Revision Perez

49 93Rev Esp Quimioter 2009;22(2):93-105

Source. Critical review of the litterature.Structure. Firstly, several general considerations were

made on the antiparasitic drugs revised in this paper. Chem-ical structures and mechanisms of action of the main drugswith antiparasitic effect were considered in the second partof the review. Further, antiparasitic spectrum of selecteddrugs, main pharmacokinetical characteristics, usualposology, possible side effects and contraindications weredetailed. Finally, some practical aspects, such as interac-tions and the methods for practical obtention of these drugsare indicated. This information is relevant because in Spainmany anti-parasitic drugs may be obtained using non con-ventional methods.

Conclusion. In Spain, the increase of parasitic diseasesit does necessary an update on antiparasitics drugs for theirtreatment.Key words:Antiparasitic drugs. Mechanism of action. Spectrum. Pharmacokinetics. Side effects.

INTRODUCCIN

Las parasitosis, entendidas como las enfermedades produ-cidas por protozoos, helmintos o ectoparasitos constituyen unimportante problema de salud mundial, considerndose queexisten 3.000 millones de personas afectas, prcticamente lamitad de la poblacin del planeta. Las enfermedades parasi-tarias ms frecuentes son, en este orden, las geohelmintosis,las protozoosis intestinales, la malaria, las esquistosomosis ylas filariosis linfticas. Por otro lado, las que ocasionan una ma-yor mortalidad son, tambien en orden descendente, la mala-ria, las protozoosis intestinales, las leishmaniosis y las tripa-nosomosis africanas1.

Algunas de estas enfermedades son endmicas en Espaa,siendo las ms frecuentes la giardiosis (dentro de las proto-zoosis) y la enterobiosis (en lo que respecta a las helmintosis)2.En las ltimas dcadas, el incremento en los movimientos depoblacin (viajes e inmigracin), ha ocasionado un aumentode enfermedades parasitarias en nuestro pas. As, por ejem-plo, el nmero de viajes a pases no europeos o a Amrica del

Introduccin. En los ltimos 10 aos, el aumento de losviajes internacionales y la inmigracin procedente de pasesen vas de desarrollo ha ocasionado un aumento de enfer-medades parasitarias en nuestro pas.

Fuentes. Revisin crtica de la bibliografa.Desarrollo. En un primer apartado se delimitan los fr-

macos que sern revisados posteriormente. El segundo epgrafeincluye un breve resumen de las caractersticas qumicas y unesquema general del mecanismo de accin de estas molecu-las. Posteriormente se revisan varios aspectos de inters: el es-pectro de accin de cada uno de los antiparasitarios estudia-dos, las caractersticas farmacocinticas de los mismos, la po-sologa general, los principales efectos secundarios y las con-traindicaciones de empleo. Finalmente se indican otros aspectosprcticos, como las interacciones y la forma prctica de ob-tener esta medicacin, ya que muchos deben ser adquiridosa travs de medicacin extranjera.

Conclusiones. El incremento de las parasitosis en Espa-a hace preciso una actualizacin de las caractersticas de losantiparasitarios tiles en su tratamiento.Palabras clave:Antiparasitarios. Mecanismo de accin. Espectro. Farmacocintica. Efectos secundarios.Posologa.

Rev Esp Quimioter 2009;22(2):93-105

Antiparasitic drugs. Review of the useful drugsin the treatment of classic and emergentparasitic diseases

Introduction. In the 10 last years, the increase of in-ternational travels and immigration from low income coun-tries to Spain was related with an increased of prevalenceof parasitic diseases

Revisiones

Antiparasitarios. Revisin de losfrmacos tiles en el tratamientode parasitosis clsicas y emergentes

1 Unidad de Enfermedades Infecciosas yMedicina TropicalHospital Universitario Insular de GranCanaria

2 Departamento de Ciencias Mdicasy QuirrgicasUniversidad de Las Palmas de GranCanaria

3 Unidad de Enfermedades InfecciosasHospital General Universitario deAlbacete

Correspondencia:J. L. Prez ArellanoDepartamento de Ciencias Mdicas y QuirrgicasUniversidad de Las Palmas de Gran Canaria35080 Las Palmas de Gran CanariaCorreo electrnico: [email protected]

J. L. Prez1-2

C. Carranza2

F. Mateos3

Norte supuso aproximadamente 700.000 personas3. Por otrolado, el nmero de extranjeros empadronados en Espaa haaumentado de forma exponencial, alcanzando a finales de 2006un nmero aproximado de 4.480.000, de los que 1.700.000 soncomunitarios4.

Por todos los datos mencionados, parece pertinente reali-zar una revisin del arsenal teraputico de antiparasitarios enEspaa. En este artculo, nos centraremos en las caractersti-cas generales de los antiparasitarios, aunque a) no se consi-derarn frmacos antibacterianos (p. ej., nitroimidazolescomo metronidazol o tinidazol; aminoglucsidos como paro-momicina) ni antifngicos (como anfotericina B), empleadosen el manejo de varias parasitosis y b) no se incluirn frma-cos antiparasitarios de difcil o imposible, adquisicin en Es-paa, cuando existan opciones teraputicas alternativas (p. ej.,derivados de quingaoshu en el manejo de la malaria). Por otrolado, no nos parece indicado clasificar a los antiparasitariosde acuerdo con su habitual indicacin (antiprotozoarios, an-tihelmnticos o ectoparasiticidas) ya que varios son activos fren-te a varios grupos de parsitos (p. ej., albendazol es til no sloen helmintosis sino en protozoosis o ivermectina, adems desu accin antihelmntica, tiene actividad ectoparasiticida). Deesta forma, nos referiremos a los frmacos, ordenados alfa-bticamente, sealados en la tabla 1. El manejo concreto decada parasitosis excede los lmites de este artculo, remitien-

do al lector a otros trabajos recientes de nuestro grupo5-6. Ade-ms de referencias generales7-10, indicaremos los artculos es-pecficos que permitirn ampliar la informacin aportada. Fi-nalmente, en esta revisin no se contemplar el uso de estosfrmacos en la infancia9 ni en el embarazo11-12.

ESTRUCTURA QUMICA DE LOSANTIPARASITARIOS

En un grupo tan amplio de frmacos es difcil sealar ca-ractersticas generales. Sin embargo, el anlisis de la estruc-tura de estos compuestos permite realizar algunas generali-zaciones13:

a) Como todos los compuestos orgnicos, estn formadospor pocos elementos: carbono, hidrgeno, oxgeno y nitrgeno.Otros elementos forman parte de diversos antiparasitarios comoel azufre (p. ej., nifurtimox), el flor, cloro, yodo y fsforo (enantihelmnticos fenlicos y organofosforados), arsnico (tri-panosomicidas) y antimonio (leishmanicidas).

b) Las estructuras qumicas anulares son muy comunes. As,el anillo de benceno est presente en casi la mitad de todoslos antiparasitarios y muchos otros tienen anillos nitrogena-dos (p. ej., pirimidina, imidazol, quinolina o piperacina).

Antiparasitarios. Revisin de los frmacos tiles en el tratamiento de parasitosis clsicas y emergentesJ. L. Prez, et al.


Frmaco Grupo Frmula qumica

Albendazol Carbamato benzimidazol C12H15N3O2SAntimoniato de meglumina Antimonial pentavalente C7H18NOSbAtovacuona Naftoquinona C22H19O3ClBenznidazol Nitroimidazol C12H12N4O3Cloroquina 4-aminoquinolena C18H26ClN3Dietilcarbamacina Derivado piperacnico C10H21N30, C6H807Eflornitina Difluorometil-ornitina C6H12F2N2O2, HCl, H2OEstibogluconato sdico Antimonial pentavalente C6H9Na2O9SbFumagilina C27H47NaO6Halofantrina 9-fenantrenometanol C26H30Cl2F3NO, HClIvermectina Lactona macrocclica C47H72O14Mebendazol Carbamato benzimidazol C16H13N3O3Mefloquina 4-metanolquinolena C17H16F6N20, HClMelarsoprol Derivado arsenical C12H15AsN6OS2Miltefosina Hexadecil fosfocolina C21H46NO4PNifurtimox Nitrofurano C10H13N3O5SNitazoxanida Nitrotiazolil-salicilamida C12H9N3O5SPermetrina Piretroide sinttico C21H20Cl2O3Praziquantel Pirazinoquinolina C19H24N2O2Primaquina 8-aminoquinolena C15H21N3O, 2H3PO4Proguanil Biguanida C11H16ClN5, HClQuinina Alcaloide de la quina C20H24N202Suramina Derivado arsenical C51H34N6Na6O23S6Triclabendazol Derivado benzimidazlico C14H9Cl3N2OS

Tabla 1 Estructura qumica de los principales antiparasitarios

c) Como sustitutos en los anillos aparecen con frecuencialos grupos metilo, metoxi, hidroximetil y amino. Los grupos connitrgeno son muy comunes, mientras que los sulfidrilo soninhabituales entre los frmacos antiparasitarios.

En la tabla 1 se indican las estructuras qumicas de los an-tiparasitarios contemplados en esta revisin.

MECANISMO DE ACCIN DE LOSANTIPARASITARIOS

De forma genrica, podemos sealar que la mayora de losfrmacos antiprotozoarios afectan el metabolismo biosint-tico mientras que los antihelmnticos afectan al metabolismoenergtico, a las protenas estructurales o la funcin neuro-muscular (fig. 1).

aa)) Inhibidores de la sntesis de cofactores. Un ejemplode este mecanismo de accin es proguanil, que inhibe la en-zima dihidrofolato reductasa, necesaria en la sntesis del ci-do flico en estos parsitos.

bb)) Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos. Los fr-macos que interfieren con la sntesis de los cidos nucleicos,lo hacen insertndose en la secuencia de pares de bases (p. ej.,cloroquina, mefloquina, halofantrina, quinina, fumagilina) al-terando su funcionamiento, aunque algunos autores opinan

que el mecanismo de accin de la cloroquina est basado enla inhibicin de la polimerasa. Las diamidinas (pentamidina)se intercalan e interactan inicamente. Otros medicamen-tos que actan frente a la enfermedad de Chagas (benznida-zol y nifurtimox) activan el grupo nitrgeno alquilando el ADN.

cc)) Inhibidores de enzimas no relacionadas con el me-tabolismo energtico. Parece que la cloroquina inhibe el en-zima hemopolimerasa, encargada de detoxificar el hematedel grupo hemo una vez digerido, en concreto, de la ferri-protoporfirina IX presente en la vacuola alimentaria del pa-rsito que es citotxica. La eflornitina, interfiere en la bio-sntesis de las poliaminas pues bloquea irreversiblemente elenzima ornitina decarboxilasa por lo que no se puede me-tabolizar la ornitina, sustrato imprescindible en la formacinde aquellas.

dd)) Inhibidores de protenas no enzimticas (microtbu-los). Los carbamatos benzimidazlicos (albendazol, mebendazoly triclabendazol), y sus metabolitos como el albendazol sul-fxido, se desarrollaron en la dcada de 1970 para uso vete-rinario comprobndose despus su eficacia en medicina hu-mana. Estas molculas se fijan a los microtbulos del parsi-to, bloquean el ensamblaje de las tubulinas que, una vez po-limerizadas, van a formar las protenas microtubulares de loshelmintos, responsables del normal funcionamiento celular.De forma particular se ve alterada la incorporacin de glucosay la secrecin de acetilcolinesterasa.



Punto de accin de los principales antiparasitarios.Figura 1

a

Parsito

f

Cofactores

Nucletidos

b ADN

ARN Protenas

Metabolismoenergtico

Enzimas no relacionadascon metabolismo energtico

Estructurales (Microtbulos)d

c

Sistemaneuromuscular

CloroquinaMefloquinaHalofantrinaQuininaFumagilina

Proguanil

BenznidazolNifurtimox Cloroquina

Eflornitina

AlbendazolMebendazolTriclabendazol

e

MelarsoprolAntimonialesSuraminaNitazoxanida

PrimaquinaAtovaquona

DietilcarbamacinaIvermectinaPraziquantel



Frmaco Espectro

Albendazol Microsporidiosis Giardiosis (opcin alternativa)UncinariosisTricurosis (opcin alternativa)AscariosisEnterobiosisEstrongiloidosis (opcin alternativa)Filariosis linftica (asociado a ivermectina)MansonelosisLarva cutnea migransToxocariosisTriquinelosisHidatidosisEquinococosis alveolar (pocos datos)Neurocisticercosis GnatostomosisCapilariosisTricoestrongiloidosis

Antimoniato de meglumina Leishmaniosis

Atovacuona Malaria (profilaxis y tratamiento asociada a proguanil)Babesiosis (asociada a azitromicina)

Benznidazol Tripanosomosis americana

Cloroquina Malaria (profilaxis y tratamiento de formas sensibles)

Dietilcarbamacina Filariosis linfticasLoaosis

Eflornitina Tripanosomosis africana (fase crnica T. brucei gambiense)

Estibogluconato sdico Leishmaniosis

Fumagilina Microsporidiosis

Halofantrina Malaria (tratamiento)

Ivermectina Filariosis (excepto Mansonella perstans)EstrongiloidosisSarna (formas diseminadas)

Mebendazol TricurosisEnterobiosis

Mefloquina Malaria resistente a cloroquina (prevencin y tratamiento)

Melarsoprol Tripanosomosis africana (fase crnica)

Miltefosina Leishmaniosis visceral

Nifurtimox Tripanosomosis americana

Nitazoxanida CriptosporidiosisGiardiosis

Permetrina Sarna (formas leves)

Praziquantel Cestodosis intestinales Trematodosis (excepto fasciolosis)

Primaquina Malaria (cura terminal)

Proguanil Malaria (profilaxis y tratamiento asociado a otros frmacos)

Quinina Malaria (tratamiento)

Suramina Tripanosomosis africana (fase precoz T. brucei rhodesiense)

Triclabendazol Fasciolosis

Tabla 2 Espectro de accin de los antiparasitarios

ee)) Inhibidores de enzimas relacionadas con el metabo-lismo energtico. Los arsenicales trivalentes (melarsoprol) ylos antimoniales pentavalentes (estibogluconato sdico, an-timoniato de meglumina) parecen bloquear las quinasas de lagluclisis, especialmente la piruvatoquinasa del citoplasma, aun-que hay autores que piensan que es una alteracin en la re-duccin del tripanotin. La suramina, acta sobre enzimas gli-colticas de la oxidacin de la NADH. La nitazoxanida actuainhibiendo enzimas clave en el metabolismo anaerobio comola piruvato-ferredoxin oxidorreductasa ocasionando impor-tantes alteraciones estructurales tanto en la membrana celularcomo en el citoplasma de diversos protozoos y helmintos.

Adems, algunos frmacos con actividad frente a los espo-rozoarios (p. ej., primaquina, atovaquona), bloquean el transportemitocondrial de electrones interfiriendo la cadena respiratoria.

ff)) Alteracin del sistema neuromuscular. Es un mecanismocomn a varios antihelmnticos de uso habitual. As, la die-tilcarbamacina tiene un efecto curarizante en la placa mo-tora por lo que se paraliza el msculo. Por otro lado, la iver-mectina y el praziquantel aumentan la permeabilidad de lamembrana creando canales de cloro, aunque la primera pa-rece ser tambin un agonista del neurotransmisor GABA.

ESPECTRO DE LOS DIFERENTESANTIPARASITARIOS

En la tabla 3 se indican los principales parsitos frente a losque los frmacos mencionados tienen actividad clnica6-10. Ade-ms, sealaremos algunos datos particulares de inters de cadauno de ellos.



Frmaco Biodisponibilidad Pico srico SemividaFijacin

Volumen deMetabolismo Eliminacin

proteicaeliminacin

proteica distribucinaparente (Vd)

Albendazol < 5% 0,04-1,14 mg/L1 8-9 h 70% - Heptico Biliar 90% Antimoniato 0% 10-12 mg/L2 76 h - 0,22 L/Kg Heptico 90%de meglumina

Atovacuona 15-23% 3-8 mg/L3 55 h 99% 5 L/Kg NO Renal 2-5%Fecal: 30-60%

Benznidazol 92% 2,5 mg/L4 12 h 45% - - -Cloroquina 90% 0,07-0,3 mg/L5 3-10 das 50% 1,3 L/Kg Heptico (30%) Renal 95%

Fecal 5%Dietilcarbamacina - 0,08-0,2 mg/L6 9-13 h NO 2,5-5 L/Kg Escaso Renal 50%Eflornitina 50% 500 mg/L7 3 h NO 0,3-0,35 L/Kg NO Renal 80%Estibogluconato 0% 11-12 mg/L8 < 2 h - 0,22 L/Kg Escaso Renal 80-85%sdico

Halofantrina Variable Variable 24-48 h - 4,18 L/Kg Heptico FecalIvermectina 60% 8,4 g/L9 12 h 90% 0,6 L/Kg Escaso Renal < 2%Mebendazol 20% 0,3 mg/L10 2-5 h 90% 1,2 L/Kg Heptico Renal 2%Mefloquina - 0,3 mg/L11 15-33 das 99% 20 L/Kg Heptico Renal 5%Melarsoprol 0% 4,7-6,7 mg/L12 35 h - > 1,66 L/Kg - Heptico/RenalMiltefosina - 0,3 mg/L13 100 h 98% 4,7 L/Kg Heptico -Nifurtimox - 0,75 mg/L14 3 h - 12,5 L/Kg Heptico Renal 1%Nitazoxanida - 2 mg/L15 1-1,6 h 98% - Pared intestinal Renal 30%

Hgado Biliar 60%Praziquantel 80% 0,2-2 mg/L16 1-1,5 h 80% 10 L/Kg Heptico RenalPrimaquina 96% 0,057 mg/L17 6 h - 3 L/Kg Heptico RenalProguanil - 80-150 g/L18 24 h 75% 30,7 L/Kg Heptica Renal 50%Quinina 80% 3-5 mg/L19 11 h 70-90% 1,7 L/Kg Heptico RenalSuramina 0% - 45 das 99% 0,5-0,76 L/Kg NO Renal 80%Triclabendazol - 8,48 mg/L20 11-17 h 99% - Heptico -

1. Con 400 mg por va oral; 2. Con 10 mg/kg por va IM; 3. Con 750 mg por via oral; 4. Con 100 mg por va oral; 5. Con 300 mg por va oral; 6. Con 50 mgpor va oral; 7. Con 5 g por va oral; 8. Con 10 mg/kg por va IM; 9. Con 12 mg por va oral; 10. Con 200 mg va oral 3 das; 11. Con 250 mg va oral 12. Con3,6 mg/kg por va IV; 13. Con 250 mg por va oral; 14. Con 15 mg/kg por va oral; 15. Con 500 mg va oral; 16. Con 20-40 mg/kg por va oral; 17. Con 15 mgde base por va oral; 18. Con 100 mg por va oral; 19. Con 600 mg por va oral; 20. Con 10 mg/kg por va oral.

Tabla 3 Caractersticas farmacocinticas de los principales antiparasitarios

As, albendazol es un frmaco eficaz frente a varios tiposde protozoos y helmintos14. Dentro de las protozoosis, este fr-maco es til en el tratamiento de las microsporidiosis produ-cidas por especies que se replican en la vescula parasitfora(especialmente Encephalitozoon intestinalis)15 y constituye unaalternativa en el tratamiento de las giardiosis16-17. Adems, elalbendazol es muy til en el tratamiento de muchos tipos dehelmintosis. As, es muy eficaz en mltiples geohelmintosis:uncinariosis (sobre todo producidas por Ancylostoma duo-denale, menos en las ocasionadas por Necator americanus),infecciones por Ascaris lumbricoides y enterobiosis18-19. Aun-que tambin es eficaz en infecciones por Trichuris trichura yStrongyloides stercoralis, en estas helmintosis es un frma-co de segunda eleccin14. El albendazol tambin es un frmacode primera eleccin en otras nematodosis como la larva cu-tnea migrans, la toxocariosis visceral, la triquinelosis o la in-feccin por Mansonella perstans20. Adems, el uso concomi-tante con ivermectina o dietilcarbamacina disminuye la mi-crofilaremia en las filariosis linfticas y en la loaosis21-22. Enlas cestodosis, es muy til en el manejo pre y posoperatoriode la hidatidosis, o cuando no es posible la ciruga por la lo-calizacin anatmica o por la presencia de quistes mltiples,existiendo tambin datos no controlados de su eficacia en laequinococosis alveolar14,23. Finalmente es una opcin alternativaal praziquantel en el tratamiento de la neurocisticercosis, pro-bablemente porque el uso combinado con glucocorticoides dis-minuye la concentracin plasmtica de praziquantel, mien-tras que aumenta la de albendazol14.

Los antimoniales (antimoniato de meglumina y estiboglu-conato sdico) son frmacos empleados de forma prcticamenteexclusiva en las leishmaniosis (visceral, cutnea y mucocut-nea) producidas por L. braziliensis, L. mexicana, L. tropica yL. donovani24-26.

La atovacuona es un frmaco que presenta actividad an-tiprotozoaria, cuando se emplea en combinacin. En la prc-tica se utiliza en el manejo de dos protozoosis: la malaria y lababesiosis, aunque tambin existen datos acerca de su acti-vidad frente a Toxoplasma gondii27. La combinacin atova-quona-proguanil es muy eficaz en la prevencin y tratamientode todas las infecciones producidas por Plasmodium spp. in-cluyendo cepas resistentes a cloroquina y mefloquina28-31. Porotro lado, la combinacin de atovaquona y azitromicina es eltratamiento de eleccin de la babesiosis27.

El benznidazol es un antiparasitario con un espectro limi-tado a la infeccin por Trypanosoma cruzi y, en concreto, adiferentes fases de la enfermedad y en algunos enfermos con-cretos32-36.

La cloroquina es un misterioso frmaco empleado princi-palmente como antimalrico (tanto en profilaxis como tra-tamiento) en zonas en las que las especies de Plasmodium sonsensibles37. Debemos sealar que esta molcula presenta ade-ms de su actividad antiinfecciosa (no slo frente a parsitos)38,otros efectos teraputicos como su capacidad inmunomodu-ladora39.

El uso de dietilcarbamacina se limita a las filariosis, aun-que por los efectos secundarios en presencia de elevada mi-crofilaremia, las ocasionales dificultades para su obtencin yla posibilidad de emplear un frmaco ms seguro y accesible(ivermectina) su empleo en Espaa es escaso. Sin embargo, estefrmaco presenta una interesante utilidad diagnstica en lasoncocercosis, tanto si se administra por va oral (la clsica prue-ba de Mazzoti) como tras su aplicacin tpica40.

La eflornitina, un frmaco con menor toxicidad que el res-to de los antitripanosomicidas, slo es efectivo en la fase cr-nica de la tripanosomosis africana producida por T. brucei gam-biense41-46.

La fumagilina es efectiva en el tratamiento de infeccionespor microsporidios. Adems de su empleo tpico en lesionesoculares, estudios recientes comprueban su eficacia en la in-feccin por Enterocytozoon bieneusi, el agente causal ms fre-cuente de la microsporidiosis47.

La halofantrina se ha empleado en el tratamiento de la ma-laria, aunque los efectos secundarios han motivado que, al me-nos en el adulto, sea un frmaco poco utilizado, al disponerde alternativas eficaces menos txicas48-49.

La ivermectina es un antiparasitario especialmenente tilen las nematodosis y en la escabiosis. En concreto, es el fr-maco de eleccin en las filariosis (con excepcin de la infec-cin por Mansonella perstans), en la estrongiloidosis y en lasarna, principalmente en formas diseminadas (p. ej., sarna noruega)50-55.

El mebendazol es un frmaco muy bien tolerado, con unespectro de accin similar, aunque ms limitado, al del al-bendazol. Sus indicaciones son similares a las del albenda-zol en las formas leves de enfermedad, aunque su eficaciaes similar o mayor (y su precio menor) al del albendazol endos situaciones: infeccin por Trichuris trichura y entero-biosis18-19.

La mefloquina es un excelente frmaco, si se emplea ade-cuadamente, en la prevencin y tratamiento del paludismo in-ducido por P. falciparum resistente a cloroquina. La comodi-dad de su administracin (un comprimido en adultos una vezpor semana) y la seguridad de su empleo si se descartan con-traindicaciones (v. ms adelante) justifican que los CDC con-sideren a este frmaco de primera eleccin en la profilaxis demalaria en reas de resistencia a cloroquina56.

La miltefosina es un frmaco recientemente incorporadoen el tratamiento de las leishmaniosis57-60 tanto viscerales comomucocutneas. Como en todos los frmacos de nueva intro-duccin, son precisos ms estudios para ajustar su indicacinespecfica.

El nifurtimox es un frmaco de difcil obtencin en nues-tro pas, utilizado de forma prcticamente exclusiva en la tri-panosomosis americana.



La nitazoxanida, recientemente introducida en la terape-tica antiparasitaria, presenta una importante actividad an-tiparasitaria y antibacteriana61-63. La actividad frente a pro-tozoos intestinales (Cryptosporidium spp., Giardia spp., En-tamoeba hystolitica, Cyclospora spp. Isospora spp.), helmin-

tos (p. ej., Ascaris spp., Trichuris trichura, Hymenolepis spp.)y bacterias (Clostridium difficile, Helicobacter pylori) sugie-re un gran potencial teraputico en las alteraciones digesti-vas importadas, especialmente en coinfecciones o en pacien-tes en los que los estudios parasitolgicos son negativos.



Frmaco Va de administracin Aspectos de la administracin

Albendazol Oral Aumenta la absorcin con comidas grasas

Antimoniato de meglumina Parenteral (IM o IV) Es preferible la administracin IM profunda. Si debe administrarse por vaIV diluir en 500 mL de suero fisiolgico

Atovacuona Oral Aumenta la absorcin con comidas grasas. Si diarrea grave evitarla

Benznidazol Oral

Cloroquina Oral Aumenta la absorcin con comidas grasas

Dietilcarbamacina Oral

Eflornitina Oral

Intravenosa Mejor tolerado, aunque debe administrarse lentamente. Se han descritoparadas cardacas en pacientes con SIDA

Estibogluconato sdico Parenteral (IM o IV) La inyeccin IM debe realizarse lentamente, al menos en 5 min. Si seadministra por va IV debe suspenderse la infusin si aparece dolor torcico,tos o vmitos

Fumagilina Tpica (ocular)Oral

Halofantrina Oral Aumenta la absorcin con comidas grasas (evitarlo)

Ivermectina Oral No ingerir comida hasta 2 h despus de su administracin

Mebendazol Oral Aumenta la absorcin con comidas grasas

Mefloquina Oral Evitar ingerir alcohol y consumir hachs de forma concomitante

Melarsoprol Intravenosa La inyeccin IV es fleboirritante y puede ocasionar necrosis tisular

Miltefosina Oral Los efectos secundarios disminuyen si se administra tras la comida

Nifurtimox Oral La ingesta de alcohol aumenta los efectos secundarios

Nitazoxanida Oral Los efectos secundarios disminuyen si se administra con la comida

Permetrina Tpica (cutnea)

Praziquantel Oral Aumenta la absorcin con la comida

Primaquina Oral

Proguanil Oral

Quinina Oral Tomar con alimentosIntravenosa Diluir en suero glucosado, infundir lentamente y con monitorizacin

electrocardiogrfica

Suramina Intravenosa Previamente a su administracin IV debe realizarse una prueba detolerancia administrando 0,1 g

Triclabendazol Oral Aumenta la absorcin con la comida

Tabla 4 Administracin de antiparasitarios

La permetrina es til en la prevencin de picaduras de ar-trpodos y en el tratamiento de ectoparasitosis64.

El praziquantel es un frmaco muy til en el tratamientode cestodosis y trematodosis65. Especficamente se emplea entodas las formas de esquistosomosis, en otras trematodosiscomo las producidas por Clonorchis sinensis, Opisthorchis vi-verrini, Paragonimus spp., Fasciolopsis buski, Heterophyes he-terophyes y Metagonimus yokogawai y en muchas infeccio-nes por cestodos (Taenia spp., Hymenolepis spp., Diphyllo-bothrium latum).

La primaquina se ha empleado fundamentalmente en lacura terminal de la malaria producida por Plasmodium vi-vax y Plasmodium ovale, por su actividad frente a los hipno-zoitos66. Tambin existen estudios que sustentan su empleo enla prevencin de malaria, con la ventaja de disminuir el pe-rodo de administracin posterior al viaje67.

El proguanil es un medicamento til en la prevencin dela malaria, siempre combinado con otro principio activo: clo-roquina o atovaquona, como se ha sealado previamente.

La quinina, un frmaco clsico, sigue siendo el tratamien-to de eleccin de todas las formas de malaria, por va oral ointravenosa, habitualmente combinada con otras molculas,principalmente tetraciclinas o clindamicina68. Aunque muy efi-caz, los efectos secundarios (v. ms adelante) limitan su em-pleo en circunstancias concretas.

La suramina es un frmaco con una indicacin antipara-sitaria muy concreta, el tratamiento de la fase precoz de la tri-panosomosis africana producida por T. brucei rhodesiense69.

El triclabendazol es, en la actualidad, el frmaco de elec-cin en el tratamiento de la fasciolosis70.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICASDE LOS ANTIPARASITARIOS

Las principales caractersticas farmacocinticas se indicanen la tabla 3. No se han incluido las correspondientes a la fu-magilina (por ausencia de datos) ni a la permetrina (ya que esun frmaco de uso tpico). Debemos destacar que los frma-cos activos frente a protozoos intracelulares (p. ej., Plasmo-dium spp., Trypanosoma spp. o Leishmania spp.) tienen, en ge-neral una vida media larga y un elevado volumen de distri-bucin aparente.

POSOLOGA DE LOS ANTIPARASITARIOS

Las tres vas principales de administracin de antiparasitariosson la oral, la intravenosa y la tpica. En la tabla 4 se indicanlas vas principales de administracin y las precauciones quedeben adoptarse5-8.

EFECTOS SECUNDARIOS/CONTRAINDICACIONES

Aunque los antiparasitarios actan sobre estructuras pa-rasitarias similares a las de las clulas del hospedador, la se-lectividad de su accin se debe a varios mecanismos: a) la di-ferente captacin o secrecin del compuesto entre la cluladel hospedador y el parsito, mecanismo que es especialmentehabitual en los antimalricos (cloroquina, halofantrina, me-floquina, quinina); b) la activacin del profrmaco exclusiva-mente en las clulas parasitarias (p. ej., benznidazol o nifur-timox); c) la presencia de una diana biolgica exclusiva en elparsito (p. ej., suramina); d) las diferencias en las dianas bio-qumica entre el hospedador y en el parsito (p. ej., albenda-zol, dietilcarbamacina, eflornitina, mebendazol, primaquina oproguanil) y e) la variable trascendencia en la diana biolgi-ca entre el parsito y el hospedador (p. ej., arsenicales o an-timoniales).

No obstante, todos los antiparasitarios poseen toxicidad po-tencial. De forma simple podemos clasificarlos en dos grupos:aquellos con escasa toxicidad y los que presentan efectos se-cundarios moderadas o graves.

Antiparasitarios con escasa toxicidad

Se incluyen en este apartado albendazol, atovacuona, iver-mectina, mebendazol, miltefosina, nitazoxanida, permetrina,praziquantel, proguanil y triclabendazol.

En la mayor parte de los casos, de aparecer, los efectos se-cundarios son gastrointestinales (p. ej., nuseas, vmitos, do-lor abdominal, diarrea) y/o alteracin de las pruebas hepti-cas. Estos efectos secundarios son ms frecuentes cuando seemplean a dosis prolongadas y/o perodos prolongados de tiem-po (hecho especialmente evidente en albendazol y praziquantel).Otros efectos secundarios son caractersticos de algunos an-tiparasitarios como la alopecia (albendazol, proguanil), colo-racin amarillenta de la esclertica (nitazoxanida), lceras ora-les (proguanil) o descamacin palmoplantar (proguanil).

Entre las contraindicaciones de estos frmacos se incluyenlas reacciones de hipersensibilidad previas, el embarazo o lalactancia en algunos frmacos y la intolerancia al cido ace-tilsaliclico (en el caso de la nitazoxanida).

Antiparasitarios de toxicidad moderada o alta

Los antimoniales (estibogluconato sdico y antimoniatode meglumina) presentan frecuentes efectos secundarios71-72.Los ms habituales son las nuseas y vmitos as como la ele-vacin de enzimas hepticas y pancreticas, aunque la apa-ricin de pancreatitis o hepatitis es rara. Aparecen artralgiasen la mitad de los pacientes tratados con antimoniales que res-ponden al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos.Los efectos ms graves se ejercen sobre estructuras cardacas,siendo necesaria la monitorizacin electrocardiogrfica semanal.



Son signos de gravedad el alargamiento del intervalo QT co-rregido superior a 500 ms as como la presencia de inversinde ondas T asociados a concavidad del espacio ST.

Los efectos secundarios del benznidazol se clasifican en tresgrupos principales atendiendo a su cronologa32. Los ms pre-coces aparecen en la primera semana y corresponden a alte-raciones digestivas y reacciones de hipersensibilidad (exantema,linfadenopata, artralgias, mialgias, sndrome de StevensJohnson). A partir de la segunda semana pueden aparecer com-plicaciones hematolgicas, principalmente agranulocitosis ytrombopenia. Finalmente, a partir de la cuarta semana de tra-tamiento, el efecto principal es la polineuropata.

La toxicidad de la cloroquina depende principalmente dela dosis administrada y su acumulacin (su eliminacin ter-minal puede durar 1-2 meses)73. En el tratamiento y/o profi-laxis de la malaria, las dosis administradas son bajas por lo quelos efectos secundarios ms importantes son los digestivos(aproximadamente en un 20% de los individuos que recibeneste frmaco) y el prurito en personas de raza negra o tras elempleo de dosis elevadas74. En tratamientos crnicos (empleadosen enfermedades reumticas), la toxicidad de la cloroquina esmayor y afecta a la piel, estructuras oculares, sistema nerviosoy otros rganos. La afectacin cutnea, adems del prurito in-

cluye alteraciones de la pigmentacin (hiper e hipopigmen-tacin)75-76. Las dos principales lesiones oculares son los de-psitos corneales y la retinopata. Es especialmente relevan-te la retinopata que se debe a la acumulacin del frmaco77-78.La manifestacin ms frecuente de toxicidad sobre el siste-ma nervioso central es la aparicin de convulsiones, por lo quesi es posible debe evitarse en personas con antecedentes deepilepsia o uso de medicacin concomitante79. Finalmente, elempleo prolongado de cloroquina, debido a su mecanismo deaccin se ha asociado a un cuadro de lipoidosis similar al dela enfermedad de Fabry80.

La toxicidad de Dietilcarbamacina81 se relaciona de formadirecta con la carga parasitaria (filaremia o microfilaremia) ya la dosis empleada. Se manifiesta habitualmente por fiebre,cefalea, mareos, artralgias, anorexia, nuseas, vmitos, urti-caria, descompensacin del asma en pacientes que lo pade-cen y exacerbacin transitoria de la linfangitis.

Un efecto secundario grave que merece especial atenciny que aparece en pacientes con microfilaremia intensa, es latoxicidad neurolgica, simulando una meningoencefalitis. Elmecanismo de produccin se relaciona con el depsito de lasfilarias moribundas en los capilares cerebrales. Aparece apro-ximadamente en el 1,25% de los pacientes con loaosis trata-



Frmaco Obtencin N. comercial Casa farmacutica Presentaciones Precio ()

1 Albendazol Financiado SS Eskazole Morrith Comprimidos con cubierta Envase de 60pelicular 400 mg (env 60) 89,19

2 Antimoniato Financiado SS Glucantime Sanofi-Aventis Ampollas 1,5 g/5 mL Envase de 10de meglumina (env 10) 4,53

3 Atovacuona/ Financiado SS Malarone Glaxo Smith Kline Comprimidos Envase de 12Proguanil 100/250 mg 44,10

Malarone peditrico Comprimidos 25/62,5 mg Envase de 1214,14

4 Cloroquina Financiado SS Resochin Kern Pharma Comprimidos Envase de 50 150 mg(base) 250 mg sal 6,76

5 Mebendazol Financiado SS Lomper Esteve Suspensin 100 mg/5 mL Frasco 30 mL3,56

Comprimidos 100 mg Envase de 62,86

Mebendan Tedec Meiji Farma Cpsula 100 mg Envase de 82,65

Sufil Elfar-Drag S:A Comprimidos 500 mg Envase de 3017,89

6 Permetrina Financiado SS Permetrina OTC OTC Ibrica Crema 5% Tubo 40 mg 10,8

Sarcop Unipharma Crema 5% Tubo 40 mg11,3

Tabla 5 Antiparasitarios disponibles de forma convencional en Espaa

dos con este frmaco y obliga a la suspensin inmediata deltratamiento pues de no hacerlo la mortalidad es del 50%. Paradisminuir los efectos secundarios se comienza con dosis ba-jas que se incrementan de forma progresiva.

Los efectos secundarios de la eflornitina son frecuentes, aun-que en general revesibles tras suspender el tratamiento82. Enorden descendiente de frecuencia se describen alteraciones di-gestivas como nuseas, vmitos o diarrea (10-40%), citope-nias (25-50%), alopecia (5-10%), convulsiones (7%) e hipoa -cusia (5%).

La administracin oral de fumagilina se ha asociado en al-gunos casos a neutropenia o trombopenia83.

El principal efecto secundario en los pacientes sometidos atramiento con halofantrina es la alteracin del sistema de ex-citoconduccin cardaco, con aparicin de fibrilacin ventricular.Este efecto secundario es especialmente frecuente en presen-cia de alargamiento preexistente del intervalo Q-T, aunque tam-bin puede aparecer en personas sin esta alteracin84.

Las principales complicaciones del melarsoprol son neuro-lgicas y tienen lugar en aproximadamente el 6% de los pa-

cientes que reciben este frmaco. Las tres formas de encefa-lopata por melarsoprol son la aparicin de convulsiones, la de-presin del nivel de conciencia (coma) y las alteraciones psi-cticas. En el grupo de pacientes en los que la toxicidad me-dicamentosa se manifiesta por coma es frecuente la coexis-tencia de fiebre y lesiones cutneas bullosas85.

Los principales efectos secundarios de la mefloquina son detres tipos: psiquitricos, neurolgicos y cardacos86. As, la ad-ministracin en la quimioprofilaxis antipaldica est formal-mente contraindicada en personas con antecedentes psi-quitricos, y de forma prctica en cualquier persona que hayarecibido medicacin ansioltica o antidepresiva. Por otro lado,la mefloquina est contraindicada en personas con historia deepilepsia, ya que su potencial convulsivante es elevado79. Fi-nalmente, la mefloquina tambin prolonga el intervalo QT conel riesgo de induccin de fibrilacin ventricular, por lo que estcontraindicada en pacientes con arritmias.

Aunque escasamente utilizado, el nifurtimox se asocia fre-cuentemente a efectos secundarios inespecficos87. Los ms fre-cuentes son: sntomas constitucionales (anorexia, prdida depeso, irritabilidad, alteraciones del sueo), alteraciones psquicasy manifestaciones digestivas (nuseas o vmitos de forma ms



Frmaco N. comercial Casa farmacutica Presentaciones

1 Benznidazol Rochagan Roche Pharna Comprimidos 100 mg

2 Dietilcarbamacina Notezine Aventis Pharma Comprimidos 100 mg

3 Eflornitina Ornidyl. Aventis Pharma Ampollas de 20 mg/100 mL

4 Estibogluconato sdico Pentostan Wellcome Vial 10 g/100 mL

5 Fumagilina - - -

6 Halofantrina Halfan Glaxo Smith Kline Comprimidos 250 mg

7 Ivermectina Mectizan MSD Cpsulas 6 mg

8 Mefloquina Lariam Hoffman-La Roche Comprimidos 250 mg

9 Melarsoprol Arsobal Rhone Poulenc Ampollas 210 mg/6 mL

10 Miltefosina Impvido Zentaris Cpsulas 50 mg

11 Nifurtimox Lampit Bayer Comprimidos 120 mg

12 Nitazoxanida Alinia Romark Suspensin 100 mg/mL

13 Praziquantel Biltricide Bayer Comprimidos 600 mg

14 Primaquina Primaquine Genrico Comprimidos 13,2 mg (7,5 mg base)

15 Proguanil Paludrine Astra Zeneca Tabletas 100 mg

16 Quinina Quinine Lafran Lafran Comprimidos 500 mg Quinimax Sanofi Synth Ampollas 500 mg/4 mL

17 Suramina Germanin Bayer Ampollas 1 g

18 Triclabendazol Egaten Novartis Comprimidos 250 mg

Tabla 6 Antiparasitarios accesibles a travs de medicacin extranjera

frecuente y diarrea o clicos abdominales de forma menos fre-cuente).

Los dos principales efectos secundarios de la primaquinason la teratogenicidad y la induccin de crisis hemolticas enpersonas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa88.Por ello, es evidente que antes de administrar este frmaco espreciso realizar una prueba de embarazo y una deteccin dela actividad enzimtica mencionada.

La quinina tanto administrada por va oral, como por vaintravenosa da lugar a numerosos efectos secundarios89. En-tre los ms importantes debe destacarse el cinconismo (un sn-drome que incluye nuseas, dolor abdominal, acfenos y vr-tigo), la hipoglucemia debida a la estimulacin de la produc-cin de insulina90, la trombopenia91 y las arritmias tras admi-nistracin intravenosa92, por lo que debe monitorizarse la fre-cuencia y ritmo cardacos en este contexto.

La suramina es un frmaco con mltiples efectos secun-darios, en general reversibles y dosis dependientes: letargia,astenia, anemia, neutropenia, hipocalcemia, hiperglucemia, le-siones cutneas caractersticas y neurotoxicidad93-94.

OTROS ASPECTOS PRCTICOS

La descripcin de las interacciones de los antiparasitariosmencionados en este trabajo escapa a los lmites del mismo.Los lectores pueden obtener informacin detallada en este as-pecto en textos de reconocido prestigio95,96 o mediante in-formacin online97-98.

Aunque muchos antiparasitarios pueden ser obtenidos deforma convencional, al ser comercializados en nuestro pas, unnmero importante de ellos deben obtenerse a travs del Ser-vicio de Medicamentos Extranjeros del Ministerio de Sanidady Consumo. En la tabla 5 se indican los principales frmacoscomercializados en nuestro pas y sus presentaciones habituales.En la tabla 6 se indican los frmacos accesibles como medi-cacin extranjera. Para la obtencin de medicamentos ex-tranjeros se deben rellenar los impresos de solicitud de me-dicamentos extranjeros A2 y A3, adjuntar un pequeo infor-me y una receta mdica, y solicitar la medicacin al Ministe-rio de Sanidad y Consumo a travs de las unidades corres-pondientes de las Consejeras de Sanidad de las CCAA. En ge-neral estas unidades disponen de stocks de algunos de estosfrmacos.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

En los ltimos aos, el aumento de los viajes a pases en vasde desarrollo y la llegada a Espaa de inmigrantes procedentesde regiones menos desarrolladas ha condicionado un aumentoen el nmero de parasitosis. Por ello es preciso un mayor co-nocimiento de los frmacos empleados en su tratamiento, tan-to en lo que respecta a su espectro de accin, las caracters-

ticas farmacocinticas y los efectos secundarios. Un aspectoque debe ser destacado es la dificultad de acceso a la mayo-ra de estos frmacos que deben ser adquiridos a travs de me-dicacin extranjera.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Pilar Aparicio Azcrraga y a Jor-ge Alvar Ezquerra por el impulso inicial en la redaccin de esteartculo. Cristina Carranza Rodrguez es personal contratadode FUNCIS (Fundacin Canaria de Investigacin y Salud).

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