RECHERCHE CLINIQUE A L’HOPITAL: LE POINT DE VUE DE … · 2020-01-01 · Journée recherche Clinique – Conference des CME des CH – B POULETTY-LEFEBVRE – 20 juin 2014 Confidential

Journée recherche Clinique – Conference des CME des CH – B POULETTY-LEFEBVRE – 20 juin 2014 Confidential - For internal use only

RECHERCHE CLINIQUE A L’HOPITAL:

LE POINT DE VUE DE L’INDUSTRIE

Brigitte POULETTY-LEFEBVRE (Directeur des Opérations Cliniques, Sanofi France)

Novembre 2017

| 2

Plan

La recherche clinique industrielle: un environnement international

déterminant

Le centre Hospitalier: être site investigateur ?

Des challenges partagés par l’ensemble des acteurs de la recherche

clinique en France.

| 3

Du screening à l’enregistrement puis à l’accès au

marché ...

12 à 15 ANS de recherche pre-clinique et clinique

Durée des Brevets = 20 ans

Fort +++ % d’échec - cout estimé moyen : 1 milliard €

Evolution constante du plan de développement et

des conditions d’obtention d’AMM….

| 4

Phase

3

Postmarketing

Studies (Optional)

Phase

1

Phase

2

Preclinical

Studies

Postmarketing

Studies (Required)

MA MA

0 0 - 100 100 - 500 500 – 3000 30 000 – 300 000 Study

Participants’(1)

Conditional Drug Approval

Market access (including P&R)

Post Authorization

Commitments

(PASS/PAES,…)

Besoin de conduire des études en France

(populations ciblées, en vraie vie, …)

| 5

JAPAN

INDIA

ARGENTINA / CHILE

AUSTRALIA / NEW ZEALAND

CANADA

GREECE

HUNGARY / BULGARIA /

ROMANIA / CROATIA

ITALY

SOUTH AFRICA

SWITZERLAND

USA

BRAZIL

MEXICO

SOUTH EAST ASIA

(Singapore, Hong-Kong,

Malaysia, Taïwan)

POLAND

BELGIUM

FRANCE

GERMANY /

AUSTRIA

PORTUGAL

SPAIN

UK

NORDIC ORGANIZATION

(Denmark, Sweden, Norway,

Finland, Estonia)

NETHERLANDS

CZECH REPUBLIC RUSSIA

SOUTH KOREA

CHINA

TURKEY

Europe & Canada USA Intercontinental Japan China

La recherche clinique industrielle:

Internationale, supportée par un large réseau ….

L’équation:

Course contre la montre (interne, externe, international…).

Sur des critères tels

que :

• Délais de mise en place

• Performance de

recrutement

• Fiabilité

• Couts

• Qualité (toujours!)

• Organisation

• …

6

Compétition interne

POSITIONNEMENT DE LA FRANCE DANS LA RECHERCHE CLINIQUE INTERNATIONALE

Enquête Attractivité 2016 du LEEM

Rapport Final

20% 20% 17%

25% 30%

27%

50% 48%

49%

5% 2% 7%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2012 2014 2016

% d’études recensées par phase (avec 2012 = 30 labos / 2014 = 36 labos / 2016 = 30 labos)

Phase I Phase II Phase III Phase IV

EN 2016, LA RÉPARTITION DES ÉTUDES RECENSÉES PAR PHASE RESTE STABLE MAIS AVEC UNE DIMINUTION DES PATIENTS RECRUTÉS PH. I & II ET AUGMENTATION EN PH. III & IV

8

14% 16% 7%

13%

21%

12%

60%

59%

66%

14% 4%

15%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

2012 2014 2016

% de patients recensés par phase (avec 2012 = 30 labos / 2014 = 36 labos / 2016 = 30 labos)

Phase I Phase II Phase III Phase IV

Total : 507 Total : 593 Total : 559 Total : 14 634 Total : 16 464 Total : 22 114

Place de la France dans la Recherche Clinique Internationale - Enquête 2016

MAINTIEN DE LA SPÉCIALISATION DE LA FRANCE EN ONCO-HÉMATOLOGIE ET REPRISE DES ÉTUDES DANS LE DOMAINE CARDIOV/DIABÈTE/MÉTABO.

9 Place de la France dans la Recherche Clinique Internationale - Enquête 2016

Enquête 2016 – 508 études

227; 45%

34; 7%

89; 17%

30; 6%

64; 12%

64; 13%

Enquête 2014 – 563 études

229; 41%

46; 8%

100; 18%

57; 10%

52; 9%

79; 14%

Toutes Phases

Répartition du nombre d’études recensées par aire thérapeutique

Oncologie / Onco-

hématologie

Anti-infectieux /

Virologie / Vaccins

Cardio vasculaire /

Diabète / Métabolisme

SNC / Neurologie /

Psychiatrie /

Alzheimer

Inflammation /

Rhumatologie

Autres*

*Autres :

Maladies respiratoires

Gastroentérologie

Dermatologie

Gynécologie

Ophtalmologie

etc...

74% DES ÉTUDES RECENSÉES ONT ÉTÉ RÉALISÉES DANS LES CHR/U ET DANS LES CLCC

10

1971 (58%) 475

(14%)

540 (16%)

400 (12%)

39 (1%)

CHR/U

CH

CLCC

Cliniques

Ville


AUTORISATION DE L’ANSM : ≥ 50% DES ÉTUDES ONT UN DÉLAI ≥ 57 JOURS ENTRE LA SOUMISSION ET L’AUTORISATION

Délais d’autorisation par l’ANSM (jours)

Enquête 2016

56 études ont été soumises avec une procédure VHP avec un délai

médian de 12 jours (médiane hors VHP 57 jours)

Soumission

à l’ANSM

Recevabilité

par l’ANSM

Autorisation

de l’ANSM

11 jours

57 jours (0j – 613j)

Phase II (n=138): 56 jours

Phase III (n=249): 57 jours

Délai médian

de recevabilité

Phase I (n=87): 60 jours

Phase IV (n=33): 46 jours

Délai médian

entre la

soumission et

l’autorisation

Enquête 2014

61 études ont été soumises avec une procédure VHP* avec un délai

médian de 14 jours (médiane hors VHP 55 jours)

Soumission

à l’ANSM

Recevabilité

par l’ANSM

Autorisation

de l’ANSM

55 jours (1j - 727j)

Délai médian

entre la

soumission et

l’autorisation



Délai médian

de recevabilité



9 jours

11 Place de la France dans la Recherche Clinique Internationale - Enquête 2016 *Voluntary Harmonisation Procedure

AVIS DES CPP : PLUS DE 50% DES ÉTUDES SOUMISES AUX CPP ONT OBTENU UN AVIS POSITIF EN > 62 JOURS

Délais de rendu d’avis par les Comités de Protection des Personnes

62 jours

(0j - 518j)

Délai médian

entre

la soumission

et

l'approbation

Enquête 2016





Dépôt / soumission

dossier Avis du CPP Réunion CPP

62 jours

(3j - 523j)

Délai médian

entre

la soumission

et

l'approbation

Enquête 2014





Dépôt / soumission

dossier Avis du CPP Réunion CPP


34

30

26 26

22 21

17

13 13 13 13 12

11 11 10 10 10 10

9 9 8 8

7 7 6 6 6

4 4 4 3 3 3 3 3

2 2 2 1

0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

No

mb

re d

’étu

des

ave

c av

is p

osi

tif

des

CP

P

Liste des CPPs

80% des études ont été expertisées par 21 CPP

50% DES ÉTUDES ONT OBTENU UN AVIS DE SEULEMENT 9 CPP CERTAINS CPP ONT REVU TRÈS PEU D’ÉTUDES


Répartition par CPP du nombre d’études ayant reçu un avis positif

50% 80%

50%

50% des études ont été expertisées par 9 CPP

En 2014, 50% des études ont été expertisées par 10 CPP

*Base de 402 études exploitables CPP

Next survey : Impact du

tirage au sort

CONTRACTUALISATION HOSPITALIÈRE : STABILITÉ DES DÉLAIS SUR TOUS LES CENTRES POUR LA PÉRIODE 2014-2015

Délais de signature soumission CPP et signature contrats hospitaliers (jours)

121 jours

(6j – 1563j)

Délai médian

entre

la soumission au

CPP et la

signature du 1er

contrat

hospitalier

Délai médian

entre

la soumission au

CPP et la

signature du

dernier contrat

hospitalier

227 jours

(34j – 1673j)







Enquête 2016



Soumission

au CPP

Signature du 1er

contrat hospitalier

Signature du dernier

contrat hospitalier


Délai médian

entre

la soumission au

CPP et la

signature du 1er

contrat

hospitalier

Enquête 2014

Soumission

au CPP

Signature du 1er

contrat hospitalier

Signature du dernier

contrat hospitalier

122 jours

(24j – 1 770j)

214 jours

(24j – 1 818j)








Délai médian

entre

la soumission au

CPP et la

signature du

dernier contrat

hospitalier


DIMINUTION DES DÉLAIS « SOUMISSION AU CPP ET SIGNATURE DES CONTRATS HOSPITALIERS » = EFFET POSITIF DE LA CONVENTION UNIQUE

15

Délais « soumission au CPP – signature des contrats hospitaliers » en 2014 vs 2015 (en jours)


127 jours

92 jours 92 jours

62 jours

0

20

40

60

80

100

120

140

Total 1er contrat CHU 1er contrat

2014

2015

220 jours

141 jours

183 jours

65 jours

0

50

100

150

200

250

Total dernier contrat CHU dernier contrat

2014

2015

Catégorie « Total »: 483 études analysées – Catégorie « CHU »: 262 études analysées 2014: 6 mois de contrat unique (utilisés dans 40 établissements de santé, majoritairement publics) 2015: 12 mois de contrat unique (utilisés dans 93 établissements de santé, majoritairement publics)

- 27% - 17%

- 33%

- 54%

FORTE CONCURRENCE DES RECRUTEMENTS DE L’EUROPE DE L’EST

16

Liste des pays - Europe Est

Biélorussie Hongrie Russie Bosnie-Herzégovine Lettonie Serbie

Bulgarie Lituanie Slovaquie Croatie Pologne Slovenie Estonie République Tchèque Ukraine Georgie Roumanie


Seules les études impliquant la France ont été retenues (soit 189 262 patients en 2016)

21%

7%

9%

6%

4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016

Europe Est

Allemagne

France

Espagne

Italie

Scandinavie

Royaume Uni

3%

Répartition par pays européens des patients recrutés

dans les études internationales impliquant la France (%)

BAISSE DU NOMBRE D’ÉTUDES DE PHASES II/III PROPOSÉES À LA FRANCE MAIS AVEC UN MEILLEUR TAUX DE RÉALISATION

17

Etudes phases II&III 2012 2014

2016

Réalisées en France / réalisées en Europe 33% 36% 26%

Réalisées en France / proposées en France 77% 61% 82%

No

mb

re d

’étu

de

s

Seules les études réalisées dans le monde avec implication de l’Europe sont prises en compte

994

1243 1267

429

721

400 329

443

325

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

2012 2014 2016

réalisées en Europe

proposées en France

réalisées en France


LA POSITION DE LA FRANCE S’AMÉLIORE ENTRE 2014 ET 2016 SUR L’ENSEMBLE DES INDICATEURS DE RÉALISATION DES ÉTUDES

18

Réalisation des études (toutes aires thérapeutiques et toutes phases confondues)

Seules les études impliquant la France ont été retenues

Nombre moyen de patients par étude

21

21

21

27

29

30

33

34

43

44

49

49

61

99

Afr. Moyen Or.

Autres Eur. Ouest

Scandinavie

Royaume-Uni

Italie

Canada

Australasie

France

Espagne

Asie

Europe Est

Allemagne

Am. Latine

Etats-Unis

En

qu

ête

2016

Moyenne Monde = 39

Moyenne Europe = 35

15

18

23

24

25

27

28

29

29

30

38

38

42

123

Autres Eur. Ouest

Afr. Moyen Or.

France

Scandinavie

Australasie

Italie

Asie

Royaume-Uni

Espagne

Am. Latine

Canada

Allemagne

Europe Est

Etats-Unis

En

qu

ête

2014

Moyenne Monde = 35

Moyenne Europe = 29


Nombre moyen de patients par centre

Seules les études impliquant la France ont été retenues

3,6

3,9

4,1

4,2

4,6

4,7

4,8

5,1

5,2

5,8

5,8

6,2

7,5

9,3

Afr. Moyen Or.

Royaume-Uni

Allemagne

Canada

Italie

Etats-Unis

Autres Eur. Ouest

Scandinavie

Espagne

France

Asie

Europe Est

Australasie

Am. Latine

Moy. Monde = 5,5

Moy. Europe = 5,2

En

qu

ête

2016

En

qu

ête

2014

4,0

4,2

4,3

4,4

4,4

4,5

4,6

4,6

4,7

4,7

4,9

5,1

5,5

6,0

Etats-Unis

Autres Eur. Ouest

Italie

France

Royaume-Uni

Afr. Moyen Or.

Asie

Allemagne

Australasie

Canada

Espagne

Am. Latine

Scandinavie

Europe Est

Moyenne Monde = 4,8

Moyenne Europe = 4,9

LA POSITION DE LA FRANCE S’AMÉLIORE ENTRE 2014 ET 2016 SUR L’ENSEMBLE DES INDICATEURS DE RÉALISATION DES ÉTUDES


Réalisation des études (toutes aires thérapeutiques et toutes phases confondues)

Vitesse de recrutement

Vitesse de recrutement Cohérence avec les

objectifs de recrutement

Cohérence avec les

objectifs de recrutement Qualité des investigateurs

Enquête 2016

Enquête 2014

Qualité des investigateurs

2,9

3,1

3,1

3,2

3,3

3,6

3,6

4,0

Italie

Allemagne

Eur Est

France

Etats-Unis

Scandinavie

Espagne

Royaume-Uni

2,7

2,8

2,8

3,0

3,0

3,3

3,6

4,1

Etats-Unis

France

Italie

Espagne

Royaume-Uni

Allemagne

Scandinavie

Eur Est

2,7

3,1

3,2

3,3

3,4

3,6

3,6

4,0

Etats-Unis

France

Scandinavie

Royaume-Uni

Italie

Allemagne

Espagne

Eur Est

3,1

3,3

3,3

3,4

3,5

3,6

3,7

3,7

France

Italie

Royaume-Uni

Espagne

Etats-Unis

Allemagne

Eur Est

Scandinavie

2,8

2,8

2,9

2,9

3,0

3,2

3,3

3,7

Royaume-Uni

Scandinavie

France

Italie

Allemagne

Etats-Unis

Espagne

Eur Est

2,7

2,9

3,1

3,2

3,3

3,4

3,7

3,7

Italie

Royaume-Uni

France

Scandinavie

Espagne

Allemagne

Etats-Unis

Eur Est

20

APPROCHE QUALITATIVE: PERCEPTION MITIGÉE DE L’ENVIRONNEMENT FRANÇAIS DE LA RECHERCHE CLINIQUE

Enquête 2016

Enquête 2014

Importance des leaders d’opinion

Simplicité des autorisations administratives

Importance des leaders d’opinion

Simplicité des autorisations administratives

3,1

3,2

3,4

3,5

3,6

3,7

4,0

4,0

Eur Est

Espagne

Scandinavie

France

Italie

Allemagne

Royaume-Uni

Etats-Unis

2,7

2,8

3,2

3,2

3,3

3,4

3,5

3,6

Allemagne

France

Scandinavie

Eur Est

Etats-Unis

Espagne

Royaume-Uni

Italie

2,3

3,5

3,6

3,7

4,0

4,0

4,3

4,4

Eur Est

Italie

Scandinavie

Espagne

Allemagne

France

Royaume-Uni

Etats-Unis

1,9

2,3

2,6

2,6

2,9

2,9

3,1

3,6

Italie

Eur Est

Royaume-Uni

France

Espagne

Allemagne

Scandinavie

Etats-Unis


APPROCHE QUALITATIVE: PERCEPTION MITIGÉE DE L’ENVIRONNEMENT FRANÇAIS DE LA RECHERCHE CLINIQUE

1. Réduire les délais de mise en place des études 2. Faciliter la diversification de la recherche clinique 3. Renforcer la formation des professionnels de santé 4. Informer et mobiliser les patients 5. Accroître la visibilité de la France à l’international

ACTIONS POUR RENFORCER L’ATTRACTIVITÉ DE LA FRANCE EN RECHERCHE CLINIQUE

Hôpital & ville

Institutions

RECHERCHE CLINIQUE

Patients & aidants

Coût

Qualité

Délais

Industriels

Place de la France dans la Recherche Clinique Internationale - Enquête 2016 22

| 23

Plan proposé

La recherche industrielle: un environnement international

déterminant

Le centre Hospitalier: être site investigateur

Le centre investigateur : les piliers du succès

24

Qualité

Fiabilité

Organisation et des lieux

Investigateurs expert & formés

Fiabilité engagements

Staff recherche formé

Délais

Couts

Simplicité administrative

Un « bon » centre investigateur

Inclure les bons patients / moins de centres incluant plus de patients / représentativité de la France

Le centre investigateur : tout d’abord une équipe,

des compétences, un engagement

25

Bon centre investigateur

Engagement en terme de recrutement et timing est critique (faisabilité) : Evaluation médicale mais aussi du parcours du patient (lien avec les autres services nécessaires). Expérience d’aujourd’hui: engagements sont divisés par 2 ou 3.

Il est essentiel qu’un investigateur s’entoure d’une équipe afin de pouvoir réaliser un essai dans les contraintes de son activité médicale quotidienne (personnel dédié, formé), de co-investigateur, en relation étroite avec l’établissement (attractivité de l’établissement)

Formation GCP certifiante obligatoire, formation au protocole, engagement éthique et respect du protocole (signature consentement, PV, critères inclusion exclusion, calendrier des visites…).

L’investigateur, même s’il reste responsable, peut déléguer un certain nombre de tâches à d’autres personnes (dans le respect des contraintes liées aux statuts) :

Type de personnes pouvant constituer l’équipe d’investigation :

Infirmières – Secrétaires - Techniciens d’Essai Clinique – ARC hospitalier

Nécessité de réserver du temps dédié à la RC, co investigateurs (pour les patients, les représentants du sponsor, les formations, l’interface avec les autres services..): intégration dans les surcouts hospitaliers

Le centre investigateur: c’est aussi un lieux, une

organisation, des process et une volonté stratégique

Un centre investigateur doit se donner les moyens (mise en place d’une

structure avec du personnel dédié et formé à la Recherche Clinique – des

locaux – du temps), afin de recruter des patients dans le respect des objectifs

de délai et de nombre et suivant une qualité « Bonnes Pratiques Cliniques»

Des locaux • Pour accueillir les patients, les représentants du promoteur, Pour classer et

archiver les dossiers de l’essai (15 ans réglementairement)

Des services supports engagés ET facilitateurs • Direction de l’établissement : pour la rédaction des conventions hospitalières dans

des délais compatibles avec la mise en place de l’essai: contrat unique +++++

• Pharmacie : pour la réception et la gestion des traitements de l’essai

• Laboratoires de biologie , …

• Radiologie : pour la réalisation des examens demandés par le protocole (spécifiques – standards)

• Informatique : pour les @ CRF

• Ingénieur biomédical : pour la validation des prêts de matériels spécifiques pour l’essai

• …

Un équipe de recherche , avec l’organisation des lieux de recherches

(Services, Pharmacie, CIC éventuellement, documents sources, formation) =

gage de qualité)

Un centre d ’investigation doit établir des process liés à la réalisation des

essais

26

Qualité

Fiabilité

Organisation

lieux


Le centre investigateur: des démarches

administratives justes mais simplifiées et rapides

27

Remettre à la demande du Promoteur les documents essentiels en début d’étude

Curriculum Vitae de tous les intervenants (en anglais pour les investigateurs) sous format imposé et reconnu (Transcelerate)

Descriptif de l’organisation du centre investigateur pour l’essai

Etablissement rapide des conventions uniques (coordinateur et associés)

Délais

Couts

Simplicité administrative


| 28

Plan proposé

La recherche industrielle: un environnement international

déterminant :

Le centre Hospitalier: être site investigateur

Des challenges partagés pour l’ensemble des acteurs de la recherche

clinique en France.

Des enjeux partagés par l’ensemble des acteurs

pour améliorer l’attractivité :

Patients

L’ accès précoce aux nouveaux médicaments

l’amélioration de la qualité des soins

France

La reconnaissance internationale des équipes françaises de recherche

Reconnaissance des

Hôpitaux et Médecins

Professionnels de santé

RC = Attractivité des talents

Valorisation des

métiers de la recherche clinique en France

Synergie recherche académique et industrielle

| 29

Challenges de tous les acteurs de la recherche en France, besoin de nouvelles approches:

MAILLAGE CHU, CH et médecine de ville

| 30

Une position de la France à maintenir, à améliorer sur des axes thérapeutiques, les délais [être dans les premiers à ouvrir] , la fiabilité des engagements, la performance des recrutements ..

Plus de recherche clinique dans les établissements:

Une meilleure reconnaissance des médecins, des médecins à la pointe

Une meilleure prise en charge des patients, une meilleure offre de soins

Une volonté stratégique

Une accélération de la signature des contrats (contrat unique… arriver aux delais legaux )

Débuter les discussions sur les contrats dés la soumission au CPP et ANSM

Signer rapidement les contrats

Continuer à renforcer les métiers de recherche clinique à l’Hôpital (Intégrer la formation aux EC aux cursus universitaires des Médecin, infirmières, techniciens…). Formation des médecins.

Adopter le règlement Européen qui devrait simplifier réellement les procédures et diminuer les délais

Renforcer les liens et interactions avec les associations de patients

En conclusion

La recherche clinique à l’hôpital

31

• Booster d’innovation

• Synergie entre recherche

Académique et industrielle

• Rétention ou attractivité

de talents

• Recherche Clinique

Industrielle:

Aide à la formation

• Bénéfice pour les

patients

• Attractivité de la France

32

Autres éléments à prendre en compte…

Cout moyen d’ouverture d’un centre : 20 K euros

Notre objectif : obtenir environ 90 % de centres actifs

(aujourd’hui plus proche de 70 %)

Donc tout centre inactif = 20 K euros !

33

| 34

PHASE I

Premiers essais chez

l’Homme

Volontaires sains

3 à 24 pat / essai

Mono centriques

Centres spécialisés

et agrées

Tolérance + pharmaco

cinétique et dynamie

•Dose maximale tolérée

•Dose ayant un effet

quelconque

•Dose unique – répétée

•Bio-équivalence

PHASE II

Premiers essais

chez des patients

Essais exploratoires

x10 à X100 pat

Multicentriques

Randomisés

Le + souvent

internationale

Hôpital ou Libéral

•Activité biologique

•Recherche d’1 effet

thérapeutique

•Recherche de la dose

optimale (effet/dose)

•Tolérance

PHASE III

Essais pivots

chez des patients

X100 à X1000 pat

Multicentriques

Randomisés

Le + souvent

internationale

Hôpital ou Libéral

•Confirmation de

l’effet thérapeutique

•Confirmation de la

Tolérance

Spécificité

PHASE I Oncologie

Implique toujours

des patients cancéreux

en raison de la toxicité

des produits

ESSAIS POST-AMM

Essais Interventionnels

Modification de la prise en charge habituelle du patient

Avec médicament

Phase IV = Étude dans l’indication et l’AMM

Complément d’information sur le produit

Surveillance du médicament dans la pratique courante

Phases I / II / III

Nouvelles indications ou formulations / extension d’AMM

Bio équivalences (pour les génériques, etc …)

Sans médicament

Enquêtes, études épidémiologiques, observatoires

(PASS/PAES)

Essais Non Interventionnelles

Pas de modification de la pratique médicale courante

Essai dans le cadre de la prise en charge normale

Pas de traitements ou d’examens spécifiques imposés pour l’essai

(Enquêtes, études épidémiologiques, observatoires …)

Avec recueil de données patient

Fiches de recueil à compléter pour un certain nombre de patients

venant en consultation pour une pathologie.

Sans recueil de données patient = études déclaratives

Recueil d’information sur l’attitude thérapeutique du médecin

devant une pathologie donnée.

1ere

Au

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Les différents types d’essais …..

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