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RETINAL-CHOROIDAL CHANGES AFTER A LOADING PHASE OF RANIBIZUMAB IN DIABETIC MACULAR EDEMA

Modificazioni retino-coroideali dopo loading phase di ranibizumab nell’edema maculare diabetico

Mariacristina Parravano, Andrea Cacciamani, Paola Giorno, Francesco Oddone, Fabio Scarinci, Antonluca Boninfante, Monica VaranoFondazione G.B. Bietti-IRCCS, Rome, Italy

RIASSUNTOProcedure di base: misurazione

dell’acuità visiva corretta (BCVA),

biomicroscopia, misurazione

della pressione intraoculare (IOP),

oftalmoscopia, misurazione dello spessore

retinico centrale (RT) e coroideale (CT) e

misurazioni della sensibilità retinica con

microperimetria sono state effettuate al

basale e dopo LP di ranibizumab.

Risultati: sono stati reclutati 23 occhi con

DME di 23 pazienti diabetici. Dopo la LP la

BCVA media è risultata significativamente

migliorata e lo spessore centrale retinico

significativamente ridotto (p<0,0001).

Nessun cambiamento significativo è

stato evidenziato nella sensibilità retinica

media durante il follow-up. Al basale i

valori degli spessori coroideali erano di

185.4±49.9 e 210.04±41.03 per gli occhi

trattati ed i controlaterali, rispettivamente.

Lo spessore coroideale medio è

aumentato in modo non significativo

dopo la LP di 21,2 ±56 micron (11,4%,

da 185,4±49,9 a 206,6±60,6 micron)

nell'occhio trattato mentre non è stato

riscontrato nessun cambiamento nel

controlaterale. Le modificazioni della

BCVA non sono risultate essere correlate

alle modifiche dello spessore retinico o di

quello coroideale. Non è stata riscontrata

alcuna correlazione significativa tra

cambiamenti di RT e CT dopo la LP con la

refrazione, la IOP, la pressione sistemica e i

cambiamenti dello spessore coroideale.

ABSTRACTMethods: Best-corrected visual

acuity (BCVA), biomicroscopy,

intraocular pressure (IOP),

ophthalmoscopy, retinal (RT) and

choroidal (CT) thickness, and retinal

sensitivity measurements were

performed at baseline and after

loading phase (LP) of ranibizumab.

Results: 23 DME eyes of 23 diabetic

patients were included. After the LP

mean BCVA improved and central

RT decreased (both P<0.0001).

No significant changes were found

in mean retinal sensitivity during

follow-up. At baseline CT values

were 185.4±49.9 vs 210.04±41.03 for

treated and fellow eyes, respectively.

Mean CT values increased non-

significantly by 21.2±56 μm (11.4%,

from 185.4±49.9 to 206.6±60.6 μm)

in the treated eye, without change in

the fellow eye. BCVA changes were

not related to either central RT or CT

changes. There was no significant

relationship between RT and CT

changes after the LP and between

refraction, IOP, systemic pressure

and CT changes.

Conclusions: A loading phase of

ranibizumab in DME eyes causes

slight, non-significant changes of CT

associated with an improvement of

visual acuity and a reduction of RT, in

comparison with the fellow eye.

The authors declare that

there is no conflict of

interests regarding the

publication of this paper.

Gli autori dichiarano che

non vi è alcun conflitto

di interessi per quanto

riguarda la pubblicazione di

questo documento.

CORRESPONDING AUTHORMariacristina Parravano

Fondazione G.B.

Bietti-IRCCS

Via Livenza 3,

00198 Rome, Italy

[email protected]

Ph +39 0685356727

fax +39 0684242333

KEY WORDSchoroidal thickness,

diabetes, macular edema,

ranibizumab

PAROLE CHIAVEspessore coroideale,

diabete, edema maculare,

ranibizumab

38 Retinal-choroidal changes after a loading phase of ranibizumab in diabetic macular edema

Conclusioni: la loading phase di

ranibizumab in occhi affetti da DME

ha determinato lievi e non significative

variazioni dello spessore coroideale. Si è

osservato un miglioramento dell'acuità

visiva ed una riduzione dello spessore

retinico dopo il trattamento.

INTRODUZIONELa Retinopatia diabetica (DR) è una delle

principali cause di cecità nella popolazione

in età lavorativa e la complicanza più

comune del diabete1. La perdita della

vista si verifica quando la condizione

progredisce in edema maculare diabetico

(DME) o nella forma proliferativa (PDR)2,3.

La fisiopatologia della DR rimane poco

chiara. L’ alterazione della barriera emato-

retinica interna è un evento chiave4.

Si è supposto che il diabete possa essere

associato ad anomalie morfologiche

coroideali sostenendo l'ipotesi che

l’angiopatia coroideale può coesistere

ad un danno vascolare retinico. In realtà,

le anomalie della coroide, come ad

esempio l'obliterazione morfologica delle

coriocapillare, la degenerazione vascolare,

aneurismi coroideali, sono stati riportati

in studi istopatologici di occhi diabetici5,6.

La vascolarizzazione coroideale fornisce

ossigeno e sostanze nutritive per la retina

esterna ed è responsabile dell’efficienza

dell’alta attività del metabolismo

fotorecettoriale7. Pertanto, l’alterazione

strutturale della coriocapillare e della

coroide può causare gravi danni funzionali

al tessuto retinico e alla fovea, ed essere

coinvolta nella progressione delle

alterazioni maculari negli occhi diabetici.

Recentemente, risultati contrastanti sono

stati riportati dallo spessore della coroide

(CT), misurato mediante tomografia

a coerenza ottica (OCT) nei pazienti

diabetici e in diverse fasi della retinopatia

diabetica8,9,10,11,12,13,14. La tecnica enhanced

depth imaging spectral-domain (EDI)

all’OCT permette di acquisire scansioni in

INTRODUCTION Diabetic retinopathy (DR) is a leading

cause of blindness in working-age

populations and the most common

complication of diabetes1. Visual loss

occurs when the condition progresses

into diabetic macular edema (DME) or

into proliferative DR (PDR)2,3.

The pathophysiology of DR remains

unclear. The break-down of the inner

blood-retinal barrier is a core event4.

It has been suggested that diabetes

may be associated with abnormalities

in choroidal morphology supporting

the hypothesis that choroidal

angiopathy may coexist with retinal

vascular damage. In fact, choroidal

abnormalities, such as obstruction

morphology of the choriocapillaris,

vascular degeneration, choroidal

aneurysms, have been reported in

histopathologic studies of diabetic

eyes5,6. The choroidal vasculature

provides oxygen and nutrients to the

outer retina and is responsible for

maintaining the highly metabolically

active photoreceptor cells7. Therefore,

impairment of the choriocapillaris and

structural alterations in the choroid

may cause severe functional damage

to the retinal tissue in the fovea, and

be involved in the progression of the

macular changes in diabetic eyes.

Recently, contrasting results have

been reported on choroidal thickness

(CT) as measured by means of optical

coherence tomography (OCT) in

diabetic patients and in different stage

of diabetic retinopathy8,9,10,11,12,13,14.

The enhanced depth imaging

spectral-domain OCT (EDI OCT)

technique allows in vivo cross-

sectional imaging of the choroid and

the examination and measurement

of CT15. As demonstrated from

several randomized clinical trials and

confirmed by a Cochrane systematic

Year 2 ı Number 1 ı 2016 39Modificazioni retino-coroideali dopo loading phase di ranibizumab nell’edema maculare diabetico

vivo della coroide e di misurare lo spessore

coroideale15. Come dimostrato da diversi

studi clinici randomizzati e confermato

da una revisione sistematica Cochrane, i

farmaci anti VEGF rappresentano il gold

standard per il trattamento del DME16.

È stato ipotizzato che l'anti-VEGF può

anche influenzare la vascolarizzazione della

coroide e di conseguenza il suo spessore.

I dati relativi all'effetto dei farmaci anti-

VEGF sullo spessore coroideale sono stati

forniti da studi effettuati in pazienti con

neovascolarizzazione coroidale17,18,19.

Ranibizumab (Lucentis, Novartis, Inc) è

un frammento di anticorpo monoclonale

ricombinante umanizzato che inibisce tutte

le isoforme del VEGF-A biologicamente

attive. Lo scopo di questo lavoro è quello

di valutare i cambiamenti dello spessore

coroideale e le loro relazioni con le

modificazioni funzionali in occhi affetti da

edema maculare diabetico trattati con tre

iniezioni intravitreali di ranibizumab 0,5

mg rispetto agli occhi controlaterali non

trattati.

MATERIALI E METODIIn questo studio clinico osservazionale, i

pazienti con DME sottoposti a trattamento

mensile con ranibizumab per tre mesi

consecutivi (loading phase, LP) sono stati

inclusi nell'analisi. Il protocollo dello studio

ha aderito ai principi della Dichiarazione

di Helsinki ed è stato approvato dal

comitato etico locale. Ogni paziente ha

firmato un consenso informato prima

dell'arruolamento.

I nostri criteri di inclusione prevedevano

l’arruolamento dei pazienti con diabete di

tipo 1 o di tipo 2 (secondo le linee guida

dell'OMS) con diminuzione dell'acuità

visiva causata da edema maculare focale e

diffuso in almeno un occhio per i quali non

esistevano alternative terapeutiche idonee

(ad esempio, fotocoagulazione laser

non risolutiva o non indicata). Quando

review, anti-vascular endothelial

growth factor (anti-VEGF) agents

represent the gold standard for the

treatment of DME16. It has been

hypothesized that anti-VEGF may

also affect choroidal vasculature and

accordingly CT. Data regarding the

effect of anti-VEGF drugs on CT have

been provided from studies in patients

with choroidal neovascularization17,18,19.

Ranibizumab (Lucentis, Novartis, Inc)

is an antigen-binding fragment derived

from a humanized anti-VEGF antibody

that inhibits all forms of biologically

active VEGF-A.

The purpose of this study was to

evaluate CT changes and their

relationship with functional outcomes

in eyes with DME following three

intravitreal injections of ranibizumab

0.5 mg, and to compare these

changes with the fellow eye.

MATERIAL AND METHODSIn this observational clinical study,

patients with DME undergoing to

ranibizumab treatment 3 monthly

loading doses (loading phase) were

included in the analysis. The study

protocol adhered to the tenets of

the Declaration of Helsinki and was

approved by the local Institutional

Review Board. Each patient signed an

informed consent before enrollment.

Our inclusion criteria included

patients with type 1 or type 2 diabetes

(according to WHO guidelines)

diagnosed with visual impairment

due to focal or diffuse DME in at

least one eye for whom no suitable

therapeutic alternatives existed (e.g.

laser photocoagulation having failed

or was not indicated). When both eyes

were eligible, the one with the worst

visual acuity (VA) was assessed at

the baseline visit and selected for the

treatment. Based on medical judgment

40

the investigator could decide to deem

the other eye as more appropriate for

the treatment.

The exclusion criteria were the

presence of any systemic or ocular

concomitant conditions, or previous

ocular treatment which could

influence the improvement of VA after

treatment, such as active intraocular

inflammation/infection in either eye;

any ocular disorders in the study eye,

that may confound the analyses of

the results, compromise VA or require

medical or surgical intervention

during the study, such as cataract,

retinal vascular occlusion, retinal

detachment, macular hole or choroidal

neovascularization of any cause,

uncontrolled glaucoma in either eye,

active proliferative DR in the study eye

or an uncontrolled systemic condition.

Previous ocular treatments were

permitted if performed as follows:

panretinal laser photocoagulation

in the study eye within 6 months

before the enrollment, focal/grid laser

photocoagulation in the study eye

within 3 months before the enrollment,

treatment with anti-VEGF drugs within

1 month before the enrollment, any

intraocular surgery in the study eye

within 3 months prior to enrollment or

history of vitrectomy in the study eye.

A complete ophthalmological

examination was performed on

included patients at baseline and

at each follow-up visit (monthly),

including the best-corrected visual

acuity (BCVA) measurement with

Early Treatment Diabetic Retinopathy

Study (ETDRS) charts and intraocular

pressure (IOP) by means of Goldman

applanation tonometry. Spectral-

domain OCT Spectralis (version

1.5.12.0; Heidelberg Engineering,

Heidelberg, Germany) was used

for the scan acquisition and MP1

entrambi gli occhi erano arruolabili, quello

con la peggiore acuità visiva (VA) alla

visita basale è stato selezionato per il

trattamento.

I criteri di esclusione erano la presenza

di eventuali patologie concomitanti

sistemiche o oculari, o precedente

trattamento oculare che avrebbe potuto

influenzare il miglioramento della VA, come

ad esempio infiammazione intraoculare

attiva/infezione in entrambi gli occhi;

eventuali disturbi oculari nell'occhio in

studio, che avrebbero potuto confondere

le analisi dei risultati, compromesso

l’acuità visiva o richiedere un intervento

medico o chirurgico durante lo studio,

come la presenza di cataratta, occlusione

vascolare retinica, distacco di retina,

foro maculare o neovascolarizzazione

coroidale di qualsiasi natura, glaucoma

non controllato in entrambi gli occhi,

retinopatia diabetica proliferante

nell'occhio in studio o la presenza di una

condizione sistemica non controllata.

Trattamenti oculari precedenti erano

permessi se eseguiti nel modo seguente:

fotocoagulazione laser panretinica

nell'occhio in studio entro 6 mesi prima

dell’arruolamento, fotocoagulazione

focale/griglia laser nell'occhio in studio

entro 3 mesi prima dell’arruolamento,

il trattamento con farmaci anti-VEGF

entro 1 mese prima dell’arruolamento,

qualsiasi intervento chirurgico intraoculare

nell'occhio in studio entro 3 mesi

dall’arruolamento o la storia di vitrectomia

nell'occhio in studio.

Un esame oftalmologico completo è stato

eseguito su tutti i pazienti inclusi sia alla

visita basale che ad ogni visita di follow-up

(mensile), fra cui la misurazione delle acuità

visiva corretta (BCVA) mediante l’utilizzo di

tavole ETDRS, misurazione della pressione

intraoculare (IOP) con tonometro ad

applanazione Goldmann. L’OCT Spectral

Domain Spectralis (versione 1.5.12.0,

Heidelberg Engineering, Heidelberg,

Retinal-choroidal changes after a loading phase of ranibizumab in diabetic macular edema


microperimetry (Nidek Technologies,

Padova, Italy) for testing the retinal

sensitivity at baseline and 1 month

after the ranibizumab loading phase.

Mean retinal sensitivity (MRS) was

tested using a customize radial grid

of 36 stimuli covering the central

10° (centered on the fovea); the

time between stimuli was equal to

1 second with stimulus size equivalent

to Goldmann III, white background

set at 4 asb and a bright red cross of

2° as the fixation target. A 4-2 double

staircase strategy was carried out

and the first stimulus was presented

at the level of 10 dB. The mean retinal

sensitivity was calculated in the whole

10° and in the 2° central area. The

stability of fixation was graded on the

basis of the preferred retinal locus

and reported as stable, relatively

unstable and unstable. In each patient,

microperimetry was performed twice

within 1 week to rule-out potential

learning effects, and the second test

was used for the analysis. Moreover,

patients underwent a brief training

session at the beginning of each test.

Tropicamide 1% was used to dilate

the pupil in the selected eye20,21,22.

Enhanced depth imaging OCT

images were obtained by Heidelberg

Spectralis and retinal thickness (RT)

and CT were measured with the EDI

system. The scanning protocol used

was the Volume Fast program. Retinal

thickness (RT) measurements of each

of the nine subfields corresponding

to the ETDRS areas were considered

for the analysis. ETDRS areas were

defined by 3 concentric rings centered

into the fovea with diameters of

1, 3 and 6 mm respectively and the

2 outer rings divided into quadrants

by 2 intersecting orthogonal lines.

Measurement of Central Retinal

Thickness (CRT), as the mean

Germania) e microperimetria con MP1

(Nidek Technologies, Padova, Italia) per

testare la sensibilità retinica sono state

effettuate al basale e un mese dopo la

loading phase di ranibizumab. La media

della sensibilità retinica (MRS) è stata

testata utilizzando una griglia radiale

standardizzata di 36 stimoli nei 10° centrali

retinici (centrata sulla fovea); il tempo

che intercorre tra gli stimoli è stato pari

a 1 secondo con stimoli di dimensioni

Goldmann III, lo sfondo bianco impostato

a 4 ASB e una croce rossa di 2° come

mira di fissazione. È stata effettuata una

strategia 4-2 con uno stimolo di partenza

pari a 10 dB. La sensibilità retinica media

è stata calcolata in tutti i 10° testati e

nei 2° centrali. La stabilità di fissazione

è stata classificata sulla base del locus

retinico preferito e valutata come stabile,

relativamente instabile e instabile. In ogni

paziente, la microperimetria è stata

effettuata due volte entro 1 settimana

per escludere potenziali effetti di

apprendimento, e il secondo test è stato

utilizzato per l'analisi. Inoltre, i pazienti

sono stati sottoposti a una breve sessione

di training all'inizio di ogni prova. L’occhio

in studio è stato dilatato con Tropicamide

1% collirio20,21,22.

Scansioni OCT EDI sono state ottenute

con l’Heidelberg Spectralis e lo spessore

della retina (RT) e della coroide (CT) è stato

misurato con il sistema EDI. Il protocollo di

scansione utilizzato è stato il programma

Volume Fast.

Le misurazioni dello spessore retinico

(RT) di ciascuno dei nove sottocampi

corrispondenti alle aree ETDRS sono

stati considerati per l'analisi. Le aree

ETDRS sono state definite da 3 anelli

concentrici centrati rispettivamente

nella fovea con diametri di 1, 3 e 6 mm

e i due anelli esterni divisi in quadranti

da 2 linee ortogonali intersecanti. Sono

state ottenute misurazioni dello spessore

retinico centrale (CRT) che si riferisce allo


42

retinal thickness in the central 1 mm

diameter area, was obtained. The

EDI-OCT technique used to obtain

CT has been described elsewhere15.

Seven horizontal sections were

obtained within a 5 x 30° area

centered at the fovea, with 100

averaged scans for each section

using the automatic averaging and eye

tracking features to reduce the noise

and to improve the image quality.

CT was defined as the distance from the

retinal pigment epithelium (RPE) line to

the hyperreflective line behind the large

vessel layers of the choroid, deemed

to be the choroid–sclera interface. If

the choroid was tilted, the distance

was measured right to this RPE line.

CT was manually measured behind

the fovea (subfoveal CT) and at 500

μm from the fovea on the horizontal

and vertical axis. The average CT

was then calculated as the mean of

the subfoveal CT measurement and

four CT measurements obtained

at 500 μm from the fovea. The

OCT measurements were done

by two examiners independently.

If the difference of their thickness

measurements was greater than

15% of the mean of the two values, a

senior author was asked to evaluate

the images as well. Intravitreal

injections of ranibizumab were

administered following the instillation

of topical anesthetic drops under

sterile conditions and followed the

national and international guidelines

for intravitreal injections23. Data

were expressed as mean ±SD for

continuous variables, and frequencies

for categorical variables. A comparison

between the two groups (eyes) was

made. Within group comparisons

were performed by paired test or

Wilcoxon sign rank test as appropriate.

Relationships between choroidal and

spessore retinico medio nell’area centrale

di 1 mm. La tecnica EDI OCT utilizzato

per ottenere lo spessore coroideale è già

stata descritta in altri studi15. Sette sezioni

orizzontali sono stati ottenute all'interno di

un'area di 5x30° centrate sulla fovea, con

in media 100 scansioni per ogni sezione

utilizzando le funzioni automatiche della

compensazione e l’eye tracking per ridurre

il rumore del segnale e migliorare la qualità

dell'immagine.

Lo spessore coroideale (CT) è stato

definito come la distanza tra la linea

dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e

la linea iperreflettente dietro i grandi strati

dei vasi della coroide che è stata ritenuta

essere il confine fra coroide e sclera.

Nel caso in cui la coroide fosse stata

inclinata, la distanza sarebbe stata

misurata a destra della linea dell’EPR. Il CT

è stato misurato manualmente dietro la

fovea ed a 500 micron dalla fovea sull'asse

orizzontale e verticale. La media del CT

è stata, quindi, calcolata come la media

delle misurazioni subfoveali e le quattro

misurazioni ottenute a 500 micron dalla

fovea. Le misurazioni all’OCT sono state

effettuate da due esaminatori indipendenti.

Se la differenza tra le loro misurazioni fosse

stata superiore al 15% della media dei

due valori, sarebbe stato chiesto ad un

esaminatore senior di valutare le immagini.

Le iniezioni intravitreali di ranibizumab sono

state somministrate dopo l'instillazione di

gocce di anestetico locale in condizioni

sterili e hanno seguito le linee guida

nazionali e internazionali per iniezioni

intravitreali23.

I dati sono stati espressi come media ±DS

per le variabili continue, e come frequenze

per le variabili categoriche.

I due gruppi (occhi) sono stati confrontati

statisticamente. Sono state eseguite

inoltre analisi di confronto all’interno

dello stesso gruppo con paired t test o

Wilcoxon sign rank test. I rapporti tra lo

spessore della coroide e della retina e la



retinal thickness and visual function

were explored by regression analysis.

The analysis was performed with

SPSS (version 13.0; SPSS Science

Inc., Chicago, IL, USA).

RESULTSIn this case series 46 eyes of 23

patients with diabetes (14 males, 9

females, mean age 66.2±8.3 years,

4 type 1 and 19 type 2 diabetes) were

included. Mean diabetes and macular

edema duration was 16.13±8.5

and 3±1.7 years, respectively.

At baseline 5 eyes were phakic and

18 pseudophakic. Mean refractive

error was -0.48±2.6 diopters. At

baseline among the study eyes 20/23

eyes were classified as having diffuse

macular edema, 23/23 presented a

cystic macular edema, and 9/23 had a

subfoveal neurosensory detachment.

At baseline among fellow eyes 11/23

(47.8%) were classified as having

diffuse macular edema, and 4/23 had

a subfoveal neurosensory detachment.

Mean intraocular pressure (IOP) at

baseline was 15.3±2.7 and 16.4±2.3

mmHg in treated and fellow eyes

respectively, mean systolic pressure

was 138.3±14.97 mmHg, diastolic

pressure was 77.17±5.60 mmHg and

heart rate was 70.95±6.10 bpm.

Among study eyes eight patients out

of 23 (34.8%) were naïve, 3/23 (13.0%)

had been previously treated with grid

laser, 12/23 (52.2%) with anti-VEGF

agents, 4/23 (17.4%) anti-VEGF agents

plus grid laser. Among the fellow eyes

11/23 (47.8%) were naïve, 6/23 (26.1%)

had been previously treated with grid

laser, 6/23 (26.1%) with anti-VEGF

agents, and 5/23 (21.7%) anti-VEGF

agents plus grid laser.

One month after the loading phase

with ranibizumab 0.5 mg, mean BCVA

significantly improved from 60.6±12.3

funzione visiva sono stati esplorati con

analisi di regressione. L'analisi statistica è

stata effettuata con SPSS (versione 13.0;

SPSS Science Inc., Chicago, IL, USA) .

RISULTATISono stati valutati 46 occhi di 23 pazienti

affetti da diabete (14 maschi, 9 femmine,

età media 66,2±8,3 anni, 4 con diabete

di tipo 1 e 19 con diabete di tipo 2).

La durata media di diagnosi di diabete e di

edema maculare era 16,13±8,5 e 3±1,7

anni, rispettivamente. Alla visita basale 5

occhi erano fachici e 18 pseudofachici.

La media di errore di refrazione era

-0.48±2,6 diottrie. Al basale, tra gli occhi

in studio, 20/23 erano classificati come

aventi edema maculare diffuso, 23/23

presentavano un edema maculare di

tipo cistico e 9/23 avevano un distacco

del neuroepitelio subfoveale. Al basale,

tra gli occhi controlaterali, 11/23

(47,8%) sono stati classificati come

aventi edema maculare di tipo diffuso,

e 4/23 presentavano un distacco del

neuroepitelio.

La pressione intraoculare media (IOP) alla

visita di base era 15,3±2,7 e 16,4±2,3

mmHg negli occhi trattati e negli occhi

controlaterali, rispettivamente.

La media della pressione sistolica era

138,3±14,97 mmHg mentre quella diastolica

era 77,17±5,60 mmHg con una frequenza

cardiaca media di 70,95±6,10 bpm.

Tra gli occhi in studio 8/23 (34,8%) non

erano mai stati trattati, 3/23 (13,0%)

erano stati precedentemente trattati con

il laser a griglia, 12/23 (52,2%), erano stati

sottoposti ad iniezioni intravitreali con

farmaci anti-VEGF, 4/23 (17,4%) erano

stati trattati con anti-VEGF più griglia laser.

Tra gli occhi controlaterali 11/23 (47,8%)

non erano mai stati trattati, 6/23 (26,1%)

erano stati precedentemente trattati con

il laser a griglia, 6/23 (26,1%), erano stati

trattati con farmaci anti-VEGF, e 5/23

(21.7%) con anti-VEGF più griglia laser.


44

Un mese dopo la LP con ranibizumab

0,5 mg la BCVA era significativamente

migliorata da 60,6±12,3 a 66,4±12,4

lettere (P <0,0001) e lo spessore retinico

centrale significativamente ridotto da

583,4±141,5 a 434,4±136,3 micron

(P <0,0001). Nessun cambiamento

significativo era stato riscontrato

riguardo la sensibilità retinica media

misurata all’MP1 durante tutto il follow-

up (10.9±5.3 vs 11±5,03 dB, P=0,83).

La BCVA, gli spessori retinici centrali

al basale e al termine del follow-up

degli occhi controlaterali sono riportati

nella tabella 1. Al baseline, il CT era più

sottile negli occhi trattati rispetto agli

occhi controlaterali (185.4± 49.9 vs

210.04±41.03 μm, rispettivamente) e

mentre dopo la LP è stato riscontrato un

aumento dello spessore di 21.2±56 μm

(11.4%, da 185.4±49.9 a 206.6±60.6

μm, P >0.5) negli occhi trattati, non è

stato riscontrato alcun cambiamento negli

occhi controlaterali (da 210.04±41.03 a

204.96±38.28 μm, P >0.5) (Fig. 1). Non

è stata evidenziata alcuna correlazione

tra i cambiamenti della BCVA rispetto alla

baseline ed I cambiamenti dello spessore

to 66.4±12.4 letters (P < 0.0001)

and central RT significantly reduced

from 583.4±141.5 to 434.4±136.3 μm

(P <0.0001). No significant changes

were found in mean retinal sensitivity

as measured by MP1 throughout

the follow-up (10.9±5.3 vs 11±5.03

dB, P =0.83). Fellow eyes BCVA and

central RT data at baseline and at the

end of follow-up are shown in Table 1.

At baseline, CT was found to be

lower in treated eyes in comparison

with fellow eyes (185.4± 49.9 vs

210.04±41.03 μm, respectively) and

while after the loading phase an

increase of 21.2±56 μm (11.4%, from

185.4±49.9 to 206.6±60.6 μm, P > 0.5)

was found in the treated eye, no

changes were found in the fellow eye

(from 210.04±41.03 to 204.96±38.28

μm, P > 0.5) (Fig. 1). BCVA changes

from baseline were found not to be

related to either central RT (R2 0.11,

P = 0.1) or CT changes (R2 0.05,

P = 0.28) (Tab.1).

No significant relationship was

found between central RT and CT

changes from baseline at any visit.

Fig. 1Central retinal thickness

and subfoveal choroidal

thickness obtained by

means of spectral-domain

OCT (SD-OCT) (Spectralis)

in one patient with diabetic

macular edema (DME)

before (a) and after (b)

ranibizumab loading phase.

Spessore centrale retinico

e spessore subfoveale

coroideale ottenuto

mediante SD-OCT in

un paziente con edema

maculare diabetico prima (a)

e dopo (b) loading phase di

ranibizumab.

1Fig.



retinico centrale (R2 0.11, P = 0.1) e

coroideale (R2 0.05, P = 0.28) (tab. 1).

Nessuna correlazione è stata riscontrata

tra i cambiamenti dello spessore retinico

e coroideale ad ogni visita di follow-up.

Nessuna correlazione è stata riscontrata

tra refrazione (R2 0.06, P > 0.5), IOP

(R2 0.002, P > 0.5) e pressione arteriosa

(R2 0.013, P > 0.5).

DISCUSSIONEIn questo studio abbiamo valutato i

cambiamenti nello spessore coroideale in

pazienti con edema maculare diabetico

trattati con un ciclo di tre iniezioni di

ranibizumab, e il suo rapporto con i risultati

funzionali. I nostri dati hanno mostrato

che prima del trattamento al basale lo

spessore coroideale subfoveale negli

occhi con DME era ridotto rispetto agli

occhi controlaterali (controlli) e non è

aumentato in modo significativo dopo

tre iniezioni intravitreali consecutive di

ranibizumab. Allo stesso tempo non si è

osservata alcuna variazione nello spessore

coroideale subfoveale negli occhi

controlaterali.

Nei nostri pazienti, un mese dopo la

loading phase con ranibizumab 0,5 mg

la BCVA risultava significativamente

migliorata (circa una linea) e anche lo

spessore retinico si era notevolmente

ridotto. Tuttavia nessun cambiamento

significativo è stato rilevato nella sensibilità

No relationship was found between

refraction (R2 0.06, P > 0.5), IOP

(R2 0.002, P > 0.5), systemic pressure

(R2 0.013, P > 0.5) and CT changes.

DISCUSSIONIn this study we explored changes in

CT in patients with diabetic macular

edema treated with a loading phase of

ranibizumab, and its relationship with

functional outcomes.

Our data showed that before treatment

at baseline subfoveal CT in DME

eyes was reduced in comparison

with the fellow eyes (controls) and did

not increase significantly after three

consecutive intravitreal injections of

ranibizumab. At the same time point,

no changes in subfoveal CT were

found in the fellow eyes.

In our patients, one month after the

loading phase with ranibizumab 0.5

mg mean BCVA significantly improved

(about one ETDRS line) and also the

retinal thickness significantly reduced.

However no significant changes were

found in mean retinal sensitivity as

measured by MP1 throughout the

follow-up. In our study BCVA changes

from the baseline were found not to be

related with morphological changes,

either retinal or CT changes.

As demonstrated, a structurally

and functionally normal choroidal

BCVA (lettere ETDRS) CRT (μm) CRT (μm)

Baseline Post LP P Baseline Post LP P* Baseline Post LP P

Treated eyes

Occhi trattati 60.6±12.3 66.4±12.4 <0.0001 583.4±141.5 434.4±136.3 <0.0001 185.4±49.9 206.6±60.6 0.09

Fellow Eyes

Controlaterali 68.2±15.9 66.9±16.6 0.53 479.8±190.5 516.5±204.2 0.075 210.04±41.03 204.96±38.3 0.34

Tab. 1Comparison of BCVA,

central retinal thickness,

and subfoveal choroidal

thickness at OCT in

ranibizumab treated DME

eyes and fellow eyes

between baseline and 1

month after the loading

phase.

Confronto fra BCVA,

spessore retinico centrale

e spessore coroideale

subfoveale all’OCT in

occhi affetti da edema

maculare diabetico trattati

con ranibizumab ed occhi

controlaterali alla visita

baseline e ad un mese dopo

la loading phase.

Tab. Comparison of BCVAConfronto fra BCVA1


46

vasculature is essential for retinal

function; abnormal choroidal blood

volume and/or compromised flow can

result in photoreceptor dysfunction

and death7.Consequently, the choroid

plays a vital role in the pathophysiology

of many retinal conditions, such as

central serous chorioretinopathy

(CSC)24, age-related macular

degeneration (AMD)25, choroidal

melanoma26, Vogt-Koyanagi-Harada

(VKH)27, and others.

A precise clinical understanding

of choroidal changes is critical for

an accurate assessment of many

posterior segment diseases. Until

recently, the choroid could only be

evaluated by indocyanine green (ICG)

angiography, laser Doppler flowmetry,

and ultrasound.7 In recent years, the

method known as enhanced depth

imaging spectral-domain optical

coherence tomography (EDI OCT) has

been developed to allow in vivo cross-

sectional imaging of the choroid and

CT measurement15.

There is evidence that diabetes could

be associated with abnormalities

in choroidal morphology and that

choroidal angiopathy and retinal

vascular damage may coexist5,6.

However, CT measurements using

OCT in diabetes patients and at

different stages of diabetic retinopathy

have been conflicting8,9,10,11,12,13,14.

Regatieri et al reported that CT

change in diabetes may be related

to the severity of retinopathy and in

particular the presence of macular

edema is associated with a significant

decrease in the CT11. These results

have been recently confirmed by Adhi

et al14. Furthermore, Querques et al

and Vujosevic et al, although using a

different OCT technology (EDI-OCT vs

RS-3000; Nidek) reported an overall

decrease in CT in diabetic eyes, but

retinica media misurata con MP1 durante

tutto il periodo di follow-up. Nel nostro

studio non sono state trovate correlazioni

fra i cambiamenti della BCVA e le

modificazioni morfologiche sia retiniche sia

dello spessore coroideale.

Come dimostrato, una normale

vascolarizzazione della coroide sia dal

punto di vista anatomico che funzionale

è essenziale per una corretta funzionalità

retinica; un anormale volume ematico della

coroide e/o un suo compromesso flusso

può comportare o un danno o morte dei

fotorecettori7. Di conseguenza, la coroide

svolge un ruolo fondamentale nella

fisiopatologia di molte patologie retiniche,

come la corioretinopatia sierosa centrale

(CSC)24, la degenerazione maculare

legata all’età (AMD)25, il melanoma della

coroide26, la Vogt-Koyanagi-Harada

(VKH)27 e altre.

Una precisa comprensione clinica delle

modificazioni a carico della coroide è

fondamentale per un’accurata valutazione

di molte malattie del segmento posteriore.

Fino a poco tempo fa, la coroide poteva

essere studiata solo con l’angiografia al

verde di indocianina (ICG), la flussimetria

doppler, e gli ultrasuoni. Negli ultimi anni,

l’esame OCT con EDI è stato sviluppato

per consentire acquisizioni di immagini in

vivo in sezione trasversale della coroide e

misurazioni dello spessore15.

Ci sono prove che il diabete potrebbe

essere associato ad anomalie nella

morfologia della coroide e che l’angiopatia

coroideale ed il danno vascolare della

retina possano coesistere5,6. Tuttavia, le

misurazioni dello spessore coroideale

valutate all’OCT nei pazienti diabetici e

in diverse fasi della retinopatia diabetica

sono stati contrastanti8,9,10,11,12,13,14. Infatti

Regatieri et al riporta che le modifiche a

livello coroideale nel diabete possono

essere correlate alla gravità della

retinopatia e, in particolare, la presenza

di edema maculare è associato ad una



without any difference in eyes with

diabetic macular edema10,12.

In contrast, Kim et al reported that

CT increased significantly as the

severity of the retinopathy worsened

and that the subfoveal choroid was

thicker in eyes with DME than in

those without, and was thickest in

eyes with subretinal detachment-

type DME13. Xu et al, reporting data

obtained from population-based

Beijing Eye Study, showed that only

patients with diabetes had a slightly,

but statistically significantly, thicker

subfoveal choroid, whereas presence

and stage of diabetic retinopathy were

not associated additionally with an

abnormal subfoveal CT28.

Differences in the published results

could be related to differences in

patients’ population analyzed, as age,

ethnicity, duration of diabetes, duration

of diabetic retinopathy and macular

edema, glycemic and metabolic

control, OCT technology, and

additional factors that could influence

the choroidal vascular compartment.

CONCLUSION

In our observational study we aimed to

explore the choroidal changes in DME

eyes after three monthly ranibizumab

intravitreal injections in comparison

with untreated fellow eyes.

As noted, antiangiogenic drugs

and ranibizumab in particular are

considered the gold standard for DME

treatment providing a visual acuity

gain of about 1-2 ETDRS lines and a

significant reduction in central retinal

thickness at OCT16.From our results,

DME treated eyes after the loading

phase with ranibizumab showed an

increase of VA and a reduction of

central retinal thickness, associated

with a slight but non-significant

increase of subfoveal CT. It has been

significativa riduzione dello spessore11.

Questi risultati sono stati recentemente

confermati da Adhi et al14. Inoltre,

Querques et al e Vujosevic et al, anche se

con un OCT di tecnologia diversa (EDI-

OCT vs RS-3000; Nidek) hanno riportato

una diminuzione complessiva dello

spessore coroideale negli occhi diabetici,

ma senza alcuna differenza negli occhi con

edema maculare diabetico10,12.

Al contrario, Kim et al ha dimostrato

un aumento dello spessore coroideale

associato alla gravità della retinopatia

diabetica e che la coroide subfoveale

risulta essere più spessa in occhi con

edema maculare e soprattutto con

distacco del neurepitelio13. Xu et al,

riportando i dati basati sulla popolazione

del Pechino Eye Study, ha mostrato che

solo i pazienti con diabete presentavano

un lieve, ma statisticamente significativo,

aumento dello spessore coroideale

subfoveale, mentre la presenza e lo stadio

della retinopatia diabetica non risultavano

essere associati28. Le differenze nei risultati

pubblicati potrebbero essere correlate a

differenze nella popolazione dei pazienti

analizzati come l'età, l'etnia, la durata

del diabete, la durata della retinopatia

diabetica e dell'edema maculare, il

controllo glicemico e metabolico, le

differenti tecnologie OCT ed ancora

altri fattori che potrebbero influenzare le

variazioni coroideali.

CONCLUSIONINel nostro studio abbiamo voluto

esaminare i cambiamenti della coroide in

occhi affetti da edema maculare diabetico

dopo tre iniezioni intravitreali mensili di

ranibizumab in confronto con l’occhio

controlaterale non trattato.

Come già detto, i farmaci anti VEGF

ed il ranibizumab, in particolare, sono

considerati il gold standard per il

trattamento DME fornendo un guadagno

di acuità visiva di circa 1-2 linee ETDRS ed


48

hypothesized that anti-VEGF may

differently affect choroidal vasculature

and accordingly CT. Brachini et al

recently reported significant choroidal

thinning in neovascular age related

macular degeneration (AMD) eyes

after 6 and 12 months of anti-VEGF

agents treatment, while control eyes

demonstrated no decrease in CT over

6 months19. In addition, Yamazaki et

al reported a decrease of subfoveal

CT after IVRs in eyes with neovascular

AMD, suggesting that intravitreal

injections of ranibizumab may provide

a pharmacologic effect not only on

the neovascular lesion but also on

the underlying choroid18. In contrast,

Ellabban et al reported a minimal

effect, if any, on the CT of ranibizumab

treatment in eyes with different types

of choroidal neovascularizations (AMD,

myopia, polypoid vasculopathy)17,

which is in agreement with our

findings. Finally, Laíns et al recently

reported the results of a cross-

sectional study which included non-

proliferative DR and diffuse DME

in both eyes. In the study, diabetic

eyes treated with anti-VEGF agents

had reduced CT29. Differences in the

results from our study could be related

to the study design, the population

included (naïve vs patients with history

of anti-VEGF plus laser in one eye and

laser only in the fellow eye) and the

long time between the treatment and

the choroidal evaluation (mean 30.9

months in non-proliferative DR and

13.9 months in the PDR group). VEGF

is considered an important factor in

the pathogenesis of macular edema.

It induces the rupture of the blood

retinal barrier and may also influence

the RPE outer retinal barrier. Little is

currently known regarding the effect of

VEGF on RPE permeability, although

the presence of VEGF and its three

una significativa riduzione dello spessore

della retina centrale all’OCT16. Dai nostri

risultati, la loading phase di ranibizumab

ha mostrato un miglioramento dell’acuità

visiva e una riduzione dello spessore

retinico centrale, associata ad un lieve ma

non significativo aumento dello spessore

coroideale subfoveale.

È stato ipotizzato che l'anti-VEGF

possa influenzare in modo diverso

la vascolarizzazione coroideale e di

conseguenza il suo spessore. Brachini

et al ha recentemente riportato un

significativo assottigliamento della coroide

in pazienti affetti da AMD neovascolare

trattati con anti-VEGF dopo 6 e 12 mesi

mentre gli occhi di controllo non hanno

mostrato alcuna riduzione dello spessore

dopo 6 mesi19. Inoltre, Yamazaki et

al, ha riportato una diminuzione dello

spessore coroideale in occhi con AMD

neovascolare trattati con ranibizumab,

ipotizzando che le iniezioni intravitreali di

ranibizumab possano fornire un effetto

farmacologico non solo sulla lesione

neovascolare, ma anche sulla sottostante

coroide18. Al contrario, Ellabban et al

ha riportato un effetto minimo sullo

spessore coroideale dopo trattamento

con ranibizumab in occhi con diversi tipi

di neovascolarizzazioni coroideale (AMD,

miopia, vasculopatia polipoide)17, il che

è in accordo con i nostri risultati. Infine,

Lains et al ha recentemente riportato

i risultati di uno studio trasversale che

comprendeva pazienti affetti da retinopatia

diabetica non proliferante e con edema

maculare diffuso in entrambi gli occhi.

Nello studio, gli occhi trattati con agenti

anti-VEGF presentavano una riduzione

dello spessore coroideale29. Le differenze

nei risultati rispetto al nostro studio

potrebbero essere correlate al disegno

dello studio, alla popolazione inclusa (naïve

vs pazienti con storia di anti-VEGF più

laser in un occhio e il laser solo nell’occhio

controlaterale) e il lungo periodo che



intercorre tra il trattamento e la valutazione

della coroide (media 30,9 mesi nella

forma non proliferante e 13,9 mesi nel

gruppo di quella proliferante).

Il VEGF è considerato un fattore

importante nella patogenesi dell'edema

maculare. Induce la rottura della barriera

emato-retinica e può anche influenzare

il complesso EPR-coriocapillare. Scarse

sono le conoscenze riguardo l'effetto

del VEGF sulla permeabilità dell’epitelio

pigmentato retinico, sebbene la presenza

di VEGF e dei suoi tre recettori siano stati

confermati in cellule RPE umane.

Recentemente sono stati pubblicati

vari studi su questo argomento ma con

risultati contraddittori. Campa et al ha

dimostrato che entrambe le isoforme

(121 e 165) del VEGF e due molecole di

anti-VEGF (ranibizumab e pegaptanib)

influenzano la permeabilità dell’EPR in

vitro30. Questi risultati, anche se solo in

vitro, sembrerebbero sostenere l’ipotesi

che gli agenti anti-VEGF, oltre a ridurre lo

spessore retinico nell’edema maculare

diabetico agendo sulla permeabilità

della barriera emato-retinica interna,

potrebbero influenzare le caratteristiche

morfologiche della coroide agendo

sulla barriera emato-retinica esterna.

Lo scarso e non significativo cambiamento

coroideale negli occhi affetti da DME

trattati con ranibizumab nel nostro studio

non supporterebbe l’ipotesi che gli

agenti anti-VEGF possano modulare la

permeabilità dell’EPR né esercitare la loro

influenza sulla coriocapillare.

Tuttavia, non è chiaro dal nostro studio se

il lieve e non significativo aumento dello

spessore coroideale sia una conseguenza

del trattamento anti-VEGF o strettamente

funzionale, legato all’edema o al diabete.

Un maggior numero di soggetti sono

necessari per chiarire gli effetti del

trattamento con anti-VEGF in tali pazienti

e per determinare se vi sia una risposta al

ciclo di trattamento.

receptors have been confirmed in

human RPE cells. Recently, studies

on this topic have been published

with contradictory results. Campa et

al demonstrated that both 121 and

165 VEGF isoforms and 2 anti-VEGF

compounds exert an effect on human

RPE permeability in vitro30. These

results, even if only in vitro, could

support a hypothesis that anti-VEGF

agents, in addition to reducing retinal

thickness in diabetic macular edema

by influencing the inner retinal barrier

permeability, could influence the

morphological characteristics of the

choroidal compartment by influencing

the outer retinal barrier permeability.

The slight, non-significant CT change

in DME eyes treated with ranibizumab

in our study does not support a

suggestion that anti-VEGF agents

could modulate RPE permeability and

exert their influence even on the outer

eye compartment, beneath the retina.

However, it is unclear from our

study whether the observed slight,

non-significant increase in CT is a

consequence of anti-VEGF treatment

or strictly related to, for example,

DME or diabetes. Greater numbers

of subjects are necessary to clarify

the effects of VEGF treatment in such

patients, and to determine whether

there is a dose response.


50

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RETINAL-CHOROIDAL CHANGES AFTER A LOADING · PDF fileYear 2ıNumber 1 ı2016 39 Modificazioni retino-coroideali dopo loading phase di ranibizumab nell’edema maculare diabetico vivo