general, las interacciones clınicamente relevantesson escasas en comparacion con las potenciales. El estudio analizala posibilidad de interaccion en un corte transversal, lo queinfravalora el riesgo de interacciones a lo largo del tiempo, tal ycomo se demuestra en estudios longitudinales. Ademas, existenotros lugares frecuentes de interaccion con estatinas, como lossistemas de transporte hacia el interior o el exterior del hepatocito(OATP y P-glucoproteına), que no hemos considerado. Por ultimo,los medicos participantes no fueron seleccionados de formaaleatoria, lo que impide extrapolar los datos obtenidos al totalde la poblacion, a pesar del importante tamano muestral. A su vez,conocıan el objetivo del estudio, lo que pudo influir en susrespuestas.

Concluimos que, en nuestro estudio, hasta un 13% de lospacientes tratados con estatinas presenta un riesgo potencial deinteraccion, fundamentalmente aquellos con mayores comorbili-dades y polimedicados. A pesar de que los medicos refieren ciertapreocupacion por las interacciones y que muchos de ellos disponende programas informaticos activos, ninguno de estos parametrosreduce dicho riesgo potencial. Dado que en la mayorıa delas ocasiones no es imprescindible utilizar una u otra estatina,los medicos deberıan considerar el tipo a utilizar en relacion con elpotencial de interaccion, sobre todo si se utilizan estatinas a dosisaltas, en pacientes con diferentes comorbilidades y en polimedi-cados.

Financiacion

Este trabajo ha sido realizado con financiacion de LaboratoriosEsteve.

Conflicto de intereses

El Dr. Mostaza ha recibido financiacion por el diseno del estudioy el analisis de los datos. Los Dres. Mostaza, Morales-Olivas y Pintohan recibido honorarios de Laboratorios Esteve por conferencias.

Agradecimientos

Queremos agradecer su participacion a los 1.681 medicosinvestigadores del estudio.

Agradecemos a David Calbet la realizacion del analisisestadıstico.

Anexo 1. Farmacos metabolizados por la isoenzima 3A4 delcitocromo P450 y considerados con potencial interaccion conestatinas

Alprazolam Imatinib

Amiodarona Indinavir

Amlodipino Isoniazida

Amprenavir Itraconazol

Aprepitant Ketoconazol

Atazanavir Lopinavir

Bicalutamida Maraviroc

Boceprevir Midazolam

Bosentan Modafinilo




G Model


Buspirona Nefazodona

Carbamacepina Nelfinavir

Ciclosporina Nifedipina

Cilostazol Nilotinib

Cimetidina Nisoldipino

Ciprofloxacino Pimozida

Claritromicina Pioglitazona

Darunavir Posaconazol

Dasatinib Prednisona

Dextrometorfano Quetiapina

Dihidroergotamina Quinidina

Diltiazem Ranitidina

Dronedarona Ranolazina

Efavirenz Rifampina

Eletriptan Ritonavir

Eplerenona Rufinamida

Ergotamina Saquinavir

Eritromicina Sildenafilo

Etravirina Telaprevir

Felodipino Telitromicina

Fenitoına Tipranavir

Fentanilo Tolvaptan

Fluconazol Triazolam

Fluoxetina Vardenafilo

Fluvoxamina Verapamilo

Fosamprenavir Voriconazol

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Riesgo interacción de estatinas