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TUMORI EREDITARI:dalla biologia molecolare
al trattamento
Prof. Antonio AcquavivaDipartimento di Pediatria, Ostetricia e
Medicina della RiproduzioneUniversità di Siena
RETINOBLASTOMA
Retinoblastoma (Rb) Più frequente tumore oculare maligno infantile;
Raramente si sviluppa nell’adulto;
Raro con incidenza di 1 caso/12-20.000 nati vivi/anno;
In Italia circa 60 nuovi casi/anno;
Circa il 60% dei Rb sono sporadici (si manifestano come unilaterali), mentre il restante 40% è costituito da casi familiari/ereditari (quasi sempre bilaterali);
Età media alla diagnosi: 24 mesi per unilaterali 15 mesi per bilaterali
E’ responsabile del 5% di tutti i casi di cecità;
Il RB é oggi curabile e guaribile in circa il 95% dei casi.
CENTRI ESTERI: Losanna,
Parigi, Lione Londra, Essen,
Zurigo,Monaco, Amsterdam
Istituti di Radioterapia,
Anatomia Patologica, Genetica
REGISTRI
TUMORI
SDO
CLIN. PEDIATRICHE U/O CLIN. OCULISTICHE U/O
REGISTRO
ITALIANO
DEL
RETINOBLASTOMA
VENDITORI
DI PROTESI
OCULARI
0
50
100
150
200
250
300
350
400
<1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000 2001-2010
154227
263 320378N
um
ero
di n
uo
ve d
iag
no
si
RIR: DISTRIBUZIONE CASI PER PERIODI 1.1.1942- 31.10.2010
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Unilaterali Bilaterali NN
924
446
25
RIR: DISTRIBUZIONE DEI PZ PER LATERALITA' (10/5/2010)
66%
32%
2%
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Nu
mero
pazie
nti
0-3 anni 3-5 anni > 5 anni
REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA:
distribuzione di 1195 pazienti per fasce d'età.
Unilaterali Bilaterali Totali
0
50
100
150
200
250
300
Nu
me
ro p
azie
nti
0-5
mesi
6-12
mesi
13-18
mesi
19-24
mesi
25-30
mesi
31-36
mesi
37-60
mesi
>60
mesi
REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA:
distribuzione di n. 1195 pazienti per fasce d'età
Unilaterali Bilaterali Totali
0
200
400
600
800
1000
1200
Vivi Deceduti Persi al follow up
1159
193 44
Nu
mero
di casi
RIR: STATO DEI PZ RECLUTATI - 31.10.2010
17%3%
83%
0
50
100
150
200
250
300
350
400
<1970 1971-1980 1981-1990 1991-2000 2001-2010
90
157
217
291
355
54 63 36 20210 7 10 9 8
Anno di diagnosi
RIR: STATO DEI PZ PER ANNO DI DIAGNOSI (10.5.2010)
VIVI DECEDUTI PERSI
SECONDE
NEOPLASIE MALIGNE
NON OCULARI
NEL RETINOBLASTOMA
RIR: Seconde Neoplasie Maligne N. 46 = 3%
SESSO
Maschi 26
Femmine 20
LATERALITA’
Unilaterali 12
Bilaterali 34
FAMILIARITA’
Casi Familiari 18
Casi non Familiari 26
Non Noti 2
CASI GENETICI:
Genetici 38
Non genetici 4
Non noti 4
ISTOTIPISarcoma 19
Osteocondroma 1
Carcinoma seno nasale 1
Neopolasia ORL 1
Tumore cerebrale 2
Melanoma 1
Carcinoma della prostata 2
LANL 3
Carcinoma intestinale 1
Glioma fosse nasali 1
Carcinoma mammario 1
RMS rinofaringe 1
Carcinoma renale 1
Carcinoma di Merkel 1
RMS Maxillo facciale 1
SPM tessuti molli 1
SPM seni etmoidali 1
Seminoma testicolare 1
Glioma fosse nasale 1
Estensione neuroblastoma frontale 1
Adenoma pleomorfo Gh lacrimale 1
RMS alveolare orb-temp 1
MODALITA’ TERAPEUTICHE
Chemioterapia 6
Radioterapia 4
Radioterapia+Chemioterapia 4
Mortality from second tumour among long-term
survivors of retinoblastoma: a retrospective
analysis of the Italian retinoblastoma registry
A Acquaviva, L Ciccolallo, R Rondelli, A Balistreri, R Ancarola, R
Cozza, D Hadjistilianou, S De Francesco, P Toti, G Pastore, R
Haupt, M Carli, N Santoro, A Di Cataldo, A Fiorillo, P Indolfi, P
Nucci, A Sandri, F Porta, AB Porcaro, P Tamaro and G Morgese
Oncogene 25, 5350–5357, 2006
Figure 1 Cumulative mortality (time scale age in years) – all causes, Rb and SMNs.
Analysis of the mortality of the Italian Rb patients
A Acquaviva et al
Figure 2 Cumulative survival (time-scale years since diagnosis) – cases
diagnosed before and after 1985 (follow-up scale truncated at 20 years).
Analysis of the mortality of the Italian Rb patients
A Acquaviva et al
Figure 3 Cumulative mortality (time-scale years since diagnosis) by hereditary
vs sporadic Rbs.
Analysis of the mortality of the Italian Rb patients
A Acquaviva et al
Incidenza cumulativa di SNM
0 10 20 30 40 500.0
0.1
1.0
0.05
0.95
%RIR: Latenza di sviluppo di SNM dalla diagnosi di RB
Anni dalla diagnosi di SNM
La latenza media è 13.3 anni.
Timing: 40 mesi e 48 anni.
Il retinoblastoma (OMIM n.180200) é un modello di
tumore ereditario nell'uomo e ha consentito la
scoperta dei geni oncosoppressori.
La predisposizione è legata ad alleli mutanti ad alta
penetranza (80-90%) mappati su un singolo locus (RB1)
sulla banda q 1.4 del cromosoma 13 (mutazioni
puntiformi, delezioni o traslocazioni).
Attualmente sono state identificate oltre 930 diverse
mutazioni, che possono essere suddivise in 2 tipi:
TIPO 1
Missense, in frame,
splicing e mutazioni del
promotore;
Inattivazione parziale
di RB1;
Interessamento
unilaterale.
TIPO 2
Nonsense, frameshift,
delezioni
Perdita completa della
funzione di RB1
Interessamento bilaterale
UNILATERALE 60% BILATERALE 40%
MUTAZIONI
GERMINALI
15 %
MUTAZIONI
SOMATICHE
85 %
MUTAZIONI
GERMINALI
PREZIGOTICHE
90 %
SPORADICO
85 %
FAMILIARE
15 %
RETINOBLASTOMA
*GENETICO: OGNI RB BILATERALE E OGNI RB UNILATERALE MULTIFOCALE
NON – GENETICO GENETICO*
MUTAZIONI
SOMATICHE
POSTZIGOTICHE
10 %
CONSIGLIO GENETICO
INDISPENSABILE
PER
I LUNGOSOPRAVVIVENTI
IN ETA’ FERTILE
RECLUTATI NEL
REGISTRO ITALIANO DEL RETINOBLASTOMA
RETINOBLASTOMA
SPORADICO(circa 60% dei casi)
EREDITARIO(circa 40% dei casi)
Genitori pz affetto:
R trascurabile
Genitori di Rb
ereditario
“de novo”:
R trascurabile
Pz affetto:R trascurabile
Pz “guarito”:ogni figlio con 50%
di probabilità diricevere
la mutazione *
ANALISI DEL RISCHIO ( R ) DI SVILUPPARE IL RETINOBLASTOMA
* e il 90% di rischio di sviluppare retinoblastoma
Abramson DH, 2003
AIEOP
RB
05
PROTOCOLLO AIEOP RB 05 PER LA DIAGNOSI E LA TERAPIA DEL
RETINOBLASTOMA
PAZIENTE
OCULISTA
NEONATOLOGO
- PEDIATRA DI
FAMIGLIA
PEDIATRA
ONCOLOGO
NEURORADIOLOGO
PATOLOGO
GENETISTA
BIOLOGO
MOLECOLARE
EPIDEMIOLOGO
RADIOTERAPISTA
CLASSISIFICAZIONE DI
REESE-ELLSWORTHGRUPPO I a) Tumore unico di diametro < 4 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro < 4 dp, all’equatore o dietro
GRUPPO IIa) Tumore unico di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietrob) Tumori multipli di diametro tra 4-10 dp, all’equatore o dietro
GRUPPO IIIa) Ogni tumore anteriore all’equatoreb) Tumore unico di diametro > 10 dp, dietro all’equatore
GRUPPO IVa) Tumori multipli, alcuni di diametro >10 dpb) Ogni tumore che si estende anteriormente all’ora serrata
GRUPPO Va) Tumori massivi che coinvolgono più della metà della retinab) disseminazione nel vitreo
1 diametro papillare (dp) = 1,5 mm
Shields CL, Mashayekhi A., Demirci H, Meadows AT, Shields JA :“
The Philadelphia Classification for Retinoblatoma:
Application to Current Therapy”
International Symposium on Retinoblastoma–Paris 2003
TNM CLASSIFICATION FOR RETINOBLASTOMA
( AJCC/UICC TNM, 6th edition January 2003)
PRIMARY TUMOR (pT)
___ pTX: Primary tumor cannot be assessed
___ pT0: No evidence of primary tumor
___ pT1: Tumor confined to the retina, the vitreous, or subretinal space. No optic nerve or choroidal invasion
pT2: Minimal invasion of the optic nerve and/or optic coats
___ pT2a: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa
___ pT2b: Tumor invades choroid focally
___ pT2c: Tumor invades optic nerve up to, but not through, the level of the lamina cribrosa and invades the choroid focally
pT3: Significant invasion of the optic nerve and/or optic coats
___ pT3a: Tumor invades optic nerve through the level of the level cribrosa but not to the line of resection.
___ pT3b: Tumor massively invades the choroid
___ pT3c: Tumor invades the optic nerve through the level of the lamina cribrosa but not to the line of resection and
massively invades the choroid
___ pT4: Extraocular tumor extension that includes any of the following: invasion of optic nerve to the line of resection;
invasion of orbit through the sclera; extension both anteriorly or posteriorly into the orbit; extension into the brain; extension to,
but not through, the chiasm; extension into the brain beyond the chiasm
REGIONAL LYMPH NODES (pN)
___ pNX: Regional lymph nodes cannot be assessed
___ pN0: No regional lymph node metastasis
___ pN1: Regional lymph node metastasis
DISTANT METASTASIS (pM)
___ pMX: Cannot be assessed
pM1: Distant metastasis
___ pM1a: Bone marrow
___ pM1b: Other sites
*Specify, if known: _______________________
MARGINS
___ Cannot be assessed
___ No tumor at margins
___ Tumor present at surgical margin of optic nerve
IRSS Classification of Retinoblastoma (2006)
Stage 0. Patients treated conservatively
Stage I. Eye enucleated, completely resected histologically
Stage II. Eye enucleated, microscopic residual tumour
Stage III. Regional extension
a. Overt orbital disease
b. Preauricular or cervical lymph node extension
Stage IV Metastatic disease
a. Hematogenous metastases (without CNS involvement)
1. Single lesion
2. Multiple lesions
b. CNS extension (with or without any other site of regional
or
metastatic disease)
1. Prechiasmatic lesion
2. CNS mass
3. Leptomeningeal and CSF disease
GRUPPO I - TUMORI PICCOLI ( a 3 mm)
a) tumori piccoli ( a 3 mm) dell’estrema e media periferia
b) tumori piccoli ( a 3 mm) del polo posteriore
GRUPPO II - TUMORI MEDIO-PICCOLI (> 3 < 6 mm)
a) senza seeding vitreale
b) con seeding vitreale focale
GRUPPO III - TUMORI MEDIO-GRANDI ( 6 10 mm)
a) senza seeding vitreale
b) con seeding vitreale focale
GRUPPO IV - TUMORI GRANDI ( > 10 mm)
senza seeding vitreale e/ o sottoretinico
con seeding vitreale focale e/ o sottoretinico focale
con seeding vitreale massivo e/ o sottoretinico
con distacco retinico satellite
CLASSIFICAZIONE OFTALMOSCOPICA AIEOP RB 05
STADIO I AC0 = non invasione coroidea
C1 = infiltrazione superficiale focale o diffusa di coroide
CC0 = non infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ iride
CA0 = non interessamento della camera anteriore
ON0 = non invasione del nervo ottico
ON1 = invasione del n. ottico - lamina cribrosa esclusa
V0 = non seeding vitreale
STADIO I BC2 = infiltrazione a tutto spessore della coroide S1 = infiltrazione della metà interna della sclera S2 = infiltrazione a tutto spessore della sclera
CC1 = infiltrazione del corpo ciliare e/o dell’ iride
CA1 = cellule libere in camera anteriore (pseudoipopion)
CA2 = infiltrazione del trabecolato
ON2 = invasione n. ottico – lamina cribrosa compresa (linea di resezione libera)
ON3 = invasione n. ottico oltre la lamina cribrosa (linea di resezione libera)
V1 = seeding vitreale focale
V2 = seeding vitreale massivo
STADIO IION4: invasione del n. ottico fino alla trancia di sezione.
ON5: invasione delle guaine del nervo ottico. LCR indenne.
P1 : invasione dei vasi penetranti
STADIO IIIO1: diffusione ai tessuti orbitari
N1: diffusione ai linfonodi loco-regionali
STADIO IVON6 : pleiocitosi neoplastica liquorale
ON7 : localizzazione al chiasma ottico
ON8 : metastasi encefalica
M1 : metastasi linfoematogene
PROTOCOLLO AIEOP RB 05: CLASSIFICAZIONE ISTOPATOLOGICA
• Rischio Nullo
• Rischio standard
• Rischio medio
• Rischio alto
Retinoblastoma:
finalità del trattamento
1) Salvare la vita;
2) Conservare l'occhio;
3) Mantenere la funzione visiva, anche se minima;
4) Conseguire di una buon effetto cosmetico.
INDICAZIONI ALL’ENUCLEAZIONE ?
SI NO
ESAME ISTOLOGICO
CLASSIFICAZIONE
PATOLOGICA
FASCE DI RISCHIONULL
STANDARDMEDIOALTO
CLASSIFICAZIONE. OFTALMOSCOPICA
GRUPPIIIIIIIIV
TERAPIAFOCALE
TERAPIA FOCALE+ CHT+/- RT
NO TERAPIA CHT +/- RT
CHT * TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI
EMOPOIETICHE
RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA
PROTOCOLLO AIEOP RB 05
ITER DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO
GROSSO
FOCOLAIO
PARAMACULARE
PRIMA E DOPO
IL 1° CICLO DI
CT
CARBOPLATINO+ ETOPOSIDE
1) Identificazione di marcatori di suscettibilità e/o predittivi di
risposta alle terapie citostatiche: alterazioni nell’espressione
di geni codificanti proteine regolatorie del ciclo cellulare
nella “retinoblastoma genes family”. L’identificazione di tali
proteine consentirà lo sviluppo e l’impiego di farmaci
demetilanti a scopo preventivo o terapeutico;
2) Ricerca di correlazione genotipo-fenotipo e fattori
prognostici, per modulare la terapia antiproliferativa.
PRINCIPALI STUDI BIOLOGICI IN CORSO
Il tuo pediatra ha fatto la
ricerca per il
RETINOBLASTOMA?
Quello di Joey non l’ha fatto!
Nato 5/7/199-Deceduto 22/12/2000
Se tu vedi una macchia biancastra
quando dovresti vedere il fondo
rosso dell’occhio va
immediatamente da un oculista!
Potresti salvare la vita di tuo figlio!
COMMENTI E CONCLUSIONI
Grazie per l’attenzione !
“ IL MEGLIO FINISCE SEMPRE PER ACCADERE E
IL FUTURO E’ MIGLIORE DI QUALUNQUE PASSATO ”Teilhard de Chardin