Programas de alto rendimiento de fertilización in Vitro en EE. UU. - 561

¿Qué hace Estados Unidos sistemáticamente en los programas de altorendimiento de fertilización in Vitro?

What do consistently high-performing in Vitro fertilization programs in theU.S. do?

Bradley J, Van Voorhis, M.D.,a

Mika Thomas, M.D.,b Eric S. Surrey, M.D.,c and AmySparks, Ph.D.a

a Department of Obstetrics and Gynecology, University of Iowa Carver College ofMedicine, Iowa City, Iowa; b Dallas-FortWorth, Fertility Associates, Dallas, Texas; and c

Colorado Center for Reproductive Medicine, Lone Tree, Colorado

Resumen

Objetivo: Identificar prácticas comunes clínicas y de laboratorio entre programas sistemáticos de altorendimiento de FIV.

Diseño: Estudio de cuestionario de programas de FIV seleccionados.

Lugar: Programas de FIV académicos y privados.

Paciente(s): Diez de 12 programas identificados de tener consistentemente altas las tasas de partosúnicos por ciclo.

Intervención(es): ninguna

Principales resultados medidos: Prácticas clínicas comunes

Resultados: Prácticas clínicas comunes identificadas en estos programas incluyeron pruebas de todoslos pacientes para reserva ovárica, defectos endometriales, e hidrosalpinx; uso de protocolos de esti-mulación con LH y FSH con dosis step-down, y uso de guía ecográfica para TE. Las prácticas comu-nes de laboratorio incluyeron uso selectivo de inyección espermática intracitoplasmática, grupo decultivo de embriones en microgotas, y uso de TE de blastocitos en casos seleccionados. Las caracte-rísticas comunes del laboratorio incluyeron buena calidad del aire mediante filtración y etapas de ca-lefacción para el trabajo de los ovocitos y embriones.

Conclusiones: A pesar de que un número de factores fuero identificados en este cuestionario de mejoresprácticas, los programas difieren frecuentemente en muchos aspectos de cuidados. Sin embargo, los pro-gramas de alto rendimiento como la experiencia de médicos, embriólogos y miembros del staff tanto co-mo coherencia de enfoque, atención al detalle, y buena comunicación siendo vital para resultados exce-lentes. (Fertil Steril_ 2010;94:1346-9. _2010 by American Society for Reproductive Medicine.)

Palabras claves: Infertilidad. FIV. Técnicas de reproducción asistida. Encuesta. Ttasas deembarazo. Excelencia.

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A pesar de que las tasas de embarazo han mejora-do gradualmente a través del tiempo, existe una varia-bilidad considerable en las tasas de embarazo entrelas clínicas reportadas a la base de datos nacional. En2007 los datos reportados a la Sociedad deTecnología Reproductiva Asistida (SART), las clíni-cas realizaban al menos 25 ciclos en mujeres ≤ a 35años de edad con tasas de nacimientos por ciclo queiban desde 9% a > 50% (1). Alguna de esta variabili-dad puede ser debido a las diferentes poblaciones depacientes o diferentes prácticas de selección de pa-cientes. Sin embargo, la naturaleza del cuidado clíni-co y técnicas de laboratorio parecen cumplir un rol.

Para mejorar la rentabilidad y la eficacia, los ne-gocios comúnmente identifican procesos o mejoresprácticas que pueden se modeladas e implementadas(2). En medicina, el abordaje más aceptado es avan-zar en la atención clínica a través de ensayos clínicosprospectivos randomizados. Este enfoque, aunquecientíficamente, es costoso y lento. Sin embargo, losmodelos de las mejores prácticas han sido implemen-tados y luego estudiados en muchas áreas de medici-na incluido el cuidado del cáncer, cuidado crítico enla unidad de cuidados intensivos, y el tratamiento dela fibrosis quística (3-5).

FIV es un proceso muy complejo que conduce aun resultado fácilmente definido y medible- el naci-

miento de un bebé. Muchos aspectos de este trata-miento no han sido examinados por ensayos prospec-tivos randomizados. Además, hay factores que pue-den (ej., mezcla de personal, volumen de pacientes,experiencia) contribuir al éxito pero es difícil estudiaren un ensayo randomizado. Nuestro objetivo fueidentificar y estudiar muchos programas de FIV conresultados consistentemente sobresalientes a través deuna encuesta comprensible. Nosotros argumentamosque las prácticas comunes de los programas de altorendimiento eran probablemente para contribuir aléxito clínico, mientras que las prácticas que diferíaneran menos probables de ser importantes. Esta infor-mación puede resultar de valor para programas queestán luchando con resultados pobres.

MATERIAL Y MÉTODOS

Nuestra junta de revisiones interna decidió que noera necesaria la aplicación y aprobación, dada la na-turaleza no experimental de esta encuesta de garantíade calidad. La tasa de embarazo único por ciclo hasido identificada como el mejor indicador de éxito delos programas de FIV (6), y esto fue calculado paramujeres de ≤ 37 años en programas reportados a laSART en los años 2005 y 2006, restringiendo arbitra-

Summary

Objective: To identify common clinical and laboratory practices among consistently high-performingIVF programs.

Design: Questionnaire study of selected IVF programs.

Setting: Academic and private practice IVF programs.

Patient(s): Ten of 12 programs identified as having consistently high singleton delivery rates per cycle.

Intervention(s): None.

Main Outcome Measure(s): Common clinical practices.

Result(s): Common clinical practices identified among these programs included testing all patientsfor ovarian reserve, endometrial defects, and hydrosalpinges; use of a mixed LH and FSH stimulationprotocol with stepdown dosing; and use of ultrasound guidance for ET. Common laboratory practicesincluded selective use of intracytoplasmic sperm injection, group culture of embryos in microdrops,and use of blastocyst ET in selected cases. Common laboratory features included good air qualityusing filtration and heated stages for oocyte and embryo work.

Conclusion(s): Although a number of factors were identified in this best-practices questionnaire, pro-grams often differed in many aspects of care. However, high-performing programs cited experience ofphysicians, embryologists, and staff members as well as consistency of approach, attention to detail,and good communication as being vital to excellent outcomes. (Fertil Steril(r) 2010;94:1346-9.(r)2010 by American Society for Reproductive Medicine.)

Key Words: Infertility. IVF. Assisted reproductive techniques. Survey.Pregnancy rates.Excellence.

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riamente nuestro análisis a la realización de progra-mas al menos 100 ciclos de FIV en fresco en mujeresde esa edad. La restricción de edad fue usada paramitigar el efecto adverso de la edad de la mujer y pa-ra evitar la variable de confusión de políticas de dife-rentes restricciones de edad entre los programas.Estudiamos programas relativamente grandes paraevitar la variabilidad asociada con números pequeñosy evaluamos dos años separados para determinar silos resultados eran consistentes. Doce programas fue-ron seleccionados de los 25 principales programasnacionales para tasa de parto único por ciclo tanto en2005 como 2006.

Una encuesta de 15 páginas de todos los aspectosdel proceso de FIV fue desarrollado con una entradade 4 endocrinólogos reproductivos y tres embriólo-gos, los cuales tomaron la encuesta en una manerapreliminar. Los directores médicos de FIV de 12 pro-gramas identificados fueron contactados primero porteléfono y luego se les envió la encuesta final de 15páginas. Si los programas no respondían, eran contac-tados por teléfono nuevamente y se les enviaba unasegunda copia del cuestionario. Las encuestas fueroncompletadas por el director del programa con partici-pación de los otros miembros del programa. Los re-sultados de todas las respuestas de los programas fue-ron ingresados a una base de datos y resumidos.

RESULTADOS

Diez de los doce programas respondieron y com-pletaron el cuestionario. Los resultados promedios delas respuestas de estos diez programas se colocaronen una lista (Tabla 1). Como se esperaba, estos pro-gramas tuvieron altas tasas de nacimientos Singletonpor ciclo en mujeres por debajo de los 38 años deedad. Cuando se comparó los programas que respon-dieron y los que no respondieron, no hubo diferenciasen el tamaño de los programas ni los resultados.

Selección de pacientes y evaluación

Muchas prácticas clínicas comunes entre progra-mas de FIV de alto rendimiento fueron identificadasen la encuesta (Tabla 2). Todos los programas evalúanreserva ovárica, con 70% de las pruebas a todos lospacientes y 30% de las pruebas sólo a mujeres de ≥35años de edad. Todos los programas usan los resulta-dos para aconsejar a los pacientes y seleccionar losprotozoos de estimulación, mientras que 30% exclu-yen pacientes de los tratamientos basados en los re-sultados. Los tests de reserva ovárica usados fueronrecuento de folículos antrales (100%), FSH de día 3(90%), hormona antimülleriana (30%), y el test dedesafío de clomifeno (20%, pero sólo para pacientes

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mayores). Los valores de FSH de > 15 mUI/mL (dosclínicas) y > 20 mUI/mL (una clínica) son usadas pa-ra excluir pacientes del tratamiento. Cuando el re-cuento de folículos antrales es usado para excluir pa-cientes, dos clínicas usaron un recuento total de <4, y

una usó un valor de <3 para mujeres de <35 años, <4-5 en mujeres de 35-37 años, y <6 en mujeres de ≥38años. Los niveles de FSH son usados para indicar ba-ja reserva ovárica cuando los consejos de los pacien-tes o los protocolos seleccionados también varían enun rango desde >8 mUI/mL a ≥14 mUI/mL. El núme-ro de recuento de folículos antrales indicando baja re-serva ovárica para este objetivo fue desde 3 a 10.

Cuarenta por ciento de las clínicas tienen un pesolimitado para tratamiento. El criterio de exclusión esun índice de masa corporal (IMC) de >30 en dos clí-nicas. IMC >35en una clínica, y un peso de > 136 kgen una clínica.

Todas las clínicas evalúan la cavidad uterina antesde un ciclo de FIV, la mayoría con ultrasonido conhisterosonografía, ya sea en todas las pacientes o pa-cientes seleccionadas. La histeroscopia es usada enpacientes seleccionadas en dos clínicas y en todas laspacientes en dos clínicas adicionales. Cuando se en-cuentra un pólipo endometrial, 60% de las clínicasextraen cualquier pólipo, mientras que 40% los extra-en de manera selectiva con un tamaño de ≥0.5-1cmcomo indicación para su extracción. Cuando un mio-ma submucoso es hallado, 70% de las clínicas los ex-traen, mientras que el 30% los extraen selectivamen-te. Todas las clínicas evalúan las trompas de Falopioantes de un ciclo de FIV. Todas las clínicas extraenlos hidrosalpinx que son visibles por ecografía o songrandes en una histerosalpingografía Los hidrosal-pinx visibles pequeños después de la distensión por lahisterosalpingografía, pero no visibles por examenecográfico, son extraídos en 40% de las clínicas peroen el 60% no se los toca.

Todas las clínicas realizan una prueba de TE antesde la actual TE, y en 90% esta transferencia es reali-zada antes del ciclo estimulado. Si se encuentra difi-cultad en la prueba de TE, varias soluciones eran su-geridas incluyendo la dilatación mecánica ofarmacológica justo antes de la estimulación, la colo-cación de una sutura en el cerviz en el momento de laobtención de los ovocitos para usar como tracciónluego, y el uso de una pinza o un estilete rígido parala TE actual.

Prácticas clínicas en FIV

Todas las clínicas usan un protocolo largo conagonistas de la GnRH en fase lútea, y el 90% de lasclínicas también usa un protocolo con agonistas de laGnRH con microdosis flare y un protocolo con anta-gonistas de la GnRH. El uso de medicación oral parala inducción de la ovulación fue reportado por unaclínica en pocas pacientes. La mayoría (80%) de los

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reportes clínicos usan un abordaje con Step-down dis-minuyendo las dosis de gonadotropinas a medida queel ciclo progresa. La mitad de las clínicas siempreusan la misma preparación de gonadotropina, mien-tras que la otra mitad usa diferentes preparaciones in-tercambiables. Dado el escenario de una mujer de 32años de edad con un IMC de 23, sin disfunción ovula-toria, y reserva ovárica normal, el 80% de las clínicasprefieren usar una combinación de FSH y LH; 20%usaría una mezcla de FSH y bajas dosis de hCG.Ninguna clínica usa protocolo de FSH sola para esapaciente. Para la paciente mencionada previamente, ladosis de gonadotropina de inicio más frecuente es300 UI, o 4 ampollas, por día (60%). Otros comien-zan con 150 UI, o 2 ampollas (20%) y 225 U, o 3 am-pollas (20%). La mitad de las clínicas usan inyeccio-nes de gonadotropinas una por día, y la otra mitaddan inyecciones dos veces por día. La mitad de lasclínicas nunca aconsejan el uso de bajas dosis de as-pirina, 30% lo usan en todas las pacientes, y 20% lousan sólo en bajas respondedoras o para casos espe-ciales. Para pacientes con SOP, la metformina es usa-da para todas en el 50% de las clínicas, mientras queen el otro 50% se usa selectivamente para pacientesobesas insulino-resistentes.

Durante el curso de la estimulación ovárica, cadaclínica mide los niveles de E2 y el tamaño folicularpor examen ecográfico. Otras hormonas medidas enel curso de la estimulación son P (medida por el 50%de las clínicas), LH (medida por el 40% de las clíni-cas), y FSH (medida por el 20% de las clínicas). Lamayoría de las clínicas evalúa las pacientes aproxi-madamente cuatro a seis veces durante el curso de laestimulación con la mayoría de las pruebas clínicascada 2-3 días.

Los ciclos son cancelados por estimulaciones po-bres en todas las clínicas, la mayoría de los reportescon 3 o menos folículos es criterio para cancelación(rango, <3 a <5 folículos). HCG siempre es adminis-trada basada en el tamaño folicular, con ≥18mm en eldiámetro medio de dos folículos es el criterio más co-mún (rango 17 a >20 mm). El día más frecuente parala inyección de hCG es el día 9 o 10 de la estimula-ción. Después de administrar hCG, la obtención ovo-citaria se programa desde un rango de 34-36 horasmás tarde, el 60% de las clínicas lo realiza a las 36horas.

Para la obtención ovocitaria, todas las clínicasusan como protocolo básico de anestesia con propo-fol -o fentanilo- y 40% reportan el uso de Versed (mi-dazolam). El 60% de las clínicas utiliza una aguja deluz única para la obtención de los ovocitos, mientrasque el otro 40% usa tanto la de luz única y doble, la

aguja de luz doble es reservada para el lavado en elcaso de pocos folículos. La succión utilizada para laaspiración ovocitaria va desde 80-180 mmHg siendo100 mmHg lo más común.

La mayoría de las clínicas (80% usan guía ecográ-fica para todas las TE, 10% la usan para transferen-cias dificultosas, y 10% nunca la usan. La mayoría delas clínicas (80%) usan preferentemente el catéter ti-po soft. El uso de diazepam como relajante uterinodurante la TE varía ampliamente. Cinco clínicas lousan en todas las pacientes, tres lo usan en (<10%)pacientes selectivas, y dos nunca lo usan. Dos clíni-cas tienen pacientes que toman 600 mg de ibuprofeno1 hora antes de la TE.

Para la TE, 80% de los programas cargan burbujasa lo largo del catéter con los embriones para ayudar ala visualización de la transferencia por ecografía ypara prevenir la migración embrionaria en el fluidode la columna. Entre 15 y 40 uL (20 uL de media) demedio es colocado en el útero con la TE. Cuando sepreguntó sobre la expulsión de los embriones del ca-téter, 50% reportan una tasa “moderada”, 20% “rápi-damente”, y 30% reporta hacerlo “lentamente”.Después de la expulsión de los embriones, 50% re-porta que espera (el rango de tiempo fue 1-30 segun-dos) antes de retirar el catéter, y 50% lo retira inme-diatamente.

Todos los programas suplementan la fase lúteacon P. El uso de suplementación con estrógeno varía,50% de las clínicas usan suplementación con estróge-no en todas las pacientes y 30% lo usan en bajas res-pondedoras. En un ciclo de TE en fresco, la P se dis-continua en dos programas el día de la prueba deembarazo si los niveles de P medidos son suficiente-mente altos. Cuatro programas discontinúan la Pcuando la actividad cardíaca es detectada por ecogra-fía. Siete programas discontinúan la P a una edad ges-tacional predeterminada en semanas - una a la sema-na 8, cuatro a la semana 10, y dos a las 12 semanas.

Andrología de FIV y prácticas de laboratorio

Muchas prácticas de laboratorio fueron comunesentre los programas de FIV de alto rendimiento(Tabla 2). Por problemas de espacio, los detalles so-bre las prácticas de laboratorio están sólo en la ver-sión on line del trabajo.

El entorno del laboratorio fue citado por muchoscomo crítico para el éxito. Atributos comunes de éxi-tos de laboratorio están en la lista de la Tabla 2.Además, los programas citados, staff consistente y lamezcla del personal son fundamentales para el éxito(Tabla 3). Finalmente, un número intangible de facto-

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res como experiencia y comunicación son citados pormuchos programas como importantes para sus resul-tados (Tabla 4).

DISCUSIÓN

Nosotros identificamos muchas prácticas comunesentre programas de FIV sistemáticamente de alto ren-dimiento en Estados Unidos. Algunas prácticas co-munes están basadas en evidencia (ej., extracción dehidrosalpinx, uso de ecografía para guía de TE), peromuchas han sido heredadas o han evolucionado a tra-vés del tiempo (7, 8). Parece razonable que las prácti-

cas comunes entre estos centros parecen contribuirsignificativamente a buenos resultados en estos pro-gramas y en general. Hay también muchas prácticasque no son comunes entre los programas de alto ren-dimiento (ej., uso de bajas dosis de aspirina o metfor-mina durante la estimulación, uso de hatching asisti-do, uso de diazepam antes de la TE, uso desuplementación con estrógeno después de la TE).Muchas de estas prácticas no están basadas en evi-dencia, y nuestros hallazgos sugieren que estas prác-ticas no son esenciales para los programas de FIV, engeneral, para obtener excelentes resultados (9-12).Sin embargo, no se puede descartar que una prácticaclínica dada, a pesar de que no sea comúnmente usa-

da en muchos centros, podría ser fundamental para eléxito de un programa individual.

Tal vez nuestro más sorprendente hallazgo fue lagran variabilidad y la falta de consenso con respecto amuchos aspectos de las prácticas de FIV, aún entrecentros de alto rendimiento. Este hallazgo refleja larealidad de que FIV es un tratamiento médico com-plejo con múltiples variables que contribuyen al re-sultado de un embarazo exitoso.

En suma a las prácticas médicas, parece que tantoel entorno del laboratorio y los ítems personales soncolaboradores muy importantes para una tasa alta deembarazo de FIV. Es notable que todos los programaseran llevados por médicos con muchos años de expe-riencia. Además un sentimiento comúnmente expre-sado entre estos centros fue la importancia de la bue-na comunicación, particularmente entre el staffmédico y de laboratorio. Una atención cuidadosa de-tallada por todos fue comúnmente mencionada comofundamental para el éxito.

La fortaleza de este estudio la naturaleza com-prensiva del cuestionario y la alta tasa de participa-ción de los centros contactados. A pesar de que el nú-mero de centros contactados fue relativamentepequeño y basado en el criterio elegimos centros con-sistentemente de alto rendimiento. Algunos argumen-tarían con la definición de centros de excelencia, perola tasa de nacimiento único por ciclo ha sido citadapor otros como la mejor medida de calidad de una clí-nica (6). Vemos que estos centros transfirieron menosembriones en promedio que todos los centros que re-portan a la SART., lo cual contribuyó a la tasa más al-ta de único. Además de partos únicos, todos los cen-

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tros también tenían altas tasas totales de parto, de-mostrando más excelencia.

Una debilidad del estudio incluye la posibilidadde que las tasas altas de embarazo en estos centrosson el resultado de la selección de pacientes más quelas diferencias en los abordajes clínicos. Es posibleque estos centros seleccionen relativamente fácil lospacientes para FIV. Argumentando contra esta posibi-lidad es el hecho de que sólo pocos centros reportarontener niveles de cortes de reserva ovárica o IMC y, almenos para la reserva ovárica, estos puntos de corteeran relativamente altos. Además, estudiamos a propó-sito los resultados de mujeres menores de 38 años, locual limita el conocido efecto adverso de la edad de lamujer alterando los resultados. También elegimos paraestudiar centros que tienen un gran volumen siendo laselección de pacientes menos estricta.

Otra debilidad es la falta de un grupo control cui-dadosamente estudiado. Es posible que los centroscon pobres resultados reporten el mismo patrón prác-tico, porque reportamos para los centros que nosotrosestudiamos. Este estudio no es comparativo, más bienes un modelo de las mejores prácticas en el cual lasprácticas excelentes son identificadas y descriptas deesa manera los centros con pobres resultados puedencomenzar a identificar donde ellos difieren o no en unintento de mejorar sus propios resultados. Dada lagran variación en resultados entre las clínicas de FIVy la falta de guías prácticas publicadas para muchosaspectos de FIV, creemos que esta información puedeser valiosa.

El proceso de identificación de prácticas clínicasque tienen resultados clínicos sobresalientes, estu-diando los factores que llevan a ese éxito, y luegoemulándolos en clínicas con resultados más pobresfue descrita en la literatura laica para la sobrevida a lafibrosis quística (5). El autor médico de este artículo(5) describe la importancia de la apertura para impul-sar el mejoramiento mediante el intercambio de ideas.Encontramos que las clínicas de FIV sistemáticamen-te de alto rendimiento estaban generalmente felicesde compartir sus prácticas médicas y de laboratoriocon el objetivo de mejorar la calidad para todos.Nosotros elegimos específicamente no revelar losnombres de las clínicas participantes, con su aproba-ción, porque el propósito fue diseminar las prácticasclínicas y no promocionar su alto rendimiento.

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