Rationale Immuntherapie - allergieundhaut.ch · 2 30.03.2009 30.03.2009 Allergischer Marsch • Zunahme Prävalenz über 4 Jahres Periode von 15% auf 25 % • Persistenz der Sensibilisierung

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Rationale Immuntherapie

Gerhard F. Müllner Löwenpraxis Luzern und KSL

Paul Scheidegger Brugg

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Allergy: A Growing Problem

Per

cent

age

Comparison of allergic symptoms between two UK birth cohorts

Adapted from House of Commons Health Committee. The Provision of Allergy Services. Sixth report of Session 2003-04. Vol I. HC 696-I. The Stationery Office 2004; 10.

Copyright © March 2005 ALK-Abelló

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Allergy: An International Problem

Adapted from Dahl R et al. Respir Med 2004; 98: 398-403.


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Allergischer Marsch •  Zunahme Prävalenz über 4 Jahres Periode

von 15% auf 25 % •  Persistenz der Sensibilisierung hoch (nach 4

Jahren immer noch 97% sensibilisiert )

Remissionsrate 3%

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Allergischer Marsch

•  Longitudinal Studien zeigen, dass über eine Zeit von 22 Jahren hohe Inzidenz und Persistenz der Sensibilisierungen auf inhalative Allergene bestehen bleibt

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Clinical and Experimental Allergy 2008;38, 1420

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Allergischer Marsch

•  Sensibilisierungen auf Nahrungsmittel eher vorübergehend

•  Toleranz induziert durch hohe Allergenmenge

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frühe Intervention

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•  allergen spezifische Immuntherapie (SIT) potentielle Strategie, um den allergischen Marsch günstig zu beeinflussen

•  Effekt anderer Interventionen (diätetische

Massnahmen, mikrobielle Produkte, Probiotika, lebende Mikroorganismen) benötigen noch mehr Dokumentationen

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•  The net result is that we now live in a world where most patients and doctors are not aware that desensitization is both available and effective.

A.J.Frew: Editorial Clin Exp Allergy 2006;36:251 - 253

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Patientensicht

...patients expect not only the relief of symptoms but also effective prevention, hope for a long lasting remission and even a cure of the disease. These expectations could not and cannot be met with pharmacotherapy.

Editorial Allergy 2006: 61:791 - 795

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Drei wesentliche Fragen

•  Funktioniert die Immuntherapie

•  Wie sicher ist die Therapie

•  Vergleich mit medikamentöser Therapie

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Cochrane Metaanalyse zur SCIT (allergische Rhinitis )

•  Spezifische SCIT reduziert signifikant Symptome und Medikamentenverbrauch

•  Schwere Nebenwirkungen selten und führen zu keiner langfristigen Beeinträchtigung

Cochrane Database Syst Rev 2007;24:CD001936

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Spontanverlauf allergische Rhinitis

•  Spontanremission – Pollen 12%

– Tierhaarallergie 19%

–  Milben 10%

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Zukunft

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Neue Strategien •  Rekombinante Allergene •  Peptide •  Genetisch modifizierte Allergene •  Oligodeoxyribonukleotide •  Monophosphoryl - Lipid A •  Intranodale und epikutane

Allergenadministration •  IgE - Antikörper

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Omalizumab

IgE Receptor

Bindet freies IgE

Inhibition of allergen bridging

Inhibition of IgE production?

IgE

Mast cell

B-cell

Wirkung von IgE-Antikörper Omalizumab (Xolair)

B-Zelle

Hemmt IgE Produktion

Mastzelle

Hemmt IgE-Brückenbildung

Bindet freies IgE

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3-Säulen-Prinzip

Medikamente

Allergie

Impfung

Allergen

Karenz

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Evolution of Immunotherapy

•  Standardised SIT products from 1980’s •  More clinical trials are being conducted with SLIT •  Expanded patient accessibility through novel, convenient

immunotherapy treatment options ⇒ Potential for combination therapy with both

immunotherapy and symptomatic medication in early disease

SCIT developed

Grass tablet developed

1900’s 2004

First published DPBC study

with SLIT

1986 1960s

SLIT developed


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Immuntherapie •  Begriffe

- Desensibilisierung - Allergieimpfung - spezifische Immuntherapie

•  Formen -  subkutane IT ( SCIT ) - sublinguale IT ( SLIT )

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IT Wirkmechanismus

•  Th2/Th1 shift •  Aktivierung Treg •  Reduktion allergenspezifischer IgE •  Zunahme allergenspezifischer IgG

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Warum spezifische Immuntherapie ?

•  Symptome lindern •  Medikamentenverbrauch senken •  langfristige Besserung erzielen •  Neusensibilisierungen verringern •  Asthma verhindern

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Ursächliche Behandlung

•  langandauernder Effekt (Durham et al NEJM 1999)

•  reduziert die Inzidenz neuer Sensibilisierungen (Pajno et al Clin Exp Allergy 2001)

•  kann Etagenwechsel verhindern

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SIT Reduces Symptoms and Medication Use

Adapted from Durham SR et al. N Engl J Med 1999; 341: 468-75.


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IT Indikation •  Nachweis spezifischer IgE •  Pharmakotherapie ungenügend •  Klinisch relevante Allergene

–  Symptome überwiegend allergenbedingt –  Allergenkarenz schwierig –  Symptome zunehmend –  Etagenwechsel

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IT keine Indikation •  Nicht allergische Symptome

– Chronisch rezidivierende Sinusitis/Otitis – Polyposis nasi –  Intrinsisches Asthma bronchiale

•  Allergische Symptome – Nahrungsmittelallergie – Atopische Dermatitis

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IT relative Kontraindikation •  Psychogene Komponenten •  Steroiddauertherapie •  Schwere atopische Dermatitis •  Alter < 5 Jahre •  Einleitung IT während Schwangerschaft

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Absolute Kontraindikationen •  Irreversible Organschäden ( Lunge ) •  Autoimmunkrankheiten •  Adrenalinkontraindikationen

–  Symptomatische KHK –  Schwere Hypertonie – Beta Blocker, ev ACE Hemmer

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IT Patient •  Alter > 5Jahre •  Symptome > 2 Jahre •  Rhinokonjunktivitis allergica •  Reversibles Asthma bronchiale •  Gute compliance •  Eingeschränkte Lebensqualität

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IT Diagnostik •  Nachweis der Sensibilisierung

– Anamnese – Hautteste/Serologie

•  Nachweis der Relevanz – Anamnese/Symptomenkalender – Provokationstest – Allergenelimination

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IT Durchführung •  Standardisiertes Allergenextrakt •  < 3 kreuzreagierende Allergene •  Allergenelimination •  Adäquate Pharmakotherapie •  Perenniale > präsaisonale Therapie

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IT etablierte Allergene

•  Pollen

•  Milben

•  Tierepithelien

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IT obsolete Allergene

•  Hausstaubmischung

•  Nahrungsmittel

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IT Procedere ( Pollen) •  Präsaisonal kurz

–  7-8 Injektionen •  Präsaisonal lang

–  14 – 16 Injektionen •  Prä-/cosaisonal

– Reduktion während des Pollenfluges

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IT Abbruchkriterien •  Symptomfreiheit/ -reduktion •  Therapiedauer > 3 Jahre •  Non responder ( nach 1 Jahr Erhaltungstherapie)

•  Schwere Zwischenfälle •  Non compliance •  Neu aufgetretene Kontraindikationen

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Immuntherapie bei Kindern

•  Wird kontrovers diskutiert , Pneumologen sind skeptisch

•  zwischen 2. - 20. Lebensjahr findet Sensibilisierung statt

•  Allergene sehr wichtige Triggerfaktoren

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Immuntherapie und Asthma

•  Metaanalyse zeigte Wirksamkeit bezüglich Symptomreduktion und Medikamentenverbrauch (Abramson et al)

•  Adkinson stellt die gemachten Schlussfolgerungen in Frage

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Immunotherapy Effectively Reduces Asthma Symptoms

Adapted from Abramson M et al. Allergy 1999; 54: 1022-41.


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Immuntherapie und Asthma

Empfehlung •  frühzeitiger Beginn •  mildes resp mässiges Asthma •  wenige saisonale oder perenniale Allergene

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Allergie-Impfung

•  Ab 5 Jahren möglich •  Effekt andauernd

–  > 5 Jahre nach Therapie •  Verhinderung Etagen-

Wechsel möglich

3 Jahre

Günstig bei:

•  Pollen •  Milben •  Tierepithelien

© ALK-SCHERAX Juni 2006 Spezifische Therapie für Allergisches Asthma und Rhinitis – STAAR

Die ALK-Gräser-Impf-Tablette

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■  Innovative Galenik: Lyo-Tablette ■  Exakte Dosierung ■  Diskrete Einnahme ■  Temperaturstabil

■  Keine Aufdosierung erforderlich

■  Dosis 75.000 SQ-T täglich

GRAZAX®

Wirkstoff: SQ-standardisierte Allergene von Phleum pratense (Wiesenlieschgras) repräsentativ für Süßgräser


Sicherheitsprofil von GRAZAX®

Die häufigsten (>2%) Nebenwirkungen Placebo GRAZAX®

N % E N % E

Patientenzahl 701 722

Anzahl NW 172 25 337 504 70 1573

Juckreiz im Mund 52 7 73 359 50 491

Juckreiz im Rachen 13 2 18 134 19 169

Mundödem 4 <1 4 111 15 143

Ohrjucken 7 <1 9 92 13 113

Augenjucken 16 2 18 25 3 40

Gutes Sicherheitsprofil ohne Anaphylaxie bis 1 000 000 SQ-T dokumentiert,

nach Markteinführung bestätigt


GT-07 Schlussfolgerungen

•  Die ALK-Gräser-Impf-Tablette wurde von den Probanden mit Rhinokonjunktivitis und Asthma gut vertragen

•  Die Probanden zeigten keine Verschlimmerung des Asthmas

•  Symptome und Medikamentenbedarf wurden um 37% bzw. 41% reduziert. Die Anzahl der beschwerdefreien Tage erhöhte sich um 54% gegenüber Placebo

Erarbeitet aus Dahl et al. Allergy 2006(61);2:185-190.

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Additional Benefits in Allergy Therapy?

Grass tablet Symptomatic treatment

Efficacy Documented Documented

Induces allergen-specific tolerance Yes No

Potential for a cure? Likely None

Reduce use of symptomatic medication Yes N/A

Prevention of disease progression (asthma) Likely Some treatments

Induction phase None required None required


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Grazax

•  Phleum pratensae Allergen 5 •  Lyophilisierter Form •  Allergene nicht systemisch verfügbar

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Klinische Studien •  3 Placebo kontrollierte Studien •  Knapp signifikante Reduktion des

Symptomenscores •  Geringe Reduktion des

Medikamentenverbrauchs •  Kein eindeutiger Einfluss auf Asthma

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Fazit •  1 Tablette / Tag •  8 Wochen vor Beginn Pollenflug •  Hohe Kosten ( 5.80 / Tag ) •  Offene Fragen •  Wirksamkeit ?

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Unerwünschte Wirkungen

•  Lokale Reaktionen sehr häufig ( 50%) •  Reizungen Rachen - Nasenraum, Juckreiz

Ohren ( 30 %) •  Meistens sistieren die NW innert 14 Tagen

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Sublinguale Immuntherapie •  Resultate der verschiedenen Studien

schwierig zu vergleichen bez Dosen, Studiendesign

•  keine Informationen bez Langzeiteffekt

•  SLIT kann noch nicht vorbehaltlos empfohlen werden !

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Offene Fragen zur SLIT

•  optimale Dosis und Behandlungsdauer? Identisch für alle Allergene ( saisonal/perennial)

•  Grössenordnung der Symptomverbesserung im direkten Vergleich mit der SCIT ?

•  Modifizierte Immunantwort durch SLIT? Wie lange ? Welcher Verlauf nach Behandlung ?

•  Compliance der täglichen Routineanwendung über 2 Jahre vergleichbar mit compliance in kontrollierten Studien ?

•  Potentielle Vorteile im Kindsalter, daher unbedingt neue Studien, zumal bisher keine Hinweise für die Wirksamkeit

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SCIT und SLIT im Vergleich

SCIT SLIT Wirksamkeit Erwachsene ++ +

Wirksamkeit Kinder ++ (+) Wirksamkeit Asthma + (+)

Langzeiteffekt + ? Weniger Asthma Kinder + ?

Weniger Neusensibilisierungen + ? Sicherheit + ++

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Aktuelle Empfehlungen zur SLIT •  bei Erwachsenen mit Pollenallergie möglich •  bei Hausstaubmilbenallergie und bei

Asthma weniger Daten und daher aktuell kein Ersatz für die SCIT

•  bei Kindern nicht zur Routinebehandlung, vorerst nur in klinischen Studien

•  Abschliessende Bewertung bei Vorliegen neuer Daten

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3-Säulen-Prinzip

Inhalation

Allergie

Impfung

Allergen

Karenz

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The symptomatic treatment of allergic diseases,although clinically effective, is costly and is not able to offer long lasting effects without mentioning the prevention or cure of allergies.Respiratory allergy is a systemic disease and requires systemic treatment. In this setting, allergen immunotherapy,after almost 100 years of success and disappointment,emerges yet again as a major strategy for an effective therapy and prevention of allergic disease.

Editorial Allergy 2006:61:791- 795

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