RELEVANCIA DE LA APOPTOSIS EN LA

REPRODUCCION FEMENINA

APOPTOSIS Proceso genéticamente controlado Es una muerte celular programada PROCESO FISIOLÓGICO QUE CONTRIBUYE A LA CONSTRUCCIÓN Y

MANTENIMIENTO DE LOS TEJIDOS Propio de los organismos multicelulares Se eliminan células producidas en exceso desarrolladas en forma impropia acarrean un daño genético

Puede ser extrínsecos

intrínsecos

Por estímulos

APOPTOSIS Se da desde desarrollo senescencia Falla en la apoptosis genera cáncer sida, etc

APARATO REPRODUCTOR

FEMENINO

endometrio

Glándula mamaria

ovario

Excelente modelo de remodelación constante de los tejidos es :

ASPECTOS MORFOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES

DE LA APOPTOSIS

Cambios morfológicos y bioquímicos

Contracción celular

Condensación de la cromatina

Fragmentación nuclear

Translocación de la fosfatidilserina a la cara externa de la membrana celular

Formacion de vesículas

Se caracterizan por

ASPECTOS MORFOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES

DE LA APOPTOSISSe producen como consecuencia de activación de 2 vías de

señalización intracelular

VÍA EXTRÍNSECA

O mediada por receptores de

muerte

VÍA INTRÍNSECA

O mitocondrial

Convergen en caspasas culminan con apoptosis

CASPASASForman una familia de proteasas homólogasSon cisteína proteasas específicas de ácido aspárticoSe expresan como proenzima sin actividad biológicaSolo activadas pueden efectuar su acción Tienen habilidad para autoactivarse ser activadas por otras caspasasParticipan en la ejecución y iniciación del proceso de

apoptosis

VÍA EXTRÍNSECAInvolucra a familia de receptores y ligando del TNF Fas o CD95Transducción de señal apoptótica : 1. Fas se une a ligando FasL 2. se activa el Fas 3.proteína intracelulares se asocian con Fas activado 4.se general la formación del complejo de señalización inductor de muerte 5. FADD se une al FAS activado 6. este complejo atre a la procaspasa 8 7. luego es liberada al citoplasma 8. La caspasa 8 activa inicia la CASCADA DE CASPASAS 9. genera señal a endonucleasas para a apoptosis

Caspasa 8

Media hidrólisis de Bid

Procesa procaspasa 3

VÍA INTRÍNSECA• Generada por daños al ADN, radiación o estrés biológico• Orgenela fundamental : MITOCONDRIA

Citocromo-c BcL-2

Consta de 19 miembros

Actividad proapoptótica

Actividad antiapoptótica

Su activación generao Poro en la membrana

externa de la mitocondria esto permiteo Liberacion de citocromo-c se asocia con o APAF-1 y procaspasa 9 ambos formano APOPTOSOMA este hidrolizao Porcaspasa-3 convirtiéndose en o Caspasa 3 activa

APOPTOSIS EN EL DESARROLLO EMBRIONARIO

• Implicada en procesos relacionados con escultura de estructuras

Eliminación de membranas interdigitales Eliminación de cola durante metamorfosis

• Se elimina los ductos de Wolff y Muller

En apoptosis

Células anormales

De localización errónea

No funcionales

Se eliminan

APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR

• Desarrollo folicular prosigue desde la menarquia hasta la menopausia• Finalidad: la selección de 1 folículo maduro dominante

capaz de ovular• Etapa fetal : 7 x 10^6 ovocitos• Antes del nacimiento: 2/3 ovocitos mueren por apoptosis• Al nacer : 1-2 millones de ovocitos• Pubertad: 300.000 ovocitos

• Involucion del cuerpo lúteo dada por : TNF Fas/FasL Caspasa-3• Luteólisis : BcL-2 / Bax

APOPTOSIS DURANTE EL DESARROLLO FOLICULAR

apoptosisluteólisis

Muerte folicular

Involucrada en

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO EUTÓPICO Y EN LA ENDOMETRIOSIS

Cambios morfológicos dinámicos en el tejido endometrial a lo largo del ciclo menstrual

Fase folicular: Proliferan en forma activa Fase secretoria : Crecimiento disminuye

Mediante

Mecanismos inhibitorios que contrarrestan la proliferación celular endometrial.

Homeostasis

como

NecrosisApoptosis

Arresto del ciclo celular y proliferación

APOPTOSIS EN EL ENDOMETRIO EUTÓPICO Y EN LA ENDOMETRIOSIS

Cambios en la apoptosis de células glandulares epiteliales a lo largo del ciclo menstrual

Fase secretoria : AumentaMenstruación: Llega a su pico

Cambios en proteínas (Oncogenes) a lo largo del ciclo menstrual

Fase proliferativa : Bcl-2 : Proteína reguladora de la apoptosis

Fase secretoria :Bax (apoptosis)

Hormonas esteroideas

ováricas

Fase secretoria y menstrual:- Expresión aumentada de FasL -Actividad de las caspasas 3, 8 y 9

mediante

Vía Extrínseca

ENDOMETRIOSIS

Presencia de focos de tejido endometrial funcionante fuera de la cavidad uterina.

Migración de células del endometrio eutópico a la cavidad peritoneal a través de la menstruación retrógrada (Sampson).

Alteración inmunológica e inflamatoria del ambiente peritoneal también contribuye al establecimiento de la endometriosis

tejido endometrial eutópico de las pacientes con endometriosis

Entre 3 y un 10%

Se debe a

tejido uterino de las mujeres sin la enfermedad

ENDOMETRIOSISPacientes con endometriosisEndometrio eutópico

Inhibición significativa de la apoptosis

Incremento de la proliferación celular delSe observa

Células epiteliales y estromales

Debido a

aumento de la proteína Bcl-2 y disminución de Fas y FasL

Mujeres con Endometriosis: Fluido peritoneal posee una proporción significativamente mayor de macrófagos peritoneales que expresan Bcl-2Mujeres sin Endometriosis: Número de macrófagos peritoneales que expresan Bax está significativamente aumentado

Predisposición de las células endometriales a ser resistentes a la apoptosis y a continuar sobreviviendo, lo que tendría importantes consecuencias en la proliferación del tejido endometrial ectópico

MEDICACIÓN ENDOMETRIOSISUso de anticonceptivos orales o agonistas de GnRH basándose en la sensibilidad del tejido endometriósico a responder a hormonas ováricas.

AOC modulan el crecimiento endometrial en las pacientes con endometriosis a través

-Inducción de la muerte celular programada-Inhibición de la proliferación celular

Resultados

Mujeres con Endometriosis: Inhibición de la expresión de Fas: 153 ± 13 (fracción epitelial)Mujeres sin Endometriosis: 254 ± 22 (fracción epitelial)

Después de AOCAumento de la expresión de Fas: -298 ± 34 vs. 153 ± 13 células epiteliales -323 ± 7 vs. 150 ± 10 células estromales

Incremento de la apoptosis observado luego de la administración de AOC era probablemente regulado por esta proteína

De igual forma en FasL

Estrógenos estimulación de la proliferación celular endometrial

Esenciales para : Síntesis del receptor de progesteronaFactores de crecimiento

fase G0 -> fase G1

Administración de progestágenos inhibición de : ApoptosisProliferación endometrial

Agonistas y antagonistas de GnRH Tratamiento de endometriosis Base: hormonal de los implantes ectópicos

*endometrio humano de h. GnRHf. estromal

f. epitelialCiclo menstrual

Mecan. de desensibilización hipofisaria producción de gonadotrofinas suprimen los esteroides ováricos circulantes

->

Estudios de tratamiento con agonistas de GnRH

(lesiones endometriósicas)

Tamaño y grav de lesión

->

Inducen apoptosis

Folículo ovárico Cuerpo lúteo Células de granulosa en cultivo Células provenientes de miomas

uterinos

Modulan el crecimiento de las células endometriales provenientes de las pacientes con endometriosis

a través de la inhibición de la proliferación celular

*Infertilidad asociada a la patología no siempre es revertidaTerapéutica:

búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas más eficientes, y que acarreen menos efectos colaterales

• Nuevas opciones para tratar la endometriosis Tratamiento con inhibidores de:

Terapéutica

Enzima ciclo-oxigenasa-2 (COX-2)

Compuestos anti-angiogénicos

Aromatasa

Anastrozole como letrozole Disminuyen la proliferación

celular Incrementan la apoptosis

células epiteliales endometriales de pacientes con endometriosis

• Los inhibidores de aromatasa:

*cáncer de mama

AINEs inhiben selectivamente COX-2 sin inhibir COX-1 Efectos en la progresión tumoral Anti-angiogénicos, Anti-proliferativos Pro-apoptóticosSe ha propuesto además que celecoxib actuaría en forma

sinérgica con inhibidores de aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama

favorece la regresión de la lesión endometriósica

Destaca la importancia del control de la proliferación celular para evitar un escape de los parámetros de normalidad.

APOPTOSIS

Evento complejo y regulado Fisiología y patología del sistema reproductor femenino

Balance entre la apoptosis y la proliferación celular es fundamental

permite que los tejidos respondan en forma controlada a los cambios hormonales que acontecen en la vida reproductiva femenina.

Aun asi….se abren nuevas esperanzas en la terapéutica en el manejo de los tumores y de la endometriosis.

GRACIAS