7

Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

��

��������������� ������������������������������������������������ ��� �

�� ��������!"��# ��������!

$� %�� �����&'������ ��&�(��&�&���&��

)# � #�*'��%�+& ��&�&�, � ����-+� &����

. &�'���� #�/��� &�� ����0 �#�, #��,�

���������������� �����������������������������������

�� ����������������������������������������

�������������������������������������� ��������

���������������� ���������������������������������������������� �����������������

������ �!���"��#�����������������

� �����!�������������!����������#�����������������#���������$�������

#�����������������

�0�*$�)*� *'��, �,�'��&�' ��� �% ������ %�� ��&������� �� ���� &�� �1��# � #�%�& �2�&'���� ����������� ��� ���3 %� � �&'��% � �&��%��&�&

, � &� &�� ��������4 �'�� #������ ���� ��� ����&�� ���& ���&'� ��%3

& ��& ��� &� ����������&'��%���1�� �#&����&�'��& 2� ��'+���& +� 2���� ��# � #�&� #2����'5�� '����%��5 �+ #��&'&����6����-���' �&'��4 # &��&�

%��&�&�&'��'��&�, � &� &�� �� %� ##�� �� ��� �����7������&#��'5����3

5 ������, �������&'��%��&��%��&�&�&'�� ��� ��&�'��&�, � &� &�� 2���3

4 � �,� ��&4�# � &'��%�� ����6���� -��2� #%'� # %� � �2� �,�� +����&&�2�������,�8�%�#�+� &+�&����&&�� � ��� &'�%'� #��9�� ����

���&#� &�� ����+& ����*'��%��# � ������ +#& ����&' �%��,������%��� 3

�,��1��������5���&��%��� &�&'��# ��#���� %�� ����� �� 5 �+#� ��� ��&�'��& &�� &�� 2���� ����#&��� &'�� & +�� #��� ���� &�'���� #�:�����#�& �� � ��

&�&#��##+#��� &�'���� #�:����%���+�4��� ��'+����� �& +��� &'

���5������� &'�� ���& +�� ����� '�� "��%���+ ��� &�� ��7����+���&'&&'� ��� &�'���� #������ �&+##�������#� �%��� & 5����� �% ������ %�� �

&�� &�� �&'��,��#�����7����#+���&'&�&'��, �,�'��&�' ��� � � '���3

% &��&�����5�������� &�� �&'&� ���&���� #��%��� &4#��4���� ���&��&��� �&&�� &�'���� #�:������&'&�&' ����5������4�� �%��5���4����&3

4�# �&'��%����4 ����� &'�%'� #��9�� ��������&#� &�� ����+& ���

;<�7=$:�� �� �5 +#�� +�,���>��9�� �>�� &�'���� >�, �,>����6���

-���>���&4�# �&'��%�

1�*$=:?)*1=�

��������� ��!� "���#�"�$�%"&��'�()!$�#"��'��%"���%��()#�"���*�"+��#�(*) "#'�"���!,

+"# ��)!��-"��))!� )#)!"#*�"!.�)��"$�*��"!'� "#'�" �$�#.�#*��!��"���!�$�)�'�#��%"!�/0

*�"#$��$��%#�����(�$��%"���!�*)�!.�#�".��.#)��$1234��*) "#'�"��+"���#���$��%��()$�

�''#�$$� +)#� )##�$�)!'�! �5� �#"!6��!� �)$�!+��'��� �"#'�" � �#.� "�� ��$�"# %� �!���� ��+#�'�)$���"��"!'�7"6�#���"#����$�"# %��!$���������)((�# �"���)"'���#"%#"!��� �)#�"�8292����$�#",��"1��)� �5�:;2,8,<=/;,8;94>�+"?5�:;2,8,<=/;,=82/1

+1#)$�!+��'�@"�+#�'1)#.1"�

Page 2: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

��$=�<�@<A:*���������$<�/=��<�=@�*(<��<�<�)<�*�(<�$*�*=��*$<��

)(()!� "�$��)+�'�"�%��!��%�$����'�#�*��"���!�$��$�..�$��!.��%"���%��".�'�(*) "#'�,

�(��$�()#��$�!$���&���)��$ %�(�"�"!'�)�%�#�$�#�$$�$1� %�$���!� ��!� "���#" �� ���%�#�

�$�"�!��'�+)#�$�� �"��$�#"��.��$��)��#)�� ���%��".�!.�%�"#��'�#�!.�("A)#� "#'�" �$�#�$$1

���B)��'�"�$)�-���$�+����)�%"&�� �����"#�("#6�#$��%"�� )��'��'�!��+*��%)$���!'�&�'�"�$

B%)�B�#���"#�� ��"#�*���6��*��)�'�()!$�#"���"!��(�"�#�'�#�$�)!$���)�$�#�$$1

.<*�0=A1)�/(��1)�A���:�.<�*�A�/$</�$�*1=��@=$��*$<��

���"-)�� ��%�#"�*��!&)�&�$�"''�!.�"!��? �$$�)+�"� )(�)!�!���!�"�$�� �+� �(��"-)��

�"�%B"*�$)�"$��)�'#�&��"�#�" ��)!���$�"��*��!&)�&�!.��!�#.*��#)'� ��)!���!�"�'�$�#�'�'�,

#� ��)!1�����*�!.�(��"-)�� � �#�"�(�!��$� %�"$� )�!C*(���20�D�)�20EE� �)�"�!)#("�

%�"#��B��%�!)#("��(��"-)��$(�%"$�!)��++� ��D���1�2E1��)B�&�#���+��%��%�"#���$�$�#�$$�'

"$�B��%� "#'�" �$�#.�#*��(��"-)��$(��$�'�$��#-�'�"!'�(��"-)�� ��%�#"�*�("*�!)#("��C�

(��"-)��$(�"!'��(�#)&��+�! ��)!���"#�� ��"#�*��!��%����'�#�*��"���!�1�����#�&�)�$�*

'�()!$�#"��'� �!� #"�$� �%"���)�20� %"$� "� $�!�$ �! �,$�� �+� � �#)�� ��&�� �++� �� )!� �%�

%�"#�1F����"�$)�$%)B�'��!�%�("!� "#'�" ���$$���$�#��$��%"���%�� "#'�)�#)�� ��&���++� �

)+��)�20��! #�"$�$�B��%�".�1;��!�"��#�&�)�$� ��!� "���#�"���B��'�()!$�#"��'��%"���)�20�%�#"�*�.�&�!�+)#��B)�B��6$�-�+)#�� "#'�" �$�#.�#*��! #�"$�$��)�20� )!��!���!�"�#�"�

�#"-� ��"��"!'��!� "#'�" �(��) %)!'#�"���(�#)&�$��++� ��! *�)+�(��) %)!'#�"���!�#.*

�#)'� ��)!��"!'��(�#)&�$����$������)$�%*�)?� �(*) "#'�"�� )!�#" �����+�! ��)!1/��''�,

��)!"��+" �)#$��%"��%"&��"�!�."��&���(�" ��)!��%��"-����*�)+��%���"���!���)�#� )&�#�+#)(

$�#�$$�"#���%*$� "���!+��!�$$��"!?���*��"!'�'��#�$$�)!1�

%�#���$�.))'��&�'�! ��)+��%��-�!�+� �"���++� ��)+��%*$� "���?�# �$���!��#��"#"��)!

+)#� "#'�" �$�#.�#*1����"!"'�"!��#�"����$��'��%���++� ��)+�"�$�?,B��6��#).#"(�)+��%*$,

� "���?�# �$��-�+)#�� )#)!"#*�-*�"$$�$�#.�#*19���#"!')(�C�'� )(�"#�$)!�B��%�"!��!,

�#�"��'� )!�#)��.#)���$%)B�'��%"���%*$� "���?�# �$��#�$����'��!�"�$%)#��#�%)$���"��$�"*

"!'�"!��(�#)&�'��%*$� "��G�"���*�)+���+��-�+)#��$�#.�#*1� %�$�'�++�#�! ��B"$�("�!,

�"�!�'��B)�()!�%$�"!'�$�?�()!�%$�"+��#�$�#.�#*1��?�# �$�'��"���!�$�)!�"&�#".��%"'

"�)!�,'"*�$%)#��#�%)$���"��$�"*��%"!�!)!�?�# �$�'� )!�#)�$1�

�!��#&�!��)!$�'�$�.!�'��)�#�'� ��(�!�"��$�#�$$�%"&��-��!�$%)B!��!��"���!�$�B��%

�$ %�(� �%�"#��'�$�"$���)�#��"#'��%���#).#�$$�)!�)+���$�)!$��!��%�� )#)!"#*�"#��#��$

"!'� �)� #�'� �� �%�� +#�G��! *� "!'� '�#"��)!� )+� "!.�!"1� 7��(�!�%"�� "!'� )���".��$

@1B?$< �� �#�! ����$�)+�(��"-)�� ��%�#"�*1

Page 3: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

�� ����A���<7��=$;��)�:<.��=@��)1<�)<�

+)�!'��%"��$�#�$$�("!".�(�!���"$��"#��)+�"� "#'�" �#�%"-����"��)!��#).#"(���)B�#�'

�%��#�$6�)+�"�("A)#� "#'�" ��&�!�1<���(��","!"�*$�$�-*���!'�!������%�"�$)� )! ��'�'

�%"�� �%�� "''���)!� )+� �$* %)�).� "�� �#�"�(�!�$� �)� $�"!'"#'� "#'�" � #�%"-����"��)!

#�.�(�$�#�'� �'�()#�"���*��()#-�'��*��"!'��$* %)�).� "��'�$�#�$$120��"���!�$��#�$�!�,

�!.�+)#� "#'�" �$�#.�#*�"!'��!'��'�"���("A)#�$�#.�#*�"#��)+��!�"!?�)�$�"-)����%��)��,

)(��)+��%��#�)��#"��)!1���&�!��%"��-�%"&�)#"��"!'��$* %)�).� "��+" �)#$���"*�$� %

"�$�.!�+� "!��"!'��!'���!'�!��#)���)!��%��$*(��)($�)+� )#)!"#*�"#��#*�'�$�"$��"!'

��$� )(��� "��)!$��(��%)'$�)+�#�'� �!.�$�#�$$�"!'��(�#)&�!.��%��(�!�"��%�"��%�"!'

B���,-��!.�-�+)#��$�#.�#*�$%)��'�-��-�!�+� �"�1�����%�#�+)#��'�$�.!�'�"��#).#"(���%�

����D���"-)�� ��%*$� "��"!'���!�"�E��#).#"(��)+��#��"#"��)!�+)#� "#'�" �$�#.�#*

�! )#�)#"��!.�(��"-)�� ��#)�� ��)!���%*$� "���?�# �$���"!'�(�!�"��$�#�$$�#�'� ��)!1�

�����

�)#��%��(��"-)�� � )(�)!�!���B���$�'�)�#��#�&�)�$�*�&"��'"��'�#�.�(��)+�800�(.

)+��)�20���#�'"*/� )(-�!�'�B��%�"''�'�"��%",���)� �" �'�D2F0�(.���#�'"*E��(".!�,

$��(�)#)�"���D21=�.(���#�'"*E�"!'�)(�.",8�+"��*�" �'$�D8�.(���#�'"*E1����%",���)�

" �'��$�"!�"!��)?�'"!��"!'� )+" �)#�+)#��!C*(�$��!&)�&�'��!��!�#.*��#)'� ��)!��%"�

%"$�-��!�$%)B!��)�%"&��-�!�+� �"���++� �$�)!��%��%�"#�122�����#�&�)�$�*�%"&��&"��'"�,

�'��%��-�!�+� �"���++� �$�)!��%��%�"#��)+�)#)�"��2=�"!'�)(�.",8�+"��*�" �'$128��"���!�$

�!��%�������#).#"(��!'�#�))6�"��B),B��6�#�.�(�!�)+�()'�$���%*$� "���?�# �$��-�,

+)#��$�#.�#*��!'�#��%��$���#&�$�)!�)+�"��%*$�)�%�#"��$�1� %�$��!&)�&�'�"�.�!�����!)!,

$*(��)(,�#)'� �!.��#).#"(�)+�$�#�� %�!.���#�"'(�����?�# �$���-� * ����?�# �$���"!'

�#"�!�!.�B��%���.%��B��.%�$1

�"���!�$�B�#���"�.%���� %!�G��$�)+�(�!�"��$�#�$$�#�'� ��)!��(�'��"��)!��"!'�#��"?,

"��)!1� %���� %!�G��$�B�#����"#!�'��!�)!��)#��B)��!$�#� ��)!�$�$$�)!$�#�!�-*��%��%)$,

���"�� ) ��"��)!"�� �%�#"��$�� "!'� $�-$�G��!��*� ��#+)#(�'� -*� �"���!�$� �!� �%��#� )B!

%)(�$1�

��� )!'� ��'�"�+�"$�-����*�"!'�G�"���*�"$$�#"! ��$��'*��)�"$$�$$��%���(�" ��)+��%�

�����#).#"(�)!��%��)�� )(�$�+#)(�$�#.�#*��$�!.��(�#)&�(�!�$��!�G�"���*�)+���+�

D�)�E�(�"$�#�'�-*��%���8;�G��$��)!!"�#�1� %��G��$��)!!"�#��B"$�"'(�!�$��#�'�-�,

+)#���!#)��(�!���!��%���#).#"(��"���%�� )(�����)!�)+�=320�B��6$�)!��%���#).#"(��(,

(�'�"���*�-�+)#�� "#'�" �$�#.�#*��"!'�"."�!�)!��()!�%�"+��#�$�#.�#*1�7� "�$���%�$

B"$� "� +�"$�-����*� $��'*� "!'� !)�� "� ��!� "�� �#�"��� �%�#��B"$� !)� #"!')(�C�'� )!�#)�

.#)��1��)B�&�#��+)#�"� )!�#)��.#)���B���$�'�"�%�$�)#� "�� )!�#)��.#)���� )(�#�$�!.

;4��"���!�$�B%)�%"'�G�"���*,)+,��+��"$$�$$(�!�$���#+)#(�'�-�+)#��"!'�)!��()!�%

"+��#�$�#.�#*��!�"��#�&�)�$�$��'*��!�)�#��!��124��!�"�$�-.#)���)+��%������.#)�����)

"$$�$$�)?�'"��&��$�#�$$��(�"$�#�(�!�$�)+��%������'��#�)?�'"��)!��#)'� ���("�)!'�"�,

'�%*'���B�#��("'�� �!� -�))'� $"(���'� -�+)#�� "!'� "+��#� �%�� �#).#"(�� �((�'�"���*

-�+)#��$�#.�#*1

��� ���

��"���*,)+,��+��"$$�$$(�!�$� )!'� ��'�-�+)#��"!'�"+��#��%���#).#"(�D-���-�+)#�

$�#.�#*E�D&�=�2;E�$%)B�'�"!��! #�"$���!��%���%*$� "��G�"���*�)+���+��"$$�$$(�!��$ )#�$

+#)(�881F�±�412=�-�+)#���)�4210�±�41F�"+��#��%���#).#"(�D'�=�100F>����1�=E1��(��"#�*

Page 4: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

��$=�<�@<A:*���������$<�/=��<�=@�*(<��<�<�)<�*�(<�$*�*=��*$<��

(�!�"��G�"���*,)+,��+��$ )#�$�"�$)�$%)B�'�"!��(�#)&�(�!��+#)(�4418�±�41F�-�+)#���)F412�±�F18�"+��#B"#'�D'�(�%00;E1� %��G�"���*,)+,��+��"$$�$$(�!�$�� )!'� ��'�-�+)#�

"!'�)!��()!�%�"+��#�$�#.�#*��"�$)�$%)B�'�"�$�.!�+� "!���(�#)&�(�!���!��%���%*$� "�

G�"���*�)+� ��+�� �!� �%������.#)���+#)(�8/1/�±�F10�-�+)#�� �)�F;1F�±�/10�"+��#B"#'

D' ( %02>� ���1� 8E� %�$� B"$� �!� )!�#"$�� B��%� �%�� )!�#)�� .#)��� �%"�� $%)B�'� "

'���#�)#"��)!�D'�(�%0FE1��)#�(�!�"��G�"���*,)+,��+��$ )#�$���%�#��B"$�"�$�(��"#��"���#!�

B��%��(�#)&�(�!���!��%������.#)���+#)(�4914�±�;1=��)�;F10�±�F1/�D'�(�%049E�"!'�"'���#�)#"��)!��!��%�� )!�#)��.#)���D'�(�%0FE1��"�)!'�"�'�%*'����&��$�'� #�"$�'�+#)(

=81<�±�=1F�-�+)#���%�������#).#"(��)�281=�±�=12�H�I(��"+��#B"#'�D'�(�%0=;E1

���� ���

�� �#).#"(� )+� )(-�!�'� (��"-)�� �� �%*$� "��� "!'� (�!�"�� �#��"#"��)!� -�+)#�

("A)#�$�#.�#*�%"$��%���)��!��"���)�#�'� ��)?�'"��&��$�#�$$�"!'��(�#)&���%��G�"���*�)+

��+��)+��%���"���!���((�'�"���*�-�+)#��"!'�)!��()!�%�"+��#�$�#.�#*1�

.1*=)(=�:$1�A�/$<:1)*=$��=@�01=A=B1)�A��B<

���) %)!'#�"��+�! ��)!���$�� �"��*�)?�'"��&���%)$�%)#*�"��)!��'� ��!�$�B��%�".�1

��$)�B��%�".���%�#���$�"!�" �(��"��)!�)+�'"(".���)�"!'�(��"��)!$�)+�(��) %)!'#�"�

���12F�2;��"A)#�" �(��"��)!�)+�(��"��'�(��) %)!'#�"������DF0J�)#�()#�E� �$

"$$) �"��'�B��%�)&�#��(��) %)!'#�"��'�$�"$�$�$� %�"$���"#!�"*#��$*!'#)(�1� %�$�

'"�"���'��$��)�"$6��%��G��$��)!���)��'��%��"-�!'"! ��)+�(��) %)!'#�"������(��",

��)!$�)#��%���)�"�� �����"#� )!��!��)+�(��) %)!'#�"������-�� ��!� "��*��$�+����#�'� ,

�)#$�)+�#�'� �'��)��#"! ���)�$�#�$$�$� %�"$� "#'�" �$�#.�#*��!��%��".�!.�%�"#����%"���$�

"�(�"$�#��)+�-�)�).� "��".�K� )�"!$B�#��%�$�G��$��)!��B��(�"$�#�'��%��#� )&�#*�)+

$�#��$�)+�%�("!� "#'�" ���$$���"+��#�"�$�#�$$�)+�$�(��"��'��$ %�(�"�"!'� )##��"��'��%�

@1B?$< �� �++� ��)+������#).#"(�)!��%*$� "��G�"���*�)+���+��-�+)#��$�#.�#*1

Page 5: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

�� ����A���<7��=$;��)�:<.��=@��)1<�)<�

(".!���'��)+�#� )&�#*�B��%��%��"-�!'"! ��)+�(��"��'�(��) %)!'#�"������"!'�B��%

�%���)�"�� �����"#� )!��!��)+�(��) %)!'#�"�������!��%��$"(����$$���$"(���$1

�����

�"#'�" �(*) "#'�"����$$���B"$�)-�"�!�'�+#)(�"�#�"��"���!'".�$�'�$ "#'�'�"���%�

��(��)+�)��!�%�"#��$�#.�#*1� %��(��) %)!'#�"��D )(()!E�'�����)!�(����4<//�B"$

(�"$�#�'��$�!.�"��� %!�G���)+�"�G�"!���"��&���)�*(�#"$�� %"�!�#�" ��)!�D���E12/� ),

�"�� �����"#� )!��!�� )+� (��) %)!'#�"�� ���� B"$� (�"$�#�'� +)#� )�*� !�(-�#� )+

(��) %)!'#�"������.�!)(�$���#�'���)�'�!� ��"#�.�!�� )(���(�!���$�!.�"� �� %,

!�G���)+�G�"!���"��&�����129� %�$��� %!�G����$�'�"�'�"���!$�#����"$(�'�"$�"�$�"!'"#'1

%�$���"$(�'� )!�"�!�'�"�$� ��)!�)+�(��) %)!'#�"������ )!�"�!�!.��%��$�!.��, )�*

-��",.�)-�!�.�!��"!'�"�$�G��! ��)+�!)#("��(��) %)!'#�"�������!��%��#�.�)!�)+��%�

*�) %#)(����.�!�1�"(���$�)+��%��$"(��(�$ ���$�#��$�)!�B%� %��%�����$�%"'�-��!

��#+)#(�'�B�#�� $�-A� ��'� �)� $�(��"��'� �$ %�(� � $�#�$$� -*� #�()&�!.� )?*.�!� "!'

)#."!�-"�%�+���'�+)#�80�(�!���$1��� )&�#*�)+� )!�#" �����+�! ��)!�B"$�(�"$�#�'�"+��#

#�)?*.�!"��)!�"!'�#���#+�$�)!1��)##��"��)!$�B�#����#+)#(�'�-��B��!��%��#� )&�#*

)+��%��"�#�"��$�#��$�+#)(��$ %�(� �$�#�$$�"!'��%��"-�!'"! ��)+��%��(����4<//�'���,

��)!�)#��%��(��) %)!'#�"������ )�*�!�(-�#1

��� ���

�� )&�#*�)+�'�&��)��'�+)# ��"+��#��$ %�(�"I#���#+�$�)!�$%)B�'�"�!�."��&�� )##�,

�"��)!�B��%�".��D =�L�1=2��'�<�1002E1� %��"-�!'"! ��)+�(����4<//��! #�"$�'�B��%

".��D =�L�01/9��'�<�1002E1��)B�&�#�����B"$�!)�"-����%"���%��"-$)�����&"����+)#��%�

"-�!'"! ��)+�(����4<//�B"$�$("���D< 1002J�)+��)�"��(��) %)!'#�"�� �����"#����E1

@1B?$< 8� �++� ��)+������#).#"(�)!��%*$� "��G�"���*�)+���+��-�+)#��"!'�"+��#�$�#.�#* )(�"#�'�B��%��$�"�� "#�� )!�#)�$1

Page 6: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

�8$=�<�@<A:*���������$<�/=��<�=@�*(<��<�<�)<�*�(<�$*�*=��*$<��

�%�!� #� )&�#*� )+� '�&��)��'� +)# ��B"$� #��"��'� �)�(��) %)!'#�"������'�����)!"�

"-�!'"! ��� �%�� #��"��)!$%��� B"$� +)�!'� �)� -�� $�.!�+� "!�� -��� B�"6� D =� L� 109�

' ( %04/E1����) %)!'#�"������ )�*�!�(-�#�$%)B�'�!)� %"!.��B��%�".��D =�L�102�

'�L�1F;E1� %��"&�#".��(��) %)!'#�"������ )�*�!�(-�#��!��%��(*) "#'��(��/�000

��#�'���)�'�!� ��"#�����.�!�� )(���(�!���B"$�.#�"��#��%"!��%"���!�$6����"��(�$ ���

8�/00�D'�L�100;E1� %�#��B"$�!)�#��"��)!$%���-��B��!�#� )&�#*�)+�'�&��)��'�+)# ��"!'

(��) %)!'#�"������ )�*�!�(-�#�D =�L�102�'�(�%4;E1������#+)#(�'�"�(����&"#�"��

"!"�*$�$��)�"$$�$$��%��#��"��&���(�)#�"! ��)+�"����%�$���#�'� �)#$�)+��)$��$ %�(� �#�,

)&�#*��!�(*) "#'�"����$$��1� %�$�"!"�*$�$��!'� "��'��%"��)!�*�".��B"$�"�$�.!�+� "!�

�#�'� �)#�D'�(�%0002E��B%�#�"$�(��) %)!'#�"������'�����)!"��"-�!'"! ��D'�L�019;E

"!'�(��) %)!'#�"������ )�*�!�(-�#�D'�(�%/8E�B�#��!)��$�.!�+� "!��D �7���2E1

)=�)A?�1=��

�)(-�!�'�(��"-)�� �(�!�"��"!'��%*$� "���%�#"�*�$%)B$��#)(�$��"$�"!��!�?��!,

$�&��%)��$�� ��#��"#"��)!�+)#���'�#�*�"!'�%�.%,#�$6��"���!�$��!'�#.)�!.� "#'�" �"!'

)�%�#�("A)#�$�#.�#*1��"�"�+#)(��%��".�!.�%�("!�%�"#��')�!)��$���)#��"�("A)#�#)��

+)#�(��) %)!'#�"������'�����)!$�)#� )�*�!�(-�#�"$�"�("#6�#�)+�-�)�).� "��".���!

�%��(*) "#'��(1�

$<@<$<�)<�

21 �������� �1� ��1���1�������� �1� ������� ��� ��1� 2<<41��)#-�'��*� "!'�()#�"���*� #"��$� �!�"���!�$� �!'�#.)�!.� ��# ��"!�)�$� )#)!"#*� �#"!$��(�!"�� "!.�)��"$�*1��(1���"#�� �1�����;</3/0=1

=1 �����1���1���������1�7�����������1�2<<F1��#�'� �)#$�)+��!,%)$���"��"!'�;,()!�%)�� )(��"+��#�" ����(*) "#'�"���!+"# ��)!��!��%��#���#+�$�)!��#"5��%���#�("#*�"!.�),��"$�*��!�(*) "#'�"���!+"# ��)!�D����E��#�"�1��1��(1��)��1��"#'�)�1��C��8/038//1�

81 ���������1���1���� ����1������M�1��� ���1�2<<41���! ��)!"�� "�" ��*�"+��#� "#,'�" �$�#.�#*��!���'�#�*��"���!�$1��1��(1��)��1��"#'�)�1�����20432091

41 ���������� �1�� �1� ������������ �1� 7����� ��� ��1� 2<<F1� 7�))'� "#'�)���.�"� �!� �%�$�!�$ �!��%�"#�1��1� %)#" 1��"#'�)&"$ 1��#.1������=;<3=/41

F1 ���������1�1���1����������1�1���������M��1�1�������� 1�2<<91��)�!C*(���20�#�"�(�!���(�#)&�$��%���)��#"! ��)+��%��$�!�$ �!��(*) "#'��(��)��" �!.�$�#�$$��!��%�#"�1��"#'�)&"$ 1���$1�����2;F32/81

;1 ������� �� �1�1�� 1� ������ �1� ��������� ��� ��1� =00=1� %�� �++� �$� )+� ".��!.� )!� �%�#�$�)!$���)� "#'�" �$�#.�#*5��#)�� ��&��$�#"��.��$�+)#��%��".��!.�(*) "#'��(1�7�).�#,)!�)�).*�8��8/3401

/1 ������� ���1�1��1���������1�����������1��)�!C*(���20��%�#"�*�-�+)#�� "#'�" $�#.�#*��(�#)&�$�(��) %)!'#�"��+�! ��)!�"!'��!,&��#)� )!�#" �����*�)+�(*) "#'�"����$,$��1��1� %)#" 1��"#'�)&"$ 1��#.1��!��#�$$1

91 �� ������1�1���1����������1����������������1�=0001��++� ��)+�"��#�)��#"��&���!��#,&�!��)!� )!� �#�)��#"��&�� "!'� �)$�)��#"��&�� )�� )(�$� �!� �)B,#�$6� �"���!�$� "B"���!.

*�0A< �� /��� &�� �������5��������������+#& 5� &���#�

�����4<// �)�*�!�(-�# �.�

'�&"��� 019; 01/8 010002

�)�� −018; −2104 −01/;

Page 7: Response of the Senescent Heart to Stress: Clinical Therapeutic Strategies and Quest for Mitochondrial Predictors of Biological Age

�� ����A���<7��=$;��)�:<.��=@��)1<�)<�

��� ��&�� )#)!"#*� "#��#*� -*�"$$� .#"+�� $�#.�#*5� "� #"!')(�$�'� )!�#)���'� �#�"�1� �!!1�!��#!1���'1��88��=F83=;=1

<1 7����� ������1�1���1�������1�1�7�7����������1�2<</1��#�$$�("!".�(�!��"!'��?�# �$��#"�!�!.� �!� "#'�" � �"���!�$� B��%� (*) "#'�"�� �$ %"�(�"5� �++� �$� )!� �#).!)$�$� "!'�&"��"��)!�)+�(� %"!�$($1��# %1��!��#!1���'1��C���==283===81

201 ���������1���1� ���M��1��������1�2<<;1��$* %)�).� "���!��#&�!��)!$�+)#��"���!�$B��%� )#)!"#*�"#��#*�'�$�"$�1��# %1��!�1���'1��C!��/4F3/F=1

221 N��������1�� 1�1�7���������1����������������1�2<<F1��)$�,#�$�)!$�� �#&�$�)+����)� " �'���"!'��+)#($��!��%��B)#6�!.�#"��%�"#��'�#�!.�#�)?*.�!"��)!5�$���#�)#��*�)+��%��,�!"��)(�#��!��!%"! �(�!��)+�")#�� �+�)B1��1��)�1�����1��"#'�)�1�����29<F32<081

2=1 ���������1�1�1��O1,N1��������1���7����������1�2<9<1��!$���&��*�)+��%��#� �!��*��!+,"# ��'�%�"#���)� "#'�)���.� �"##�$�1��1� %)#" 1��"#'�)&"$ 1��#.1�����F<83;041

281 7������1�1���1�1����������1�1����7�� �������1�2<9<1��++� ��)+� %"!.�$��!�+"���+�$%��"!'+�-#�� �!�"6�$� )!� '�"�%� "!'� (*) "#'�"�� #��!+"# ��)!5� '���� "!'� #��!+"# ��)!� �#"��D��� E1��"! ������/F/3/;21

241 �������11���11���� ���11����������������1�2<<<1���)!�'�!��"!'� "#'�" �$�#.�#*5%"�()'*!"(� �"!'�(��"-)�� ��++� �$��(*) "#'�"���$ %"�(�"�"!'�#� )&�#*1��!"�$�%1�!��!$�&���"#������28/324/1

2F1 �����������1���1� �����1���������������1�2<<21��.�,"$$) �"��'�" �(��"��)!�)+9,� %*'#)?*'�)?*.�"!)$�!�� �!�(��) %)!'#�"������)+� %�("!�'�"�%#".(1�7�) %�(17�)�%*$1���$1��)((�!1������20=8320=<1

2;1 ����������1�1���1�7��������1�1���O�����������1�2<<01����) %)!'#�"��.�!��(��"��)!5�%��".��!.��#) �$$�"!'�'�.�!�#"��&��'�$�"$�$1�7�) %�(1��!�1�����20;/320/;1

2/1 N�������1���1�7��������1�1���O�����������1�2<<=1����������(��) %)!'#�"������'���,��)!$��!�"!���'�#�*�%�("!��!'�&�'�"�1���7�����1������843891

291 ���������1�1���1�1�������� ���1�N�����������1�=0081��#� �$��'���#(�!"��)!�)+�(��), %)!'#�"������ )�*�!�(-�#��!�".��!.�%�("!�(*) *��$�-*�"����,-"$�'�"$$"*5��" 6)+� %"!.��)+� )�*�!�(-�#�B��%�".�1��� ��� �� �'$���$1�8����;21