Revista Mexicana de Neurociencia - revmexneuroci.comrevmexneuroci.com/wp-content/uploads/2017/09/... · Mónica Sierra del Rio ... cerebelo dismetría corporal y marcha en lateropulsión

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Revista Mexicana de

NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oficial de Difusión de la AMN

AcademiaMexicana deNeurología, A.C.

Rev Mex Neuroci ahora en CONACyT

Vol. 18, núm. 4 (julio-agosto de 2017)

Rev

ista

Mex

ican

a d

e N

euro

cien

cia;

18

,4 (2

01

7):

1-9

4

Revi

sta

Mex

ican

a de

Neu

roci

enci

aComité Editorial 2017

Editor: Dr. Ildefonso Rodríguez LeyvaCo-editor: Dra. Carolina León JimenezCo-editor: Dr. Antonio Arauz Góngora

Editores Internacionales

Dr. Jose BillerDr. Jose Merino Dr. Marc Patterson Dr. Jose Obeso Dr. Anthony Amato Dra. Farrah MateenDr. Eduardo TolosaDr. Andre Kanner

Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Editores por área

Contenidos ContentsCARTA AL EDITOR• Síndrome de parinaud en paciente

con mutación de gen c677t de la enzimametilentetrahidrofolato Reductasa a propósito de un caso

CONTRIBUCIONES ORIGINALES• Diferencias neuropsicológicas entre subtipos

de deterioro cognitivo leve• Enolasa específica neuronal, proteína S100β y

función ejecutiva en pacientes hipertensos• Tratamiento conservador integral para manejo

de estenosis lumbar secundaria a hernia discal: Serie de casos

• Trastorno Del Espectro Autista: Un Reto Para Las Neurociencias

REVISIONES • Actividad electrodérmica aplicada a la

Psicología: análisis bibliométrico • Aspectos celulares y consideraciones del

estudio de la excitabilidad por ca2+ en astrocitos

REPORTES DE CASO• Sensibilidad Química Múltiple: a propósito de

un caso• Meningoencefalitis por criptococos:

presentación de un caso• Síndrome de la persona rígida. Caso clínico y

revisión de la literatura

EDITOR’S LETTER• Parinaud syndrome in a patient with

c677t gene mutation of the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase: A case report

ORIGINAL CONTRIBUTIONS• Neuropsychological differences between

subtypes of mild cognitive impairment• Neuron specific enolase, S100β protein and

executive function in hypertensive patients• Integral conservative treatment for the

management of lumbar stenosis due to herniated disc: Case series

• Autism Spectrum Disorder: A Challenge for the Neurosciences

REVIEWS• Electrodermal activity applied to psychology:

bibliometric analysis• Cellular aspects and considerations from the

study of ca2+ excitability in astrocytes

CASE REPORTS• Multiple Chemical Sensitivity: case report • Cryptococcal meningoencephalitis: a case

report• Stiff person syndrome. Clinical case and

literature review

Neurofisiología Dr. Bruno Estañol VidalNeurofisiología Dra. Adriana Martínez MayorgaNeurodegenerativas Dr. Paul Carrillo MoraDesmielinizantes Dra. Teresa Corona VazquezDesmielinizantes Dra. Silvia GarciaEpilepsia Dr. Francisco Rogel OrtizEstadística Dr. Hector Gerardo Hernández RodriguezHistoria de la Neurología Dr. Humberto Juárez JimenezHistoria de la Neurología Dra. Sandra Quiñones AguilarMovimientos anormales Dra. Mayela Rodríguez ViolanteNeuroepidemiología Dra. Rebeca Millán GuerreroCefalea Dra. Karina Vélez JiménezNeurogeriatría Dra. Ana Luisa Sosa Ortiz Neurogeriatría Dr. Alberto Mimenza AlvaradoNeurogenética Dra. Roxana Millán CepedaNeuroinfecciones Dr. Rubén Darío VargasNeuroinfecciones Dr. Alfredo Ponce de LeónNeurointensivismo Dr. Carlos Gabriel Ascanio RodríguezNeuromuscular Dr. Luis Ángel Ruano CalderónNeuro-oftalmología Dr. Bruno Estañol VidalNeurooncología Dra. Mónica Sierra del RioTerapia Endovascular Dr. Fernando Góngora RiveraTerapia Endovascular Dr. Jesús Higuera CallejaTrastorno del Sueño Dr. Sergio de Jesús Aguilar Castillo Trastorno del Sueño Dr. Leopoldo Rivera CastañoNeuropediatría Dr. Antonio Bravo OroNeuropediatría Dra. Beatriz Chávez

Revista Mexicana de Neurociencia Julio-Agosto, 2017; 18(4):1-19

Carta al editorSíndrome de Parinaud en paciente con mutación c677t en gen MTHFR

2

Sindrome de parinaud en paciente con mutación de gen c677t de la enzimametilen-tetrahidrofolato Reductasa a proposito de un caso

Parinaud syndrome in a patient with c677t gene mutation of the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase: A case report

Carta al editor

Dra. Margarita Amancha Gabela, Coautor: Dra. Gabriela Arango, Dra. Lidia Mendoza.

Paciente femenino de 42 años con obesidad grado II sin otros antecedentes.

Ingreso hospitalario, 23 de mayo del 2013 por cefalea, holocraneana seguido de disminución de agudeza visual de 20 días de evolución llevada a centro médico catalogado recibe tratamiento no específico, sin mejoría presenta somnolencia y se remite a éste hospital. En exploración neurológica: somnolienta, nervios craneales: III, IV, VI mirada primaria divergente, pupilas isocóricas, imposibilidad para la supraversión vertical y a la convergencia. Sistema motor conservado, cerebelo dismetría corporal y marcha en lateropulsión a la izquierda. Se solicita estudio de mutación para el gen C677T de la enzima metilen-tetrahidrofolato reductasa mediante PCR y electroforesis siendo portadora homocigota, angiografía pancerebral sin anormalidad.

Residentes de Neurología Hospital Juárez de México

Conclusión

Femenino con síndrome metabólico, presenta evento cerebro vascular de tipo isquémico (afectación de circulación posterior) con Síndrome de Parinaud que se correlaciona en RMN de cerebro infarto talámico bilateral y encontramos con resultado de mutación del gen C677T. Concluimos que se debe sospechar como causa de enfermedad cerebro vascular la Hiperhomocisteinemia que es un marcador independiente de trombosis y como causa principal la deficiencia de vitamina B6, B12 y ácido fólico.


Carta al editorSíndrome de Parinaud en paciente con mutación c677t en gen MTHFR

3

Figura 1. MN de cerebro corte axial en ponderación T2, imágenes hiperintensas a nivel bitalámico.

Figura 2. RMN de cerebro corte axial en ponderación T1, imagen hiperintensa en hemisferio cerebeloso izquierdo.


Contribución originalDiferencias en Deterioro Cognitivo Leve

4

Diferencias neuropsicológicas entre subtipos de deterioro cognitivo leve

Neuropsychological differences between subtypes of mild cognitive impairment

Contribución original

De la Peña Álvarez Cristina,1 Parra-Bolaños Nicolás,2 Fernández-Medina Juliana,3 Bernabéu Brotons, Elena1

Resumen

Introducción: En los últimos años, las investigaciones han centrado su interés en hallar el perfil neuropsicológico que distinga los distintos subtipos de DCL.

Objetivo: El objetivo de esta investigación es analizar la existencia de diferencias significativas en procesos neuropsicológicos como estado general de conciencia, atención, memoria, lenguaje, visopercepción y función ejecutiva entre dos subtipos de DCL (disejecutivo y multidominio).

Métodos: Se seleccionó una muestra de 37 pacientes con DCL con edades entre 40 y 83 años pertenecientes a consultas privadas de Medellín, a los que se les administraron diferentes pruebas de valoración neuropsicológica.

Resultados: Los resultados muestran la existencia de diferencias significativas entre los dos subtipos de DCL: los sujetos con un perfil de deterioro multidominio mostraron una peor ejecución en tareas visoperceptivas, de memoria verbal, de lenguaje y, contrariamente a lo esperado, de función ejecutiva.

Conclusiones: Estos hallazgos son relevantes para la intervención neuropsicológica y prevención del deterioro.

1Departamento de Psicología; Universidad Francisco de Vitoria; Madrid, España. 2Departamento de Psicología; Universidad Corporación Politécnico Marco Fidel Suárez; Colombia. 3Instituto de Neurociencias y Neurorrehabilitación Aplicada y Funcional; Medellín, Colombia.

Palabras clavedeterioro cognitivo leve, envejecimiento, evaluación neuropsicológica



5

Correspondencia: Dra. Cristina de la Peña Álvarez. Departamento de Psicología, Universidad Francisco de Vitoria. Carretera Pozuelo - Majadahonda Km 1.800, Pozuelo de Alarcón, Madrid, España. Código Postal: 28223Tel.: 91 709 14 00.Correo electrónico: [email protected]

Abstract

Introduction: Currently, research has focused on finding the neuropsychological profile that distinguishes different subtypes of Mild cognitive impairment (MCI).

Objective: The objective is to describe significant differences in some neuropsychological processes: general level of awareness, attention, memory, language, visuo-perception and executive function between two different subtypes of MCI (multi-domain and dysexecutive).

Methods: 37 patients with MCI of both genders from several private practice heath services of Medellín (Colombia) were selected (ages 40 to 83). Assessments neuropsychological included different tests.

Results: The results showed significant differences between the two subtypes of MCI: the subjects with multi-domain mild cognitive impairment showed lower performance in visual perception, verbal memory and language task, and, contrary to expectations, in executive functions tasks.

Conclusion: These findings are relevant for the neuropsychological intervention and the prevention of the cognitive decline.

Keywordsmild cognitive impairment, aging, assessment neuropsychological



6

IntroducciónEn los últimos años, en la práctica clínica se observa un aumento de pacientes con enfermedades neurodegenerativas, ocupando el mayor porcentaje aquéllas relacionadas con dificultades de memoria, debido a la repercusión del proceso memorístico en todas las actividades de la vida cotidiana. Esto ha llevado a los profesionales, por un lado, al interés y preocupación por el deterioro progresivo de quienes presentan pérdida de memoria y, por otro lado, a la investigación de una valoración neuropsicológica que permita identificar un perfil cognitivo y un diagnóstico certero, con la finalidad de tomar medidas preventivas ante la identificación del estado predemencial.

El Deterioro Cognitivo Leve (DCL) es una alteración cognitiva que no llega a catalogarse como demencia y tiene preservada la funcionalidad cotidiana; en algunos casos el deterioro comienza por las habilidades mnésicas y en otros casos con la afectación de otras funciones neuropsicológicas distintas a la memoria. La etiología del DCL puede derivar de enfermedades degenerativas, enfermedad vascular, alteraciones psiquiátricas o médicas.

La literatura actual1-4 pone de manifiesto la existencia de distintos subtipos del DCL clasificados en déficit en las funciones mnésicas o DCL monodominio de tipo amnésico; déficit de otras habilidades cognitivas no amnésicas o DCL monodominio de tipo ejecutivo o atencional según el caso; alteración en varias habilidades cognitivas como en praxias, gnosias, atención, funciones ejecutivas y /o lenguaje o DCL de múltiples dominios; y DCL amnésico multidominio evidenciando alteración de otras funciones, además de dificultades en memoria.

El diagnóstico diferencial entre DCL y Demencia radica en la capacidad funcional de la persona afectada, por lo tanto, hay un cuadro demencial incipiente si las actividades de la vida diaria de tipo instrumental como por ejemplo el manejo de dinero, manejo de la medicación, la capacidad

para valerse por sí mismo, etcétera, se encuentran afectadas y requieren ayuda de terceros para su movilidad, transporte, aseo personal y de la casa, es decir, la persona es parcialmente dependiente o dependiente en su totalidad.4-5

La revisión de la literatura científica6-8 evidencia el progreso de algunos subtipos de DCL a Demencia que, en la mayoría de los casos, se deriva de síntomas psicológicos y conductuales que interfieren en el normal desempeño de los afectados. Generalmente, la presencia de síntomas depresivos, cambios bruscos de comportamiento y hasta posible presencia de delirios generan el desgaste progresivo.9-10 Diversos estudios11 encuentran que un mayor nivel académico genera mayor reserva cognitiva y es un factor protector que permite que el DCL evolucione lentamente a cuadro demencial. Hoy en día, la Food and Drug Administration, la agencia europea de medicamentos y la agencia de dispositivos médicos en Japón no han logrado encontrar un tratamiento farmacológico para el manejo de las alteraciones cognitivas en el DCL que permitan detener el progreso de la patología hacia estadio demencial. Por lo que, los diversos tratamientos utilizados actualmente, entre ellos la rehabilitación neuropsicológica, están dirigidos a mejorar la calidad de vida de quien padece DCL y evitar un deterioro progresivo.

Por tanto, la evaluación neuropsicológica tiene un papel primordial para identificar si los problemas cognitivos son causa de un deterioro por envejecimiento normal o síntomas progresivos de enfermedad neurodegenerativa y para determinar el pronóstico y avance de las alteraciones. Actualmente, no existe un consenso sobre las pruebas neuropsicológicas más adecuadas para la valoración pero sí hay acuerdo sobre la necesidad de evaluar los distintos procesos cognitivos superiores con pruebas estandarizadas y normalizadas,5 establecen que con pruebas de memoria episódica, nominación, fluencia verbal y función ejecutiva se facilita el pronóstico de la aparición de estadio demencial,3 indican pruebas para valorar memoria, lenguaje, función ejecutiva, atención y capacidad visoespacial, entre otras,12



7

MétodosLa muestra estuvo conformada por 37 pacientes con Deterioro Cognitivo Leve procedentes de distintas consultas privadas de la Ciudad de Medellín, Colombia, con un rango de edad comprendido entre 40 y 83 años, de ambos sexos, 25 mujeres y 12 hombres. La muestra fue no aleatoria y los criterios de inclusión fueron tener diagnóstico de DCL, tener una edad entre los 40 y 83 años, poseer un nivel alto de escolaridad y obtener en el Índice de Barthel13 una puntuación indicativa de ser funcionales en la vida cotidiana. En función del informe diagnóstico de cada paciente se hicieron dos grupos, un grupo formado por 14 pacientes con DCL monodominio tipo disejecutivo (alteración solo en función ejecutiva) y el otro grupo conformado por 23 pacientes con DCL multidominio (alteración en al menos dos dominios cognitivos incluido o no el memorístico). Como criterios de exclusión se tuvieron en cuenta padecer alteraciones psiquiátricas, presentar analfabetismo y mostrar alteraciones perceptuales que impidieran la valoración. Todos los pacientes que conforman la muestra son mayores de edad y firmaron un consentimiento informado estando de acuerdo en la participación en esta investigación.

Se utiliza un diseño no experimental, descriptivo en el que se describen los valores de las variables de estudio y un análisis de varianza, para analizar las diferencias en ejecución de las distintas pruebas en función del subtipo de DCL. Es un estudio ex

hallan que el test Boston es una prueba que discrimina DCL de Alzehimer y grupo control. Encontrar el patrón neuropsicológico de cada subtipo de DCL permitiría una predicción más precisa de la evolución hacia el estado demencial y de la diferenciación con el envejecimiento normal.

El propósito de la presente investigación es analizar la existencia de diferencias significativas en procesos neuropsicológicos como estado general de conciencia, atención, memoria, lenguaje, visopercepción y función ejecutiva entre distintos subtipos de DCL en función del perfil de deterioro.

post facto y transversal, utilizando una estrategia cuantitativa de recogida de información.

Las variables objeto de estudio son estado general de conciencia, atención, memoria, lenguaje, visopercepción y función ejecutiva. Los instrumentos utilizados para valorar cada variable son el Minimental State para determinar estado general de conciencia, Continuous Performance Test para la atención auditiva y visual, la Figura Compleja de Rey (copia) para visopercepción junto con el Test de Percepción Visual No Motriz (TPVNM), para valorar memoria visual la Figura Compleja de Rey (memoria) y la prueba de Memoria de Ardila para la memoria verbal, pruebas de memoria lógica y pares asociados de la Escala de Memoria Wechsler III, el Test de Boston para valorar a nivel lingüístico la denominación y el Token Test para seguimiento de instrucciones simples y complejas que involucran diferentes componentes gramaticales. Para valorar función ejecutiva se utilizan el Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin (WCST, por sus siglas en inglés), la prueba de fluidez verbal (fonológica y semántica), las pruebas de dígitos y control mental de la escala de Memoria Wechsler III y el Inventario de Comportamiento Frontal.

* Minimental State:14 prueba de rastreo para determinar el estado cognitivo del paciente.* Continuous Performance Test:15 prueba que evalúa la atención auditiva y visual; en la parte auditiva, se solicita a la persona evaluada que escuche atentamente la lectura de unas letras, cada vez que escuche determinada diana, tiene que indicarlo. Se cuenta el número de aciertos. En la parte visual se indica a la persona que debe tachar una letra específica entre varias, se toma el tiempo de ejecución de la prueba y se califica contando el número de aciertos.* Escala de Memoria de Wechsler III:16 para este estudio se han utilizado las pruebas dígitos y control mental para valorar función ejecutiva y memoria lógica y pares asociados para valorar memoria verbal.* Figura Compleja de Rey:17 evalúa organización, visoconstrucción y memoria visoespacial. La tarea de copia mide



8

la habilidad visoperceptiva y memoria visoespacial a corto plazo. Se enseña la figura al paciente para copiar; una vez reproducida, se quita la lámina con la figura y se pide al paciente que realice la figura que ha copiado previamente. * Prueba de Memoria de Ardila & Rosselli:18

esta tarea consiste en presentar verbalmente un listado de diez palabras al paciente y una vez terminado tiene que repetir las palabras que recuerde. Se realizarán como máximo diez ensayos para recordar todas las palabras o un número menor de ensayos si logra recordarlas todas antes. En esta investigación se mide el índice de organización, la evocación a los tres minutos, la evocación a los veinte minutos, reconocimiento y la curva de memoria.* Test de Boston:19 es una prueba que permite valorar la denominación y consiste en la presentación de 60 láminas presentadas en orden. Se otorgan 20 segundos en cada lámina para que el paciente denomine el objeto que se presenta. Si transcurridos los 20 segundos no hay respuesta, se concede una clave fonológica. Si el sujeto no identifica el objeto que se le está mostrando también se puede suministrar una clave semántica. * Tarea de Fluidez Verbal Semántica: 18 consiste en solicitar al paciente que en un minuto enumere todas las palabras que sean animales o frutas en un minuto.* Tarea de Fluidez Verbal Fonológica:18 consiste en solicitar al paciente que en un minuto enumere todas las palabras que comiencen por la F, luego por la A y por la S, en un minuto.* Test de Clasificación de Cartas de Wisconsin: 20 esta prueba valora la capacidad de flexibilidad cognitiva y formación de conceptos que tiene una persona. Consiste en presentar al paciente una serie de cartas con diferentes formas, colores y tamaños que tiene que ir organizando en categorías a demanda del evaluador. En este estudio se anotan el índice de categorización, el número de errores totales, los errores de perseveración y el nivel de conceptos.* Inventario de Comportamiento Frontal:21

permite valorar los problemas conductuales consecuencia de la disfunción prefrontal que juegan un papel relevante dentro de las alteraciones encontradas en el DCL.

Se solicitaron los permisos a las distintas consultas privadas de Salud de Medellín para la realización de pruebas a pacientes con diagnóstico DCL, subtipos monodominio tipo disejecutivo y multidominio. Además, estos pacientes firmaron los consentimientos informados del estudio. Posteriormente, en cada consulta privada se fueron administrando las pruebas en situación clínica, es decir, investigador y paciente solos en una sala que facilitaron las consultas privadas. La valoración neuropsicológica se organizó en dos sesiones de aproximadamente cuarenta y cinco minutos cada una y el orden de las pruebas fue el mismo para todos los pacientes. Se controlaron las condiciones de iluminación y sonoridad en cada sala de las consultas privadas para que fueran las más óptimas posibles. El estudio se realizó conforme a las normas éticas.

Para realizar el análisis estadístico de los datos se emplea el programa SPSS, versión 20.0 para Windows. Se emplean estadísticos descriptivos para las variables como las medidas de tendencia central, media y desviación típica y, se utiliza un análisis de varianza para analizar las diferencias significativas en las variables objeto de estudio.

Resultados

Los resultados descriptivos de las variables estado general de conciencia, atención, memoria, lenguaje, visopercepción y función ejecutiva se observan en la Tabla 1.

Los resultados del análisis de varianza, para comprobar la existencia de diferencias en el perfil neuropsicológico de los dos subtipos de DCL (multidominio y disejecutivo) determinan que, en ninguna de las pruebas utilizadas para valorar la capacidad atencional se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de estudio. Sin embargo, se hallan diferencias significativas en la prueba de percepción visual no motriz (F = 5.78;



9

p < 0.022) y en diferentes medidas de memoria verbal concretamente en organización (F = 4.54; p < 0.040), evocación a los tres minutos (F = 6.74; p < 0.014), reconocimiento (F = 6.26; p < 0.017) y pares asociados (F = 6.26; p < 0.017) a favor del perfil disejecutivo. A nivel lingüístico, se encuentran diferencias significativas en denominación (F = 4.21; p < 0.050) y fluidez verbal semántica (F = 5.19; p < 0.029) siendo superiores las personas con perfil disejecutivo. En relación a las pruebas relacionadas con funciones ejecutivas, sólo se encontraron

diferencias en la medida de perseveración del test de Wisconsin (F = 4.06; p < 0.039) que, al contrario de lo esperado, cometen más errores de perseveración los sujetos multidominio que los sujetos disejecutivos. No se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones del inventario comportamental frontal entre los dos subtipos de DCL. En la Tabla 2 se muestran las medias de las diferencias descritas. Por tanto, a nivel de procesos neuropsicológicos se obtienen diferencias significativas en visopercepción, memoria verbal, lenguaje y función ejecutiva.

Screening Minimental

Atención CPT visual

CPT auditivo

Memoria Ardila Curva memoria volumen máximo

Ardila Organización

Ardila Memoria evocación 3 minutos

Ardila Memoria evocación 20 minutos

Ardila Memoria reconocimiento

Weschler Memoria lógica

Weschler Pares asociados

Rey Memoria

Visoespacial TPVNM

Rey copia

Lenguaje Token

Denominación Boston

FAS semántico

Funciones ejecutivas WCST categorización

WCST errores

WCST perseveración

WCST conceptos

FAS fonológico

Dígitos

Control mental

Alteraciones conductuales Inventario comportamental frontal

Media

26,3

15,16

14,59

7,05

,276

4,40

3,65

8,13

6,49

8,56

9,72

27,86

26,76

33,09

41,65

12,18

1,38

41,30

37,16

26,983

8,409

8,00

4,43

17,06

SD

2,40

1,24

1,98

1,96

,26

2,58

3,02

2,33

2,52

4,45

5,08

4,33

10,74

2,19

9,40

3,62

1,30

19,31

27,22

21,08

4,30

1,65

1,80

12,35

Tabla 1. Datos descriptivos de las pruebas neuropsicológicas.



10

MemoriaorganizaciónEvocación3 minutosReconocimiento

Pares asociados

Percepción visualno motrizDenominación

Perseveración

Fluidez verbalsemántica

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Disejecutivo

Multidominio

Media0,39

0,21

5,71

3,61

9,29

7,43

10,75

7,22

29,93

26,61

45,50

39,30

25,43

44,30

13,82

11,17

SD0,07

0,05

0,64

0,50

0,58

0,45

1,11

0,87

1,10

0,85

2,41

1,88

6,94

5,41

0,92

0,71

Para comprobar las posibles diferencias significativas entre sexos, se realizó un análisis de varianza y no se encontraron diferencias en la ejecución de ninguna de las pruebas, exceptuando en el Minimental, donde se encontraron diferencias significativas entre la puntuación de hombres y mujeres (F = 47.09; p > 0.03) a favor de las mujeres, que puntuaron más alto tanto en el grupo de perfil disejecutivo como en el multidominio, como se observa en la Tabla 3.

Tabla 2. Medias de las diferencias descritas.

Tabla 3. Resultados del Minimental por sexos y subtipos de DCL.

Hombre

Mujer

Minimental

Disejecutivo

Multidominio

Total

Disejecutivo

Multidominio

Total

Media24,75

24,75

24,75

27,50

26,93

27,16

SD1,26

2,05

1,76

2,46

2,22

2,28

DiscusiónActualmente, el análisis de la literatura científica evidencia la dificultad en el consenso de la operacionalización de los subtipos del DCL, lo que justifica que existan datos tan dispares en las diversas publicaciones. A esto se añade, la falta de consenso acerca de las pruebas de valoración neuropsicológica que tendrían que administrarse para determinar un perfil neuropsicológico y servir de marcador de los distintos subtipos de DCL.3

En esta investigación se han administrado diferentes pruebas neuropsicológicas normalizadas para la población de estudio que valoran diversos procesos cognitivos superiores, permitiendo la comparación entre los subtipos de DCL de forma fiable. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que dentro del DCL, el subtipo monodominio disejecutivo es superior significativamente al subtipo multidominio en los procesos neuropsicológicos de memoria verbal, visopercepción, lenguaje y función ejecutiva. Estos resultados están en consonancia con otros hallazgos22 que revelan diferencias a favor de pacientes con DCL monodominio no amnésico en memoria y función ejecutiva. Este último estudio encuentra también diferencias significativas en atención estando en la misma dirección que el planteamiento de otros autores5 sobre la ejecución deficitaria en tareas atencionales. La no existencia de diferencias significativas en atención en esta investigación, puede indicar la alteración de este proceso neuropsicológico en ambos subtipos de DCL puesto que en las tareas atencionales intervienen rutas funcionales distribuidas por el córtex cerebral y subcortical, afectando a varios dominios cognitivos.

Los datos obtenidos sobre el rendimiento significativamente inferior del subtipo DCL multidominio en visopercepción no están en la misma dirección que los resultados de22 que no hallan diferencias significativas entre los subtipos DCL multidominio y DCL monodominio no amnésico. Sin embargo, estos datos están en



11

consonancia con la clínica neuropsicológica,23 puesto que este tipo de pacientes DCL multidominio pueden tener alterados diversos procesos cognitivos, entre ellos, la visopercepción indicando disfunción de circuitos corticales parietales.

Los resultados en lenguaje tanto en denominación como en fluencia semántica, están en consonancia con otro estudio,24 evidenciando que los pacientes con DCL monodominio disejecutivo acceden mejor al léxico que los pacientes con DCL multidominio; ya que éstos últimos, tendrían alterado el córtex temporal izquierdo y regiones posteriores de asociación que estarían provocando el menor rendimiento en tareas de denominación. Este resultado lingüístico obtenido es interesante porque los déficits lingüísticos constituyen marcadores de deterioro en demencias.25

En relación a la función ejecutiva, los resultados de este estudio acerca del nivel significativamente inferior de los DCL monodominio disejecutivo en errores perseverativos reflejan datos contradictorios a los propuestos por la clínica neuropsicológica26 que indica que la perseveración es un síntoma característico de pacientes con síndrome disejecutivo; este tipo de errores sería producto de una disfunción en la corteza prefrontal dorsolateral. El resultado obtenido en este estudio puede ser producto de sesgos en el diagnóstico del subtipo de DCL o que, realmente el subtipo multidominio de DCL tenga una alteración prefrontal dorsolateral más aguda que los pacientes con subtipo monodominio disejecutivo.

En relación al estado general de conciencia, según los resultados obtenidos en el Minimental las mujeres tienen rendimientos significativamente superiores a los hombres independientemente del subtipo de DCL y teniendo todos un nivel de escolaridad alto. Estos datos están en una dirección opuesta a los encontrados por otro estudio27 que no encuentran diferencias significativas entre sexos. Los datos de esta investigación pueden hacer sospechar que las mujeres con alto nivel de estudios poseen un indicador protector de DCL independientemente del perfil de deterioro.

Las principales limitaciones de la investigación hacen referencia por un lado, a la dificultad para seleccionar una amplia muestra con DCL y por subtipos, por otro lado, a la heterogeneidad de la etiqueta multidominio que en este estudio engloba pacientes que pueden tener alterado o no el dominio memorístico y, por último, a la falta de administración de pruebas neuropsicológicas que valoren todos los procesos neuropsicológicos que no se han podido evaluar en el estudio.

En futuras investigaciones, sería necesario definir los procesos neuropsicológicos que serían marcadores de los distintos subtipos de DCL, permitiendo una valoración rápida y eficaz sin tener que recurrir a técnicas más costosas como las de neuroimagen y biomarcadores.

En síntesis, este estudio aporta información acerca del perfil neuropsicológico de los subtipos de DCL, lo que constituye una herramienta fundamental para la elaboración de programas de intervención neuropsicológica que mejoren las dificultades cognitivas, funcionales y emocionales de los pacientes con DCL según su perfil de deterioro.



12

Conflicto de interesesNo declaramos conflictos de interés.

Fuentes de financiamientoNo hay fuentes de financiamiento.



13

1. Díaz-Mardomingo M, Peraita-Adrados H. Detección precoz del deterioro cognitivo ligero de la tercera edad. Psicothema 2008; 20: 438-444.

2. McGuinness B, Barrett S, McIlvenna J, Passmore P, Shorter G. Predicting conversion to dementia in a memory clinic: A standard clinical approach compared with an empirically defined clustering method (latent profile analysis) for mild cognitive impairment subtyping. Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 2015; 1(4): 447-454.

3. Meléndez-Moral J, Sanz T, Navarro E. Deterioro Cognitivo Leve: método y procedimiento de clasificación. Anales de Psicología 2012; 28(2): 604-610.

4. Petersen R. Mild Cognitive Impairment. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22(Supl 2): S404–S418.5. Luna-Lario,P, Azcárate-Jiménez, L, Seijas-Gómez, R, Tirapu-Ustárroz, J. Propuesta de una batería

neuropsicológica de evaluación cognitiva para detectar y discriminar deterioro cognitivo leve y demencias. Rev Neurol 2015; 60 (Supl 12): S 553-561.

6. Adams H, de Bruijn R, Hofman A, Uitterlinden A, van Duijn C, Vernooij M, et al. Genetic risk of neurodegenerative diseases is associated with mild cognitive impairment and conversion to dementia. Alzheimer’s & Dementia 2015; 11(11): 1277-1285.

7. Díaz-Mardomingo M, García-Herranz S, Peraita-Adrados H. Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer: Un estudio longitudinal de casos. Psicogeriatría 2010; 2: 105-111.

8. Han Lee S, Bachman A, Yu D, Lim J, Ardekani B. Predicting progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease using longitudinal callosal atrophy. Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring 2016; 2: 68-74.

9. Šramová B, Selvek P. Selected Cognitive and Personality Traits in Patient with Mild Cognitive Impairment (MCI). Procedia - Social and Behavioral Sciences 2015; 217: 1210-1215.

10. Velilla-Jiménez L, Soto-Ramírez E, Pineda-Salazar D. Efectos de un programa de estimulación cognitiva en la memoria operativa de pacientes con deterioro cognitivo leve amnésico. Revista Chilena de Neuropsicología 2010; 5(Supl 3): S185-198.

11. Barrera M, Donolo D, Rinaudo M. Riesgo de demencia y niveles de educación: Cuando aprender es más saludable de lo que pensamos. Anales de Psicología 2010; 26: 34-40.

12. Choi M, Kim H, Gim S, Kim W, Mun K, Tack G, et al. Differences in cognitive ability and hippocampal volume between Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and healthy control groups, and their correlation. Neuroscience Letters 2016; 620: 115-120.

13. Mahoney F, Barthel D. Functional evaluation: the Barthel ADL Index. Md State Med J 1965; 14: S 61-65.

14. Folstein M, Folstein S, Mchugh P. Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12(Supl 3): S189-198.

15. Sandford J, Turner A. Integrated visual and auditory Continuous Performance Test manual. Richmond, VA: Brain Train; 1995.

16. Wechsler D. Escala de Memoria de Wechsler-III. Madrid: TEA Ediciones; 2004.17. Rey A. Test de copia y de reproducción de memoria de figuras geométricas complejas. Madrid: TEA

Ediciones; 1997.18. Ardila A, Rosselli M. Neuropsicología clínica. Bogotá: Prensa Creativa; 1992.19. Goodglass H, Kaplan E. Evaluación de la afasia y de trastornos similares. Buenos Aires: Médica

Panamericana; 1979.20. Heaton R, Chelune G, Talley J, Kay G, Curtiss G. Test de clasificación de tarjetas de Wisconsin.

Manual. Madrid: TEA Ediciones; 2001.21. Kertesz A, Davidson W, Fox H. Frontal Behavioral Inventory: Diagnostic criteria for frontal lobe

dementia. Can J Neurol Sci. 1997; 24: 29-36.22. Migliacci M, Scharovsky D, Gonorazky S. Deterioro cognitivo leve: características neuropsicológicas

de los distintos subtipos. Rev Neurol 2009; 48 (Supl 5): S 237-41. 23. Peraita H. Detección precoz del Deterioro Cognitivo Ligero. Lychinos 2010; 2: 40-45.24. López O, Becker J, Jagust W, Fitzpatrick A, Carlson M, DeKosky ST, et al. Neuropsychological

characteristics of mild cognitive impairment subgroups. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2006; 77: 159-65.

Referencias



14

25. Hernández-Jaramillo J. Dementia: language problems as early symptoms. Acta Neurol Colomb 2010; 26 (Supl 3): S101-11.

26. Pedrero-Pérez E, Ruiz-Sánchez J, Lozoya-Delgado P, Llanero-Luque P, Rojo-Mota G, Puerta-García C. Evaluación de síntomas prefrontales: propiedades psicométricas y datos normativos del cuestionario disejecutivo (DEX) en una muestra de población española. Rev Neurol 2012; 52: 394-404.

27. González-Hernández J, Aguilar L, Oporto S, Araneda L, Vásquez M, Von Bernhardi R. Normalización del Mini-Mental State Examination según edad y educación para la población de Santiago de Chile. Revista Memoria 2009; 3: 23-34.


Contribución originalNSE, proteína S100β y función ejecutiva

15

Enolasa específica neuronal, proteína S100β y función ejecutiva en pacientes hipertensos

Neuron specific enolase, S100β protein and executive function in hypertensive patients


Leidy García Moralesa, Ariel Borgesa, Alina González Quevedoa, Sergio González Garcíaa, Alina Wong Carrierab, Miguel Ángel Álvarez González b.

Resumen

Introducción: la hipótesis de una relación entre marcadores bioquímicos y variables neurocognitivas se basa en que los niveles séricos elevados de determinadas proteínas son indicadores de daño neural y los procesos cognitivos dependen de la integridad de redes neurales distribuidas en todo el cerebro.

Objetivo: determinar la asociación de los marcadores enolasa específica neuronal (NSE) y proteína S100β con las funciones ejecutivas en pacientes hipertensos.

Método: participaron 43 pacientes hipertensos con una edad media de 63,4 ± 12,4 años (22 mujeres y 21 hombres). El ictus estuvo presente en 17 pacientes y 26 no tenían dicho antecedente. Se determinaron los niveles séricos de NSE y de proteína S100β y se evaluaron los procesos cognitivos atención sostenida, memoria operativa visual y funciones ejecutivas mediante versiones computarizadas de pruebas cognitivas clásicas. La prueba no paramétrica U Mann-Whitney se utilizó para determinar relaciones entre los valores de ambas proteínas y la presencia de ictus. Mediante un modelo lineal general se determinó la asociación entre las variables cognitivas y las concentraciones séricas de ambas enzimas. Se trabajó con un nivel de significación estadística de p < 0.05.

Resultados: Las concentraciones séricas medias de NSE y S100β fueron de 13,4 (± 8,9) µg/L y 137,2 (± 111,1) ng/L respectivamente. El grupo con antecedente de ictus presentó niveles séricos de ambas proteínas superiores al grupo sin ictus pero no se detectó significación estadística (NSE: Z = -1.04 p= 0.29 y S100β: Z= -1.56 p= 0.12). El análisis multivariado mostró que las concentraciones séricas mayores de NSE (p=0.005 r=0.47) y S100β (p=0.02 r =0.42) se asociaban significativamente con un mayor tiempo promedio de respuestas correctas en la Prueba de Stroop. Conclusión: NSE y S100β podrían ser consideradas marcadores bioquímicos de disfunción ejecutiva incipiente en pacientes hipertensos.

aInstituto de Neurología y Neurocirugía, La Habana, Cuba.bUniversidad de La Habana. Cuba.

Palabras claveHipertensión Arterial, daño neural, marcadores séricos, enolasa específica neuronal, S100β, función ejecutiva



16

Correspondencia: Leidy García Morales.Servicio de Neurología, sección de Epilepsia. Instituto de Neurología y Neurocirugía, calle 29 esquina D. 10 400. La Habana. Cuba.Teléfono 78345504Email: [email protected]

Abstract

Introduction: the hypothesis of a relation between the biochemical markers and cognitive variables is based on the increased blood levels of certain proteins are indicators of neural damage and the cognitive processes depends on the integrity of neural networks distributed in the whole brain.

Objective: to determinate the association between serum markers neuron specific enolase (NSE) and S100β protein with the executive functions in hypertensive patients.

Methods: 43 hypertensive patients (22 women and 21 men) were included. Mean age was 63.4 ± 12.4 years, 17 patients had suffered ischemic stroke and 26 patients had not. Serum markers were determined and cognitive processes (sustained attention, operative visual memory and executive functions) were evaluated. Mann-Whitney U-test was used to determine the relationship between the levels of both serums markers and the presence of stroke. A general linear model was employed to determine the association between the cognitive variables and serum concentrations of both enzymes.

Results: The mean of serum levels of NSE and S100β were 13.4 (±8.9) µg/L and 137.2 (±111.1) ng/L respectively. Patients with stroke history tended to have higher levels of both enzymes than those without stroke, but not statistically significant (NSE: Z = -1.04 p= 0.29 and S100β: Z= -1.56 p= 0.12). A multivariate analysis showed that higher serum levels of NSE (p=0.005 r=0.47) and S100β protein (p=0.02 r =0.42) were indicative of a delayed reaction time to correct responses in Stroop´s test.

Conclusion: NSE and S100β could be considered biochemical markers of incipient executive dysfunction in hypertensive patients.

Keywordsarterial hypertension, neural damage, serum markers, neuron specific enolase, S100β, executive function



17

Introducción Material y método

La búsqueda de marcadores tempranos de daño neural y disfunción cognitiva es uno de los más relevantes tópicos en las neurociencias. La hipótesis de una relación entre marcadores bioquímicos y variables neurocognitivas se basa en que los niveles séricos elevados de determinadas proteínas son indicadores de daño neural,1-4 y que los procesos cognitivos dependen de la integridad de redes neurales distribuidas en todo el cerebro.5 La enolasa específica neuronal (NSE) y la proteína S100β son moléculas estudiadas en el diagnóstico y pronóstico del daño cerebral.2, 6, 7 En la Hipertensión Arterial4,8,9 han mostrado niveles sanguíneos elevados probablemente relacionado a lesión de células gliales y neuronas con el subsecuente daño de la barrera sangre-cerebro.10,11 La HTA es un modelo para el estudio de estas relaciones porque produce estrechamiento arterial, formación de placas de ateroma, inflamación crónica y disfunción endotelial12 así como hipoperfusión cerebral difusa, cambios en la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral, colagenosis venosa y gliosis reactiva que pueden traducirse en hiperintensidades de la sustancia blanca.12-15 La NSE se ha asociado a la presencia y severidad de estas hiperintensidades y a la ocurrencia futura de eventos vasculares en sujetos hipertensos,11 así como al daño cerebral subclínico4 y la proteína S100β se ha relacionado a cifras más altas de tensión arterial en sujetos supuestamente sanos.9

El sustrato neural de las funciones ejecutivas radica en la activación de redes con funcionamiento en paralelo en torno al protagonismo de circuitos corticales prefrontales. Sus múltiples subprocesos y conexiones la hacen un dominio sensible para detectar un daño cognitivo incipiente.16, 17

El presente estudio fue diseñado para determinar si la NSE y proteína S100β son indicadores de daño incipiente en las funciones ejecutivas en pacientes hipertensos.

Se realizó un estudio transversal durante el periodo febrero-septiembre de 2016 en el Instituto de Neurología y Neurocirugía, La Habana, Cuba. Todos los pacientes participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el modelo de consentimiento informado. Se siguieron los principios de la Declaración de Helsinki para el estudio con humanos, y la investigación contó con el aval del concejo científico y el comité de ética del Instituto. La Hipertensión Arterial (HTA) estuvo controlada en todos los casos. Fueron excluidos aquellos pacientes con antecedentes de neoplasias, enfermedad inflamatoria o degenerativa, infección reciente o traumas, así como enfermedad neurológica conocida diferente al ictus isquémico.



18

Instrumentos Resultados Examen sanguíneo y procedimiento analítico. Se realizó extracción de 10 cc de sangre (en ayuna) a cada paciente a través de venipuntura. Las muestras se centrifugaron5 minutos a 2,500 rpm, y se conservaron a –20oC. Se determinaron las concentraciones séricas de NSE y S100β mediante las técnicas inmunoenzimáticas suministradas por CanAg Diagnostics AB: NSE EIA y S100β EIA. 4

Protocolo de estudio neuropsicológico. Se aplicaron versiones computarizas de pruebas neuropsicológicas clásicas: atención sostenida, memoria operativa visual, flexibilidad cognitiva y resistencia a la interferencia. Atención sostenida. Se aplicó la Prueba de Ejecución Continua.18, 19

Memoria operativa visual. Se aplicó la tarea Pares Visuales Asociados.20, 21

Funciones ejecutivas. Resistencia a la interferencia: se aplicó la Prueba de Interferencia Color - Palabra tipo Stroop,22, 23 en la cual los estímulos distractores y verdaderos se presentan simultáneamente. La tarea Stroop permite la evaluación de un conflicto cognitivo y su respuesta motora.Flexibilidad cognitiva: mediante versión de la Prueba de Clasificación de Cartas de Wisconsin. 23, 24 En esta tarea el sujeto debe adaptar su respuesta ante el cambio de categoría sin un aviso previo.

Condiciones del estudio. Los test neuropsicológicos computarizados fueron aplicados en un ambiente controlado (laboratorio de neuropsicología) por personal entrenado, utilizando una computadora de mesa (pantalla de 21.5 x 28.5 cm).

Análisis de los datos. La prueba no paramétrica U Mann-Whitney se utilizó para determinar relaciones entre los valores de ambas proteínas y la presencia de ictus. Se utilizó un modelo lineal general usando como variables dependientes las variables cognitivas, como independientes cualitativas el sexo y la presencia de ictus y como independientes cuantitativas edad y concentraciones enzimáticas. Se trabajó con nivel de significación estadística de p < 0.05 en el paquete estadístico Statistica 8.0 para Windows (StatsoftInc, 2010).

Se estudiaron 43 pacientes hipertensos con una edad media de 63,4 ± 12,4 años (22 mujeres y 21 hombres). El ictus estuvo presente en 17 pacientes y 26 pacientes no tenían dicho antecedente.

1. Niveles de proteínas de los grupos estudiados.Las concentraciones séricas medias de NSE y S100β fueron de 13,4 (± 8,9) µg/L y 137,2 (± 111,1) ng/L respectivamente. Aunque se observó una tendencia a mostrar niveles séricos mayores de NSE and S100β en el grupo con ictus (15.4 ±10.3 µg/L y 182.3 ±160.3 ng/L respectivamente) que en el grupo sin ictus (12.1 ±7.9µg/L y 107.7 ±44.7ng/L respectivamente) estas diferencias no fueron estadísticamente significativas de acuerdo a la prueba U Mann-Whitney (NSE: Z = -1.04 p= 0.29 y S100β: Z= -1.56 p= 0.12).

2. Relación entre proteínas y variables cognitivas.El modelo lineal general mostró que los niveles séricos de NSE se relacionaron significativamente con el tiempo promedio de reacción para respuestas correctas en la Prueba Stroop independientemente de la edad, el sexo y la historia de ictus (F¬= 9.20, p=0.005). La Figura 1 muestra que los niveles mayores de NSE se asocian a un mayor tiempo promedio de reacción en las respuestas correctas durante la tarea (r =0.47).

De manera similar la proteína S100β se relacionó significativamente con el tiempo promedio de reacción para respuestas correctas en la Prueba Stroop siendo esta relación independiente del resto de las variables analizadas (sexo, edad e historia de ictus) en el modelo lineal general (F=5.99, p= 0.02). En la Figura 2 se observa que los niveles mayores de esta proteína se asocian a un mayor tiempo promedio de respuestas correctas en la tarea (r =0.42). Los valores de NSE y S100β no se relacionaron con el resto de las variables neuropsicológicas estudiadas.



19

35

30

25

20

15

10

5

0

300

SNE

( g/

L)

Tiempo promedio de reacción para respuestas correctas en prueba Stroop (ms)400 500 600 700 800 900 1000 1100

Figura 1. Tiempo promedio de reacción en la Prueba de Stroop y niveles séricos de NSE.

Figura 2. Tiempo promedio de reacción en la Prueba de Stroop y niveles séricos de proteína S100β.

700

600

500

400

300

200

100

0

300

S10

0B

(ng/

L)

Tiempo promedio de reacción para respuestas correctas en prueba Stroop (ms).400 500 600 700 800 900 1000 1100



20

Discusión

El resultado principal de este estudio sugiere que el incremento de los niveles séricos de las proteínas específicas cerebrales NSE y S100β en los pacientes hipertensos está asociado a un mayor tiempo de reacción en el test de Stroop probablemente relacionado con un fenómeno de daño cerebral difuso. El hallazgo más significativo es sin dudas que la historia previa de ictus no tuvo efecto en esta asociación.

La tendencia a presentar niveles séricos mayores de NSE y S100β en el grupo con ictus respecto al grupo sin ictus no fue estadísticamente significativa. En nuestra institución ha sido reportado el incremento de los niveles de ambas proteínas en los pacientes con ictus con respecto a un grupo control de alto riesgo (72% padecían hipertensión).10 El presente resultado podría estar en relación con el pequeño tamaño de la muestra y el hecho de que el 100% de los pacientes en el grupo sin ictus eran hipertensos.

El tiempo de respuesta es considerado un indicador del nivel y estado de las funciones intelectuales. Ofrece información acerca de la dinámica de los procesos cognitivos debido a incluye el tiempo de la actividad mental exigida por la tarea, así como el tiempo que abarca la conducta o acción. El tiempo promedio de respuesta en el test de Stroop depende de la integridad y organización de las vías y redes neurales activadas durante la tarea, o sea, de la densidad y mielinización axonal, así como del ensamblaje estructural de las fibras responsables de la transmisión neural.5 Específicamente la eficiencia en la realización del test de Stroop ha sido asociada con el número de lesiones de la sustancia blanca en regiones frontales, ínsula y ganglios basales. 25 Las lesiones cerebrales ocasionadas por la HTA pueden provocar disrupción de fascículos y redes neurales que explicarían la prolongación del tiempo promedio de respuesta en la tarea Stroop así como el daño de la barrera sangre-cerebro con niveles séricos elevados de ambas proteínas.

La tarea tipo Stroop activa una amplia red neural distribuida en todo el cerebro16 e involucra largas fibras de asociación que conectan dichas redes. Durante esta tarea son activadas varias regiones cerebrales como el giro frontal medio, cíngulo anterior, ínsula, ganglios basales y sustancia blanca subcortical frontal,25-27 regiones parietales27, 28 y temporales.28 La afectación en cualquiera de estas vías neurales podrá tener consecuencias en la ejecución de la tarea tipo Stroop. Debido al amplio número de estructuras y redes neurales activados durante su realización el test de Stroop es más sensible pero menos específico que los instrumentos utilizados en el estudio de otros procesos cognitivos.16 Estas características del test pudieran justificar su asociación con marcadores bioquímicos que son cerebro-específicos (aunque no específicos de una región cerebral en particular) sin detectarse alteración de otros subprocesos o sistemas cognitivos.

Como mencionamos anteriormente un resultado inesperado del presente estudio fue que la historia previa de ictus no influyó en la realización de la tarea tipo Stroop. Una posible explicación pudiera ser que el daño cerebral secundario a un ictus es focal y no incrementa el efecto del daño difuso y ya presente causado por la hipertensión.



21


Fuentes de financiamientoLa presente investigación estuvo financiada por el Ministerio de Salud Pública de Cuba.

Conclusión

Los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que las proteínas NSE y S100β podrían ser consideradas marcadores de disfunción ejecutiva incipiente ya que las pruebas neuropsicológicas empleadas detectan alteraciones no evidenciables clínicamente.



22

1. Marchi N, Cavaglia M, Fazio V, Bhudia S, Hallene K, Janigro D. Peripheral markers of blood-brain barrier damage. Clin Chim Acta. [Research Support, U.S. Gov’t, P.H.S.Review]. 2004 Apr;342(1-2):1-12. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15026262.

2. Haupt WF, Chopan G, Sobesky J, Liu WC, Dohmen C. Prognostic value of somatosensory evoked potentials, neuron-specific enolase, and S100 for short-term outcome in ischemic stroke. J Neurophysiol. 2016 Mar 1;115(3):1273-8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26745251.

3. Isgro MA, Bottoni P, Scatena R. Neuron-Specific Enolase as a Biomarker: Biochemical and Clinical Aspects. Adv Exp Med Biol. [Review]. 2015;867:125-43. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26530364.

4. González-Quevedo A, González-García S, Fernández-Concepción O, Santiesteban-Freixas R, Quevedo-Sotolongo L, Menéndez-Saínz MC, et al. Increased serum S-100B and neuron specific enolase- potential markers of early nervous system involvement in essential hypertension. Clin Biochem. 2011;44:154-9.

5. Bressler SL, Menon V. Large-scale brain networks in cognition: emerging methods and principles. Trends Cogn Sci. [Research Support, U.S. Gov’t, Non-P.H.S. Review]. 2010 Jun;14(6):277-90. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20493761.

6. Roger C, Palmier L, Louart B, Molinari N, Claret PG, de la Coussaye JE, et al. Neuron specific enolase and Glasgow motor score remain useful tools for assessing neurological prognosis after out-of-hospital cardiac arrest treated with therapeutic hypothermia. Anaesthesia, critical care & pain medicine. 2015 Aug;34(4):231-7. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324761.

7. Lu K, Xu X, Cui S, Wang F, Zhang B, Zhao Y. Serum neuron specific enolase level as a predictor of prognosis in acute ischemic stroke patients after intravenous thrombolysis. J Neurol Sci. 2015 Dec 15;359(1-2):202-6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26671113.

8. Schmidt AP, Tort AB, Amaral OB, Walz R, Vettorazzi-Stuckzynski J, Martins-Costa SH, et al. Serum S100B in pregnancy-related hypertensive disorders: a case-control study. Clin Chem. [Research Support, Non-U.S. Gov’t]. 2004 Feb;50(2):435-8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14752015.

9. Gruden MA, Elistratova EI, Kudrina MV, Karlina VP, Deryabina IS, Semenova IM, et al. Content of S100b protein, HLDF24 peptide and autoantibodies to these factors as potential biomarkers for arterial hypertension in blood serum of healthy people. Bull Exp Biol Med. [Research Support, Non-U.S. Gov’t]. 2014 Feb;156(4):426-9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24771419.

10. González-García S, González-Quevedo A, Fernández-Concepción O, Peña-Sánchez M, Menéndez-Saínz C, Hernández-Díaz Z, et al. Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients. Clin Biochem. [Research Support, Non-U.S. Gov’t]. 2012 Nov;45(16-17):1302-7. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22820433.

11. González-Quevedo A, González-García S, Hernández-Díaz Z, Fernández-Concepción O, Quevedo-Sotolongo L, Peña-Sánchez M, et al. Serum neuron specific enolase could predict subclinical brain damage and the subsequent occurrence of brain related vascular events during follow up in essential hypertension. J Neurol Sci. 2016 Apr 15;363:158-63. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27000243.

12. Gouw AA, Seewann A, van der Flier WM, Barkhof F, Rozemuller AM, Scheltens P, et al. Heterogeneity of small vessel disease: a systematic review of MRI and histopathology correlations. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82:126-35.

13. Henskens LH, Kroon AA, van Oostenbrugge RJ, Gronenschild EH, Hofman PA, Lodder J, et al. Associations of ambulatory blood pressure levels with white matter hyperintensity volumes in hypertensive patients. J Hypertens. 2009a Jul;27(7):1446-52. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19502993.

14. Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, Hofman PA, Lodder J, de Leeuw PW. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk stratification of hypertensive patients. J Hypertens. 2009b Apr;27(4):846-53. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19300113.

15. Sierra C. Essential hypertension, cerebral white matter pathology and ischemic stroke. Curr Med Chem. 2014;21(19):2156-64.

Referencias



23

16. Alvarez JA, Emory E. Executive function and the frontal lobes: a meta-analytic review. Neuropsychol Rev. [Comparative Study Research Support, N.I.H., Extramural Review]. 2006 Mar;16(1):17-42. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16794878.

17. Ardila A. On the evolutionary origins of executive functions. Brain Cogn. [Review]. 2008 Oct;68(1):92-9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18397818.

18. Rosvold HE, Mirsky AF, Sarason I, Bransome EDJ, Beck LH. A continuous performance test of brain damage. Journal of Consulting Psycology 1956;20(5):343-50.

19. Álvarez M, Iglesias Fernández C, Rodríguez Sánchez A, Dulín Íñiguez E, Rodríguez Arnao MD. Episodes of overtreatment during the first six months in children with congenital hypothyroidism and their relationships with sustained attention and inhibitory control at school age. Horm Res Paediatr. 2010;74(2):114-20.

20. Wechsler D. Wechsler Memory Scale- revised manual. City: Psychological Corporation1987.21. Borges A, Quevedo L, Wong A, Cruz T, Gómez-Jarabo G, Álvarez M, et al. Memoria visual en el

envejecimiento sano: Comparación de muestras de España y Cuba. Revista Argentina de Alzheimer y Otros Trastornos Cognitivos. 2012;15:14-9.

22. Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol. 1935;18:643– 62. 23. Álvarez M, Carvajal F, Fernández Yero JL, Carlos N, Mar C, Robaina R, et al. Manual de trabajo de

la red nacional para la evaluación neurocognitiva del niño con hipotiroidismo congénito. La Habana: UNICEF; 2006.

24. Grant DA, Berg EA. A behavioral analysis of degree of reinforcement and ease of shifting to new responses in a Weigl-type card-sorting problem. J Exp Psychol. 1948;38(4):404-11.

25. Videbech P, Ravnkilde B, Gammelgaard L, Egander A, Clemmensen K, Rasmussen NA, et al. The Danish PET/depression project: performance on Stroop’s test linked to white matter lesions in the brain. Psychiatry Res. [Research Support, Non-U.S. Gov’t]. 2004 Feb 15;130(2):117-30. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15033182.

26. Takeuchi H, Taki Y, Sassa Y, Hashizume H, Sekiguchi A, Nagase T, et al. Regional gray and white matter volume associated with Stroop interference: evidence from voxel-based morphometry. Neuroimage. [Research Support, Non-U.S. Gov’t]. 2012 Feb 1;59(3):2899-907. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21988892.

27. Taylor SF, Kornblum S, Lauber EJ, Minoshima S, Koeppe RA. Isolation of specific interference processing in the Stroop task: PET activation studies. Neuroimage. [Clinical Trial Controlled Clinical Trial Research Support, Non-U.S. Gov’t Research Support, U.S. Gov’t, P.H.S.]. 1997 Aug;6(2):81-92. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9299382.

28. Leung HC, Skudlarski P, Gatenby JC, Peterson BS, Gore JC. An event-related functional MRI study of the stroop color word interference task. Cereb Cortex. [Research Support, Non-U.S. Gov’t Research Support, U.S. Gov’t, P.H.S.]. 2000 Jun;10(6):552-60. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10859133.


Contribución originalTratamiento conservador de estenosis lumbar

24

Tratamiento conservador integral para manejo de estenosis lumbar secundaria a hernia discal: serie de casos

Integral conservative treatment for the management of lumbar stenosis due to herniated disc: case series


Rodríguez-Cisneros, David Gustavo1, Urias-Valdez, Diana Paola1, Rendón-Félix, Jorge1*, Ovando-Sanders, Eloy1, De León-Carrillo, Eugenia Lenora1

Resumen

Introducción: La estenosis lumbar adquirida tiene su principal origen por hernia discal. Aunque existe una relación entre el grado de estenosis y la sintomatología por radiculopatía, ésta última podría no llegar a presentarse. Existen nuevas (y fuertes) tendencias al tratamiento conservador integral de hernia discal, por lo que se pretende ver su efecto en pacientes con canal lumbar estrecho por hernia discal intervertebral.

Objetivo: Describir el desenlace clínico de pacientes con canal lumbar estrecho por hernia discal intervertebral, manejados de forma conservadora.

Resultados: Un total de 51 pacientes con estenosis lumbar secundaria a hernia discal (con estenosis promedio de 57.2%±12.6%) fueron tratados de manera conservadora combinada, presentando una EVA del dolor al ingreso de 7.8±1.8, y disminuyendo significativamente al egreso (2.0±1.7).

Conclusión: Independientemente del grado de estenosis y dolor lumbar, se obtuvo una buena respuesta mediante el tratamiento conservador combinado, por lo que se recomienda para uso en pacientes con estenosis lumbar por hernia de disco intervertebral.

1Centro de la Columna Vertebral. Zapopan, Jalisco, México.

Palabras claveEstenosis lumbar; Canal lumbar estrecho; Hernia discal intervertebral



25

Correspondencia: Jorge Rendón-Félix.Centro de la Columna Vertebral.Av. San Ignacio 123, Col. Jardines de San Ignacio.Zapopan, Jalisco. C.P. 45040 México.E-mail: [email protected]

Abstract

Introduction: Acquired lumbar stenosis has its main origin due to disc herniation. Although there is a relationship between the degree of stenosis and the symptomatology due to radiculopathy, the latter may not present itself. There are new (and strong) tendencies to the conservative integral treatment of disc hernia, reason why it is tried to see its effect in patients with narrow lumbar canal by intervertebral disc herniation.

Objective: To describe the clinical outcome of patients with spinal stenosis due to a herniated intervertebral disc treated conservatively.

Results: In all, 51 patients with lumbar stenosis secondary to herniated disc (with an average stenosis of 57.2% ± 12.6%) were treated in a conservative combined manner, presenting an EVA of pain at admission of 7.8 ± 1.8, and significantly decreasing at discharge (2.0 ± 1.7).

Conclusion: Regardless of the degree of stenosis and lumbar pain, a good response was obtained by combined conservative treatment, and is therefore recommended for use in patients with lumbar stenosis due to intervertebral disc herniation.

KeywordsLumbar stenosis; Narrow lumbar canal; Intervertebral disc herniation



26

Introducción

Presentación de los casos

El término estenosis lumbar o canal lumbar estrecho se utiliza comúnmente para describir a pacientes con síntomas relacionados con la reducción del diámetro del canal interno de la columna lumbar. El desafío en la definición anatómica recae en que no es suficiente para determinar la gravedad de los síntomas y el deterioro funcional que lleva a un paciente a buscar tratamiento. De hecho, incluso una estenosis espinal anatómica grave puede estar presente de manera asintomática.1 La estenosis espinal es más comúnmente clasificada como primaria, causada por anomalías congénitas o un trastorno de desarrollo postnatal, o secundaria (estenosis adquirida) como resultado de cambios degenerativos o como consecuencia de infección local, trauma o cirugía.2,3 Anatómicamente, la estenosis se puede clasificar como central, lateral o foraminal; dependiendo del grado de la degeneración, puede ocurrir sola o en combinación. Los discos espinales L4-L5 son más frecuentemente afectados, seguido por L3-L4, L5-S1 y L1-L2.4,5

Múltiples factores pueden contribuir al desarrollo de la estenosis espinal, y estos pueden actuar sinérgicamente para exacerbar la condición. La degeneración del disco vertebral causa a menudo una protrusión, que conduce al estrechamiento ventral del canal espinal. Como consecuencia de la degeneración discal, se reduce aún más la altura del espacio intervertebral, lo que provoca que el hueco y el agujero intervertebral se estrechen (estenosis foraminal), ejerciendo tensión en las articulaciones facetarias, y conducir a artrosis de la articulación junto con hipertrofia de las cápsulas y al desarrollo de quistes articulares expansivos (estenosis lateral) que, en combinación, propagan la inestabilidad espinal. La altura reducida del segmento conduce a la formación de pliegues del ligamento amarillo, que ejercen presión sobre la espina dorsal (estenosis central). La inestabilidad concomitante debida a la distensión de los tendonespropaga los cambios hipertróficos preexistentes en el tejido blando y los osteofitos,

De los 360 pacientes diagnosticados con hernia discal intervertebral en 2016, 51 presentaron estenosis lumbar secundaria a hernia de disco y cumplieron los criterios de inclusión. Los criterios de inclusión fueron: pacientes de 18-65 años con diagnóstico clínico e imagenológico de hernia discal y estenosis lumbar mínima de 40%, los cuales completaron un mínimo de 15 sesiones de tratamiento combinado a base de terapia parenteral, rehabilitación y ozonoterapia en el Centro de la Columna Vertebral, además que

creando el estrechamiento en forma confluente característica del canal central.5,6

Por lo antes mencionado, hay fuertes tendencias mundiales a no intervenir quirúrgicamente a todos los pacientes por diferentes factores como: alto porcentaje de evoluciones fallidas (>30%), complicaciones asociadas a la cirugía, malos resultados obtenidos en pacientes que se reintervienen por diferentes motivos (fundamentalmente por fibrosis), desarrollo de otras alternativas terapéuticas como la fisioterapia, acupuntura, masajes, seguros médicos y las consecuencias económico-legales del fallo quirúrgico.7

Por todo lo anterior, y con la llegada de nuevas estrategias conservadoras integrales para el tratamiento de la hernia lumbar, se pretende comprobar su efectividad en pacientes con estenosis lumbar secundaria a hernia discal, a fin de descubrir en qué grupos de estenosis se obtiene una mejoría de la radiculopatía por hernia discal con tratamiento conservador combinado.



27

accedieron mediante consentimiento informado debidamente firmado a la revisión de manera anónima de su progreso con esta modalidad terapéutica.

Todos los pacientes fueron estandarizados en cada sesión con medicamentos intravenosos (analgésicos, antiinflamatorios, multivitamínicos y homotoxicología), sesiones de ozonoterapia y terapia física (electroterapia, ultrasonido local, masoterapia, termoterapia, hidroterapia, tracción, ejercicios de Williams y vendaje neuromuscular).

Las variables de respuesta fueron evaluadas tras la administración de 15 sesiones de tratamiento conservador combinado mediante una escala visual análoga para dolor (EVA; 0 = ningún dolor y 10 = dolor más severo). El 31.4% de los pacientes fueron del sexo masculino, y el 66.7% restante, femenino. El porcentaje de estenosis promedio fue de 57.2% ± 12.6%, siendo igual en hombres y mujeres. La EVA promedio al ingreso fue de 7.8 ± 1.8, con una relación directa entre el porcentaje de estenosis del canal lumbar y el dolor (EVA en estenosis <50%: 7.0 ± 2.3, y en estenosis >80%: 9.3 ± 1.1), el cual disminuyó al egreso con promedio de 2.0 ± 1.7, con valores similares independientemente del grado de estenosis. Los datos basales y la disminución del dolor por grado de estenosis pueden observarse en la Tabla 1.

CaracterísticaSexo (Porcentaje)- Femenino

- Masculino

Escala Visual Análoga (EVA)- Ingreso

- Egreso

Porcentaje de estenosis (EVA Ing/Egr)- <50%

- 50%

- 60%

- 70%

- 80%

- >80%

Núm.

35 (68.7%)

16 (31.3%)

7.8 ± 1.8

2.0 ± 1.7

4 (7.0±2.3 / 2.5±2.0)

26 (8.19±1.6 / 1.5±1.4)

9 (7.7±1.3 / 2.6±2.0)

7 (6.4±2.6 / 2.5±2.5)

2 (8.5±0.7 / 2.0±0.0)

3 (9.3±1.1 / 2.3±1.5)

Tabla 1. Características de los pacientes

Discusión

En contraste con las características patognomónicas bien definidas de la estenosis de canal lumbar, las características clínicas de la condición son heterogéneas y, a menudo, pero no siempre, incluyen síntomas neurológicos. Típicamente, los síntomas del paciente comprenden dolores de espalda y piernas unilaterales o bilaterales (de esfuerzo), que lentamente se desarrollan y persisten durante varios meses o incluso años. El dolor de espalda se localiza en la columna lumbar y puede irradiar hacia la región glútea, entrepierna y piernas, mostrando frecuentemente un patrón pseudorradicular. En los casos de estenosis lateral o estenosis de los orificios, puede ocurrir radiculopatía aislada. La claudicación neurogénica es el síntoma más específico de la estenosis lumbar, aunque casi siempre está acompañada de otros síntomas. Teniendo en cuenta todos los síntomas puede clasificarse de I-III. El grado I (claudicación intermitente neurogénica) se caracteriza por la disminución de la distancia caminada, déficit sensomotor intermitente que al reposo no es detectable, pero se deteriora al iniciar la marcha. No todos los pacientes presentan claudicación intermitente neurogénica. Grado II (paresia intermitente) se caracteriza por el déficit de sensibilidad persistente, acompañándose de arreflexia y paresia intermitente. El grado III se alcanza si hay parálisis persistente y progresiva acompañada de regresión parcial del dolor.8-9

Se puede ver en el grupo de estudio que, independientemente del grado de estenosis lumbar y dolor al ingreso que se genere, los pacientes obtuvieron una respuesta favorable mediante la aplicación del tratamiento conservador combinado, lo cual nos indica que tener un buen control del factor inflamatorio es una pieza clave en la minimización de la sintomatología en pacientes con canal lumbar estrecho por hernia discal.

La estenosis degenerativa lumbar se debe manejar como un síndrome secundario a espondilolistesis o hernia discal en la mayoría de



28

los casos, demostrándose que las dos patologías, si bien causan sintomatología similar, tienen unas características demográficas distintas en lo que respecta a edad y sexo, con un tiempo evolución diferentes y características fisiopatológicas con ciertas particularidades propias de cada una.10,11

El adecuado reconocimiento de los síntomas



Conclusión

Independientemente del grado de estenosis y dolor lumbar, se obtuvo una buena respuesta y buen control del dolor mediante el tratamiento conservador combinado, por lo que se recomienda para uso en pacientes con estenosis lumbar por hernia de disco intervertebral.

producidos por hernia de disco, aunado a un correcto diagnóstico y tratamiento oportuno, ha demostrado una rápida reincorporación del paciente incapacitado por dolor, aun cuando presenta estenosis lumbar secundaria, por lo que se recomienda ampliamente su diagnóstico oportuno y adecuado, y el tratamiento integral del padecimiento.



29

1. Genevay S, Atlas SJ. Lumbar Spinal Stenosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Apr; 24(2): 253–265.

2. Amundsen T, Weber H, Lilleås F, Nordal HJ, Abdelnoor M, Magnaes B. Lumbar spinal stenosis. Clinical and radiologic features. Spine. (Phila Pa 1976). 1995;20(10):1178-86.

3. Johnsson KE, Rosen I, Uden A. The natural course of lumbar spinal stenosis. Clin Orthop Relat Res. 1992;(279):82-6.

4. Sairyo K, Biyani A, Goel V, Leaman D, Booth R Jr, Thomas J, et al. Pathomechanism of ligamentum flavum hypertrophy: a multidisciplinary investigation based on clinical, biomechanical, histologic, and biologic assessments. Spine. 2005;30(23):2649–56.

5. Siebert E, Pruss H, Klingebiel R, Failli V, Einhaupl K, Schwab J. Lumbar Spinal Stenosis: Syndrome, Diagnostics and Treatment. Nature Reviews Neurology. 2009;5: 392-403.

6. Jenis LG, An HS. Spine update. Lumbar foraminal stenosis. Spine. 2000;25(3):389–94. 7. Petit A, Roquelaure Y. Low Back pain, intervertebral disc and occupational diseases. International

Journal of Occupational Safety and Ergonomics. 21:1, 15-19.8. Goh KJ, Khalifa W, Anslow P, Cadoux-Hudson T, Donaghy M. The clinical síndrome associated with

lumbar spinal stenosis. Eur Neurol. 2004;52(4):242-9.9. Ito T, Ohtori S, Hata K, Inoue G, Moriya H, Takahashi K, et al. Rho kinase inhibitor improves motor

dysfunction and hypoalgesia in a rat model of lumbar spinal canal stenosis. Spine. (Phila Pa 1976). 2007;32(19):2070-5.

10. Spivak JM. Degenerative lumbar spinal stenosis. J Bone Joint Surg Am. 1998;80(7):1053-66. 11. Tan SB. Spinal canal stenosis. Singapore Med J. 2003;44(4):168-9.

Referencias


Contribución originalContografía autista

30

Trastorno del Espectro Autista: un reto para las neurociencias

Autism Spectrum Disorder: a challenge for the neurosciences


Machado, Calixto1 Rodríguez, Rafael2 Estévez, Mario1 Leisman, Gerry3,4,5 Chinchilla, Mauricio1 Portela, Liana1

ResumenIntroducción: Hoy en día se considera que el Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un modelo para el estudio de la conectividad cerebral.

Objetivo: Para entender mejor la naturaleza de las conectividades cerebrales en los autistas electrofisiológicamente.

Métodos: La conectividad se subdivide en Conectividad Estructural o Anatómica (CA) y la Conectividad Funcional (CF). Se estudió un grupo de 21 autistas diestros, 13 hombres y 8, de 3 a 9 años de edad. Un grupo control, pareados en edad y sexo con los pacientes se incluyó en el estudio.

Resultados: Se observó una conexión aumentada en estructuras localizas cercanamente, lo que indica una sobre-conectividad (over-connectivity) local en el niño autista, pero se demostró un menor valor de la densidad, probabilidad, y fuerza de las conexiones (sub-connectivity) para las redes de media y larga distancia. El “grand average” de la Anisotropía Fraccional (AF) medida en los tractos Fascículo Longitudinal Superior (FLS), Fascículo Longitudinal Inferior (FLI), y Arquatus (Arq), demostró que existe una AF significativamente mayor en el hemisferio cerebral derecho en comparación con el izquierdo. Se encontró una concentración significativamente menor del NAA/Cr en el hemisferio izquierdo, y al calcular la correlación entre la FA y la concentración del NAA/Cr, se demostró una correlación significativa positiva para el hemisferio izquierdo, mientras que en el hemisferio derecho la correlación significativa negativa. Los autistas mostraron menores valores de coherencia en el hemisferio derecho en la condición video sin audio.

Conclusiones: Se concluye que en la fisiopatología del TEA, puede coincidir un exceso de conectividad local, con un déficit de conectividad a media y larga distancia, quizás como consecuencia de alteraciones en la eliminación o formación de sinapsis.

1Departamento de Neurofisiología Clínica, Instituto de Neurología y Neurocirugía, Ciudad de La Habana, Cuba2Centro Internacional de Restauración Neurológica, Ciudad de La Habana, Cuba3The National Institute for Brain & Rehabilitation Sciences, Nazareth, Israel4School of Health Sciences, University of Haifa, Mt. Carmel, Israel 5Universidad de Ciencias Médicas de la Habana, Facultad ‘Manuel Fajardo’, Ciudad de la Habana, Cuba

Palabras claveAutismo; desorden del espectro autista; EEG; coherencia; conectividad anatómica; conectividad funcional, MRI



31

Correspondencia: Prof. Gerry Leisman MD, Ph.D., (Corresponding Author)The National Institute for Brain & Rehabilitation Sciences-IsraelBareket 7-A, Zichron Ya’acov, IsraelTeléfono: +972-52-420-5643Email: [email protected]

Abstract

Introduction: Autistic spectrum disorder (ASD) can be better understood by examining its nature by analyzing brain connectivity.

Objective: To better understand the nature of brain connectivities in autistics electrophysiologically.

Methods: Brain connectivity can be subdivided into structural or anatomical connectivity (AC) and functional connectivity (FC). A group of 21 autistics, 13 male and 8 female, aged 3 to 9 years were studied. A control group, matched for age and sex with the patient group were also examined.

Results: Increased connectivity between closely related structures was observed, indicating local over-connectivity in ASD as well as a lower power spectral density value, probability, and strength of connection (sub-connectivity) for networks of medium and long distances. The “grand average” fractional anisotropy (FA) measured at the longitudinal superior fasciculus, the longitudinal inferior fasciculus, and at the arcuate fasciculus, showed that there is a significantly higher (FA) in the right cerebral hemisphere compared with the left. A significantly lower concentration of normalized N-acetyl aspartate (NAA/Cr) was found in the left hemisphere, and calculating the correlation between the FA and the concentration of NAA/Cr, a significant positive correlation for the left hemisphere was shown, while the right hemisphere correlation was significantly negative. ASD individuals showed lower values of coherence in the right hemisphere in the video without audio condition.

Conclusions: It is concluded that in the pathophysiology of ASD is associated with an excess of local connectivity, with a deficit of connectivity in medium and long distances, perhaps as a result of alterations in the elimination or synapse formation.

KeywordsAutism; autism spectrum disorder; EEG; coherence; anatomic connectivity; functional connectivity, MRI



32

IntroducciónEl Trastorno del Espectro Autista (TEA) es un complejo trastorno del neurodesarrollo que se caracteriza clínicamente por dificultades de la interacción social, alteraciones del lenguaje, variados estereotipos de comportamiento, y déficits cognitivos. Presentan además poca tolerancia a la frustración, risas o llantos sin motivo aparente, y demuestran hiperactividad o son muy pasivos, no hay juego simbólico, carecen de juego creativo. La mayoría de estos síntomas pueden aparecer al año y medio de edad, comenzando con retrocesos en el desarrollo del niño.1

La palabra autismo, del griego auto-, de autós, ‘propio, uno mismo’, fue utilizada por primera vez por el psiquiatra suizo Eugene Bleuler en un tomo del American Journal of Insanity, en 1912. La clasificación médica del autismo no ocurrió hasta 1943, cuando el Dr. Leo Kanner, del Hospital Johns Hopkins, estudió a un grupo de once niños e introdujo la caracterización autismo infantil temprano. Al mismo tiempo un científico austríaco, el Dr. Hans Asperger, utilizó coincidentemente el término psicopatía autista en niños que exhibían características similares. El trabajo del Dr. Asperger, sin embargo, no fue reconocido hasta 1981 (por medio de Lorna Wing), debido principalmente a que fue escrito en alemán.2-4

El trastorno autista, a veces llamado autismo o TEA clásico, es la forma más grave de ASD, mientras que otras afecciones a lo largo del espectro incluyen una forma más leve conocida como síndrome de Asperger, una afección rara llamada síndrome de Rett, el trastorno de desintegración infantil y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado (generalmente conocido como PDD-NOS). Aunque el TEA varía significativamente en carácter y gravedad, se observa en todos los grupos étnicos y socioeconómicos, y afecta a todos los grupos etarios. Los expertos calculan que tres de cada seis niños de cada 1,000 sufrirán de TEA.1-2-5

Hoy en día muchos autores consideran a TEA como una “epidemia” a nivel mundial. Falta mucho por conocerse en cuanto a la epidemiología del autismo, pero se sabe que aparece en cualquier parte del mundo sin preferencias geográficas, afecta a todos los grupos étnico-raciales y a todos los niveles socio-económicos. Se encuentra cuatro veces más frecuente en varones que en hembras y el tiempo de duración de la vida es normal por lo general. No obstante, La prevalencia de los TEA aumenta dramáticamente en las últimas décadas. La mayoría de los estudios llevados a cabo entre 1960 y1980 muestran una prevalencia que van desde 2 a 5 de cada 10,000. En los estudios publicados en la década del 2,000 la prevalencia que oscila entre 30 a 60 en 10,000, con un aumento en los últimos años hasta 50 a 114 en 10,000 niños.6,2

Aunque las razones de su incremento aún se debaten, pues se considera que no hay más autistas, sino que se diagnostica más; hay evidencias de una creciente incidencia del trastorno. Las estadísticas se ven influidas por el tipo de definiciones empleadas más abiertas o más restringidas, un mayor nivel de información en las poblaciones, mayor entrenamiento del personal profesional; todo lo cual hace que casos anteriormente con probabilidad de ser pasados por alto, ahora se diagnostican. La Red para la Monitorización del Autismo y de Discapacidades del Desarrollo (The Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network) indicó una prevalencia general para los sitios correspondientes a la Red, de 14.7 por 1,000 (1 en 68) en niños de 8 años de edad. En Cuba, si bien no se ha realizado un estudio sistemático de la prevalencia a nivel nacional, se observa un incremento en el diagnóstico del TEA, lo que ha dado lugar al desarrollo de escuelas especializadas, y distintos programas para la rehabilitación del niño autista.2,7

Según el Manual DSM-V para el diagnóstico del TEA se deben cumplir los criterios A, B, C y D:8

A. Déficits persistentes en la comunicación y en la interacción social en diversos



33

contextos, no atribuibles a un retraso general del desarrollo, manifestando simultáneamente los tres déficits siguientes:B. Patrones de comportamiento, intereses o actividades restringidas y repetitivas que se manifiestan al menos en dos de los siguientes puntos:C. Los síntomas deben estar presentes en la primera infancia (pero pueden no llegar a manifestarse plenamente hasta que las demandas sociales exceden las limitadas capacidades).D. La conjunción de síntomas limita y discapacita para el funcionamiento cotidiano.

Se han propuesto varias hipótesis para explicar la etiología de la TEA, que van desde “la coherencia central debilitada (“weak central coherence”),” perturbaciones en el desarrollo de la “teoría de la mente”, “hiperconectividad local” o “ teoría de subconectividad local” (local underconnectivity theory), “desconexión funcional del desarrollo”, reflejando diferentes niveles de análisis y puntos de vista distintos disciplinarias, desde anatómicas, fisiológicas, o cognitiva, a los enfoques psicológicos teorías recientes sugieren que la integración coordinada de patrones de actividad transitorios en diversas regiones del cerebro es esencial para el procesamiento de la información. 9-12

Hoy en día se considera que el TEA es un modelo para el estudio de la conectividad cerebral. La conectividad se subdivide en Conectividad Estructural o Anatómica (CA) y la Conectividad Funcional (CF). Aunque existe una asociación entre AC y la FC, otros autores han definido un nuevo tipo de conectividad funcional, conocido como conectividad efectiva.5,13

La conectividad estructural se mide mediante técnicas de imágenes de resonancia magnética (IRM) estructural, como la imagen de tensor de difusión (DTI). Esta técnica analiza la integridad estructural de los tractos de sustancia blanca en el cerebro. La Anisotropía Fraccional (AF),

detectada mediante DTI, es una medida de la coherencia de la direccionalidad de difusión. La tractografía basada en DTI se puede utilizar para presentar tractos de fibras, permitiendo la asociación de trayectorias de fibras para mapeos invivo.5,14 Recientemente se ha introducido la teoría de grafo (“Graph Theory”) para evaluar varios parámetros de la CA.15

Para evaluar la CA, la resolución espacial que logran las técnicas DTI-IRM permite la identificación de áreas funcionales pertinentes involucradas en estado de reposo y en especial tareas experimentales. Sin embargo, estudios los de resonancia magnética funcional (fMRI) y de tomografía por emisión de positrones (PET) no ofrecen la resolución temporal necesaria para describir completamente la conectividad funcional y efectiva dentro y entre las dos redes locales o de larga distancias. Sin embargo, las técnicas de electroencefalografía (EEG) y magnetoencefalografía (MEG) ofrecen la resolución temporal necesaria para lograr completamente este objetivo.5

Una medida de EEG sensible a cambios en la CF es la coherencia cuadrática, o simplemente denominada coherencia del EEG. Por lo tanto, se presume que los índices de coherencia de fase EEG, que son principalmente las medidas de correlación de fase, evalúan la co-activación de diferentes áreas del cerebro. La coherencia del EEG también puede ser también entendida en términos del grado de sincronía oscilatoria (bloqueo de fase) entre dos regiones del cerebro, y proporciona una medida de la conectividad funcional electro-cortical. El análisis de coherencia EEG es una técnica no invasiva que se puede aplicar para estudiar las relaciones funcionales entre los electrodos del cuero cabelludo separadas espacialmente y para estimar las similitudes de los componentes de forma de onda generada por la acción de masas de las neuronas en las regiones corticales subyacentes.5

Otra de las técnicas diagnósticas utilizadas en el estudio de; TEA es la espectroscopia por resonancia magnética, la cual permite



34

Métodos

Sujetos estudiadosEn el presente estudio se incluyó un grupo de participantes diestros, 21 autistas, 13 (65%) hombres y 8 (35%) de 3 a 9 años de edad (70.3 ± 29.32 meses).

Los pacientes fueron seleccionados de la consulta de neurología ambulatoria infantil del Instituto de Neurología y Neurocirugía, La Habana, Cuba. Los autistas fueron evaluados clínicamente a ciegas por dos neurólogos infantiles, y diagnosticados con un trastorno del espectro autista, basados en los criterios del Manual DSM-V.8 El estudio obtuvo la aprobación del comité de Helsinki del Instituto y los padres o tutores firmaron formularios de consentimiento informado. Cada niño autista presentó la tríada autista clásica de deficiencias en la interacción social, la comunicación y la imaginación,8-9 con las funciones verbales relativamente intactos y con un coeficiente intelectual de 85.15 Ninguno de los participantes presentó síntomas de epilepsia u otras anormalidades neurológicas que las directamente relacionadas con el autismo. Cada participante estaba libre de tratamiento de drogas.

Los criterios de inclusión para el grupo de control se basaron en: una historia sin incidencias ni prenatales, perinatales y ni neonatales; no trastornos de la conciencia, sin antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central o periférico, no antecedentes traumas craneales, episodios convulsivos, cefalea, enuresis después de cuatro años, tics, tartamudeo, pavor nocturnus, o cualquier trastorno psiquiátrico, de la conducta, o trastorno relacionado con el uso de drogas. Todos los niños mostraron el rendimiento académico normal. Los individuos fueron excluidos del grupo de control si alguna actividad punta onda estaba presente en el EEG.

Conectividad anatómica Adquisición de las imágenes de resonancia magnética (IRM) y pre-procesamiento

evaluar alteraciones en la concentración de los metabolitos cerebrales. Es una técnica no invasiva, se basa en el análisis de la concentración de diversas moléculas en una zona anatómica mediante los pequeños cambios de frecuencia de precesión de un elemento (habitualmente el hidrógeno, pero también pueden utilizarse el fósforo y el sodio), según la molécula de la que forme parte. Cada elemento tiene una frecuencia de precesión determinada dentro de un campo magnético. Cuando dicho elemento forma parte de distintas moléculas, el resto de elementos perteneciente a dichas moléculas producen pequeñas variaciones en la frecuencia de precesión. Estos estudios pueden realizarse tanto in vitro como in vivo, lo cual amplía enormemente las posibilidades para analizar numerosos trastornos neurológicos. Una vez efectuado el análisis espectroscópico del volumen examinado se obtiene una curva en la que cada metabolito tiene una posición determinada y constante. El análisis cuantitativo viene determinado por el pico de altura de cada metabolito. Los metabolitos cerebrales más importantes en la espectroscopia cerebral son el N-acetilaspartato (indicativo de densidad y viabilidad neuronal), la colina (indicativo de recambio de membrana celular) y la cretina (indicativo de metabolismo energético).16

En base a esta información, cada vez más se considera que para encontrar una solución para la prevención y cura de esta terrible condición, se hace necesario estudiar la estructura y el funcionamiento del cerebro en los niños que sufren un TEA. Es decir, y es algo que defienden los autores de este artículo científico, no puede verse el cerebro como una “caja negra”, sino que se hace imprescindible aplicar todos los métodos clínicos, imagenológicos, neurofisiológicos, etcetera, disponibles para el estudio de la estructura y funcionamiento del cerebro en el TEA.

Con estos antecedentes, nuestro grupo desarrollado varios protocolos para evaluar la estructura y función del cerebro en una serie de niños autistas, en condiciones basales y en determinadas tareas cognitivas.



35

Todas las imágenes fueron adquiridas mediante un equipo de IRM Siemens Sinfónica de 1.5 T (Erlangen, Alemania), utilizando un esquema estándar dirección del gradiente de difusión (doce imágenes de difusión ponderada y ab = 0 imagen), los datos DW-RM fueron adquiridos utilizando una secuencia EPI solo tiro. Dos conjuntos intercalados de 25 cortes de 6 mm de espesor con un factor de distancia de 100% fueron adquiridas para formar un volumen de 50 cortes contiguos de espesor de 3 mm que abarcaba todo el cerebro para cada sujeto. Los parámetros de adquisición fueron: b = 1,200 s / mm2; FOV = 256 × 256 mm2; matriz de adquisición = 128 × 128; que corresponde a una ‘en el plano’ resolución espacial de 2 × 2 mm2; TE / TR = 160 ms / 7,000 ms. La adquisición mencionada anteriormente se repitió 5 veces para mejorar la relación señal a ruido (SNR). Con el fin de mejorar la calidad EPI, de magnitud y de diferencia de fase imágenes de una secuencia de asignación de campos eco de gradiente T2 fueron adquiridos con TE = 7.71 ms y 12.47 ms. Además, una secuencia 3D de alta resolución ponderada en T1 pulso MPRAGE que cubre todo el cerebro fue adquirida con los siguientes parámetros: 160 cortes sagitales contiguos de 1 mm de espesor; en el plano FOV = 256 × 256 mm2, y la matriz de tamaño 256 × 256 que arroja una resolución espacial de 1 × 1 × 1 mm3. El tiempo de eco, tiempo de repetición, y tiempo de inversión se establecieron para TE / TR / Ti = 3.93 ms / 3,000 ms / 1,100 ms con un ángulo flip FA = 15°. Volúmenes MPRAGE fueron espacialmente normalizada a la plantilla T1-MNI utilizando el enfoque de segmentación unificada, disponible en SPM8 (http://fil.ion.ulc.ac.uk/spm).

Cálculo de la conectividad anatómica según la Teoría de GrafoEl marco gráfico utilizado aquí ha sido ampliamente descrito por Iturria et al.17-18 El volumen cerebral se representa como un gráfico ponderado no dirigido G en el que los nodos N corresponden a Atlas-definidas las regiones y los arcos de las actividades conjuntas a las conexiones que los unen. El atlas se ha co-registrado en los mapas cerebrales de tipo en el espacio y segmentado en 90 regiones, con la plantilla anatómica marcada correspondiente al Atlas AAL desarrollado por el Instituto Neurológico

de Montreal (http://www.mni.mcgill.ca/) y el IBASPM caja de herramientas (disponible en http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ext/#IBASPM). Por lo tanto, las propiedades topológicas de las redes cerebrales anatómicas se definieron sobre la base del gráfico binario 90 x 90 G.

Un algoritmo iterativo de fibra “streamline- tractography” fue empleado para encontrar la trayectoria más probable de conexión voxels de las superficies de las áreas anatómicas correspondientes.11 La trayectorias superiores a 20 mm y por debajo de 500 mm de longitud y un umbral de curvatura de ± 90o fueron utilizados para generar la matriz de conectividad para cada sujeto.

Se construyeron además matrices que indicaban la probabilidad de conexión (PDC) entre 110 estructuras de la sustancia gris cerebral. LA PDC indica que al menos dos áreas al están conectadas por una fibra nerviosa. Entonces, el cerebro se modela como un gráfico no dirigido ponderado con continuos dados por la matriz PDC. Pueden además entonces calcularse la densidad, probabilidad, y fuerza globales de las conexiones de las estructuras.

Los pacientes fueron estudiados mediante la técnica de espectrocopía por IRM (1H-MRS), tal como se describe en otra publicación. Los datos de la IRM y de 1H-MRS se registraron con equipo de RM de 1,5 Tesla (Magnetom Symphony, Siemens Medical Systems, Erlangen, Alemania). La 1H-MRS se obtuvo con la secuencia la secuencia PRESS, y voxel único utilizando un TE de 135 milisegundos y un TR de 1500 milisegundos. Se obtuvieron espectros de protones con supresión del agua, y usando una secuencia de estimulación eco (stimulated echo acquisition mode sequence) de modo de adquisición de eco estimulado (vapor). Los espectros se obtuvieron a partir de 2 x 2 x 2 volúmenes cm de interés en regiones parietales de ambos hemisferios cerebrales. Aunque otros metabolitos fueron también evaluados, sólo se incluyeron en esta relaciones las concentraciones de los metabolitos NAA y Cre, y se calculó la relación NAA / Cre (normalized N-Acetilaspartate).



36

Conectividad funcional: cálculo de coherencia del EEGEl EEG se registró a partir de 19 localizaciones de electrodos sobre el cuero cabelludo de acuerdo con el sistema de 10-20: Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, T3, T4, C3, C4, P3, P4, T5, T6, O1, O2, Fz, Cz y Pz. El registro se realizó mediante el sistema de EEG digital (Medicid -05, Neuronic, SA). Se emplearon registros monopolares, usando los lóbulos de la oreja como referencia. Los parámetros de registro del EEG fueron: ganancia 20,000, filtros de paso de banda 0.1-70 Hz, filtro “notch” a 60 Hz, y nivel de ruido de 2 μV (media cuadrática), frecuencia de muestreo de 200 Hz, y la impedancia del electrodo - piel nunca superior a 5 KΩ.

El EEG se registró a partir de 19 localizaciones de electrodos sobre el cuero cabelludo de acuerdo con el sistema de 10-20: Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, T3, T4, C3, C4, P3, P4, T5, T6, O1, O2, Fz, Cz y Pz. El registro se realizó mediante el sistema de EEG digital (Medicid -05, Neuronic, SA). Se emplearon registros monopolares, usando los lóbulos de la oreja como referencia. Los parámetros de registro del EEG fueron: ganancia 20.000, filtros de paso de banda 0.1-70 Hz, filtro “ notch” a 60 Hz, y nivel de ruido de 2 μV( media cuadrática), frecuencia de muestreo de 200 Hz, y la impedancia del electrodo - piel nunca superior a 5 KΩ.

La función de coherencia cuadrática19 se calculó como el espectro cruzado, normalizado por los espectros de potencia de dos derivaciones, según la expresión:

donde “C” es el espectro de la serie temporal EEG; “L1” es uno de las dos derivaciones de EEG; “L2” es el orden de la derivación ; “PL1L1” y “PL2L2” son los espectros de potencia de ambas series de tiempo EEG. La función de Matlab “mscohere.m”, fue utilizada en nuestro programa elaborado en Matlab. Los segmentos de EEG fueron definidos, incluyendo 1.024 muestras con un sobrelapamiento de 50 % y de 512 muestras. Por último, se incluyeron

12 segmentos (12,288 muestras, 61,44 segundos). A cada uno se aplicó una ventana Hann para el cálculo de las estimaciones espectrales de potencia de las derivaciones de EEG individuales, mediante el periodograma de Welch. El método para calcular la resolución espectral y las diferentes bandas de EEG es la misma que se ha descrito previamente para el análisis espectral del EEG.

Los valores de coherencia para las frecuencias discretas correspondientes a cada banda de EEG se promediaron para su posterior análisis estadístico, con previa transformación Zeta Fisher. Detalles sobre la metodología aplicada se puede encontrar “elsewhere”.5

Se consideraron cuatro agrupaciones de las derivaciones del EEG para el cálculo de la coherencia: Coherencia Inter-hemisférica, intra-hemisférica largas , transversal intra-hemisférica, intra-hemisféricas cortas.19

Para los cálculos de la coherencia del EEG se consideraron 3 condiciones experimentales. Durante la primera, los participantes observaron que el centro de un monitor de TV cerrada con un punto de color verde en el centro de la pantalla. Los participantes fueron instruidos para fijar el punto tratando de no cambiar su mirada o mover la cabeza o cualquier otra parte del cuerpo. Esta parte de la sesión experimental fue nombrada BASAL, y tuvo una duración de al menos 10 minutos, durante los cuales se obtuvieron muestras de tiempo de EEG de no menos de 65 segundos. Más tarde, se les presentó a los participantes un dibujo animado popular para los niños en Cuba durante aproximadamente 5 minutos. Esta sección experimental se refirió como “el vídeo y el audio” (V-A). Durante la tercera y última sección, que también duró aproximadamente 5 minutos, la banda de sonido de dibujos animados fue silenciada El audio siempre fue silenciado en un momento seleccionado específico de la historia de la historieta, asegurando que la presentó audio en segmentos de audio-off eran los mismos para todos los sujetos. Esta sección se refiere como “vídeo sin audio” (VwA).5

)()()(

)(2211

221

21LLLL

LLLL PP

CCoh =



37

Resultados

En la Figura 1 se muestra una matriz de PDC, en la que se compara un sujeto normal y un niño autista. Se puede observar cómo existe una conexión aumentada en estructuras localizas cercanamente, lo que indica una sobreconectividad local en el niño autista.

No obstante, en la Figura 2 se muestra como desde un pista de vista global, se encuentra una menor de la densidad, probabilidad, y fuerza de las conexiones (subconnectivity) para las redes de media y larga distancia, al calcularse un “grand average” para estas variables en los niños con TEA. En la Figura 3 se presenta el “grand average” de la anisotropía fraccional (AF) medida en los tractos Fascículo Longitudinal Superior (FLS), Fascículo Longitudinal Inferior (FLI), y Arquatus (Arq), comparando los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo. Se muestra que para los fascículos FLS y Arq existe una AF significativamente mayor en el hemisferio cerebral derecho en comparación con el izquierdo.

En la Figura 4, se presenta en el panel superior una comparación de la concentración de la concentración del NAA/Cr (normalized N-Acetilaspartate) entre los hemisferios cerebrales izquierdo vs. derecho, en los niños autista. Se demuestra una concentración significativamente menor del NAA/Cr en el hemisferio izquierdo. En el panel inferior se muestra el cálculo

de la correlación entre la FA y la concentración del NAA/Cr para ambos hemisferios cerebrales. Llama la atención que en hemisferio izquierdo se demuestra una correlación significativa positiva, mientras que en el hemisferio derecho la correlación significativa negativa.

En la Figura 5 se presenta una vista frontal de un estudio de tractografía del cerebro en un niño autista. Se puede apreciar una disminución del número y concentración de tractos nerviosos en el hemisferio derecho.

En cuanto a los resultados de la coherencia del EEG, los pacientes con TEA en general presentaron valores de coherencia significativamente incrementados para todas las bandas de EEG y para ambos hemisferios, en comparación con el grupo control. Por otro lado, para los cuatro tipos de cálculos de coherencia, tanto los niños con autismo, como los controles, tendieron a mostrar valores de coherencia reducidos para las condiciones V-A y VwA en comparación con la condición de registro basal. Sin embargo, el hallazgo más interesante fue que al comparar las dos condiciones experimentales, V-A vs. VwA, no se encontraron diferencias significativas para el grupo control, pero en el grupo TEA la condición VwA, en comparación con V-A, tenía una tendencia a mostrar menores valores de coherencia en el hemisferio derecho. No se encontraron estas diferencias de coherencia para el grupo TEA en el registro basal, pues las diferencias significativas sólo aparecieron cuando se compararon V-A vs. VwA.

Anatomic Connectivity

Normal Subject Austic Children

Figura 1. Muestra una matriz de PDC, en la que se compara un sujeto normal y un niño autista.



38

0,430

0,410

0,390

0.370

0,350

0.330

0,310

0,290

0,270

0,250FLS FLI ARQ

Left

Right

p < 0.001

p < 0.05

0,08

0,06

0,04

0,02

0

Control

Autistic

Density

GLOBAL CONNECTIVITY

Probability

Strengh

Control

Autistic

0,2

0,15

0,1

0,05

0

Control

Autistic

800

600

400

200

0

Control

Autistic

Figura 2. Muestra como desde un pista de vista global, se encuentra una menor de la densidad, probabilidad, y fuerza de las conexiones (subconnectivity) para las redes de media y larga distancia.

Figura 3. El “grand average” de la anisotropía fraccional (AF) medida en los tractos Fascículo Longitudinal Superior (FLS), Fascículo Longitudinal Inferior (FLI), y Arquatus (Arq), comparando los hemisferios cerebrales derecho e

izquierdo.



39

Figura 4. En el panel superior una comparación de la concentración de la concentración del NAA/Cr (Normalized N-Acetil Aspartate) entre los hemisferios cerebrales izquierdo vs. derecho, en los niños autista. Se demuestra una concentración significativamente menor del NAA/Cr en el hemisferio izquierdo. En el panel inferior se muestra el

cálculo de la correlación entre la FA y la concentración del NAA/Cr para ambos hemisferios cerebrales.

Figura 5. Vista frontal de un estudio de tractografía del cerebro en un niño autista. Se puede apreciar una disminución del número y concentración de tractos nerviosos en el hemisferio derecho.

*p<0.01

Normalized N-Acetil Aspartate (NAA/Cr)

Normalized N-Acetil Aspartate (NAA/Cr)

Frac

tiona

l Ani

sotr

ophy

Left hemisphere Right hemisphere

2.600

2.500

2.400

2.300

2.200

2.100

2.000

0.440

0.430

0.420

0.410

0.400

0.390

0.380

0.370

0.3601.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000

0.45

0.44

0.43

0.42

0.41

0.4

0.39

0.38

0.37

0.361.5 2 3 42.5 3.5

Left

R2 = 0.276 R2 = 0.1594

Right



40

Discusión En los últimos años, se ha apreciado un interés creciente en la evaluación tanto de la CA como la CF en el autismo.20,21 Al tener en cuenta que la activación generalizada de las áreas del cerebro se produce durante el procesamiento consciente, es plausible la hipótesis de que los patrones de sincronización entre las regiones del cerebro en las personas con autismo en el estado de reposo o durante la ejecución de las diferentes tareas difieren de las de los sujetos sanos de control.5,15 Por lo tanto, es crucial para estudiar la relación entre el AC y FC, para evaluar la disfunción de la red neural en el autismo.

Conceptualmente, se puede diferenciar entre conectividad local en uniones neurales y conectividad a larga distancia entre diferentes regiones cerebrales funcionales. Por otro lado, se puede distinguir conectividad estructural o física asociada a las sinapsis y a los tractos de conectividad funcional o computacional relacionada con la transmisión de información.5,22

La primera referencia sobre el déficit de conectividad funcional en los TEA fue publicada por Horwitz et al en 1988,23 , pero en los últimos años se ha observado un creciente interés en cuanto a considerar que el autismo constituye un modelo especial para el estudio tanto de CA como la funcional.5 En 2004, Just et al. defendieron la ‘teoría de subconectividad’ (underconnectivity theory), argumentando que el autismo es un trastorno cognitivo y neurobiológico asociado a una carencia de funcionalidad del sistema de circuitos, resultando un déficit de integración neural y cognitiva de la información.24 Posteriormente, esta teoría ha sido confirmada por distintos grupos de autores, que han obtenido correlaciones funcionales entre dos regiones cerebrales menores a las esperadas al realizar determinadas tareas.25 Sin embargo, para otros autores el TEA se asocia a un problema de sobreconectividad neural (overconnectivity theory).26

Según nuestros resultados se pudo demostrar la presencia de una sobreconectividad en redes locales, cercanas anatómicamente, con el cálculo de matrices de conectividad según la Teoría Grafo. Sin embargo,

cuando se calcularon los valores de densidad, probabilidad, y fuerza de conexión para redes distantes (conectividad global), se pudo apreciar una disminución de estos parámetros en los niños con TEA.

Se ha sugerido que en el autismo podría implicar aumentos anormales en la conectividad de corta distancia, especialmente en las regiones del cerebro que median lenguaje de orden superior, cognitivo, social, y funciones emocionales.27-28 La sobreconectividad local pudiera relacionarse con los hallazgos de variados estereotipos de comportamiento, y déficits cognitivos en tareas de generalización y una discriminación superior en determinadas actitudes conductuales, como pudiera ser el cálculo aritmético en el síndrome Asperger. Los adolescentes con TEA que presentan elevada conectividad funcional entre la corteza cingulada posterior y varias regiones, como los lóbulos temporales, la circunvolución parahipocampal derecha y la circunvolución frontal superior en estado de reposo, manifiestan importantes deficiencias en comunicación verbal y no verbal. Asimismo, una alta conectividad funcional entre la corteza cingulada posterior y la circunvolución parahipocampal se asocia con conductas restrictivas y repetitivas más graves. Estas conductas también se asocian a un incremento de la conectividad funcional entre la corteza cingulada anterior y los campos oculares frontales.22

Por otro lado, la subconectividad en los TEA pudiera ofrecer la explicación de los trastornos en tareas que requieran de la coordinación o integración de regiones cerebrales separadas anatómicamente, con una demanda de integración funcional elevada. O sea, este modelo pudiera explicar las alteraciones cognitivas que indican en el TEA un déficit en el procesamiento de integración.22,29 Los hallazgos presentados por un número importante de trabajos son inconsistentes con este modelo. Incluso varios estudios obtienen una mezcla de resultados de incremento y disminución de densidades de sustancia blanca en diversas áreas cerebrales y en relación con distintos rangos de edad.30 A pesar de las inconsistencias en los hallazgos DTI en los niños con TEA más pequeños, la tendencia general es que en niños mayores y adolescentes predomina un



41

decremento de la integridad de la sustancia blanca en relación con los controles. Este decremento persiste en la edad adulta, posiblemente constituyendo la base biológica de la disminución de conectividad funcional en los pacientes adultos con TEA.22

Otro hallazgo muy interesante, según nuestros resultados, fue la asimetría inter-hemisférica para el fascículo longitudinal superior y el arquato, con un aumento de la anisotropía fraccional a lo largo de ambos fascículos en el hemisferio derecho. El fascículo longitudinal superior está constituido por largos haces bi-direccionales que conectan las regiones anteriores y posteriores del cerebro. Cada haz de fibras asociación conecta los lóbulos frontal, temporal, parietal y occipital. El fascículo arquato es un haz de axones que forma parte del fascículo longitudinal superior, y conecta bidireccionalmente las cortezas temporales caudal y la parietal inferior al lóbulo frontal.31

Dicho aumento de la anisotropía en el hemisferio derecho se pudiera por una sobreconectividad local de las estructuras vecinas lo largo de dichos fascículos. Otros autores han reportado un aumento de los parámetros de la imagen del tensor de difusión en el FLS, particularmente pronunciados en el hemisferio cerebral izquierdo, en el lóbulo temporal en niños con trastorno del lenguaje.31 Wan et al, al estudiar la estructura de la sustancia blanca del fascículo arquato relacionada con el lenguaje mediante imágenes de tensor de difusión encontraron en 4 de 5 niños autistas una asimetría derecha-izquierda (mayor en el lado derecho).31 Estos resultados indican la necesidad de continuar el estudio de los distintos fascículos y haces en el TEA mediante técnicas de tensor de difusión, anisotropía y tractografía.

Otro resultado muy interesante fue el hallazgo de una disminución significativa de NAA en el estudio por espectroscopia de resonancia magnética de protones (1H-MRS) en el hemisferio derecho, comparado con el hemisferio izquierdo. Este resultado se relaciona con el hallazgo de una correlación positiva significativa de la concentración de NAA/Cr con la anisotropía fraccional en el hemisferio izquierdo, mientras que en el hemisferio derecho dicha correlación fue negativa. Como se ha enfatizado, el NAA es una medida de la integridad y función neuronal, y Para reducir la

variabilidad intra e interindividual en medidas de MRS, relaciones de área de pico también se calculan para, NAA/Cre. De este modo se mejora la mejora la eficiencia y sensibilidad de la MRS.

Debemos enfatizar que en este estudio se utilizó una técnica univóxel para el cálculo de la 1H-MRS, a nivel de ambas regiones parietales. Este hallazgo indica una reducción de la integridad la función neuronal en región parietal derecha. En tareas que requieren la integración del procesamiento espacial y la comprensión del lenguaje, se aprecia una disminución de la conectividad funcional entre las áreas del lenguaje frontales y las regiones del procesamiento espacial parietales.32 Diversos autores han reportados distintos resultados en este campo. Kubas et al. demostraron valores reducidos de NAA/CR en ambos lóbulos frontales, pero no encontraron diferencias significativas al comparar los hemisferios izquierdo vs. derecho. En tareas que requieren la integración del procesamiento espacial y la comprensión del lenguaje, se aprecia una disminución de la conectividad funcional entre las áreas del lenguaje frontales y las regiones del procesamiento espacial parietales.33 Cauda et al., basados en estudios de imagen de morfometría y tensor de difusión en voxels encontraron correlaciones topológicas estadísticamente significativas entre la sustancia gris y blanca. La mayoría de las correlaciones fueron negativas, bilateralmente, pero con una mayor prevalencia en el hemisferio derecho.34 Por supuesto, que la aplicación de una metodología multivoxel para el evaluar el TEA mediante la técnica de 1H-MRS permitiría estudiar los metabolitos en áreas extendidas en todo el cerebro.27

Los reportes de anomalías anatómicas en el TEA son variadas. Haar et al. empleando métodos de análisis volumétricos, medidas de espesor y superficie en más de 180 áreas del cerebro encontraron volúmenes ventriculares más grandes, disminución del volumen del cuerpo callosos, y aumento del espesor en varias áreas corticales.35

La presencia de asimetría en los hemisferios cerebrales humanos se puede detectar tanto a escalas macroscópicas y microscópicas. La expansión horizontal de la superficie cortical durante el



42

desarrollo (dentro de cerebros individuales), y a través del tiempo evolutivo (entre especies), es en gran parte debido a la proliferación y el espaciamiento de las columnas verticales microscópicas de células que forman la corteza.22

Se han reportado alteraciones en la organización de las minicolumnas corticales en el TEA. En los niños autistas ocurre un crecimiento excesivo anormal del cerebro, que concluye en gran parte antes de la final del segundo año de vida. Courchesne et al. han hecho hincapié en que a los 2 a 3 años de edad, el 90 % de los niños autistas tenían volúmenes cerebrales que excedían los promedios de sujetos controles. Los niños autistas presentan un aumento del volumen de la sustancia gris y blanca en los lóbulos frontales y temporales, con anomalías de las trayectorias de las redes de la sustancia blanca. Esta evidencia sugiere la posibilidad de que las mismas regiones que experimentan la mayor cantidad de sobrecrecimiento temprano también muestran las mayores aberraciones en la sustancia blanca, con aumentos anormales en las regiones frontales y temporales y con el incremento concomitante del tamaño de la sustancia gris en regiones parietales, occipitales y lóbulos temporales superior e inferior. encontraron un tamaño normal en las minicolumna en un niño de 3 años, uno de los casos de autismo de menor edad, estudiado post-mortem.36

Esto ha dado lugar a una nueva hipótesis: el desarrollo temprano del cerebro en el autismo se caracteriza por dos fases con relación al crecimiento del cerebro:36 sobrecrecimiento temprano del cerebro en el comienzo de la vida y la enlentificación o detención del crecimiento durante la primera infancia. En algunos casos una tercera fase, la degeneración, pueden estar presente en algunas regiones del cerebro en la adolescencia.37 Sin embargo, también se ha sugerido que sobrecrecimiento temprano del cerebro no es omnipresente en todo el cerebro, pues algunas regiones y estructuras muestran el crecimiento excesivo mientras que otros no lo hacen.36

Más recientemente, Hadjikhani et al. han detallado un mapa cortical que muestra cortezas delgadas en regiones parietales, temporales, y frontales en

adolescentes con autismo. Curiosamente, estas regiones incluyen el sistema de neuronas espejo, que se ha planteado como una nueva hipótesis en la generación del autismo.38

Con relación a nuestros hallazgos de la CF mediante el cálculo de la coherencia del EEG, en general, y para los cuatro tipos de cálculos de coherencia, tanto los niños con autismo, como los controles, tendieron a mostrar valores de coherencia reducidos para las condiciones V-A y VwA en comparación con la condición de registro basal. Sin embargo, el hallazgo más interesante fue que al comparar las dos condiciones experimentales, V-A vs. VwA, no se encontraron diferencias significativas para el grupo control, pero en el grupo TEA la condición VwA, en comparación con V-A, tenía una tendencia a mostrar menores valores de coherencia en el hemisferio derecho. No se encontraron estas diferencias de coherencia para el grupo TEA en el registro basal, pues las diferencias significativas sólo aparecieron cuando se compararon V-A vs. VwA.5

Numerosas investigaciones han afirmado que los niños con autismo muestran una tendencia a responder a un solo aspecto de una información multisensorial. Por lo tanto, varios autores han afirmado que los niños autistas tienen un bajo nivel de integración audio-visual, y la mayoría de los autores informan que los niños con autismo muestran mayor facilidad para la integración de las informaciones somatosensoriales y visuales sobre la auditiva.39

En cuanto a los estímulos auditivos, varios autores han sugerido que en el autismo ocurre un trastorno de discriminación auditiva cortical en etapas preconscientes, jugando un papel crucial en el procesamiento anómalo de las informaciones sensoriales auditivas.40 Por lo tanto, aunque en el autismo la integración multisensorial es común, el procesamiento de la información auditiva está más afectado comparado con la información visual.41 Por lo tanto, podríamos especular que nuestros resultados del análisis espectral y de coherencia en los niños autistas al comparar las condiciones V-A vs. VwA, están relacionados con un deterioro de la integración sensorial auditivo-visual, lateralizado al hemisferio derecho.



43

Conflicto de interesesLos autores declaran ausencia de conflictos de intereses.

Fuentes de financiamientoG.L. financiado por medio de juegos de Kamea-Dor-Bet, Estado de Israel y por el Children’s Autism Hope Project, Gilbert, AZ, USA

Conclusión

En la fisiopatología del TEA puede coincidir un exceso de conectividad local, con un déficit de conectividad a media y larga distancia, quizás como consecuencia de alteraciones en la eliminación o formación de sinapsis. Por tanto, el estudio de tanto la CA (mediante técnicas de fMRI), como la CF, en el autismo, tanto en condiciones basales, como con la presentación de tareas cognitivas de distinto grado de complejidad, constituyen estudios que han marcado y marcarán investigaciones cruciales para comprender los trastornos que caracterizan al TEA, como son dificultades de la interacción social, alteraciones del lenguaje, variados estereotipos de comportamiento, y déficits cognitivos.

Para prevenir y curar el TEA, el cerebro no puede verse como una “caja negra”. El estudio de esta terrible condición es un reto para las neurociencias.



44

1. Sheikhani A, Behnam H, Mohammadi MR, et al. Detection of abnormalities for diagnosing of children with autism disorders using of quantitative electroencephalography analysis. J Med Syst. 2012; 36.

2. Naranjo-Álvarez RJ. El autismo.Generalidades, neurobiología, diagnóstico y tratamiento. Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana. 2011; 8: 1-18.

3. Volkmar FR, McPartland JC. From Kanner to DSM-5: autism as an evolving diagnostic concept. Annu Rev Clin Psychol. 2014; 10: 193-212.

4. Lyons V, Fitzgerald, M. Asperger (1906-1980) and Kanner (1894-1981), the two pioneers of autism. J Autism Dev Disord. 2007; 37:2022-2023.

5. Machado C, Estevez M, Leisman G, et al. qEEG Spectral and Coherence Assessment of Autistic Children in Three Different Experimental Conditions. J Autism Dev Disord. 2015; 45: 406-424.

6. Levy F. The autism spectrum disorder ‘epidemic’: need for biopsychosocial formulation. Aust N Z J Psychiatry. 2014; 48: 91-92.

7. Wingate M, Kirby RS, Pettygrove S, Cunniff C, Schulz E, Ghosh T, Robinson C, Lee LC, Landa R, Constantino J, Fitzgerald R. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years-autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2010. MMWR Surveillance Summaries. 2014; 63(2).

8. Kulage KM, Smaldone AM, Cohn EG. How will DSM-5 affect autism diagnosis? A systematic literature review and meta-analysis. J Autism Dev Disord. 2014; 44: 1918-1932.

9. Baron-Cohen S Belmonte MK. Autism: a window onto the development of the social and the analytic brain. Annu Rev Neurosci. 2005; 28:109-126.

10. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK. Sex differences in the brain: implications for explaining autism. Science. 2005; 310: 819-823.

11. Best CS, Moffat VJ, Power MJ, et al. The boundaries of the cognitive phenotype of autism: theory of mind, central coherence and ambiguous figure perception in young people with autistic traits. J Autism Dev Disord. 2008; 38: 840-847.

12. Hill, EL, Frith, U. Understanding autism: insights from mind and brain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358: 281-289.

13. Tye C, Bolton P. Neural connectivity abnormalities in autism: insights from the Tuberous Sclerosis model. BMC Med. 2013; 11: 55.

14. Peters JM, Taquet M, Vega C, et al. Brain functional networks in syndromic and non-syndromic autism: a graph theoretical study of EEG connectivity. BMC Med. 2013; 11: 54.

15. Charman T, Pickles A, Simonoff E, et al. IQ in children with autism spectrum disorders: data from the Special Needs and Autism Project (SNAP). Psychol Med. 2011; 41: 619-627.

16. Golomb BA, Erickson LC, Scott-Van Zeeland AA, et al. Assessing bioenergetic compromise in autism spectrum disorder with 31P magnetic resonance spectroscopy: preliminary report. J Child Neurol. 2014; 29: 187-193.

17. Iturria-Medina Y, Sotero RC, Toussaint PJ, et al. Epidemic spreading model to characterize misfolded proteins propagation in aging and associated neurodegenerative disorders. PLoS Comput Biol. 2014; 10: e1003956.

18. Iturria-Medina Y. Anatomical brain networks on the prediction of abnormal brain states. Brain Connect. 2013; 3: 1-21.

19. Coben R, Clarke AR, Hudspeth W, et al. EEG power and coherence in autistic spectrum disorder. Clin Neurophysiol. 2008; 119.

20. Hutsler JJ, Casanova MF. Cortical Construction in Autism Spectrum Disorder: Columns, Connectivity and the Subplate. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015. doi: 10.1111/nan.12227.

21. Chien, HY Lin HY, Lai MC, et al. Hyperconnectivity of the Right Posterior Temporo-parietal Junction Predicts Social Difficulties in Boys with Autism Spectrum Disorder. Autism Res. 2015.doi: 10.1002/aur.1457.

22. Palau-Baduell, M, Salvado-Salvado, B, Clofent-Torrento, M, et al. [Autism and neural connectivity]. Rev Neurol. 2012; 54 Suppl 1: S31-S39.

23. Horwitz B, Rumsey JM, Grady CL, et al. The cerebral metabolic landscape in autism. Intercorrelations of regional glucose utilization. Arch Neurol. 1988; 45: 749-755.

Referencias



45

24. Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, et al. Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: evidence of underconnectivity. Brain. 2004; 127: 1811-1821.

25. Hughes JR. Autism: the first firm finding = underconnectivity? Epilepsy Behav. 2007; 11: 20-4. 26. Rudie JD, Dapretto M. Convergent evidence of brain overconnectivity in children with autism? Cell

Rep. 2013; 5: 565-66.27. Belmonte, MK, Gomot, M, and Baron-Cohen, S. Visual attention in autism families: ‘unaffected’ sibs

share atypical frontal activation. J Child Psychol Psychiatry. 2010; 51.28. Just MA, Keller TA, Malave VL, et al. Autism as a neural systems disorder: a theory of frontal-

posterior underconnectivity. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36:1292-1313. 29. Yamada, T, Ohta, H, Watanabe, H, et al. Functional alterations in neural substrates of geometric

reasoning in adults with high-functioning autism. PLoS One. 2012; 7.30. Ohta H, Yamada T, Watanabe H, et al. An fMRI study of reduced perceptual load-dependent

modulation of task-irrelevant activity in adults with autism spectrum conditions. Neuroimage. 2012; 61:1176-1187.

31. Chang EF, Raygor KP, Berger MS. Contemporary model of language organization: an overview for neurosurgeons. J Neurosurg. 2015; 122: 250-261.

32. Hellendoorn A, Wijnroks L, van Daalen E, Dietz C, Buitelaar JK, Leseman P. Motor functioning, exploration, visuospatial cognition and language development in preschool children with autism. Res Develop Disabil. 2015; 39: 32-42.

33. Kubas B, Kulak W, Sobaniec W, et al. Metabolite alterations in autistic children: a 1H MR spectroscopy study. Adv Med Sci. 2012; 57: 152-156.

34. Cauda F, Costa T, Palermo S, et al. Concordance of white matter and gray matter abnormalities in autism spectrum disorders: a voxel-based meta-analysis study. Hum Brain Mapp. 2014; 35: 2073-2098.

35. Haar S, Berman S, Behrmann M, et al. Anatomical Abnormalities in Autism? Cereb Cortex. 2014, pii: bhu242

36. Courchesne E, Pierce K. Why the frontal cortex in autism might be talking only to itself: local over-connectivity but long-distance disconnection. Curr Opin Neurobiol. 2005; 15: 225-230.

37. Buxhoeveden DP, Semendeferi K, Buckwalter J, et al. Reduced minicolumns in the frontal cortex of patients with autism. Neuropathol Appl Neurobiol. 2006; 32: 483-491.

38. Hadjikhani N, Joseph RM, Snyder J, et al. Anatomical differences in the mirror neuron system and social cognition network in autism. Cereb Cortex 2006; 16: 1276-1282.

39. Allen ML. Brief report: decoding representations: how children with autism understand drawings. J Autism Dev Disord. 2009; 39: 539-543.

40. Russo N, Foxe JJ, Brandwein AB, et al. Multisensory processing in children with autism: high-density electrical mapping of auditory-somatosensory integration. Autism Res. 2010; 3: 253-267.

41. Foss-Feig JH, Kwakye LD, Cascio CJ, et al. An extended multisensory temporal binding window in autism spectrum disorders. Exp Brain Res. 2010; 203: 381-389.


RevisiónActividad electrodérmica en psicología

46

Actividad electrodérmica aplicada a la psicología: análisis bibliométrico

Electrodermal activity applied to psychology: bibliometric analysis

Revisión

Mojica-Londoño, Ana Gabriela

Laboratorio de Psicología. LAPSUCC. Universidad Católica de Colombia

Resumen

El presente estudio es un análisis bibliométrico de artículos donde se tuvo en cuenta que de la actividad electrodérmica se aplicará a varios campos de la psicología. El objetivo es analizar artículos que hayan implementado en sus estudios, la medida fisiológica de actividad electrodérmica en procesos psicológicos. Las bases de datos que se usaron fueron, Google académico, EBSCO host, Elibro, ScienceDirect, en las cuales se utilizaron palabras clave como actividad electrodérmica, conductancia de la piel, conductancia dérmica, respuesta galvánica de la piel, respuesta electrodérmica, actividad eléctrica de la piel, conductancia galvánica de la piel, conductancia electrodérmica, respuesta galvánica y temperatura de la piel, y en inglés, galvanic skin response, skin conductance responses y skin conductance. En este caso, se encontraron estudios relacionados con neuromarketing, detección del engaño, violencia, música, toma de decisiones, condicionamiento clásico en humanos, neurofeedback y biofeedback, agresión y disregulación afectiva. El análisis arrojó que, en estos procesos psicológicos, la actividad electrodérmica es una medida que aporta en gran parte al desarrollo de la psicología.

Palabras clavepsicofisiología, actividad electrodérmica, respuesta galvánica de la piel, actividad eléctrica, psicología



47

Abstract

This paper is a bibliometric analisys of articles where it was considered that the electrodermic activity will be applied to varying areas of psychology. The objective is to analyze articles that have implemented in their studies, the physiological measurement of electrodermal activity in psychological processes. The databases that were used were, Google academic, EBSCO host, Elibro, ScienceDirect, in which keywords were used as electrodermal, conductance of skin, dermal conductance, galvanic skin response, electrodermal response, electrical skin activity, galvanic skin conductance, electro-dermal response, skin electrical activity, galvanic skin conductance, electrodermal conductance, galvanic response and skin temperature, and in English, galvanic skin response, skin conductance responses and skin conductance. In this case, we found studies related to neuromarketing, detection of deception, violence, music, decision making, classical conditioning in humans, neurofeedback and biofeedback, aggression and affective dysregulation. The analysis showed that, in these psychological processes, the electrodermal activity is a measure that contributes in large part to the development of psychology.

Keywordspsychophysiology, electrodermal activity, galvanic skin response, electrical activity, psychology

Correspondencia: Ana Gabriela Mojica Londoño. Calle 144 # 9 - 46. Casa 12. Barrio Cedritos. Bogotá - Colombia.Celular: 3118092774.Correo electrónico: [email protected]



48

Introducción

El propósito de este trabajo fue hacer una revisión teórica y empírica de los artículos publicados entre los años 2007 y 2016. Se realizó una búsqueda de artículos teóricos que contenían términos en español como actividad electrodérmica, conductancia de la piel, conductancia dérmica, respuesta galvánica de la piel, respuesta electrodérmica, actividad eléctrica de la piel, conductancia galvánica de la piel, conductancia electrodérmica, respuesta galvánica y temperatura de la piel, y en inglés, galvanic skin response, skin conductance responses y skin conductance. En los artículos empíricos consultados, se tuvo en cuenta que la investigación hubiese implementado la medida fisiológica de actividad electrodérmica en procesos psicológicos.

También, de acuerdo a la revisión que se realizó de los artículos, al tener en cuenta las bases de datos consultadas, no se encontró evidencia de trabajos que recopilen investigaciones que hayan usado la medida psicofisiológica de la actividad electrodérmica en procesos psicológicos.

La información disponible previa al estudio, incluyó la anatomía y fisiología de la piel; la definición de la medida (actividad electrodérmica) y sus respectivas características para un conocimiento previo acerca del tema.

Anatomía y fisiología de la piel

La piel es un órgano de gran relevancia para la vida, a tal punto que, si se llegase a perder un 40 % de este órgano la persona sería incapaz de vivir. 1 Es el tejido externo que cubre al hombre y a los mamíferos, que resguarda al cuerpo del contexto y que permite la comunicación y percepción con el medio externo. Rodea todo el cuerpo sin dejar heridas o separación de los tejidos y se convierte en los numerosos poros naturales en la mucosa correspondiente. Es la parte de mayor extensión del cuerpo humano, tiene una superficie de 1.6 m2 aproximadamente y su peso es de 4 kg, que equivale al 6% del peso total

del cuerpo. Su estructura es compleja. Su función es acolchar, se encuentra entre la piel y la parte inferior, es decir, entre los huesos, músculos o las articulaciones2. Adicional a ello, la piel trabaja como protección de agentes externos como los rayos UV, puesto que la exposición al sol de una manera excesiva podría dañar el organismo internamente, produciendo cáncer.3 También, restringe la entrada de sustancias perjudiciales a su propio sistema inmunológico.1 Este órgano tiene una función muy importante que es la termorregulación, ya que cuando hay evaporación del sudor, este produce frío y los procesos de vasodilatación que se presentan con el calor y los de vasoconstricción que acompañan al frío tienen un aumento o disminución de las pérdidas calóricas.3

Gracias al proceso que presenta el sudor, la piel tiene como función la participación en el balance hídrico del cuerpo, cuando hay exceso de calor se presenta gran pérdida de líquidos lo cual se aumenta con la sensación de sed, en cambio, cuando hay frío hay menos eliminación de líquidos por medio de la piel y hay un incremento de la diuresis para que se mantenga el balance hídrico, haciendo un proceso de eliminación por la piel de ciertas sustancias que se hayan ingerido, como por ejemplo, las bebidas que contienen alcohol, el ajo, medicinas, etcetera, donde su olor se transfiere al sudor.3

La piel tiene terminaciones nerviosas, que se dividen en las libres y corpúsculos nerviosos terminales los cuales tienen una subdivisión, que son encapsulados y no encapsulados, los cuales se encargan de transducir, esto significa que transforman ciertos estímulos de sensibilidad, como lo son, el tacto, dolor, temperatura, propiocepción y vibración, en impulsos nerviosos.3

La piel en su superficie tiene aberturas, crestas, surcos y elevaciones, las cuales se clasifican en dos categorías que son, temporales y permanentes. Las que se refieren a las temporales, son las que se evidencian cuando hay presencia de frío o emociones (“piel de gallina”). En las permanentes se presentan ciertas elevaciones de mayor volumen como la tenar e hipotenar en la palma de la mano, las de menor volumen son las que se ven a simple



49

Método

Resultados

Para la ubicación de los artículos se tomó en cuenta el año de publicación (2007 y 2016) para obtener los estudios más recientes relacionados con la actividad electrodérmica en psicología. La

Inicialmente se recuperaron 53 artículos teóricos y empíricos que fueron depurados y finalmente la base de datos quedó compuesta por 36 artículos. Los libros que se utilizaron fueron tres.

Los datos se distribuyeron de la siguiente forma: artículos teóricos por año (Tabla 2), artículos empíricos por año (Tabla 3), términos y cantidad de artículos (Tabla 4).

Medidas de la actividad electrodérmica Al tener en cuenta que la actividad electrodérmica maneja diversos términos en cuanto a las medidas electrodérmicas empleadas en los procesos de registro, a continuación se presenta una tabla con los términos encontrados en la búsqueda realizada:

Terminología

Es importante tener en cuenta que este tipo de medida psicofisiológica maneja diversos términos que, en algunos casos, se utilizan como sinónimos y en otros, para referirse a otro tipo de proceso. La determinación del uso de los conceptos, depende

vista como las papilas dérmicas. Los surcos hacen referencia a “los pliegues de flexión y de extensión que tienen la región cubital y poplítea”.3

En las aberturas hay una división que es la de mayores y menores; en los mayores se presenta la abertura anal y oral y, entre las menores, se encuentran las de las glándulas sudoríparas, las sebáceas y la del folículo piloso.3

Microscópicamente la piel se divide en 3 partes; la epidermis, es la parte más externa y la única que tiene contacto con el exterior, la dermis, que se encuentra debajo de la epidermis y le brinda soporte y, la hipodermis, que hace referencia a la grasa subcutánea.3

En la Tabla 1, se evidencian las características y funciones que tienen las capas de la piel anteriormente descritas:

La respuesta galvánica de la piel (Electrical Dermic Activity -EDA-) o también llamada actividad electrodérmica, es una medida psicofisiológica que ha sido muy estudiada por la psicobiología experimental. En los primeros trabajos en esta área4 se ha relacionado la EDA con ciertos estados emocionales del ser humano. Desde ese momento se ha intentado relacionar la EDA con otros parámetros fisiológicos como lo son el ritmo cardíaco, la temperatura, la respiración y la electroencefalografía. Se ha demostrado que la EDA es una medida psicofisiológica con un alto nivel de sensibilidad, es decir, que se ha pensado estrictamente en usarse para estudios netamente psicofisiológicos y, por otro lado, se ha evidenciado que tiene inconvenientes con la precisión en los registros obtenidos ya que presenta una dependencia en factores de tipo situacional e individual.4

ubicación de los libros no se tuvo en cuenta un año específico, sino que fueron implementados según la información requerida de dicha temática.

La búsqueda se realizó en las siguientes bases de datos: Google académico, EBSCO host, Elibro, ScienceDirect, en las cuales se utilizaron palabras clave como actividad electrodérmica, conductancia de la piel, conductancia dérmica, respuesta galvánica de la piel, respuesta electrodérmica, actividad eléctrica de la piel, conductancia galvánica de la piel, conductancia electrodérmica, respuesta galvánica y temperatura de la piel, y en inglés, galvanic skin response, skin conductance responses y skin conductance; donde se tuvo en cuenta los artículos que relacionaran la actividad electrodérmica con el campo de la psicología.



50

Epidermis

*También llamado “Epitelio

escamoso poliestratificado quera-

tinizado”.

*Cubre totalmente la superficie del

cuerpo.

*Es la capa con mayor número de

células y dinámica del cuerpo, se

renueva constantemente y la

dermis le sirve de apoyo y de

nutrición.

*Contiene diversas capas celulares

*Su espesor varía entre 0.1 mm a 1

o 2 mm en las palmas o plantas.

*Se constituye por queratinocitos,

los cuales están conformados por

melanocitos, células de Langerhans

y células de Merkel.

Dermis

*Le brinda soporte a la piel.

*Está compuesto de fibras de

colágeno, elásticas y de sustancia

fundamental.

*Conforma la mayor parte de la

piel, proporcionándole elasticidad,

resistencia a la tensión y plegabili-

dad.

*La dermis trabaja junto con la

epidermis manteniendo las

características de dichos tejidos.

*La dermis posee dos capas, la

Dermis adventicial y la Dermis

reticular.

Hipodermis

*Es el tejido celular subcutáneo o

también llamado “grasa subcu-

tánea o panículo adiposo”.

*Es la capa más interna de la piel.

*El espesor de esta capa varía

según donde se localice, también

del sexo, el peso y la edad del

individuo.

*Se compone de lobulillos de tejido

adiposo.

*El tejido subcutáneo funciona

como aislante térmico y como

protector mecánico cuando se

presenta un traumatismo y asimis-

mo como reservorio energético.

Características y funciones

Tabla 1. Características y funciones de las tres capas de la piel.

Tabla 2. Artículos teóricos por año. Tabla 4. Términos encontrados en la búsqueda en artículos.

Tabla 3. Artículos empíricos por año.

Nota. Información recuperada de Anatomía y fisiología del cuerpo humano. McGraw-Hill España (2009).2

Año

2011

2012

2014

2015

Artículos teóricos

4

2

2

3

Año

2007

2011

2012

2013

2014

2016

Artículosempíricos

1

1

1

4

2

1

Términos

Actividad eléctrica de la piel

Actividad electrodérmica

Condicionamiento electrodérmico

Conductancia de la piel

Conductancia eléctrica de la piel

Conductividad de la piel

Resistencia galvánica de la piel

Respuesta de conductancia de la piel

Respuesta electrodérmica

Respuesta galvánica

Respuesta galvánica de la piel

Skin conductance reactivity

Skin conductance responses

Temperatura de la piel

Número de artícu-los encontrados

1

8

1

11

1

1

1

1

2

1

9

1

1

1



51

del manejo que el autor le brinde según el proceso que se vaya a llevar a cabo. Sin embargo, el uso de dichos términos no es el objetivo de este estudio, puesto que la revisión realizada se basó en la definición de términos y en la aplicación de dicho tipo de medida electrofisiológica en investigaciones o estudios en el campo de la psicología.

Entre ellos se encuentran la actividad electrodérmica, conductancia de la piel, conductancia dérmica, respuesta galvánica de la piel, respuesta electrodérmica, actividad eléctrica de la piel, conductancia galvánica de la piel, conductancia electrodérmica, respuesta galvánica y en inglés, se encuentran “galvanic skin response”, “skin conductance responses” y “skin conductance”.

A continuación se hará la definición de los diferentes términos relacionados con la actividad electrodérmica.

La Actividad Electrodérmica (AED)1 es un tipo de medida psicobiológica fue descubierta por Feré en 1881.5 Está presente en el campo de la psicología utilizada como indicador de estados de estrés1 incluida la neurosis.6 Muestra la sensibilidad en la medición y las variaciones que tienen que ver con el estado cognitivo emocional del sujeto7,8. Esta medida se considera como la actividad que evidencia el nivel de activación general (Arousal) del sujeto. Hay una relación directa entre la activación-arousal y la estimulación.

Esta actividad se divide en dos, en la actividad tónica y la fásica. La primera hace referencia a los cambios existentes que se dan a nivel basal, los cuales se hacen desde el inicio del registro y en circunstancias en las que a la persona se le proporcionan varios estímulos. La actividad fásica se evidencia cuando se presenta un estímulo determinado, lo que conlleva a que se presenten cambios transitorios en la actividad electrodérmica tónica.9 Sin embargo, es importante resaltar que los componentes que instauran la respuesta de conductancia de la piel son: “el tiempo de latencia, el tiempo de elevación, la intensidad de la respuesta o amplitud y el tiempo de recuperación media.9

La AED se controla por medio de “una red neurológica del sistema nervioso central implicada en procesos de anticipación, afectos y locomoción”. 10

La AED es sensible, fiable y de facil medicion, por lo tanto, es uno de las mediciones más utilizadas para medir la atención y la emoción. Este tipo de medida (EDA) se utiliza frecuentemente en investigaciones de las ciencias sociales, puesto que tiene una capacidad elevada de responder a los estímulos novedosos, de tipo afectivo, amenazantes y cognitivos, también a condiciones de ansiedad y de estrés.5

La actividad eléctrica de la piel se ha implementado en procesos que se relacionan con el comportamiento humano tales como “la atención, la ejecución de acciones y las emociones, dado a que el nivel de conductancia de la piel depende del grado de activación del sistema nervioso simpático”.11

La conductancia de la piel es un tipo de medida psicofisiológica periférica,10 donde una sustancia tiene la de conducir corriente eléctrica. Las variaciones que presenta, se debe básicamente12 a la secreción que tienen las glándulas sudoríparas que se encuentran distribuidas en la subdermis, ubicadas principalmente en las manos y en la planta de los pies. Estas glándulas trabajan como resistencias eléctricas, haciendo que la resistencia disminuye (la conductividad aumenta) cuando el sudor se impregna. La amplitud de esta respuesta eléctrica varía según la cantidad de secreción y de glándulas sudoríparas activadas.12

El Sistema Nervioso Autónomo (SNA) es quien permite que haya producción de sudor y que las glándulas sudoríparas se activen, donde la acetilcolina es el neurotransmisor implicado.

Las respuestas electrodérmicas se presentan por los cambios en las propiedades eléctricas de la piel del ser humano, que se generan por la interacción que hay entre el ambiente y el estado psicológico de la persona. En el SNA están implicados los sentimientos y las emociones, quienes se encargan de preparar al organismo para atacar o defenderse, como por ejemplo, el temor, la ansiedad, la alegría



52

o el estrés. Aunque también, se relacionan con la presencia de estímulos nuevos, intensos, que tengan alto contenido emocional o que sean significativos para la persona. 12

Procesos psicológicos que incluyen la actividad electrodérmica

Detección del engaño

Anta (2012) realizó un estudio, que tenía como objetivo basarse en la detección del engaño por medio de la comunicación verbal y corporal de los individuos. Se emplearon dos técnicas como: el polígrafo y el análisis verbo-corporal, donde el instrumento emplea medidas tales como presión arterial y el ritmo cardíaco, la respiración y la respuesta galvánica de la piel o conductancia de la piel. El estudio pretendió establecer los pro y los contras de cada una de ellas.13

En este caso específico, se determina que el polígrafo hace una detección de las variaciones a nivel fisiológico, pero no evidencia el por qué de las alteraciones presentadas en la persona. Existen múltiples hipótesis acerca de las alteraciones, como el nivel de nervios de la persona entrevistada, si el entrevistador genera algún tipo de emoción o que realmente el entrevistado está mintiendo. Para medir la respuesta galvánica de la piel se ubicaron sensores en las yemas de los dedos para medir la sudoración.13

Existen algunos “trucos” que afectan directamente a este tipo de medida, como lo son: morderse la la lengua, el uso de tranquilizantes, utilizar un objeto con punta y clavarselo cada vez que se responde una pregunta. Según esto, el uso del polígrafo debe hacerse bajo ciertas condiciones que no afecten el resultado de la prueba.13

Neuromarketing

En el campo del neuromarketing se han implementado una gran cantidad de tecnologías del ámbito de neurociencias en la realización de investigaciones. Las más comunes son el EEG

y la resonancia magnética funcional, las cuales en muchos casos se combinan con otro tipo de mediciones biométricas como por ejemplo el electromiograma, la respuesta galvánica de la piel y el eyetracking o seguimiento ocular.14

La actividad electrodérmica nominada EDA está dentro de la categoría de las medidas biométricas que generalmente es utilizada por las consultoras de neuromarketing. Esta tecnología es la misma que la del polígrafo implantada desde 1881 por Feré, que se sustenta bajo la siguiente premisa: “La resistencia de la piel varía con la activación arousal que experimenta el sujeto”. El arousal simpático desencadena una alta activación de las glándulas sudoríparas generando al mismo tiempo mayor actividad electrodérmica EDA a causa de la humedad resultante. Todo esto termina con la alteración de las propiedades biométricas de la piel.14 Se realizó un estudio de la EDA y del ritmo cardiaco, en compradores y persona que solamente pasean por el centro comercial y se estableció una mayor que existen distintos patrones de activación en los grupos. Las consultoras de neuromarketing utilizan la activación métrica para detectar el impulso de compra e incluso monitorean el ritmo cardíaco, la presión sanguínea, la respiración o sudoración.14

Violencia

El estudio realizado por Etxeberria (2011) tuvo como objetivo, hacer un llamado de atención acerca de los peligros que tiene que los niños y adolescentes utilicen los videojuegos violentos (VJV). Las dimensiones de la violencia son tomadas en cuenta en el momento en el que se valoran los efectos de los VJV en la población infantil y adolescente estableciendo diferentes matices. “Es diferente la ejecución de conductas violentas que el grado de excitación que subyace de los videojuegos, los efectos de los videojuegos pueden analizarse en los rasgos de excitación fisiológica: presión sanguínea, conductancia de la piel, frecuencia cardíaca, etc.”15



53

Música

Krumhans (1997) realizó un estudio sobre las respuestas fisiológicas en población universitaria, en el cual se utilizó la audición de fragmentos musicales divididos emocionalmente en las siguientes categorías alegría, tristeza, tensión, y miedo, se encontró que para ciertas variables fisiológicas variaron con algunas respuestas emocionales; también, se encontró cambios significativos en los niveles de conductancia de la piel que disminuyeron cuando los universitarios escucharon las melodías tristes.16

Abrahan y Justel (2015) desarrollaron este estudio basados en la implementación de la musicoterapia que está inmersa en el campo de la neurorrehabilitación donde se tuvo en cuenta aspectos neuroanatómicos y aspectos cognitivos y fueron empleadas medidas psicofisiológicas.17

Los estímulos musicales están también involucrados en las diversas medidas fisiológicas del cuerpo como “la presión arterial, la conductancia de la piel, la tensión muscular, el nivel de cortisol, etc.,” teniendo en cuenta si son relajantes o activantes, lo cual se encuentra sujeto a las características musicales como “el tiempo, el volumen, la predictibilidad, consonancia o disonancia de la pieza, etc.”.17 Puntualmente, cuando una persona está improvisando música, esto puede evidenciarse en la excitación de tipo físico, se puede observar por medio de la conductancia de la piel, el ritmo cardíaco, los electroencefalogramas o las técnicas de neuroimagen.17

Toma de decisiones

El estudio realizado por Palacio y Parra (2015) tuvo en cuenta investigaciones de los resultados de Sanfey et al. (2003) fueron muy importantes ya que confirman los descubrimientos realizados por economistas del comportamiento con relación a cómo influyen los componentes psicológicos y emocionales a la hora de tomar una decisión. En los tratamientos aplicados, se comprobó que cuando se hacía un ofrecimiento que se repartía

injustamente brindado por un computador y no por un ser humano, se observaban en menor cantidad los rechazos. Dicho de otra manera, la respuesta con contenido emocional aumenta más cuando la oferta injusta es realizada por un ser humano y no por un computador (esta diferencia puede evidenciarse en la ínsula anterior y se evidencia más cuando el que propone es otro ser humano).18

Van’t Wout et al. (2006) citado por Palacio y Parra (2015) tienen en cuenta los hallazgos anteriores, sin embargo, no consideran que sea de mayor relevancia, puesto que la ínsula hace parte de otras funciones cerebrales. Asimismo, ellos tuvieron en cuenta otro método para buscar mayor validez de los resultados; el método se basó en la conductancia de la piel. Con ello, encontraron que los resultados fueron similares a los de Sanfey et al. (2003), sin embargo, se encontró que la conductancia de la piel tuvo un aumento significativo cuando se hicieron propuestas injustas, teniendo en cuenta que cuando el opositor era un computador la diferencia no se presentaba de manera tan significativa.18

En el estudio desarrollado por Fonfría Moreno et al. (2015) se planteó una hipótesis (marcadores somáticos) que propone que la toma de decisiones está influenciada por las emociones y que se da por medio de señales del cuerpo, la cual trae consecuencias a largo plazo según la decisión que el sujeto haya tomado. Con estudios que se han hecho, se ha demostrado que la ansiedad podría estar involucrada en el proceso de toma de decisiones. Se tuvo en cuenta el registro conductual en un determinado ejercicio, y se hizo el registro de la conductancia de la piel pre y post de la elección tomada por el sujeto. Los resultados arrojados mostraron que las participantes que no eran ansiosas tenían un rendimiento de tipo adaptativo en las tareas ejercidas, es decir, que hubo una menor elección desventajosa y un alto nivel de actividad electrodérmica inmediata antes de elecciones de desventaja en contra de las de ventaja. Por el contrario, las participantes que eran ansiosas, tuvieron mayores elecciones de desventaja y en la actividad electrodérmica mostraron ausencia de diferenciación entre las elecciones de desventaja y ventaja. 19



54

Condicionamiento clásico en humanos

Los estudios que se han realizado acerca del condicionamiento clásico con humanos, han implementado los estímulos condicionados (ECs) como los tonos, las luces, figuras geométricas básicas.20

Con el condicionamiento electrodérmico, se han utilizado como estímulo incondicionado (EI) estímulos diversos que estimulen el sistema nervioso autónomo simpático, ya que la respuesta de conductancia de la piel (“Skin Conductance Response, SCR”) funciona como señal indirecta de la activación simpática.20

Actualmente, se ha utilizado un instrumento cuyo nombre es IADS (“International Affective Digitized Sounds”; Bradley y Lang 1999; 2007), el cual contiene una serie de sonidos de tipo emocional, donde algunos pueden utilizarse como EIs.20

El estudio del condicionamiento electrodérmico (Bradley y Lang, 2000) utiliza sonidos del IADS donde se tuvo la oportunidad de comprobar que “existía una correlación positiva estadísticamente significativa entre las evaluaciones de la activación de los sonidos del IADS y la amplitud de la SCR ante los mismos”.20

Biofeedback y neurofeedback

En este estudio que se nombró “Gestión de las emociones para el tratamiento de pacientes con dolor lumbar crónico” realizado por Valenzuela Pascual, Virgili Goma Y Gil Iranzo (2015) tuvo como objetivo implementar la técnica de biofeedback y neurofeedback explicando cómo los pacientes con este tipo de dolor pueden aprender a manejar sus emociones por medio de esta técnicas. Se implementaron bioseñales tales como la respuesta galvánica de la piel y el electroencefalograma para conocer el estado emocional del paciente.21

En una revisión sistemática llamada “Eficacia del neurofeedback para el tratamiento de los trastornos del espectro autista: una revisión sistemática” realizada por García-Berjillos, Aliño, Gadea, Espert y Salvador (2015) se tuvo en cuenta

una revisión de 17 estudios empíricos donde se prueba la eficacia del neurofeedback para el tratamiento anómalo de EEG y del TEA.22

El resumen de los estudios realizados, Thompson et al. (2010) aplicó en una serie de casos de personas (niños, adolescentes y adultos) con Asperger y Autismo, sesiones de NF, entrenamiento de megacognitivo, feedback de temperatura, ritmo cardíaco y actividad electrodérmica (solo para adultos y adolescentes), lo cual tuvo como resultado una mejora en los resultados de las Escalas de Inteligencia de Weschler, WRAT-3, TOVA, IVA y en síntomas del Síndrome de Asperger.22

Agresión

Dicha investigación ejecutada por Gómez-Sicard, Caicedo, Uribe, Arbeláez, Maya, Velasco y Salgado-Montejo (2013), realizó estudios de caso en niños entre los 4 y los 8 años de edad. A los participantes se les presentó un cuestionario donde planteaban situaciones de conflicto y tenía como objetivo fomentar el juego de ficción. En este caso, se evaluó la respuesta electrodérmica y las expresiones faciales durante el proceso. Se evidencio que había mayor frecuencia de expresiones faciales y cambios en la respuesta electrodérmica cuando la agresión era intencional e iba dirigida a una persona en situaciones de conflicto. Las emociones que más se evidenciaron fueron la de rabia, desprecio y tristeza.23

Con los resultados que arrojó este estudio, se propone que las expresiones faciales y la respuesta electrodérmica son medidas importantes para el estudio de la regulación emocional y de las conductas de agresión.23

Disregulación afectiva

La investigación realizada por Miller (2013) tuvo como objetivo estudiar la disregulación afectiva en niños de edades entre 5 y 8 años de Montevideo, con diferente nivel socioeconómico (bajo, medio y alto).24

Entre los instrumentos que se aplicaron en dicho estudio fue la prueba de conductancia dérmica, que en este caso, quería medir “la reacción



55

(conductancia eléctrica de la piel) a estímulos (fotos) que evocan miedo, tristeza o agresividad”.24

Los resultados arrojaron que los niños que evidenciaban una conducta de delincuencia, reaccionan menos frente a todos los estímulos, sobre todo a los que presentaban imágenes temibles.24

Reacción emocional

El dicho estudio planteado por Flores et al. (2013) pretendía hacer una comparación de la reacción emocional entre adolescentes y adultos

jóvenes. Para ello se tuvo en cuenta medidas de reactividad autónoma en derivaciones tales como la frecuencia cardíaca, la conductancia de la piel, temperatura y respuesta muscular abdominal y se evaluaron por medio de una presentación de estímulos emocionales.25

Los resultados encontrados, específicamente en conductancia de la piel, no presentó diferencias emocionales con relación a los estímulos presentados en estos grupos. Tampoco se encontró diferencia con relación a la edad en el parámetro fisiológico con reacciones emotivas ni emocionales.25

Conclusiones

La implementación de la actividad electrodérmica se sigue discutiendo, ya que no en todos los casos mostró la utilidad respectiva, puesto que se ha demostrado que es una medida con un alto nivel de sensibilidad, por lo cual se ha pensado que debe implementarse solamente para estudios psicofisiológicos específicamente y, además, se han encontrado evidencias de la baja precisión en los registros que se obtienen ya que presenta dependencia en factores de tipo situacional e individual,4 sin embargo, la AED es la más utilizada en lo que respecta a los índices psicofisiológicos, utilizada para darle sustento a procesos psicológicos en relación con la emoción, el arousal y la atención.1

Conflicto de interesesNo existen potenciales conflictos de interés para ninguno de los autores, en este informe científico.

Fuentes de financiamientoLos autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.



56

1. Moncada, M.E y de la Cruz, J. La actividad electrodérmica. Ingeniería e Investigación. 2010; 31 (2): 143 – 151.2. Tresguerres, J. Á., y López-Calderón, A. Anatomía y fisiología del cuerpo humano. Madrid, ES: McGraw-Hill España, 2009.

ProQuest ebrary. Web.3. Eriksen Persson, M.L., De Lara Galindo, S., Álvarez Arellano, A.M. y Galarza Guzmán, G. ANATOMÍA HUMANA. Unidad 1.

Fascículo 1. Generalidades de Anatomía humana. México: Universidad Nacional Autónoma de México, 2001. 4. Gómez y Patiño., y Bandrés, E. El neuromarketing: una nueva disciplina para la investigación de audiencias y de la opinión

pública. Icono. 14 2014; Vol. 12, (2): 395-415.5. Tapia-Frade, A. y Martín-Guerra, E. Neurociencia aplicada a la televisión: medición de la atención y la emoción de la serie

“forever”. Vivat Academia. 2016; 134: 69 - 82.6. Norris, C. J., Larsen, J. T., & Cacioppo, J. T. Neuroticism is associated with larger and more prolonged electrodermal

responses to emotionally evocative pictures. Psychophysiology. 2007; 44(5): 823-826. doi:10.1111/j.1469-8986.2007.00551.x.

7. Hugdahl, K. Psychophysiology: The Mind-body Perspective. Cambridge, MA., London, En: Library of Congress Cataloging-in- Publication Data, 1995.

8. Aiger, M. y Palacín, M. Medición de actividad grupal en relación a la interdependencia mediante el Sociograph (medida electrodérmica grupal). Revista Iberoamericana para la Investigación y el Desarrollo Educativo. 2012; 9.

9. Gonçalves, T. y Pereira, M. Variables fisiológicas y sobrecarga familiar en hijos de enfermos oncológicos. Revista Argentina de Clínica Psicológica. 2011; XX: 255 – 263.

10. Pozo, A., Cortés, B. y Pastor, A. M. Conductancia de la piel en deportes de precisión y deportes de equipo. Estudio preliminar. Revista de Psicología del Deporte. 2013; 22 (1): 19-28

11. Rodríguez, M.C., Rodríguez, C., Torres, A.M. y Urrego, C. Dinámica de las investigaciones sobre el uso de la bio-retroinformación en el rendimiento deportivo. Cuadernos hispanoamericanos de psicología. 2011; 11 (2): 79-92.

12. Sedano, J., Chira, C., González, J. y Villar, J. R. Sistema para la medida del nivel de estrés. DYNA - Ingeniería e Industria. 2012; 87 (3): 336-344.

13. Anta, J.Á. Detección del engaño: Polígrafo vs análisis verbo-corporal. Quadernos de criminología: Revista de criminología y ciencias forenses. 2012; 19: 36-46.

14. Monge-Benito, S y Fernández-Guerra, V. Neuromarketing: Tecnologías, Mercado y Retos. Pensar la Publicidad. 2011; 5 (2): 19 – 42.

15. Etxeberria, F. Videojuegos violentos y agresividad. Pedagogía social. Revista Interuniversitaria. 2011; 18: 13-30.16. Berrio Grandas, N. J.; Herrera Torres, L. Respuestas psicofisiológicas ante la escucha de diferentes géneros musicales de

contenido religioso-cristiano. Dedica. Revista de educação e humanidades. 2014; 5: 179-196. 17. Abrahan, V. y Justel, N. La improvisación musical. Una mirada compartida entre la musicoterapia y las neurociencias.

Psicogente. 2015; 18 (34): 372-384. 18. Palacio, L. y Parra, D. ¡Tómelo o déjelo! Evidencia experimental sobre racionalidad, preferencias sociales y negociación.

Lecturas de Economía. 2015; 82: 93 – 125. 19. Fonfría Moreno, Segarra Cabedo, Poy Gil, Esteller Cano, López Penadés, Ribes Guardiola, et al. Ansiedad y toma de

decisiones. Àgora de salut. 2015; 1 (2): 35 - 46. 20. Redondo, J., Alcaraz, M., Padrón, I. y Méndez, A. El uso de sonidos como estímulos en el condicionamiento clásico

electrodérmico humano. Psicológica. 2014; 35 (1): 67 - 79. 21. Valenzuela Pascual, F. Virgili Goma, J. y Gil Iranzo, R. M. Gestión de las emociones para el tratamiento de pacientes con

dolor lumbar crónico. 2015. DOI: 10.13140/RG.2.1.4045.5522 22. García-Berjillos, E., Aliño, M., Gadea, M., Espert, R. y Salvador, Al. Eficacia del neurofeedback para el tratamiento de los

trastornos del espectro autista: Una revisión sistemática. Revista de Psicopatología y Psicología Clínica. 2015; 20: 151-163. 23. Gómez-Sicard, N., Caicedo, L., Uribe, M. J., Arbeláez, C., Maya, C., Velasco, C. et al. Respuesta electrodérmica y expresiones

faciales de niños que entablan un juego de ficción relacionado con comportamientos de agresión. Diversitas - Perspectivas en psicología. 2013; 9(2).

24. Miller, D. La regulación afectiva en la conformación de la personalidad. Estudio en escolares de 5 a 8 años. Ciencias psicológicas. 2013; VII (1).

25. Flores Hernández, P.V., Galindo Aldana, G. M., García, Nuñez, M., Machinskaya, R. I., Galarza del Ángel, F. J., Bonilla, J. et al. Specifics of emotional reaction in adolescents and Young adults: a psychopshysiological study. Revista Tésis Psicológica. 2013; 8 (2): 132 – 143.

Referencias


RevisiónExcitabilidad por ca2+ en astrocitos

57

Aspectos celulares y consideraciones del estudio de la excitabilidad por ca2+ en astrocitos

Cellular aspects and considerations from the study of ca2+ excitability in astrocytes

Revisión

Pavel Montes de Oca Balderas

Unidad de Neurobiología Dinámica, Departamento de Neuroquímica, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía.

ResumenIntroducción: Por más de un siglo la función del Sistema Nervioso (SN) se estudió desde una perspectiva neurocéntrica, considerando la actividad eléctrica de las neuronas, la función de sus circuitos y sus cambios celulares como el sustrato único del flujo y manejo de la información. En esta perspectiva los astrocitos (As), las células más abundantes del SN, tenían asignados papeles conectivo, homeostático y metabólico que permitían el funcionamiento de las neuronas. No obstante, hoy sabemos que las células astrogliales participan activamente en el flujo y manejo de la información, gracias a su expresión de receptores a neurotransmisores, la secreción de neurotransmisores, su excitabilidad por Ca2+, la formación de redes y su estrecha relación con la sinapsis. Estas características en conjunto permitieron que hace más de quince años se propusiera la hipótesis de la sinapsis tripartita.

Objetivo: En el presente trabajo se revisan el mecanismo de excitabilidad por Ca2+ de los As, sus actores moleculares, los organelos involucrados y las propiedades de las ondas de Ca2+. Adicionalmente, se recapitulan algunas consideraciones principalmente metodológicas en función de las lecciones aprendidas del estudio de estas células en las últimas décadas.

Conclusiones: La participación de la astroglía en el manejo de la información en el cerebro representa sin lugar a dudas un avance paradigmático para la comprensión del SN, cuyas aparentes contradicciones lentamente se van solventando. El estudio de su excitabilidad por Ca2+ ha generado una reevaluación de sus funciones, lo que conlleva gradualmente a una visón más integral del SN.

Palabras claveAstrocito. Excitabilidad. fisiología de Ca2+. sinapsis tripartita



58

Abstract

Introduction: For more than a century the Nervous System (NS) function was studied from a neurocentric perspective, considering the electric neuronal activity, the function of their circuits and their cellular responses as the only substrate for information flow and handling. In this perspective astrocytes, the most abundant cells of the CNS, had assigned connective, homeostatic and metabolic roles that enabled neuronal function. However, today we known that astroglial cells actively participate in information flow and handling, mediated by their neurotransmitter receptor expression, their neurotransmitter secretion, their Ca2+ excitability, their network formation and their close interaction with the synapse. These characteristics together originated the tripartite synapse hypothesis more than fifteen years ago.

Objective: In the present work, astrocytes’ mechanism of Ca2+ mediated excitability, its molecular actors, the cellular organelles involved and the Ca2+ wave properties are reviewed. In addition some considerations, mainly methodological, are recapitulated that emanated from the study of these cells in the last decades.

Conclusions: The role of astrocytes in information handling within the brain represents with no doubt a paradigmatic advance for the understanding of NS, and its apparent contradictions are slowly being solved. The study of astrocytes’ Ca2+ excitability has generated a reassessment of their functions, that gradually is accompanied by a more integrated view of the NS.

Keywordsastrocyte, excitability, Ca2+ physiology, tripartite synapse, organelles

Correspondencia: Pavel Montes de Oca Balderas.Unidad de Neurobiología Dinámica, Departamento de Neuroquímica, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Insurgentes Sur #3877, Col. La Fama, C.P. 14269 Ciudad de México, México. +52(55)5606-3822x2078; e-mail: [email protected]



59

Introducción

Durante poco más de un siglo, el manejo de la información en el Sistema Nervioso Central (SNC) se estudió desde una perspectiva neurocéntrica, considerando la actividad eléctrica de las neuronas, sus circuitos y respuestas celulares como el sustrato único de esta función. Mientras, las células astrogliales fueron relegadas a un papel secundario de tejido conectivo relacionado con la homeostasis y el metabolismo del Sistema Nervioso (SN), para el sostén de las neuronas. No obstante, esta concepción cambio diametralmente hace poco más de dos décadas y media, cuando se demostró que los astrocitos (As) en cultivo son excitables mediante ondas de Ca2+1 que se desplazan en la red sincicial de As por sus uniones comunicantes (Gap Junctions; GJ) (Figura 1).2 Esto, aunado a la expresión de receptores de neurotransmisores, la secreción de gliotransmisores y el posicionamiento de sus proyecciones envolviendo la sinapsis, permitió proponer a finales del siglo pasado la hipótesis de la sinapsis tripartita (Figura 1). Esta idea postula que los As participan activamente en el procesamiento de la información en el SN,3 gracias a sus proyecciones perisinápticas (Astrocyte Peri-synaptic Projections o PAP’s), con las que “escuchan” la actividad neuronal y “responden” a ella. Es decir, que el flujo de información en la sinapsis es multidireccional. Diferentes grupos ha confirmado esta idea4–9 y las evidencias han llevado al surgimiento de nociones que proponen a los As como un actor central en la salud y en la enfermedad del SN,10 llegando incluso a proponerse una hipótesis astrocéntrica.11 En este trabajo se revisan los hallazgos más relevantes respecto a la fisiología del Ca2+ en As y se hacen algunas consideraciones de acuerdo a la experiencia adquirida por su estudio.

I. Las ondas de Ca2+Ia. Mecanismo y actores.

Cornel-Bell y cols. describieron que en As cultivados existe un aumento espontáneo o en respuesta a glutamato (Glu) del Ca2+ intracelular (iCa2+).1 Este

aumento del iCa2+ genera una onda que viaja por decenas de células a una velocidad de 19 µm/s con una duración de minutos. El Ca2+ proviene de los almacenes intracelulares y del espacio extracelular. En As de cerebro la señalización mediada por iCa2+ también se presenta en respuesta a la actividad neuronal,7,9,12–15 y se difunden por GJ (Figura 1).16,17 Interesantemente, los As de la corteza cerebral presentan poco sobrelape (5-10%), lo que originó el concepto de los dominios o territorios de As.18,19

La liberación de Ca2+ del Retículo Endoplásmico (RE) es mediada por el receptor a Inositol tri-fosfato tipo 2 (IP3R2). Este se activa por Inositol tri-fosfato (IP3) generado la fosfolipasa C (PLC), activada por diferentes receptores metabotrópicos. La liberación de Ca2+ del RE permite la propagación de la onda de Ca2+ a nivel intracelular por el mecanismo conocido como Liberación de Ca2+ Inducida por Ca2+ (Ca2+ Induced Ca2+ Release; CICR). Este mecanismo es mediado por el receptor de Ryanodina (RyR) del RE, el cual al unirse a Ca2+ abre su poro y permite una mayor salida de Ca2+, perpetuando así la propagación de la onda. En el RE, la ATPasa del Retículo Sarco Endoplásmico (Sarco Endoplasmic Reticulum ATPase; SERCA) transporta Ca2+ de regreso al interior del RE hidrolizando ATP. La onda de Ca2+ se desplaza entre As por el paso de IP3 a través de las GJ (Figura 1), mientras que los sistemas de tampón de Ca2+ citosólicos inhiben que este ion se desplace por las GJ.4,5,17,20–23 La onda de Ca2+ también puede desplazarse entre células separadas por hasta 120 µm, mediante la secreción y difusión de ATP (Figura 1). Este mensajero perpetua la onda de Ca2+ por la activación de receptores purinérgicos de tipo metabotrópico (P2Y) principalmente y ionotrópicos (P2X), que inducen la secreción vesicular de ATP (Figura 1). 4,5,17,20–26

En la membrana de los As hay además una gran diversidad de receptores metabotrópicos, ionotrópicos y transportadores relacionados con la fisiología del Ca2+. Los metabotrópicos de la vía de PLC son para glutamato, dopamina,



60

bradiquinina, GABA , adenosina, adrenalina, acetilcolina, oxitocina, vasopresina, endotelina, Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP), angiotensina e histamina. Los metabotrópicos de la vía del AMP cíclico (cAMP) son para serotonina, glutamato, opioides, dopamina y adenosina.22,27 Los ionotrópicos permeables a Ca2+ activados por ligando son de tipo AMPA, NMDA y nicotínicos de acetilcolina (nAChR) (1,28). Intrigantemente observamos en As in vitro que el NMDAR puede actuar de manera tipo-metabotrópica, independiente de flujo,29 similar a los receptores de Kainato.30 Hay también Canales de Ca2+ Regulados por Voltaje (Voltage Gated Ca2+ Channels; VGCC) de diferentes tipos,31–33 que median además la respuesta indirecta de iCa2+ de los receptores de GABAA, y glicina que son canales de Cl-. 27 Además, los hemicanales formados por conexinas (Cx) y panexinas (Panx) permiten la entrada de Ca2+ a la célula.34

Participan también canales ionotrópicos que median la Entrada de Ca2+ Regulada por Almacenes (Store Operated Ca2+ Channels; SOCE) o Entrada Capacitativa de Ca2+ (Capacitative Ca2+ Entry). Este mecanismo se activa por el aumento de iCa2+ y provoca la apertura de dichos canales, lo que permite rellenar el RE a sus niveles basales de Ca2+.4,5,17,20–23,35 Estos canales ionotrópicos incluyen los Canales Catiónicos de Potencial de Receptor Transitorio, incluyendo los Canónicos (Transient Receptor Potential Channels; TRPC),36–

41 los Vaniloides (TRPV)42–44 y los de la subfamilia A (TRPA).45,46 Además, se ha observado in vitro la participación de los Canales Activados por la Liberación de Ca2+ (Ca2+ Ralease Activated Channels; CRAC).47,48 Estos canales incluyen la proteína de membrana plasmática Orai 1 y la proteína transmembranal STIM1 del RE, que al censar la baja de Ca2+ en el RE interactúa con Orai1 y permite su apertura.49

También se han identificado transportadores de membrana plasmática que intervienen en el aumento del iCa2+. El Intercambiador Na+/Ca2+ (Na+/Ca2+ Exchanger; NCX) es electrogénico y saca Ca2+ y mete Na+, ayudando a mantenerlos niveles de iCa2+ basal. Pero, cuando el Na+

intracelular (iNa+) aumenta, el NCX actúa de manera inversa, permitiendo el aumento del iCa2+. Los niveles de iNa+ en el As se elevan con la actividad sináptica, porque los recapturadores de Glu del As cotransportan dos iones de Na+, un H+ y sacan un ion K+.50–54 Además, la ATPasa de Ca2+ de la membrana Plasmática (Plasma Membrane Ca2+ ATPase; PMCA) saca Ca2+ del citoplasma al espacio extracelular hidrolizando ATP, ayudando a mantener los niveles de iCa2+ basal. 22,23,35,55

La mitocondria es un organelo importante en el metabolismo del Ca2+ de los As, actuando como almacén o fuente de Ca2+.56 Su internalización de Ca2+ depende del Uniporter de Ca2+ Mitocondrial (Mitochondrial Ca2+ Uniporter; MCU). Este uniporter es un complejo molecular con subunidades reguladoras y formadoras del canal iónico que se localiza en la membrana interna de la mitocondria y mete Ca2+ a expensas del potencial de membrana mitocondrial.22,23,35 Además, en la mitocondria existen dos entidades moleculares que participan en la extrusión de Ca2+: el Poro de Transición de Potencial Mitocondrial (Mitochondrial Potential Transition Pore; MPTP) y el intercambiador Na+/Ca2+ Mitocondrial (Mitochondrial Na+/Ca2+ Exchanger; mNCX), análogo al de la membrana plasmática (NCX). Existe además un Intercambiador Ca2+/H+ (Ca2+/H+ exchanger, HCX), aunque este se ha estudiado poco y no se ha descrito en As.22,23,35,55,57

Como puede verse, las moléculas, mecanismos y organelos involucrados en la fisiología del Ca2+ en As son comunes con casi todos los tipos celulares, debido a que este tipo de señalización está conservada evolutivamente.56 No obstante, el estudio de la función del Ca2+ en los As se encuentra en crecimiento exponencial. La más estudiada es la regulación de y por la sinapsis, en la que la secreción por exocitosis dependiente de Ca2+ es central, aunque participa también la secreción por hemicanales.58,59 Además, la regulación del flujo sanguíneo, la conducta, la inmunidad y la función respiratoria, entre otras son reguladas por el Ca2+ de As.23,60



61

Ib. Particularidades de los organelos involucrados

En esta sección se revisan algunas particularidades de las tres fuentes principales de Ca2+ de As (RE, mitocondria y espacio extracelular) y de otros organelos involucrados poco estudiados.

Reticulo endoplasmico (RE)

Considerado hasta hace poco la fuente predominante de Ca2+ en As, este organelo es bien conocido por su capacidad de almacenamiento de Ca2+ (0.2-1 mM), por arriba del nivel basal en citoplasma (≈100 nM). Se ha propuesto que los receptores IP3R y RyR median la liberación de Ca2+ de compartimientos independientes del RE, lo que influye funcional y espacialmente sobre el mecanismo de las ondas de Ca2+.61,62

No obstante se ha demostrado el papel del RE de los As en la regulación de la actividad sináptica,5,21,63 hay trabajos que contradicen esta idea. En animales transgénicos de un receptor metabotrópico para un ligando exógeno expresado en As o en animales KO para el IP3R2, la transmisión sináptica, la plasticidad y la conducta no se alteran.64–67 Además, recientemente se confirmó en As de tejido la ausencia de almacenes de Ca2+ (RE y mitocondria) cercanos a la membrana peri-sináptica de las PAP’s, localizándolos a ≈1000 nm de ella.68,69 Con esto, los autores concluyeron que la comunicación metabotrópica neurona-As que libera Ca2+ del RE se lleva a cabo de manera extrasináptica. No obstante, el alto coeficiente de difusión del IP3 no permite descartar este tipo de comunicación a pesar de la distancia (Montes de Oca and Montes de Oca, en preparación). En cambio, esta observación apoya la idea de que las PAP’s son una especialización del As en la comunicación con la sinapsis tripartita.63

Espacio extracelular

La entrada de Ca2+ extracelular (≈2mM) permite la SOCE, pero también la generación de oscilaciones de Ca2+ independientes del RE. 21,45,46

Shigetomi y cols. demostraron que el flujo de Ca2+ por canales TRPA1 contribuye a mantener el nivel basal de Ca2+ en las PAP’s, originando microdominios de Ca2+ independientes del RE y de la actividad neuronal. Esto es muy relevante porque experimentos previos con transgénicos habían puesto en duda la importancia del Ca2+ de As, como se describió arriba. Así mismo, permite considerar a diferentes canales de membrana plasmática con diferentes mecanismos de activación como jugadores clave putativos de la fisiología del Ca2+ de As de diferentes regiones y circunstancias.

La mitocondria

La mitocondria juega un papel relevante en la fisiología del Ca2+ de los As, como se explicó arriba. La recaptura de Ca2+ mitocondrial ocurre principalmente cuando se eleva el iCa2+ >500nM, pero predomina cuando hay sobrecarga de iCa2+ (>10 µM), que puede alcanzarse en microdominios35,56. Además, las mitocondrias se localizan cercanas a sitios de liberación de Ca2+ del RE, en donde la concentración de Ca2+ alcanza niveles µM, por arriba del promedio citoplasmático, lo que inhibe el movimiento mitocondrial. Esto coordina la activación celular con el metabolismo energético mediante la regulación alostérica por Ca2+ de enzimas del Ciclo del Ácido Tricarboxílico.56,70,71

Vesiculas intracelulares

Se ha reportado que en As de tejido las Vesículas de Centro Denso (Dense Core Vesicles; DCVs), poseen los tres tipos de IP3R. Esto llevó a sugerir que estas vesículas de secreción pueden funcionar como almacenes de Ca2+, tal como ocurre en células neuroendocrinas, en las que la liberación de Ca2+ de estas vesículas alcanza hasta >70% del total liberado por IP372. También se ha encontrado que las vesículas lisosomales en las que se encuentra el receptor a NAADP+ (Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate) pueden ser un almacén de Ca2+ y generar un aumento de iCa2+ que depende de receptores de membrana celular de adenosina.73,74



62

Nucleo celular

La dinámica del Ca2+ en el núcleo celular presenta aún muchas incógnitas. Se ha propuesto que los niveles de iCa2+ se regulan de manera independiente al del Ca2+ intranuclear, que proviene probablemente de la envoltura nuclear que expresa IP3R’s. Alternativamente se ha propuesto el Ca2+ difunde al núcleo mediante los poros nucleares. Las funciones del Ca2+ en el núcleo son diversas e incluyen la regulación génica y la translocación de moléculas entre otras.75 En neuronas, el Ca2+ nuclear se ha relacionado con señales de sobrevivencia.76 En As hay incremento de Ca2+ intranuclear,77 pero se ha estudiado poco y podría ser importante funcionalmente para las señales de Ca2+ locales y globales (ver abajo).

Ic. Propiedades de las ondas de Ca2+

El estudio de las ondas de Ca2+ en As ha generado un gran avance en la comprensión de sus mecanismos y relevancia funcional. Sin embargo, en más de una ocasión, se han realizado hallazgos que parecen contradictorios. En este sentido, la relevancia de los As en la regulación de la actividad neuronal o la regulación del flujo sanguíneo ha sido fuertemente cuestionada lo que ha generado debate. Ha sido hasta los últimos años, en los que avances tecnológicos y conceptuales han permitido desenredar estos aparentes conflictos.5,21,78,79

Por años, las ondas de Ca2+ de As se estudiaron de manera global, registrando y evaluando los cambios en su soma. Hoy sabemos que existe una gran cantidad de eventos de Ca2+ locales en las proyecciones de los As, a nivel de microdominios que alcanzan la escala nanomolar, asincrónicos e independientes de las respuestas globales.5,8,9,63,78,80

Esta nueva concepción espacial ha permitido modificar la escala temporal de estos fenómenos, que a nivel global se pensaban muy lentos para subyacer la regulación de circuitos neuronales y otras funciones, pero que analizados a nivel local ocurren rápidamente.5,21,63 Estos avances se deben a dos cuestiones fundamentales: al uso de técnicas de microscopia de dos fotones para a la medición

del iCa2+; y al desarrollo de los Indicadores de Ca2+ Codificados Genéticamente (Genetically Encoded Ca2+ Indicators; GECIs).21 Así, las propiedades espacio-temporales de estos eventos han permitido reforzar la hipótesis de que los As integran la actividad de los microdominios de Ca2+, dependientes o no de la actividad neuronal, lo que se traduce en actividad global y a su vez en eventos funcionalmente observables.5,21,63,81

Hoy sabemos además que la actividad de Ca2+ de los As en una región cerebral relacionada con una conducta no es del todo o nada en términos de población, sino que solo una fracción de los As presenta una respuesta de Ca2+ correlacionada con la conducta.82 Esto aunado a la diversidad de respuestas de Ca2+ y la independencia de la actividad neuronal de algunos eventos, han llevado a pensar que las respuestas de Ca2+ de As son útiles para la sintonización fina de la conducta, en parte a través de la regulación e integración de circuitos, en lugar de ser requeridas para que la conducta misma se lleve a cabo.21

Entonces, las respuestas de Ca2+ de As representan una codificación que aún espera su desciframiento en dimensiones que incluyen: amplitud, duración, ubicación, difusión espacial y frecuencia.21 Estas propiedades han permitido substanciar la idea de que estas células son el sustrato que subyace los cambios funcionales del cerebro en una escala temporal diferente a las neuronas.81,83



63

Los As (las tres células poligonales representadas aquí) son excitables por ondas de Ca2+ que pueden ser generadas de manera espontánea o por actividad sináptica neuronal (las dos células representadas con axón mediante el cual viaja el potencial de acción). El potencial de acción de la neurona pre-sináptica (NPrS) induce la secreción de neurotransmisores (círculos blancos pequeños en acercamiento inferior) por la exocitosis de vesículas (círculos grandes en acercamiento inferior). Estos neurotransmisores activan los receptores de membrana de la neurona post-sináptica (NPoS) asociados a la Densidad Post Sináptica (Post Synaptic Density; PSD; sombra negra de la NPoS en el acercamiento inferior), permitiendo así el relevo en la conducción del potencial de acción. Al mismo tiempo, el mismo neurotransmisor activa los receptores de membrana del Astrocito (As) el cual mediante sus proyecciones peri-sinápticas (Peri-synaptic astrocyte Projection; PAP’s; en gris en el acercamiento inferior) envuelve las sinapsis. Esto genera un aumento del iCa2+ (cuadros negros acercamiento inferior) en la PAP generado por la entrada de Ca2+ extracelular mediante receptores ionotrópicos, o por la liberación de Ca2+ del ER por los IP3R, en respuesta al IP3 inducido por receptores metabotrópicos (aunque este último mecanismo aún se debate; ver texto). Esta elevación de Ca2+ en la PAP puede generar una onda de Ca2+ que alcanza el soma del As y se propaga por el sincicio de As. Esta propagación ocurre mediante la difusión de IP3 (IP3) a través de las Gap Junctions (GJ) o Uniones Comunicantes (canales del acercamiento superior), mientras que los sistemas de tampón de Ca2+ citoplásmicos limitan el movimiento de este ion. Alternativamente, según del As que se trate, la onda de Ca2+ puede ser perpetuada por la liberación de ATP dependiente de Ca2+, que a su vez activa receptores purinérgicos en As cercanos provocando provocando la elevación de iCa2+. La actividad de Ca2+ de los As permite a su vez la regulación de la actividad sináptica por diferentes mecanismos, incluyendo la li9bneracion de gliotransmisores. Así mismo, se ha propuesto que la regulación de la sinapsis puede ocurrir por la actividad de Ca2+ del sincicio de As generada en otra PAP del mismo As o bien en otro As.

Figura 1. Las ondas de Ca2+ en As.



64

c) El uso de anestesia es importante porque puede interferir con la función de los As.21,87

d) El paradigma experimental empleado es relevante porque involucra variables que generan resultados no necesariamente comparables. Por ejemplo, para regular el Ca2+ de As se emplearon estimulación neuronal, Ca2+ “enjaulado” (caged Ca2+), animales transgénicos, agonistas o quelantes de Ca2+ que llevaron a resultados aparentemente contradictorios.5,21,63

e) El estado de actividad del As es importante por el efecto que tiene sobre las ondas de Ca2+ (dependientes de actividad neuronal o espontáneas).21

f) Los modelos in vitro, in situ e in vivo poseen diferencias que pueden afectar la función estudiada. Por ejemplo, estudiar la regulación del flujo sanguíneo in vivo o in situ implica diferencias hemodinámicas.83

g) Las nuevas tecnologías de microscopia y moleculares han puesto de manifiesto las limitaciones espacio-temporales de los sensores de Ca2+ tradicionales,5,21,63 superados ya por los GECIs.21,88 La microscopia de alta resolución podrían permitir la mejor comprensión de estos fenómenos a nivel local.5

Consideraciones

En los últimos 25 años ha ocurrido un cambio de los paradigmas funcionales del SN encabezado por la reevaluación de los As y sus funciones. Este cambio ha sido gradual y ha enfrentado resistencias que persisten a veces a pesar de las evidencias. Desde el punto de vista biológico, dicho cambio no es tan inesperado, debido a los procesos evolutivos que han moldeado las especies. Además, esta perspectiva considera que la función tisular (o de un sistema) es una propiedad emergente del conjunto de células (o elementos) del tejido y que ninguna célula presenta individualmente. Notablemente, el número de células neurogliales ha aumentado en los phyla de acuerdo a la escala filogenética, pasando de cocientes neuroglia/neurona <1 en moluscos o artrópodos a >1 en mamíferos, tendencia que se conserva en primates.23 Esto indica que la complejidad de los procesos del tejido nervioso ha ido de la mano con el aumento de las células neurogliales, lo que sugiere la participación de estas células en estos procesos. Más aun, es difícil concebir que una población tan numerosa en mamíferos como la neuroglia, cuya génesis y función implica un gasto energético no despreciable, tiene un rol limitado al conectivo-homeostático-metabólico.

El estudio de la fisiología del Ca2+ en As ha dejado lecciones conceptuales y metodológicas muy importantes. Aunque en esta revisión no se pretende analizar este tema, lo que ya han hecho otros autores, estas incluyen:

a) El término As comprende células de diferentes regiones del SN cuya heterogeneidad puede ser igual o mayor a la de las neuronas, lo que limita los alcances de los estudios a nivel intraespecie e interespecie.5,84,85

b) La edad de los individuos empleados en los estudios es importante porque algunos procesos celulares van de la mano con el desarrollo.78,86



65

Conclusiones

La participación de la astroglía en el manejo de la información en el cerebro representa sin lugar a dudas un avance paradigmático para la comprensión del SN. A pesar de los múltiples problemas conceptuales y metodológicos que han surgido en los últimos 25 años, el papel de los As en la sinapsis tripartita y otras funciones es hoy innegable. Más aun, existe la idea de que la disfunción de la astroglía representa un paso fundamental para el desarrollo de las enfermedades del SN.10 Las lecciones emanadas por el estudio de la astroglía son un recordatorio de la complejidad de estas células y su función dentro del SN, que depende de la región, edad, modelo y otras variables. Esto señala la conveniencia de establecer protocolos estándares que facilitarían llegar a consensos más rápidamente, evitando así las aparentes contradicciones que en esta área han abundado. En este contexto, el estudio de la astroglía requiere nuevas estrategias y acercamientos en los que la biología celular adquirirá un papel más importante, más allá de la perspectiva electrofisiológica, con la cual se trató de explicar por muchas décadas el funcionamiento del tejido nervioso.

Conflicto de interesesEl autor no declara conflictos de interés.

Fuentes de financiamientoProyecto SEP-CONACyT 132706.



66

1. Cornell-Bell AH, Finkbeiner SM, Cooper MS, Smith SJ. Glutamate induces calcium waves in cultured astrocytes: long-range glial signaling. Science. (80-. ). 1990;247(4941):470–473.

2. Giaume C, McCarthy KD. Control of gap-junctional communication in astrocytic networks. Trends Neurosci. 1996;19(8):319–325.

3. Araque A, Parpura V, Sanzgiri RP, Haydon PG. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner. Trends Neurosci. 1999;22(5):208–215.

4. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to communication elements: the revolution continues. Nat Rev Neurosci. 2005;6(8):626–640.

5. Volterra A, Liaudet N, Savtchouk I. Astrocyte Ca2+ signalling: an unexpected complexity. Nat. Rev. Neurosci. 2014;15(5):327–35.

6. De Pitt?? M, Brunel N, Volterra A. Astrocytes: Orchestrating synaptic plasticity? Neuroscience. 2015; 7. Bernardinelli Y, Randall J, Janett E, et al. Activity-Dependent Structural Plasticity of Perisynaptic

Astrocytic Domains Promotes Excitatory Synapse Stability. Curr. Biol. 2014;24(15):1679–1688. 8. Di Castro MA, Chuquet J, Liaudet N, et al. Local Ca2+ detection and modulation of synaptic release

by astrocytes. Nat. Neurosci. 2011;14(10):1276–84. 9. Srinivasan R, Huang BS, Venugopal S, et al. Ca2+ signaling in astrocytes from Ip3r2-/- mice in brain

slices and during startle responses in vivo. Nat. Neurosci. 2015;18(5):708–717. 10. Nedergaard M, Rodr??guez JJ, Verkhratsky A. Glial calcium and diseases of the nervous system. Cell

Calcium. 2010;47(2):140–149. 11. Robertson JM. The Astrocentric Hypothesis: proposed role of astrocytes in consciousness and

memory formation. J Physiol Paris. 2002;96(3–4):251–255. 12. Porter JT, McCarthy KD. GFAP-positive hippocampal astrocytes in situ respond to glutamatergic

neuroligands with increases in [Ca2+]i. Glia. 1995;13(2):101–12. 13. Pasti L, Zonta M, Pozzan T, Vicini S, Carmignoto G. Cytosolic calcium oscillations in astrocytes may

regulate exocytotic release of glutamate. J. Neurosci. 2001;21(2):477–484. 14. Dani JW, Smith SJ. The triggering of astrocytic calcium waves by NMDA-induced neuronal

activation. Ciba Found. Symp. 1995;188:195-205–9. 15. Di Castro MA, Chuquet J, Liaudet N, et al. Local Ca2+ detection and modulation of synaptic release

by astrocytes. Nat. Neurosci. 2011;14(10):1276–1284. 16. Kuga N, Sasaki T, Takahara Y, Matsuki N, Ikegaya Y. Large-Scale Calcium Waves Traveling through

Astrocytic Networks In Vivo. J. Neurosci. 2011;31(7):2607–2614. 17. Scemes E, Giaume C. Astrocyte calcium waves: what they are and what they do. Glia.

2006;54(7):716–25. 18. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH. Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum

radiatum occupy separate anatomical domains. J. Neurosci. 2002;22(1):183–92. 19. Ogata K, Kosaka T. Structural and quantitative analysis of astrocytes in the mouse hippocampus.

Neuroscience. 2002;113(1):221–33. 20. Koizumi S. Synchronization of Ca2+ oscillations: involvement of ATP release in astrocytes. Febs J.

2010;277(2):286–292. 21. Khakh BS, McCarthy KD. Astrocyte calcium signaling: from observations to functions and the

challenges therein. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015;7(4):a020404. 22. Verkhratsky A, Parpura V. Calcium Signaling in Neuroglia. Neuroglia. 2013;320–332. 23. Glial physiology and pathophysiology: a handbook. Chichester: Wiley-Blackwell; 2013. 24. Hashioka S, Wang YF, Little JP, et al. Purinergic responses of calcium-dependent signaling pathways

in cultured adult human astrocytes. BMC Neurosci. 2014;15:18. 25. Lalo U, Pankratov Y, Wichert SP, et al. P2X1 and P2X5 subunits form the functional P2X receptor in

mouse cortical astrocytes. J. Neurosci. 2008;28(21):5473–5480. 26. Pan H-C, Chou Y-C, Sun SH. P2X7 R-mediated Ca(2+) -independent d-serine release via pannexin-1

of the P2X7 R-pannexin-1 complex in astrocytes. Glia. 2015;63(5):877–93. 27. Kettenman H, Zorec R. Release of Gliotransmitters and Transmitter Receptors in Astrocytes.

Neuroglia. 2013;197–211. 28. Sharma G, Vijayaraghavan S. Nicotinic cholinergic signaling in hippocampal astrocytes

involves calcium-induced calcium release from intracellular stores. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001;98(7):4148–4153.

Referencias



67

29. Montes de Oca Balderas P, Aguilera P. A Metabotropic-Like Flux-Independent NMDA Receptor Regulates Ca2+ Exit from Endoplasmic Reticulum and Mitochondrial Membrane Potential in Cultured Astrocytes. PLoS One. 2015;10(5):e0126314.

30. Rodríguez-Moreno A, Sihra TS. Kainate receptors with a metabotropic modus operandi. Trends Neurosci. 2007;30(12):630–7.

31. D’Ascenzo M, Vairano M, Andreassi C, et al. Electrophysiological and Molecular Evidence of L-(Cav1), N- (Cav2.2), and R- (Cav2.3) Type Ca2+ Channels in Rat Cortical Astrocytes. Glia. 2004;45(4):354–363.

32. Latour I, Hamid J, Beedle AM, Zamponi GW, Macvicar BA. Expression of voltage-gated Ca2+ channel subtypes in cultured astrocytes. Glia. 2003;41(4):347–353.

33. Barres BA, Koroshetz WJ, Chun LL, Corey DP. Ion channel expression by white matter glia: the type-1 astrocyte. Neuron. 1990;5(4):527–44.

34. Ransom B, Giaume C. Gap Junctions and Hemichannels. Neuroglia. 2013;292–305. 35. Reyes RC, Parpura V. The trinity of Ca2+ sources for the exocytotic glutamate release from

astrocytes. Neurochem Int. 2009;55(1–3):2–8. 36. Golovina V a. Visualization of localized store-operated calcium entry in mouse astrocytes. Close

proximity to the endoplasmic reticulum. J. Physiol. 2005;564(Pt 3):737–749. 37. Malarkey EB, Ni Y, Parpura V. Ca2+ entry through TRPC1 channels contributes to intracellular Ca2+

dynamics and consequent glutamate release from rat astrocytes. Glia. 2008;56(8):821–835. 38. Reyes RC, Verkhratsky A, Parpura V. TRPC1-mediated Ca2+ and Na+ signalling in astroglia:

differential filtering of extracellular cations. Cell Calcium. 2013;54(2):120–5. 39. Streifel KM, Miller J, Mouneimne R, Tjalkens RB. Manganese inhibits ATP-induced calcium

entry through the transient receptor potential channel TRPC3 in astrocytes. Neurotoxicology. 2013;34:160–6.

40. Liang C, Du T, Zhou J, Verkhratsky A, Peng L. Ammonium increases Ca(2+) signalling and up-regulates expression of TRPC1 gene in astrocytes in primary cultures and in the in vivo brain. Neurochem. Res. 2014;39(11):2127–35.

41. Ronco V, Grolla AA, Glasnov TN, et al. Differential deregulation of astrocytic calcium signalling by

amyloid-β, TNFα, IL-1β and LPS. Cell Calcium. 2014;55(4):219–29. 42. Shibasaki K, Ikenaka K, Tamalu F, Tominaga M, Ishizaki Y. A novel subtype of astrocytes expressing

TRPV4 (transient receptor potential vanilloid 4) regulates neuronal excitability via release of gliotransmitters. J. Biol. Chem. 2014;289(21):14470–80.

43. Dunn KM, Hill-Eubanks DC, Liedtke WB, Nelson MT. TRPV4 channels stimulate Ca2+-induced Ca2+ release in astrocytic endfeet and amplify neurovascular coupling responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013;110(15):6157–62.

44. Shibasaki K, Ishizaki Y, Mandadi S. Astrocytes express functional TRPV2 ion channels. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013;441(2):327–32.

45. Shigetomi E, Tong X, Kwan KY, Corey DP, Khakh BS. TRPA1 channels regulate astrocyte resting calcium and inhibitory synapse efficacy through GAT-3. Nat. Neurosci. 2012;15(1):70–80.

46. Shigetomi E, Jackson-Weaver O, Huckstepp RT, O’Dell TJ, Khakh BS. TRPA1 channels are regulators of astrocyte basal calcium levels and long-term potentiation via constitutive D-serine release. J. Neurosci. 2013;33(24):10143–53.

47. Barajas M, Andrade A, Hernandez-Hernandez O, Felix R, Arias-Montaño JA. Histamine-induced Ca21 entry in human astrocytoma U373 MG cells: Evidence for involvement of store-operated channels. J. Neurosci. Res. 2008;86(15):3456–3468.

48. Moreno C, Sampieri A, Vivas O, Peña-Segura C, Vaca L. STIM1 and Orai1 mediate thrombin-induced Ca(2+) influx in rat cortical astrocytes. Cell Calcium. 2012;52(6):457–67.

49. Putney JW. Recent breakthroughs in the molecular mechanism of capacitative calcium entry (with thoughts on how we got here). Cell Calcium. 2007;42(2):103–10.

50. Minelli A, Castaldo P, Gobbi P, et al. Cellular and subcellular localization of Na+-Ca2+ exchanger protein isoforms, NCX1, NCX2, and NCX3 in cerebral cortex and hippocampus of adult rat. Cell Calcium. 2007;41(3):221–234.

51. Kirischuk S, Ketfenmann H. Na+/ Ca2+exchanger modulates Ca2+ signaling in Bergmann glial cells in situ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2007;7(566):566–572.

52. Goldman WF, Yarowsky PJ, Juhaszova M, Krueger BK, Blaustein MP. Sodium/calcium exchange in rat cortical astrocytes. J. Neurosci. 1994;14(10):5834–5843.

53. Reyes RC, Verkhratsky A, Parpura V. Plasmalemmal Na+/Ca2+ exchanger modulates Ca2+-dependent exocytotic release of glutamate from rat cortical astrocytes. ASN Neuro. 2012;4(1):33–45.



68

54. Paluzzi S, Alloisio S, Zappettini S, et al. Adult astroglia is competent for Na+/Ca2+ exchanger-operated exocytotic glutamate release triggered by mild depolarization. J. Neurochem. 2007;103(3):1196–1207.

55. Kamer KJ, Mootha VK. The molecular era of the mitochondrial calcium uniporter. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015;16(9):545–53.

56. Rizzuto R. Microdomains of Intracellular Ca2+: Molecular Determinants and Functional Consequences. Physiol. Rev. 2006;86(1):369–408.

57. Parnis J, Montana V, Delgado-Martinez I, et al. Mitochondrial exchanger NCLX plays a major role in the intracellular Ca2+ signaling, gliotransmission, and proliferation of astrocytes. J. Neurosci. 2013;33(17):7206–19.

58. Vardjan N, Parpura V, Zorec R. Loose excitation-secretion coupling in astrocytes. Glia. 2016;May 64(5):655–67.

59. Sahlender DA, Savtchouk I, Volterra A. What do we know about gliotransmitter release from astrocytes? Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2014;369(1654):20130592.

60. Neuroglia. New York: Oxford; 2013. 61. Golovina VA, Blaustein MP. Unloading and refilling of two classes of spatially resolved endoplasmic

reticulum Ca(2+) stores in astrocytes. Glia. 2000;31(1):15–28. 62. Hua X, Malarkey EB, Sunjara V, et al. Ca2+-Dependent Glutamate Release Involves Two Classes of

Endoplasmic Reticulum Ca2+ Stores in Astrocytes. J. Neurosci. Res. 2004;76(1):86–97. 63. Rusakov DA, Bard L, Stewart MG, Henneberger C. Diversity of astroglial functions alludes to

subcellular specialisation. Trends Neurosci. 2014;37(4):228–42. 64. Petravicz J, Boyt KM, McCarthy KD. Astrocyte IP3R2-dependent Ca(2+) signaling is not a major

modulator of neuronal pathways governing behavior. Front. Behav. Neurosci. 2014;8(November):384. 65. Fiacco TA, Agulhon C, Taves SR, et al. Selective Stimulation of Astrocyte Calcium In??Situ??Does Not

Affect Neuronal Excitatory??Synaptic Activity. Neuron. 2007;54(4):611–626. 66. Petravicz J, Fiacco TA, McCarthy KD. Loss of IP3 receptor-dependent Ca2+ increases in

hippocampal astrocytes does not affect baseline CA1 pyramidal neuron synaptic activity. J. Neurosci. 2008;28(19):4967–73.

67. Agulhon C, Fiacco TA, McCarthy KD. Hippocampal short- and long-term plasticity are not modulated by astrocyte Ca2+ signaling. Science. (80-. ). 2010;327(5970):1250–1254.

68. Reichenbach A, Derouiche A, Kirchhoff F. Morphology and dynamics of perisynaptic glia. Brain Res. Rev. 2010;63(1–2):11–25.

69. Patrushev I, Gavrilov N, Turlapov V, Semyanov A. Subcellular location of astrocytic calcium stores favors extrasynaptic neuron-astrocyte communication. Cell Calcium. 2013;54(5):343–9.

70. Jackson JG, Robinson MB. Reciprocal Regulation of Mitochondrial Dynamics and Calcium Signaling in Astrocyte Processes. J. Neurosci. 2015;35(45):15199–213.

71. Peng TI, Greenamyre JT. Privileged access to mitochondria of calcium influx through N-methyl-D-aspartate receptors. Mol. Pharmacol. 1998;53(6):974–80.

72. Hur YS, Kim KD, Paek SH, Yoo SH. Evidence for the existence of secretory granule (dense-core vesicle)-based inositol 1,4,5-trisphosphate-dependent Ca2+ signaling system in astrocytes. PLoS One. 2010;5(8):e11973.

73. Barceló-Torns M, Lewis AM, Gubern A, et al. NAADP mediates ATP-induced Ca2+ signals in astrocytes. FEBS Lett. 2011;585(14):2300–6.

74. Heidemann AC, Schipke CG, Kettenmann H. Extracellular application of nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate induces Ca2+ signaling in astrocytes in situ. J. Biol. Chem. 2005;280(42):35630–40.

75. Gomes DA, Leite MF, Bennett AM, Nathanson MH. Calcium signaling in the nucleus. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2006;84(3–4):325–32.

76. Hardingham GE, Arnold FJ, Bading H. Nuclear calcium signaling controls CREB-mediated gene expression triggered by synaptic activity. Nat. Neurosci. 2001;4(3):261–7.

77. Zhao L, Brinton RD. Vasopressin-induced cytoplasmic and nuclear calcium signaling in embryonic cortical astrocytes: dynamics of calcium and calcium-dependent kinase translocation. J. Neurosci. 2003;23(10):4228–39.

78. Zheng K, Bard L, Reynolds JP, et al. Time-Resolved Imaging Reveals Heterogeneous Landscapes of Nanomolar Ca2+ in Neurons and Astroglia. Neuron. 2015;88(2):277–288.

79. Smith K. Neuroscience: Settling the great glia debate. Nature. 2010;468(7321):160–162. 80. Panatier A, Vallée J, Haber M, et al. Astrocytes are endogenous regulators of basal transmission at

central synapses. Cell. 2011;146(5):785–98.



69

81. Croft W, Dobson KL, Bellamy TC. Plasticity of Neuron-Glial Transmission: Equipping Glia for Long-Term Integration of Network Activity. Neural Plast. 2015;2015:1–11.

82. Dombeck DA, Khabbaz AN, Collman F, Adelman TL, Tank DW. Imaging large-scale neural activity with cellular resolution in awake, mobile mice. Neuron. 2007;56(1):43–57.

83. Howarth C. The contribution of astrocytes to the regulation of cerebral blood flow. Front. Neurosci. 2014;8:103.

84. Anderson MA, Ao Y, Sofroniew M V. Heterogeneity of reactive astrocytes. Neurosci. Lett. 2014;565:23–29.

85. Matyash V, Kettenmann H. Heterogeneity in astrocyte morphology and physiology. Brain Res Rev. 2010;63(1–2):2–10.

86. Sun W, McConnell E, Pare J-F, et al. Glutamate-dependent neuroglial calcium signaling differs between young and adult brain. Science. 2013;339(6116):197–200.

87. Thrane AS, Rangroo Thrane V, Zeppenfeld D, et al. General anesthesia selectively disrupts astrocyte calcium signaling in the awake mouse cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2012;109(46):18974–9.

88. Rusakov D a. Disentangling calcium-driven astrocyte physiology. Nat. Rev. Neurosci. 2015;16(March):1–8.


Reporte de casoSensibilidad Química Múltiple

70

Sensibilidad Química Múltiple: a propósito de un caso

Multiple Chemical Sensitivity: case report

Reporte de Caso

Infante-Velázquez, Erduy Jesús

Resumen

Introducción: El Síndrome Químico Múltiple (SQM) se caracteriza por una pérdida de tolerancia a la presencia de diferentes agentes químicos en el medio ambiente que produce síntomas multisistémicos con diferentes grados de afectación y repercusión en la vida diaria de las personas que lo sufren.

Caso Clínico: Mujer de 46 años, sin hábitos tóxicos ni antecedentes patológicos personales o familiares de alergia o asma. Trabajó durante 5 años en oficina mal ventilada donde se realizó una fumigación mal controlada. En consulta de Neumología pues desde hace 2 años ha comenzado a presentar falta de aire inicialmente nocturna acompañado de tos, disfonía y sensación de opresión torácica. Los síntomas han aumentado y actualmente se presentan ante la presencia de humo de tabaco, detergentes, ambientadores, olores fuertes, productos de limpieza, al entrar en al entrar en estacionamientos, etcétera. Ante las exposiciones los síntomas son inmediatos y casi siempre los mismos independientemente del desencadenante; ceden en unos 30 minutos tras alejarse del desencadenante aunque la tos y disfonía persisten varias horas e incluso todo el día. También nota piel seca, prurito, debilidad muscular, rampas frecuentes, irritación y picor en los ojos, cefaleas, dificultad en la concentración y lentitud de pensamiento para realizar su trabajo.

Conclusión: Esta entidad constituye un nuevo reto para el personal sanitario y sobre todo para el profesional que se dedique a la Evaluación y Peritaje de las Incapacidades pues produce a quien la padece diferentes grados de limitaciones y carece de exploraciones diagnósticas específicas.

Centro Médico Ballester

Palabras claveSíndrome químico múltiple, Sensibilidad a los olores, Intolerancia múltiple química



71

Correspondencia: Elsa Sofía Cabrera EspinosaCentro Médico BallesterAve. Ballester No. 9. 08840. Viladecans. BarcelonaTeléfono: + (34) 936592456Email: [email protected]

Abstract

Introduction: Multiple Chemical Syndrome (SQM) is characterized by a loss of tolerance at the presence of different chemicals in the environment this produces multisystem symptoms with different degrees of involvement and impact on the daily lives of persons who suffer.

Case Report: A 46 year old woman, without toxic habits, family allergy, asthma or personal medical history. She worked for 5 years in poorly ventilated office where poorly controlled fumigation was performed. In Neumology service since 2 years ago has begun to present initially lack of air night with coughing, hoarseness and chest tightness. Symptoms have increased and currently presented in the presence of smoke snuff, detergents, strong odors, cleaning products, parking, etc. Before exposures symptoms are immediate and almost always the same regardless of the trigger; yield in about 30 minutes away from the trigger even after coughing and hoarseness persist for several hours or all day. Also note dry skin, itching, muscle weakness, irritation and itchy eyes, headaches, difficulty concentrating and thinking slow to do their job.

Conclusion: This entity is a new challenge for health workers and professional engaged in the evaluation and survey disabilities occurs because the sufferer different degrees of limitations and lacks specific diagnostic examinations.

KeywordsMultiple chemical syndrome, Sensitivity to odors, Multiple Chemical Intolerance



72

IntroducciónEn los últimos tiempos han venido apareciendo varias patologías que por las dificultades de pruebas para confirmar su diagnóstico y lo “florido” de sus cuadros clínicos, hacen muy difícil su diagnóstico. Es por ello que muchos miembros de la comunidad científica debaten su existencia e incluso se plantea que estas enfermedades forman parte de una misma entidad: el Síndrome de Sensibilización Central con diferentes manifestaciones clínicas. Dentro de estas patologías podemos citar la fibromialgia (FM), Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) y la Sensibilidad Química Múltiple (SQM).

La SQM es la denominación más utilizada para describir un síndrome complejo que se presenta como un conjunto de síntomas vinculados con una amplia variedad de agentes y componentes que se encuentran en el medio ambiente, presentándose dichas reacciones con una exposición a niveles comúnmente tolerados por la mayoría de las personas o consideradas como no tóxicas y su concepto inicial se atribuye a Randolph, cofundador de la Sociedad de Ecología Clínica.1,2

A pesar de ser la SQM el término más común empleado, hay otros términos empleados tanto en la literatura científica como por los medios de comunicación para describirlo: Síndrome de Hipersensibilidad Química, Alergia universal, Sensibilidad alimentaria y química, Alergia cerebral, Enfermedad ambiental, Enfermedad del Siglo XX, Síndrome de Respuesta a las Sustancias Químicas, Intolerancia Ambiental Ideopática o incluso, Enfermedad ecológica.2,3

En 1987 Cullen4 propone el término de SQM y en 1999 se llega a un consenso para su diagnóstico basado en los criterios de Nethercott,5 estos son publicados por Bartha6 y son los siguientes:

- Los síntomas son reproducibles ante exposiciones químicas repetidas.- El perfil es crónico.- A niveles bajos de exposición (menor que el tolerado previamente por el enfermo o

comúnmente por las personas) resulta en manifestaciones del síndrome.- Los síntomas mejoran o desaparecen cuando se retiran los desencadenantes.- Las respuestas se producen ante múltiples sustancias químicamente no relacionadas.- Los síntomas involucran múltiples sistemas de órganos.

La causa de este síndrome es desconocida hasta hoy pero se ha asociado a la exposición de productos químicos muy diversos (insecticidas, gases, hidrocarburos, perfumes, ambientadores, productos de limpieza y plaguicidas y diferentes productos aromáticos) aunque, en la práctica clínica, se acompaña de comorbilidades como el Síndrome de Fatiga Crónica con el que podría tener mecanismos etiológicos y fisiopatológicos similares en el contexto del denominado síndrome de sensibilidad central.7

Las manifestaciones clínicas del SQM son multisistémicas afectando diferentes sistemas como el Sistema Respiratorio (tos, disnea), el Sistema Nervioso Central (cefalea, inestabilidad, lentitud de pensamientos), irritación ocular y faríngea (picor ojos, hipo/afonía), piel (piel seca, prurito), muscolo-esquelético (mialgias, cansancio)8 y su sintomatología va aumentando en el tiempo hasta el punto que cada vez se necesita menor nivel de tóxico en el ambiente para desencadenar los síntomas.9

Miller propuso la Quick Environmental Exposure and Sensitivity Inventory (QEESI), una escala clínica de autoevaluación que permite la identificación de los agentes desencadenantes de los síntomas, la cuantificación de su gravedad y las repercusiones sobre la vida diaria que alcanza un 92 % de sensibilidad y un 95 % de especificidad.10

En España se reconoce la enfermedad en el año 2014 incluyéndose en el CIE-10-MC con el código 995,3 dentro del acápite de Alergias no especificadas. De esta forma se suma a la lista de países que reconocen el SQM entre los que se encuentran Alemania (2000), Austria (2001), Japón (2009) y Dinamarca (2012).11



73

Caso clínicoPaciente MCMG de 46 años, profesión funcionaria, sin hábitos tóxicos ni antecedentes patológicos personales o familiares de alergia o asma. Refiere haber trabajado durante 5 años en una oficina con poca ventilación donde se realizó una fumigación mal controlada; situación confirmada por el Departamento de Prevención de Riesgos Laborales dada la existencia de otros trabajadores enfermos.

Acude hace 1 año a consulta de Neumología refiriendo que desde hace 2 años ha comenzado a presentar cuadro de falta de aire inicialmente nocturna acompañado de tos y disfonía así como sensación de opresión torácica. Estos síntomas ha ido aumentando en frecuencia en el tiempo y actualmente presenta estas mismas crisis ante la presencia de diferentes productos químicos como humo de tabaco, detergentes, ambientadores, olores fuertes, productos de limpieza, al entrar en estacionamientos por el humo de los coches entre otros. Ante las exposiciones previamente citadas los síntomas eran inmediatos y casi siempre los mismos independientemente del desencadenante y cedían en unos 30 minutos tras alejarse del desencadenante, aunque algunos (tos y disfonía) persisten varias horas e incluso todo el día.

Últimamente ha venido notando la piel seca, con prurito y se le descama con facilidad, debilidad muscular, rampas frecuentes, irritación y picor en los ojos así como cefaleas frecuentes, dificultad en la concentración y lentitud de pensamiento al realizar sus labores habituales en el trabajo.

Examen Físico: normal incluido aparato respiratorio. Frecuencia respiratoria: 16 x min, Frecuencia cardíaca: 82 x min, Tensión arterial: 110/70

Complementarios: Análisis clínicos normales incluido Alfa 1 antitripsina, eje tiroideo, Anticuerpos e IgE. Pruebas de alergia (cutáneas y sanguíneas):

normales. Radiografía torácica y ECG normal. Pruebas funcionales respiratorias (Vall d`Hebrón) normales. Prueba de Metacolina negativa. Fracción expiratoria de Óxido Nítrico (FeNO) normal. TAC pulmón: signos de enfisema centrolobulillar, no otras alteraciones.

Se descarta patología respiratoria como causa del cuadro de la paciente, ver Figura 1.

Escala de evaluación de la Sensibilidad Química Múltiple (QEESI): Ver Figura 2.

Ha realizado diferentes tratamientos sin resolver aún la aparición de síntomas ante la exposición a los desencadenantes: analgésicos para las cefaleas, broncodilatadores, corticoides inhalados, LAMA, LABA (indicados por Neumología) y donde la combinación que mantiene actualmente ha sido la mejor tolerada y que mejora más la cual consiste en:

- Eklira (Aclidinio) 322 mcg 2 puff mañana y noche.- Ombrez (Indacaterol maleato) 150 mcg 1 cápsula en la mañana.- Singulair (Montelukact sódico) 4 mg 1 comprimido en la noche.

Evolución: empeoramiento en el transcurso del tiempo de los síntomas al realizar exposiciones a los desencadenantes.



74

Figura 1. Resumen médico servicio Neumología del Hospital Vall d`Hebron.



75

Figura 2. Escala de evaluación de la Sensibilidad Química Múltiple (QEESI) de la paciente.



76

Discusión

Los primeros criterios diagnóstico del SQM fueron establecidos por Cullen en 19874 y se modificaron posteriormente en 1999.2,3,5,6

En su fisiopatología se invoca una pérdida de tolerancia a muchos productos químicos inducida casi siempre por una exposición única o reiterada a productos químicos en personas susceptibles. Aunque su patogenia es actualmente mal conocida y se han planteado mecanismos patogénicos muy diversos tales como: locales de la vía aérea por liberación de neuropétidos que producen vasodilatación y broncoconstricción, liberación de citocinas que provocan inflamación neurógena con sensibilidad neural a estímulos químicos repetidos e inducción límbica progresiva a partir de estimulación de la rinofaringe, mecanismos inmunológicos o colinérgicos; siendo múltiples las sustancias desencadenantes citadas en las diferentes publicaciones lo cual provoca una enfermedad crónica con importantes repercusiones físicas, psicológicas, familiares, laborares y de ocio al reducir la autonomía de quien la padece.3,4,7,8,12

La edad y el sexo de la paciente se corresponden a los reportes de diferentes estudios que sitúan la prevalencia del SQM en un promedio de mujeres con edades entre 40 y 60 años,8 lo cual consideran diferentes autores podría estar dado por una predisposición genética ligada al sexo o un factor hormonal dependiente de estrógenos que potenciaría la sensibilidad central corticolímbica.13,14 El sistema límbico se relaciona con el mundo exterior a través del sentido del olfato pero al mismo tiempo se relaciona con la corteza cerebral responsable de la interiorización de los conocimientos que llevan a la respuesta conductual. Esta función límbica llamada encendido límbico (Limbic kindling) implica una disminución progresiva del umbral de estimulación y la respuesta a estímulos repetidos progresivamente menores lo cual se considera la base orgánica en la explicación toxicológica de la pérdida de tolerancia en el SQM.15

El origen del síndrome puede relacionarse con la exposición a la fumigación mal controlada hace unos 5 años (exposición crónica a una sustancia química a baja dosis). Los productos químicos que causan más intolerancia en esta paciente se asemejan con los reportes de Nogué en su publicación del 2007 en que el 59,6 % de sus casos su origen tenía relación con exposición laboral a productos químicos diversos8 y se consideran los pesticidas fosforados, utilizados para el tratamiento de plagas urbanas en lugares mal ventilados, como productos químicos que producen repercusiones graves para la salud con secuelas permanentes.15

En la escala de evaluación del SQM (QEESI) de la paciente encontramos puntuaciones en la exposición inhalatoria (66 puntos), exposición no inhalatoria (10 puntos), en la de gravedad de los síntomas (69 puntos) y en la escala de repercusión en las actividades de la vida diaria (20 puntos). Resultados similares a los reportados por Nogué et al en su estudio a 52 pacientes con SQM (72.9, 20.6 12, 69.8 y 21.7 puntos respectivamente)8 así como otros autores.9,10,13

Pese a que diferentes autores reportan que el SQM se asocia frecuentemente con la FM y SFC, en este caso aparentemente no existen esas asociaciones, lo cual coincide con lo reportado por Nogué et al en su trabajo que encuentra que los pacientes con SQM de aparente origen laboral han mostrado menos comorbilidades e incapacidades permanentes que los pacientes con SQM de origen no laboral.13

En el tiempo de aparición de síntomas y el acudir por primera vez a consulta especializada coincide también con los reportes de la literatura (una media 69.9 meses) lo cual se debe a diferentes factores como la inespecificidad de las manifestaciones clínicas, la falta de biomarcadores diagnósticos así como la incredulidad médica y social respecto a la existencia de esta enfermedad.7,8 Es por ello que se considera la prueba de exposición química en un centro que tenga una Cámara de exposición como la más fiable para diagnosticar el SQM aunque aún es necesario estandarizar los métodos de la prueba para mejorar la especificidad diagnóstica.16



77

Actualmente, el QEESI está validado como un instrumento fiable, sensible y específico para medir las 5 dimensiones del SQM y puede ser utilizado en la práctica para valorar la gravedad y el pronóstico evolutivo de la enfermedad.8 Como patología, el SQM no comporta un riesgo vital del paciente pero puede reducir significativamente la calidad de vida y el rendimiento laboral de la persona que lo padece. Desde el punto de vista de la Evaluación de las Incapacidades hay que tener en cuenta que en dependencia de la severidad de los síntomas será el grado de incapacidad que se otorgue. Habrá pacientes que mejorarán con un cambio de puesto de trabajo y a otros a los que se les tendrá que otorgar una Incapacidad Absoluta, teniendo en cuenta que no existe una prueba específica para su diagnóstico. Nos podemos apoyar en las puntuaciones del QEESI para determinar el grado de incapacidad. En la actualidad esta enfermedad carece de tratamiento específico y se recomienda tratamiento sintomático, al mismo tiempo habrá que evitar las exposiciones a los agentes a los cuales el enfermo es intolerante para lograr que no exista empeoramiento de los síntomas. El principal objetivo que se persigue es permitir al paciente la reincorporación a las actividades de la vida diaria.2-4,6-8,10,13,17,18

Dentro de las múltiples bibliografías revisadas siempre se han evidenciado limitaciones en el estudio del SQM que van desde las dificultades para establecer una relación causal, el diseño del estudio, la falta de informes de Inspecciones de Trabajo, los pequeños tamaños de las muestras, escasez de parámetros respiratorios y no respiratorios analizados, entre otras, lo que hace muy difícil la valoración de esta enfermedad y la obtención de conclusiones válidas sobre la misma. Es por ello que se precisa de un replanteamiento de los estudios y de una mejora de los diseños de las investigaciones.



78



Conclusiones

El SQM es un trastorno caracterizado por síntomas no específicos que puede tener comorbilidades con SFC y FM lo que hace que a veces se interprete como somatizaciones al carecer de criterios diagnósticos consistentes y por ser su fisiopatología aún desconocida.

En este caso, la mayoría de los exámenes realizados fueron normales y no permitía sostener como causa de su enfermedad alguna patología física que explicara sus síntomas. No obstante cumple los criterios diagnósticos de SQM.

Para concluir decir que el SQM constituye un nuevo reto para el personal sanitario y sobre todo para el profesional que se dedique a la Evaluación y Peritaje de las Incapacidades. Se trata de una entidad que produce a quien la padece diferentes grados de limitaciones, que carece de exploraciones diagnósticas específicas y objetivas pero que no debe ser considerada desde la hipotética perspectiva del deseo de una baja, una incapacidad o incluso de una compensación económica, sino, que debe ser analizada con la sensibilidad que merece por tratarse de personas enfermas.



79

1. Orriols R. Sensibilidad química múltiple. Medicina respiratoria. 2009, 2 (1): 15-242. Ortega-Benito JM. Presentación de servicios sanitarios basados en la evidencia: hipersensibilidad

química múltiple o intolerancia ambiental ideopática. Med Clin. (Barc). 2002; 118: 68-723. Ordaz Castillo, E. Márquez Márquez, F. Síndrome de Sensibilidad Química Múltiple a sustancias

químicas: un problema ambiental emergente. Rev. Salud Ambient. 2001; 1 (2): 92-6.4. Cullen MR. The worker with multiple chemical sensitivities: An overview. Occup Med. 1987; 2: 655-

61.5. Nethercott JR, Davidoff LL, Curbow B, et al. Multiple chemical sensitivities syndrome: toward a

working case definition. Arch Environ Health. 1993; 48: 19-26.6. Bartha L, Baumzweiger W, Buscher DS, Callender T, Dahl KA, Davidoff A, et al. Multiple Chemical

Sensitivity: A consensus. Arch Environ Health. 1999; 54 (3): 147-9.7. Fernández-Solá J, Lluis-Padierna M, Nogué-Xarau S, Munné-Mas P. Sindrome de fatiga crónica e

hipersensibilidad química múltiple tras exposición a insecticidas. Med Clin. (Barc). 2005; 124: 451-3.8. Nogué S, Fernández-Solá J, Rovira E, Montori E, Munné P. Sensibilidad química múltiple: análisis de

52 casos. Med Clin. (Barc). 2007; 129: 96-8.9. Miller CS, Gammage RB, Jankovic JT. Exacerbation of chemical sensitivity: a case study. Toxicol Ind

Health. 1999, 15: 398-402.10. Miller CS, Prihoda TJ. The Environmental Exposure and Sensitivity Inventory (EESI): A standardized

approach for measuring chemical intolerances for research and clinical applications. Toxicol Ind Health. 1999; 15: 370-85.

11. España reconoce oficialmente la Sensibilidad Química Múltiple, la enfermedad de las “personas burbujas”. Accessed December, 12, 2015, at http://www.sensibilidadquimicamultiple.org/2014/09/espana-reconoce-la-sqm-nota-prensa.html.

12. Winder C. Mechamnisms of multiple chemical sensitivity. Toxicol Lett. 2002; 128: 85-97.13. Nogué S, Alarcón M, Martínez JM, Delclós J, Rovira E, Fernández-Solá J. Sensibilidad química

múltiple: diferencias epidemiológicas, clínicas y pronosticas entre la de origen laboral y la de origen no laboral. Med. Clin. (Barc.). 2010; 135 (2): 52 - 8.

14. Gräns H, Nilsson M, Dahlman-Wright K, Evengard B. Reduced levels of estrogen receptor beta mRNA in Swedish patients with chronic fatigue syndrome. J Clin. Pathol. 2007; 60: 195 - 98.

15. Arnold Llamosas, P.A, Arrizabalaga Clemente P, Bonet Agustí M, de la Fuente Brull X. Hipersensibilidad química múltiple en el Síndrome del edificio enfermo. Med. Clin. (Barc). 2006; 126 (20): 774 - 8.

16. Maki Hasegawa, Mamoru O, Masami M, Kazuo A. Diagnosis of Multiple Chemical Sensitivity by Chemical Compounds exposure test. Jpn. J. Allergol. 2009, 58 (2): 112 – 18.

17. Myeong-Ja Y, Dong-Mung K, Kyoung-Hye L, Young – Ki K, Jong-Eun K. Multiple chemical sensitivity caused by exposure to ignition coal fumes: a case report. Annals of Occupational and Environmental Medicine 2013, 25: 32. doi:10.1186/2052-4374-25-32. Accessed December 12, 2015 at: http://www.aoemj.com/content/25/1/32

18. MCS America: MCS medical treatment; 2013, Accessed December,12, 2015, at http://mcs-america.org/index_files/mcsmedicaltreatment.htm

Referencias


Reporte de casoMeningoencefalitis por criptococos: presentación de un caso

80

Meningoencefalitis por criptococos: presentación de un caso

Cryptococcal meningoencephalitis: a case report

Reporte de Caso

José Felix Pérez-Veitia*

ResumenEl desarrollo farmacológico ha llevado a diseñar medicamentos cada vez más efectivos que aumentan la sobrevida en la población de pacientes inmunodeprimidos. Dentro de estas infecciones destaca las infecciones por criptococos. Nos dedicamos a presentar un caso de una paciente femenina, portadora de Sida, el cual abandona el tratamiento y presenta una meningoencefalitis criptocócica. Se hace un análisis de signos de mal pronóstico, que influyeron en la evolución de la misma. Asimismo se analiza posibilidades diagnosticas y terapéuticas, en estos pacientes y la neceSidad de comenzar tratamiento oportuno.

* Especialista en Neurología, Hospital General de Playa del Carmen, Quintana Roo, México.

Palabras claveCriptococosis. Diagnóstico. Esquemas terapéuticos. Meningoencefalitis. Signos de mal pronóstico

Correspondencia: José Félix Pérez Veitia.Hospital General de Playa del Carmen. Avenida Constituyentes con 135, Col. Ejido, Playa del Carmen, Quintana Roo, México. CP 77710.e-mail: [email protected]

AbstractPharmacological development has led to design drugs that are increasingly effective to improve survival in the population of immunocompromised patients. Herein we present a case of a female patient with AIDS, who abandons the antiretroviral treatment and acquires cryptococcal meningoencephalitis. An analysis of signs of poor prognosis, which influenced the evolution of this case is presented. Diagnostic and therapeutic possibilities are also analyzed in these patients and the need to begin early treatment.

KeywordsCryptococcal meningitis. Diagnosis. Therapeutic regimens. Meningoencephalitis. Signs of poor prognosis



81

Introducción

Caso clínico

En la medicina actual existen muchos enfermos con inmunosupresión secundaria a trasplantes de órganos, de precursores hematopoyéticos, con enfermedades malignas y el virus de inmunodeficiencia humana, muchas personas cumplen edades avanzadas y nacen muchos neonatos prematuros: todo esto ha motivado un aumento de la prevalencia de las micosis oportunistas invasivas, infecciones que ocasionan unas elevadas morbilidad y mortalidad con patrones epidemiológicos diferentes según la región geográfica; este fenómeno es particularmente notorio en el caso de las micosis que se contagian desde el ambiente.1,2

La evolución de la infección por Virus de Inmuno-deficiencia Humana (VIH) luego de la introducción del tratamiento anti-retroviral de alta efectividad ha sido extraordinaria (TAARA). De ser una enfermedad con pronóstico fatal a más o menos largo plazo, se ha transformado en una enfermedad crónica1,3. Entre las mejoras obtenidas, las infecciones por microorganismos oportunistas se han reducido de manera significativa.3,4

La infección por Cryptococcus sp. , sobre todo en su forma clínica de meningitis (MC), era una complicación frecuente entre los pacientes con infección por VIH y se consideraba que 10 a 30% de quienes no recibían TAARA podían desarrollar criptococosis. En un número importante de casos, esta enfermedad oportunista define el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida).5,6

Cryptococcus neoformans es un hongo encapsulado que se encuentra en todo el mundo, se disemina a través de la inhalación de esporas que se encuentran en el polvo y heces de aves. La infección inicial es, generalmente, una neumonitis autolimitada.7 En la mayoría de los individuos el sistema inmune es capaz de erradicar la enfermedad, pero en algunas ocasiones puede permanecer latente en forma de granulomas8 y se disemina al Sistema Nervioso Central (SNC) por vía hematógena desde los pulmones.9

Paciente femenina de 39 años de edad, con diagnostico de VIH, diagnosticado en su país de origen hace 9 años, llevó tratamiento con antirretrovirales (ATZ, LAMIVUDINA, RITONAVIR), lo cual abandonó hace 4 años por decisión propia ante la ausencia de complicaciones.

Hace un mes previo a su ingreso comenzó con alteraciones de su estado de alerta, somnolencia marcada, cuadros de desorientación temporo espacial, que alteraban con periodos de lucidez, acompañado por cuadro febril. Manejada ambulatoriamente con ceftriaxona, y ante la pobre mejoría de sus síntomas es traída por su esposo a nuestro centro hospitalario, donde se decide ingreso.

Evolutivamente estando en servicio de urgencias, presenta episodio convulsivo tónico clónico generalizado, seguido de aparición de crisis mioclónicas esporádicas.

El C. neoformans tiene afinidad por el SNC, posiblemente relacionado con su consumo de catecolaminas.10

La enfermedad que el Cryptococcus ocasiona con más frecuencia es la MC, sus manifestaciones clínicas son insidiosas y se instauran durante semanas o meses. Los síntomas de presentación suelen ser fiebre y sensación de malestar, el dolor de cabeza es frecuente, pueden existir o no señales de rigidez en la nuca, podrían observarse déficits neurológicos y alteración de la conciencia, si existe afectación de los pares craneales pueden aparecer disminución de la agudeza visual, parestesias faciales y diplopía y, rara vez, hay convulsiones, aunque se podrían observar sacudidas mioclónicas; el paciente puede desarrollar una demencia por acción directa de la infección sobre el cerebro.



82

Figura 1. TAC de craneo en el momento de su ingreso. Figura 2. Coloracion de tinta china en extension de LCR, donde se observan esporas compatibles con

criptococos.

Estudios complementarios: Hemoglobina 11.4 mg/dl Hematocrito 35.8% Leucocitos 7 800x 103/mm3 Plaquetas 428 000x103/mm3 Neutrofilos 79% Linfocitos 13% Glucosa 116mg/dl Urea 24.61mg/dl BUN 11,.5 mg/dl Creatinina 0.45mg/dl.Estudio Citoquímico de LCR con Aspecto turbio, Glucosa 47mg/dl Proteinas 0mg/dl Leucocitos 0 Presencia de células levaduriformes. Tincion de tinta china positiva. Se toma muestra para cultivo.

Se comenzó tratamiento con anfotericina ( dosis 0.7mg/kg/día) + fluconazol a dosis de 800 mg/dia. Se solicita fluocitosina, la cual no tenemos en nuestro medio.Para el tratamiento de la hipertensión endocraneana se uso punciones evacuadoras, reduciendo presión de LCR a 20 cm de H2O, en dos procederes realizados en días alternos.Su evolución es tórpida en sala, presentando signos de edema cerebral in cresendo, midriasis paralitica bilateral a pesar de punciones, presenta paro cardiorespiratorio a los 2 días de su ingreso y fallece.

Examen físico: Paciente somnolienta, desorientada en las 3 esferas, no lenguaje articulado. Localiza el dolor. Cuadriparesia flacoespástica, con hiperrreflexia OT en los 4 miembros (+4), clonus del pie bilateral. Pupilas con tendencia a la midriasis bilateral, con poca respuesta a la luz. Rigidez nucal. Presencia de

adenopatías axilares y cervicales. Se observa de lengua saburral, con la presencia de candidiasis oral.

Se realiza estudio tomográfico craneal, con la presencia de discretas áreas de edema hacia regiones basales con presencia de lesiones puntiformes hiperdensas.



83

DiscusiónLa MC se relaciona estrechamente con pacientes inmunodeprimidos, en especial aquellos infectados por VIH. Se considera una de las infecciones oportunistas más importantes e incluso más frecuentes que Streptococcus pneumoniae o Neisseria meningitidis.11

El diagnóstico precoz es fundamental para evitar que el curso natural de la enfermedad produzca secuelas neurológicas severas o incluso la muerte .

En pacientes VIH (+) en que se sospecha enfermedad del sistema nervioso central, se deben descartar lesiones focales con imágenes cerebrales ( tomografía y/o resonancia magnética craneal), previo a la realización de la punción lumbar. Entre las lesiones focales más frecuentes en pacientes VIH (+) destacan toxoplasmosis, linfoma primario del SNC y criptococoma. La primera aproximación al diagnóstico de MC en nuestro paciente es la presencia de fiebre, cefalea y con alteraciones de conciencia en un paciente con VIH con abandono de tratamiento, esto ha sido señalado por varios autores1,5,12. La presencia de síndrome de respuesta inflamatoria baja (dado la poca presencia de celularidad en el LCR), alteración de conciencia y presión aumentada de apertura en punción lumbar, han sido signos de mal pronóstico comentados en estudios previos.7,8,12,13,21

Se describe en el análisis citoquímico de LCR en pacientes inmunocompetentes se encuentra un recuento celular elevado con predominio linfocitario, en cambio, en pacientes VIH (+) el recuento de leucocitos puede ser normal. Las proteínas generalmente están elevadas y la glucosa baja. En nuestro paciente no encontramos leucocitos elevados en LCR, ni la presencia de hipoglucorraquia o hiperproteinorraquia, lo cual ha sido reportado con anterioridad.13,14 La presencia de tinta china positiva, como diagnostico se ha demostrado al existir infecciones intensas, más común en pacientes con Sida, El diagnóstico es sugerido con fuerza por la identificación de levaduras capsuladas y gemadas observadas por

personal experimentado en las extensiones de líquidos corporales, secreciones, exudados u otras muestras, como se observa en nuestro caso.7,13,14,15

El tratamiento de la MC permanece incierto16. La terapia mas recomendada en la literatura es la inducción con combinación de anfotericina (0.7-1.0 mg/kg/día IV) más flucitosina (100 mg/kg/día) vía oral dividido en cuatro dosis) por al menos 2 semanas, la cual pueden extenderse hasta 4-6 semanas, controlando esterilización de liquido cefalorraquídeo a las 2 semanas. Esta combinación ha presentado mejores resultado, que el uso de anfotericina o fluconazol en terapia combinada o monoterapia.17,21,22

Para la etapa de consolidación y mantenimiento, la droga más recomendada sigue siendo el fluconazol a dosis de 400 mg/día, llegando a sugerirse por periodos de 6 a 12 meses para evitar recaidas.17,21,22

Si la flucitosina no es parte del tratamiento se debe considerar alargar la terapia de inducción sólo con anfotericina B por dos semanas más.17

Se acepta de forma generalizada el uso de punciones lumbares evacuadoras para el tratamiento de la hipertensión intracraneana. El uso de esteroides e muy cuestionado, solo se acepta su uso en la presencia de criptococomas para tratar edema cerebral circundante.13,17 A pesar de uso de esquema terapéutico, nuestra paciente tuvo evolución tórpida. La presencia de alteraciones de conciencia, convulsiones y demora diagnostica son factores que se asocian con mal pronóstico en diferentes estudios revisados.15,17,18 En las publicaciones revisadas la letalidad de la entidad es alta y el promedio de secuelas neurológicas en los sobrevivientes estuvo elevada. El tiempo promedio del desarrollo de los síntomas hasta el diagnóstico de MC es demorado según diferentes autores.19,20 Los diagnósticos erróneos más frecuentes son migrañas y las cefaleas en racimo, ataques isquémicos transitorios o eventos cerebrovasculares, carcinoma, infección crónica y



84



Conclusiones

La MC se encuentra entre las principales infecciones oportunistas que afectan a la población que viven con el complejo VIH/Sida. Este grupo es particularmente vulnerable cuando la cuenta de linfocitos T CD4+ es inferior a 200 /ml, algo que no debería pasar en un sujeto con adecuado apego al tratamiento. Este caso recuerda la importacia de mantenerse adherente al tratamiento para evitar oportunismos.

sinusitis.19 La demora diagnóstica y el tratamiento insuficiente o inadecuado aumentan la mortalidad y condicionan el pronóstico del paciente.

La MC debe ser considerada dentro de las posibilidades diagnósticas en pacientes inmunocomprometidos y su diagnostico precoz repercute directamente en la evolución y pronostico del paciente.



85

1. Nucci M, Queiroz-Telles F, Colombo A y col. Características Epidemiológicas de las Infecciones Fúngicas Oportunistas en América Latina. Clin Infect Dis. 2010 Sep 1;51(5):561-70.

2. School of Molecular & Biomedical Science. The University of Adelaida. Australia. Cryptococcus. Mycology Online. [Internet]. 2012.

3. Nesheim S R, Kapogiannis B G, Soe M M, Sullivan K M, Abrams E, Farley J, et al. Trends in opportunistic infections in the pre-and post-highly active antiretroviral therapy eras among HIV-infected children in the Perinatal AIDS Collaborative Transmission Study, 1986-2004. Pediatrics. 2007; 120: 100-9.

4. Mirza S A, Phelan M, Rimland D, Graviss E, Hamill R, Brandt M E, et al. The changing epidemiology of cryptococcosis: an update from population-based active surveillance in 2 large metropolitan areas, 1992-2000. Clin Infect Dis. 2003; 36: 789-94.

5. Dromer F, Mathoulin S, Dupont B, Laporte A. Epidemiology of cryptococcosis in France: a 9-year survey (1985-1993). French Cryptococcosis Study Group. Clin Infect Dis. 1996; 23: 82-90.

6. Lee S J, Choi H K, Son J, Kim K H, Lee S H. Cryptococcal meningitis in patients with or without human immunodeficiency virus: experience in a tertiary hospital. Yonsei Med J. 2011; 52: 482-7.

7. Singer EJ, Valdes-Sueiras M, Commins D, Levine A. Neurologic presentations of AIDS. Neurol Clin. 2010;28(1):253-275.

8. Jarvis JN, Harrison TS. HIV-associated cryptococcal meningitis. AIDS. 2007;21:2119–29.9. Kumari R, Raval M, Dhun A. Cryptococcal choroid plexitis: rare imaging findings of central

nervous system cryptococcal infection in an immunocompetent individual. Br J Radiol. January 2010;83:e14-e17

10. Polacheck I, Platt Y, Aronovitch J. Catecholamines and virulence of Cryptococcus neoformans. Infect Immun. 1990;58:2919–22.

11. Park B, Wannemuehler K, Marston B, Govender N, Pappas P, Chiller T. Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS. Epidemiology and Social: Concise Communications, 2009 Feb;23(4):525-30.

12. “Meningitis y encefalitis”, NINDS. Febrero 2007.13. - F Calderon et al. Meningitis criptocócica en paciente VIH positivo: Revisión a propósito de un caso

clínico. Revista Memoriza.com 2009; 5:34-44.14. Rodriguez R. y otros. Meningitis por Crytococcus neoformans en paciente con VIH-Sida. Acta

Médica del Centro, 2012, Vol. 6, No. 4.15. Jarrín – Maisincho K, Cordovez – Navas M, Vera – Pérez E. Criptococomas Cerebrales en un

Paciente Inmunocompetente: Reporte de un Caso. MedPre 2012 Abril; 2 (1): 23 – 33.16. Sloan D, Dlamini S, Dedicoat M. Management of cryptoccocal meningitis in resource-limited

settings: A systematic review. SAMJ 2009;99(5):310-2.17. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical practice

guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291-322.

18. Jorge Quian, Stella Gutiérrez y otros. Meningitis por Cryptococcus neoformans en niños y adolescentes infectados por virus de la inmunodeficiencia humana. Rev Chilena Infectol. 2012; 29 (5): 554-557.

19. Ecevit IZ, Clancy CJ, Schmalfuss IM, Nguyen MH . The poor prognosis of central nervous system cryptococcosis among nonimmunosuppressed patients: a call for better disease recognition and evaluation of adjuncts to antifungal therapy. Clin Infect Dis. 2006;42:1443-7.

20. Wilbur L, Heyborne R. Transient loss of consciousness caused by cryptococcal meningitis in an immunocompetent patient: a case report. Cases J. 2009 Jan 15;2(1):60.

21. Jeremy N. Day, M.D., Ph.D., Tran T.H. Chau, M.D. et al. Combination Antifungal Therapy for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med, April 4, 2013; 368:1291-130222. Tania C Sorrell, Shanon CA Shen. Recent advances in management of cryptococcal meningitis: commentary. Med Reports. 2010, 2:82.

Referencias


Reporte de casoSíndrome de la Persona Rígida

86

Síndrome de la persona rígida.Caso clínico y revisión de la literatura

Stiff person syndrome.Clinical case and literature review

Reporte de Caso

Elsa Sofía Cabrera EspinosaGuillermo Enríquez Coronel

Resumen

Introducción: El Síndrome de la Persona Rígida (SPR) es una patología neurológica inmunomediada caracterizada por la rigidez muscular axial y periférica, la presencia de espasmos musculares dolorosos y trastornos psiquiátricos como fobias y ansiedad.

Reporte de caso: Presentamos el caso de una mujer de 71 años de edad que inicia con caídas recurrentes y sensación de rigidez en miembros pélvicos. Se solicitó la determinación de anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (anti-GAD), los cuales se reportaron con títulos de 148.58 UI/mL (Valor de referencia: <10 UI/mL) y los estudios en búsqueda de neoplasias fueron negativos. Se diagnosticó SPR y se hospitalizó para administración de inmunoglobulina. Actualmente la paciente presenta rigidez generalizada, persistencia de los espasmos musculares y periodos alternos de dificultad respiratoria.

Conclusiones: Nuestro caso ilustra al SPR esporádico en la tercera edad, con una respuesta subóptima al tratamiento con inmunomoduladores. Es importante en este grupo de edad continuar con la búqueda de neoplasias anualmente, pues con cierta frecuencia el síndrome neurológico paraneoplásico precede a la presencia de neoplasia en años.

Servicio de Neurología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Div. “Manuel Ávila Camacho”, Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, México.

Palabras claveEspasmos, paraneoplásico, síndrome de persona rígida



87

Correspondencia: Elsa Sofía Cabrera EspinosaServicio de Neurología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Div. “Manuel Ávila Camacho”, Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, México.2 Norte No. 2404 Col. Centro CP 72000Tel.: 01 (222) 2 42 45 20 E-mail: [email protected]

Abstract

Introduction: Stiff-person syndrome (SPR) is a immune-mediated neurological disease characterized by axial and peripheral muscle stiffness, the presence of painful muscle spasms, as well as psychiatric disorders such as phobias and anxiety.

Case report: We present the case of a 71-year-old woman who starts with recurrent falls and feeling of stiffness in lower limbs. We requested the determination of antibodies anti-glutamic acid decarboxylase (anti-GAD), which were reported with titres of 148.58 IU/mL (reference value: <10 IU/mL), and studies in search of neoplasms were negative. SPR were diagnosed and the patient was hospitalized for administration of immunoglobulin. Currently the patient still presents generalized rigidity, persistence of alternating periods of shortness of breath and muscle spasms.

Conclusions: Our case illustrates the sporadic SPR in the elderly, with a suboptimal response to treatment with immunomodulators. It is important in this age group to continue with the search of neoplasms annually, since very often the paraneoplastic neurologic syndrome precedes the presence of neoplasia in years.

KeywordsParaneoplastic, spasms, stiff-person syndrome



88

IntroducciónEl Síndrome de la Persona Rígida (SPR) es una patología neurológica caracterizada por la rigidez muscular axial y periférica, la presencia de espasmos musculares dolorosos y trastornos psiquiátricos como las fobias y la ansiedad. La fisiopatología no es clara y se piensa en un probable origen autoinmune debido a la asociación de esta entidad con otras patologías de dicha naturaleza. Clínicamente se reconocen la variante del síndrome del miembro rígido o pierna rígida (SPR focal o segmentaria), el Síndrome de la Persona Rígida (presentación clásica), el Síndrome de la Persona Rígida con sacudidas (Jerking stiff-man syndrome) y la encefalomielitis progresiva (PERM, por sus siglas en inglés). Los anticuerpos anti glutamato descarboxilasa (anti-GAD) se emplean en el diagnóstico de la enfermedad pero no son patognomónicos, ya que se han asociado a casos de epilepsia farmacorresistente y ataxia cerebelosa. El tratamiento farmacológico incluye el empleo de benzodiacepinas, antiepilépticos, inmunoglobulinas e incluso rituximab.

Presentamos el caso clínico de una mujer de 71 años de edad con hipertensión arterial sistémica, quien inicia con caídas recurrentes de su plano de sustentación por sensación de rigidez en miembros pélvicos. Es valorada por neurología y psiquiatría quienes diagnostican síndrome de fatiga crónica y depresión respectivamente. Posteriormente, la rigidez asciende a abdomen acompañándose de espasmos musculares, mialgias y cianosis periférica, razón por la cual la paciente deambula con dispositivos de apoyo. Asimismo, la paciente presenta cuadros de agitación, ansiedad y fobia a desplazarse por sí misma. Fue referida por la sintomatología previa a nuestra Unidad Hospitalaria dos años después del inicio de los síntomas con los siguientes hallazgos a la exploración física: alerta, pares craneales normales, rigidez de cuatro extremidades y abdomen, movimientos espásticos y respuesta plantar extensora bilateral. Se diagnosticó Síndrome de la Persona Rígida y se hospitalizó para administración de inmunoglobulina a dosis de 400 mg/kg/día.

Se solicitó la determinación de anticuerpos anti glutamato descarboxilasa (anti-GAD), los cuales se reportaron con títulos de 148.58 UI/Ml (Valor de referencia: < 10) y los estudios en búsqueda de neoplasias fueron negativos. Actualmente la paciente presenta rigidez generalizada, persistencia de los espasmos musculares y periodos alternos de dificultad respiratoria. Es completamente dependiente en sus actividades y permanece en silla de ruedas. Recibe inmunoglobulina IV cada seis meses, con la cual refiere mínima mejoría clínica. Recibe tratamiento farmacológico con clonazepam, valproato de Magnesio, losartán y piracetam. En febrero de 2015 inició con ptosis palpebral, se solicitaron anticuerpos contra receptores de acetil colina los cuales son negativos (0.02) y está ingiriendo piridostigmina con mejoría parcial de la ptosis. Se realizó electromiografía de las cuatro extremidades con reporte de neuropatía sensoriomotora axonal en miembros pélvicos.

El Síndrome de la Persona Rígida, síndrome del hombre rígido (SPS por sus siglas en inglés, Stiff-person syndrome) o síndrome de Moersch Woltman es una patología neurológica caracterizada por una rigidez progresiva de la musculatura axial y proximal de las extremidades, además de la presencia de espasmos dolorosos y trastornos de ansiedad y fobias.1

La primera descripción de este síndrome la realizaron Moersch y Woltman en 1956, quienes presentaron el caso de un masculino de 49 años de edad con esta patología y otros 13 casos similares.2 Epidemiológicamente se estima una incidencia de 1/1,000,000 con mayor afección en el género femenino y una edad de presentación entre los 40 y 50 años de edad, aunque se han documentado casos de afección en sujetos jóvenes y niños.3

Clínicamente, la SPS se caracteriza por la rigidez de los músculos del tronco y las extremidades ocasionada por la contracción simultánea de los músculos agonistas y antagonistas; espasmos episódicos y trastornos de ansiedad y fobia a



89

1.- Títulos elevados de anticuerpos anti-GAD (valores diez veces mayores que los hallados en

diabetes)

- Vistos en 80% de los casos de SPS.

- Encefalitis límbica

- Mioclonus y epilepsia del lóbulo temporal

- Encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonus (PERM)

- Ataxia cerebelosa

- Movimientos oculares anormales con nistagmo y movimientos sacádicos anormales

- Neuromiotonía

- Enfermedad de Batten

2.- Títulos bajos de anticuerpos anti-GAD: diabetes mellitus insulinodependiente.

3.- Anticuerpos anti-GABARAP: 65% de los casos de SPS.

4.- Anticuerpos anti-anfifisina: 5% de los SPS paraneoplásicos.

5.- Anticuerpos anti-gefirina: SPS paraneoplásico.

6.- Anticuerpos contra el receptor de glicina α1: 10% de los casos de SPS con espasmos muscu-

lares severos y fobias.

Tabla 1. Espectro y especificidad de los anticuerpos presentes en el SPS.

Tomado y modificado de: Dalakas MC. Progress and stiff challenges in understanding the role of GAD-antibodies in stiff-person syndrome. Exp Neurol. 2013:247:303-7.

tareas específicas y a las caídas ocasionadas por la incapacidad propia de la enfermedad. 65% de los pacientes no realiza sus actividades cotidianas debido a la incapacidad generada por la enfermedad.4

Actualmente se reconocen diversas variantes del SPS: el síndrome del miembro rígido o pierna rígida (SPS focal o segmentaria), el Síndrome de la Persona Rígida (presentación clásica), el Síndrome de la Persona Rígida con sacudidas (Jerking stiff-man syndrome) y la encefalomielitis progresiva.5

La variante clásica es la más frecuente y tiene un inicio insidioso, progresivo y persistente. La rigidez y la contractura de los músculos paraespinales

y abdominales ocasiona hiperlordosis que condiciona lumbalgia como primer síntoma, a la cual se suman la limitación en los movimientos dorsolumbares y la rigidez extrema, por lo que el paciente adopta una marcha lenta. Los espasmos componen otro de los síntomas del SPS, suelen ser espontáneos y se desencadenan por estímulos auditivos, visuales, táctiles o emocionales. Pueden durar minutos y estar acompañados de dolor intenso. En ocasiones se acompañan de hipertensión arterial, midriasis, diaforesis y taquicardia, los cuales son marcadores de disfunción autonómica y se asocian a muerte súbita con una incidencia de hasta el 10%.6 En el transcurso de la enfermedad, algunos pacientes pueden presentar otros signos y síntomas



90

neurológicos como ataxia cerebelosa, epilepsia (5-10% de los casos), movimientos oculares lentos, movimientos sacádicos deteriorados y nistagmo7,8 y una personalidad caracterizada por fobias, ansiedad, locuacidad, obsesión y repeticiones frecuentes, además de deterioro de las funciones cognitivas y afección de esfínteres9, constituyendo entonces lo que se denomina Síndrome de la Persona Rígida plus (SPS Plus).10

La variante denominada síndrome del miembro rígido o pierna rígida es menos frecuente e inicia en la musculatura distal de la extremidad afectada. No hay compromiso de los músculos del tronco, no se asocia a diabetes mellitus y la evolución ocurre en décadas. El Síndrome de la Persona Rígida con sacudidas consiste en rigidez axial y mioclonías espontáneas que afectan a los miembros inferiores. Dichas mioclonías pueden producirse en forma paroxística y en ocasiones comprometer la respiración. En los casos de espasmos excesivos y continuos se afecta la vía respiratoria y los músculos paravertebrales torácicos ocasionando un fenómeno denominado “estatus espástico”, el cual requiere el ingreso del paciente a la unidad de cuidados intensivos.10

La Encefalomielitis Progresiva con Rigidez y Mioclonus (PERM por sus siglas en inglés) se caracteriza por su rápida evolución y severidad, constituyendo a menudo un síndrome paraneoplásico (en 5% de los casos) asociado a los anticuerpos anti-anfifisina y anti-gefirina11,12 que coexisten con los anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (anticuerpos anti-GAD). Los pacientes con esta variante de la enfermedad presentan rigidez, posturas anormales, mioclonías, afección piramidal y de neurona motora inferior, además de trastornos cognitivos y disfunción autonómica.13

La exploración física evidencia la rigidez muscular sin datos de patología piramidal o extrapiramidal (a excepción de la variante PERM) y en casos aislados se ha reportado compromiso oculomotor.14 Los criterios clínicos propuestos para el diagnóstico de esta enfermedad incluyen la presencia de rigidez en la musculatura axial y la evolución lenta de la rigidez muscular proximal de las extremidades que

condiciona dificultad en los arcos de movimiento, los espasmos paroxísticos desencadenados por estímulos auditivos, visuales o emocionales; examen cognitivo normal sin déficit motor o sensitivo, la electromiografía caracterizada por una actividad continua de potenciales de unidad motora sin datos de denervación que desaparece con la administración de diazepam15 y la determinación de anticuerpos anti-GAD.

El diagnóstico suele retrasarse debido a que la rigidez obedece a diversas causas neurológicas como las distonías, las lesiones medulares, las miopatías, los síndromes parkinsonianos o el síndrome de Isaac-Mertens.11 Cuando hay rigidez facial, el cuadro es confundido con enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral primaria o esclerosis múltiple.10 La rigidez en columna vertebral y el dolor en espalda pueden conllevar a cirugías ortopédicas innecesarias como la fusión vertebral y en pacientes con fobia o ansiedad intensa se enmascara el diagnóstico como trastorno de ansiedad o ataques de pánico.16,17

La determinación de los anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (específicamente las isoformas GAD65 o GAD67) en sangre o líquido cefalorraquídeo es complementaria para el diagnóstico. Si bien los anticuerpos anti-GAD están presentes en el SPS, pueden ser negativos.18,19 En los casos de SPS con anti-GAD positivos, la proteinorraquia y la pleiocitosis constituyen los hallazgos más frecuentes y en algunos casos pueden encontrarse bandas oligoclonales y anticuerpos anti-GAD.20 Los anticuerpos anti-GAD pueden acompañar a otras patologías neurológicas como la epilepsia farmacorresistente,21,22 la ataxia cerebelosa,23 el síndrome de Isaac-Mertens, la enfermedad de Batten,5 la miastenia gravis y la encefalitis límbica.20 Los anticuerpos anti-GAD pueden también estar presentes en la diabetes mellitus tipo 1 (hasta en un 35%), el síndrome poliglandular autoinmune tipo 1, el hipotiroidismo, el vitiligo, la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Biermer; asimismo, el SPS puede constituir un síndrome paraneoplásico asociado a timoma,24 neoplasia de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de colon y linfoma Hodgkin.25,26



91

Recientemente se reportó un caso de SPS, con diabetes mellitus tipo 1, enfermedad celiaca y dermatitis herpetiforme.27

Títulos bajos de anticuerpos anti-GABARAP28

se han documentado en SPS. GABARAP es una proteína asociada al receptor GABA presente en la membrana post sináptica que interactúa con la gefirina y permite el ensamblaje del receptor GABAA en la membrana plasmática. Tanto el GABARAP como la gefirina facilitan el acúmulo y anclaje de los receptores GABAA. Recientemente se han reportado los anticuerpos anti receptor de glicina α1 en pacientes con SPS.29,30 La premisa del probable origen autoinmune de la enfermedad es la asociación de ésta con un alelo de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad: DRB1*030131 o DQB1*0201.32 Histopatológicamente se ha observado infiltración linfocitaria perivascular de la médula espinal e incluso pérdida motoneuronas en el asta anterior medular sin inflamación en los casos más prolongados.6,33 El electromiograma muestra actividad continua de unidades motoras en reposo de amplitud y morfología normal durante todo el registro,34 la cual disminuye con la administración de diazepam o anestesia. Si bien estas anomalías en el electromiograma están presentes en muchos pacientes, pueden estar ausentes al inicio de la enfermedad.35 La resonancia magnética de cráneo y médula espinal suele ser normal.8 Por espectroscopía se han reportado niveles bajos de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en corteza motora.36

El diazepam es ampliamente usado como tratamiento sintomático en la mejora de los síntomas. Entre los medicamentos empleados se mencionan los antiepilépticos como la vigabatrina, el valproato de Magnesio, la gabapentina, la pregabalina37 y el baclofeno.11,38 Dosis de 1000 mgs diarios de levetiracetam han reportado mejoría de los síntomas.39 La administración de 500 mgs de metilprednisolona intravenosa diaria por cinco días seguida de la administración oral de 100 mgs tiene beneficios para el paciente. El uso de inmunoglobulinas a dosis de 2 gr/kg dividos en dos dosis diarias fue probado en un ensayo clínico controlado disminuyendo la rigidez de manera significativa y duración del efecto hasta cuatro meses. 31 30% de los pacientes no responden a este tratamiento. También se ha notificado el empleo de rituximab en estos pacientes con respuesta satisfactoria.40,41 El pronóstico de la enfermedad depende de la variante clínica y la respuesta al tratamiento farmacológico seleccionado. Algunos pacientes pueden evolucionar de la presentación clásica a la encefalomielitis progresiva, cuyo índice de mortalidad es elevado.

Consideramos al SPS como un reto clínico debido a la variabilidad de presentaciones, cuyo diagnóstico debe considerarse en aquellos casos donde haya síntomas psiquiátricos persistentes asociados a síntomas musculares. El el tratamiento debe incluir el manejo de los síntomas psiquiátricos que acompañan a la enfermedad.



92

Fármaco

AnsiolíticosDiazepam

Clonazepam

Alprazolam

Lorazepam

AntiepilépticosValproato

Gabapentina

Levetiracetam

Tiagabina

Medicamentos para la espasticidadBaclofeno

Tizanidina

Dantroleno

Toxina botulínica tipo A

InmunoterapiaCorticoesteroides

Inmunosupresores

- Azatioprina

- Metotrexate

- Micofenolato

Plasmaféresis

Inmunoglobulina IV

Rituximab

Dósis

5-100 mgs

2.5-6 mgs

2-4 mgs

6 mgs

0.6-2 g

3.8 mgs

2000 mgs

6 mgs

10-60 mgs

6 mgs

200-400 mgs

2.5-3 mg/kg/d

15-20 mgs

2-3 g

5-6 sesiones

2 g/kg

2 g divididos en dos dosis

Mecanismo de acción

Agonistas del GABA

Aumento en la transmisión del GABA

Relacionado con GABA pero se desconoce

el mecanismo de acción

Inhibición de la modulación negativa del

GABA

Inhibe la recaptación del GABA

Agonista del GABA

Inhibe la liberación de norepinefrina

Antagonista del calcio

Evita la liberación de acetilcolina.

Inmunosupresión

Inmunosupresión

Inmunosupresión

Inmunosupresión

Inmunosupresión

Depleción de células B

Tabla 2. Medicamentos empleados en el Síndrome de la persona rígida.

Tomado y modificado de: Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol. 2008;8(1):52.



Agradecimientos

A la paciente y sus familiares por consentir la publicación de este caso clínico, así como a la institución de procedencia.



93

1. Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Pouget J, Attarian S. Le syndrome de l’homme raide : formes cliniques, traitement et profil évolutif. Rev Neurol. (Paris) 2006;162:832–9.

2. Moersch FP, Woltman HW. Progressive fluctuating muscular rigidity and spasm (“stiff-man” syndrome); report of a case and some observations in 13 other cases. Mayo Clin. 1956;31 (15):421–7.

3. Markandeyulu V, Joseph TP, Solomon T, Jacob J, Kumar S, Gnanamuthu C. Stiff-man syndrome in childhood. J R Soc Med. 2001;94:296–7.

4. Dalakas MC. Progress and stiff challenges in understanding the role of GAD-antibodies in stiff-person syndrome. Exp Neurol. 2013:247:303-7.

5. Hijazi J, Bedat-Millet AL, Hannequin D. Stiff-person syndrome and other neurological disorders associated with anti-GAD antibodies. Rev Med Interne. 2010;31(1):23-8.

6. Meinck HM, Thompson PD. Stiff-man syndrome and related conditions. Mov Disord. 2002;17:853–66.

7. Economides JR, Horton JC: Eye movement abnormalities in stiff person syndrome. Neurology. 2005; 65:1462–1464.

8. Rakocevic G, Raju R, Semino-Mora C, DalakasMC. Stiff-person syndrome with cerebellar disease and high-titer anti-GAD antibodies. Neurology. 2006;67:1068–70.

9. Brown P, Rothwell JC, Marsden CD. The stiff leg syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:31–7.

10. Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol. 2008;8(1):48-55.

11. Thompson PD. The stiff-man syndrome and related disorders. Parkinsonism Relat Disord. 2001;8:147–53.

12. Pittock SJ, Lucchinetti CF, Parisi JE, Benarroch EE, Mokri B, Stephan CL, et al. Amphiphysin auto-immunity: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol. 2005;58:96–107.

13. Dalakas MC. Stiff person syndrome: advances in pathogenesis and therapeutic interventions. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):102-10.

14. Oskarsson B, Pelak V, Quan D, Hall D, Foster C, Galetta S. Stiff eyes in stiff-person syndrome. Neurology. 2008;71:378–80

15. Lorish TR, Thorsteinsson G, Howard Jr FM. Stiff-man syndrome updated. Mayo Clin Proc. 1989;64:629–36.

16. Ameli R, Snow J, Rakocevic G, Dalakas MC: A neuropsychological assessment of phobias in patients with stiff person syndrome. Neurology. 2005, 64:1961–1963.

17. Ho CS. Ho RC. Wilder-Smith EP. Stiff person syndrome masquerading as panic attacks. Lancet. 2014;383(9917):668.

18. Roman-Filip C, Radu D, Ungureanu A, Deaconu A, Pereanu M. Stiff persone syndrome with negative anti-GAD65antibodies. Case Report. Ro J Neurol. 2013; Vol. XII (3):156-159.

19. Sharma B. Naqpal K. Prakash S. Gupta P. Anti-GAD negative stiff person syndrome with a favorable response to intravenous methylprednisolone: an experience over evidence. Neurol India. 2014, 62(1):76-7.

20. Saiz A, Blanco Y, Sabater L, Gonzalez F, Bataller L, Casamitjana R, et al. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association. Brain. 2008;131:2553–63.

21. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, Cavey A, Wroe S, Blank M, et al. Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders. Neurology. 2005;65:1730–6.

22. Kwan P, Sills GJ, Kelly K, Butler E, Brodie MJ. Glutamic acid decarboxylase autoantibodies in controlled and uncontrolled epilepsy: a pilot study. Epilepsy Res. 2000;42:191–5.

23. Honnorat J, Saiz A, Giometto B, Vincent A, Brieva L, de Andres C, et al. Cerebellar ataxia with antiglutamic acid decarboxylase antibodies: study of 14 patients. Arch Neurol. 2001;58:225–30.

24. Essalmi L, Meaux-Ruault N, Hafsaoui C, Gil H, Curlier E, Dupond JL. Syndrome de la personne raide associé à un thymome : efficacité de la thymectomie. Rev Med Interne. 2007;28:627–30.

25. Murinson BB, Guarnaccia JB. Stiff-person syndrome with amphiphysin antibodies: distinctive features of a rare disease. Neurology. 2008;71:1955-1958.

26. Dalakas MC, Fujii M, Li M, McElroy B. The clinical spectrum of anti- GAD antibody-positive patients with stiff-person syndrome. Neurology. 2000;55:1531–5.

Referencias



94

27. O’Sullivan EP, Behan LA, King TF, Hardiman O, Smith D. A case of stiff-person syndrome, type 1 diabetes, celiac disease and dermatitis herpetiformis. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(4): 384-6.

28. Raju R, Rakocevic G, Chen Z, Hoehn H, Semino-Mora C, Shi W et al. Autoimmunity to GABAA-receptor-associated protein in stiff-person syndrome. Brain. 2006, 129(Pt 12):3270–6.

29. McKeon A, Martinez-Hernandez E, Lancaster E, Matsumoto JY, Harvey RJ, McEvoy KM et al. Glycine receptor autoimmune spectrum with stiff-man syndrome phenotype. JAMA Neurol. 2013;70:44–50.

30. Alexopoulos H, Akrivou S, Dalakas MC. Glycine receptor antibodies in stiff-person syndrome and other GAD-positive CNS disorders. Neurology. 2013;81(22):1962-4.

31. Dalakas MC, Fujii M, Li M, et al.: High-dose intravenous immunoglobulin for stiff-person Syndrome. N Engl J Med. 2001, 345:1870–1876.

32. Pugliese A, Solimena M, Awdeh ZL, Alper CA, Bugawan T, Erlich HA, et al. Association of HLA-DQB1*0201 with stiff-man syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77:1550–3.

33. Roobol TH, Kazzaz BA, Vecht CJ. Segmental rigidity and spinal myoclonus as a paraneoplastic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1987;50(5): 628-631.

34. Espay AJ, Chen R. Rigidity and spasms from autoimmune encephalomyelopathes: stiff-person syndrome. Muscle Nerve. 2006;34:677–90.

35. Lorenzoni PJ, Scola RH, Kay CS, Teive HA, dos Santos LH, Werneck LC. Electrophysiological characteristics in four patients from Brazil with stiff person syndrome. J Clin Neurosci. 2012;19(6):889-91.

36. Perani D, Garibotto V, Panzzachi A, Moresco RM, Ortelli P, Corbo M et al. PET evidence of central GABAergic changes in stiff-person syndrome. Mov Disord. 2007, 22:1030–1033.

37. Squintani G, Bovi T, Ferigo L, Musso AM, Ottaviani S, Moretto G et al. Efficacy of pregabalin in a case of stiff-person syndrome: clinical and neurophysiological evidence. J Neurol Sci. 2012; 314(1-2):166-8.

38. Vasconcelos OM, Dalakas MC. Stiff-person Syndrome. Curr Treat Options Neurol. 2003;5(1):79-9039. Sechi G, Barrocu M, Piluzza MG, Cocco GA, Deiana GA, Sau GF. Levetiracetam in stiff-person

syndrome. J Neurol. 2008;255(11):1721-5.40. Baker MR, Das M, Isaacs J, Fawcett PR, Bates D. Treatment of stiff-person syndrome with rituximab.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:999–1001.41. Qureshi A, Hennessy M. Stiff person syndrome (SPS) complicated by respiratory failure: successful

treatment with rituximab. J Neurol. 2012;259(1):180-1.

Revista Mexicana de Neurociencia

Estimado Académico:

Por medio de la presente, es un gusto saludarle y extenderle la más cordial invitación a colaborar con la publicación de artículos de investigación original; básica, tradicional o aplicada, casos clínicos o artículos de revisión en la Revista Mexicana de Neurociencia, órgano oficial de difusión científica de la Academia Mexicana de Neurología.

Esta Revista ha sido incluida recientemente en el índice de revistas de CONACyT, y estamos trabajando para que pronto esté disponible en las plataformas OVID y SciELO, especialmente en PubMed.

Estamos seguros que su trayectoria académica le permitirá participar e invitar a colaborar a sus distinguidos colegas, que con su participación enriquecerán nuestra revista.

El Comité Editorial está formado por investigadores de diversas instituciones de nuestro país y del extranjero, que cuentan con reconocida calidad académica.

Esperamos que usted y cada integrante de la Academia Mexicana de Neurología se sientan parte y sumamente orgullosos de la Revista Mexicana de Neurociencia.

Reciba un cordial saludo.Atentamente,

Dra. Carolina LeónCo-Editor

Dr. Ildefonso RodríguezEditor

Dr. Antonio ArauzCo-Editor

Revista Mexicana de Neurociencia

San francisco 1384 Torre B 7, Col. Del Valle, Ciudad de México, C.P. 03100Teléfonos: +52 (55) 5559 9833 / +52 (55) 5575 9312

www.neurologia.org.mx www.revmexneuroci.com

Revista Mexicana de

NeurocienciaPublicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Revista Mexicana de Neurociencia, 2017; 18(4): 1-94

www.revmexneuroci.com

Documents

Revista Mexicana de Neurociencia - revmexneuroci.comrevmexneuroci.com/wp-content/uploads/2017/09/... · Mónica Sierra del Rio ... cerebelo dismetría corporal y marcha en lateropulsión