Imunidade a Parasitas

Protozoários e Helmintos

Características Gerais

• Helmintos e Protozoários – usualmente são agrupados como parasitas, são agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos patogênicos.

• Os parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo.

• A composição antigênica varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto).

Trypanosoma cruzi

Características Gerais

• Resposta Imune Variável – dependendo do tipo do parasita, de sua localização e forma evolutiva.

a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis do sistema imune (ex: complemento e anticorpos);

b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por células T citotóxicas ou ativação dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocítica.

• Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão tecidual e da doença.

Localização X Imunidade

Imunidade a Protozoários

•Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos e animais).

•Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas.

•Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. malária, leishmaniose.

•Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos.

•Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular.

Anopheles (Phlebotomus ou Lutzomya)

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

Imunidade Inata

• Protozoários extracelulares - fagocitose e ativação do complemento.

• Reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associado ao patógeno) pelos TLRs (receptore toll-like).

• Os TLRs induzem a transcrição dos genes para citocinas e quimiocinas (atuam conjuntamente para recrutar mais fagócitos aos locais de infecção) e moléculas co-estimuladoras necessárias para a ativação da resposta imune adaptativa.

Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não

metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

Imunidade Inata

• Macrófagos ativados produzem reativos intermediários do oxigênio (ROI) após fagocitose.

• O NO contribui para resistência do hospedeiro na maioria das infecções parasitárias.

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

Imunidade Inata

• Ativação do complemento – promove a destruição dos microrganismos, a fagocitose (ligação covalente de C3b) e estimulam a infamação (C3a e C5a).

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

Imunidade Adquirida

RESPOSTA CELULAR

• Protozoários intracelulares – Citocinas Th1 ativam macrófagos.

• Llinfócitos T citotóxicos em células infectadas.

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Protozoários

Imunidade Adquirida • Protozoários extracelulares - opsonização, ativação do complemento

e Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC), com cel NK.

- neutralização – ex. Impedimento da entrada de esporozoítos de

malária em hepatócitos.

RESPOSTA HUMORAL

Papel dos anticorpos nas infecções parasitárias

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii

(Denkers & Gazzinelli, 1998)

NK NK

IFN- γ

APC

pTh pTh

pTh CD8+

IFN-γ

TNF-α

IFN γ

IL-2

CD4+

Th1

IFN-γ

IFN-γ

NO (Langermans

et al. 1992)

O2-, H2O2

(Nathan et al, 1983)

Importância do Interferon Gamma

Macrófagos infectados com L. Donovani

e tratados com IFN-γ

Macrófagos crescem L. Donovani em meio

sem IFN-γ

Evasão Imune por Protozoários

1- Reclusão anatômica no hospedeiro •Ex Plasmodium dentro de eritrócitos – quando infectados, não são reconhecidos por células NK e TC. Também a forma intracelular hepática apresenta essa opção.

•Leishmania spp e Trypanosoma cruzi dentro de macrófagos – escape para citoplasma evita digestão

Evasão Imune por Protozoários

2 - variação antigênica

•Ex. Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de vida do parasito expressam diferentes antígenos.

•Variação antigênica também no protozoário extracelular

•Giardia lamblia.

Evasão Imune por Protozoários

2 - variação antigênica

•Os tripanossomas africanos - recoberto com uma glicoproteína variante específica (VSG).

•Cada tripanossoma possui cerca de 1000 genes que codificam diferentes VSGs, embora somente 1 esteja ativo.

•Quando um indivíduo é infectado ele fabrica anticorpos contra o VSG expresso inicialmente pela população de tripanossomas.

Glossina palpalis

Evasão Imune por Protozoários

2 - variação antigênica

• Um pequeno número de tripanossomas muda espontaneamente seu gen VSG para um novo tipo.

• Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção.

• Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos.

Evasão Imune por Protozoários

2 - variação antigênica Flutuação de parasitemia

• Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se geneticamente diferente da anterior, e é diferente da encontrada nos próximos picos.

Evasão Imune por Protozoários

3. Immunosupressão – manipulação da resposta imune do hospedeiro ex. Leishmania inibe a ´produção de IL-12 (indutora de celulas Th1) e expressão de moléculas MHC II.

4. Mecanismos anti-imunes - Inibição do processo fagocítico e da liberação de reativos intermediários do oxigênio. ex. Leishmania

Imunidade a Helmintos

• Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2 (protetora).

• Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os anticorpos IgE se ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos receptores FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas.

• A subpopulação Th2 de células T auxiliadoras CD4+ secretam IL-4 e IL-5

• A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linf. B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos.

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos

• O hospedeiro desenvolve inflamação e hipersensibilidade na infecção por alguns nematódeos gastrointestinais .

• Dependente de histamina – similar a reações alérgicas (Hipersensibilidade Tipo I)

Respostas contra Helmintos

Fase Aguda:

• IgE e eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito

Exposição crônica:

•DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.

•Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados – inflamação

Schistossoma mansoni - granuloma schistossomótico em fígado, causado pela presença de ovos do parasito (setas).

Respostas Imunológicas de Vertebrados a Helmintos

• Reações ADCC características, i.e. Células natural killer (NK) agem

por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto

E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.

Possíveis respostas efetoras esquistossomose

IgE

A IgE e eosinófilos são importantes mecanismos de defesa contra

Schistosoma

Destruição de esquistossômulos de S. mansoni

Quimiocinas

Receptores Fc

Resposta Th2 é protetora nas infecções por helmintos que vivem na luz intestinal

Citocinas

Liberação de mediadores

Apresentação do Ag Produção IgE Ativação de Liberação dos grânulos Efeitos mastócitos

Efeitos farmacológicos Vasodilatação, perda de líquidos e células, aumento da produção de muco em vias aéreas e fluido intestinal

Efeitos Clínicos Asma Rinite Anafilaxia Expulsão de vermes da luz intestinal

Antígenos Superfície mucosa

GM-CSF, TNF-α, IL-8

Evasão Imune por Helmintos

1. Tamanho – Inibição da resposta primária e inflamação - dificuldade de eliminar

2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, ex. Moléculas eritrocitárias.

ex. Schistosomas – proteínas séricas, (antígenos de grupo sanguíneo e MHC class I e II).

schistosoma

Ascaris lumbricoides

fêmea dentro do canal ginecóforo do macho

Evasão Imune por Helmintos

3. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis dentro de miócitos. 4. Immunosupressão – Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos efetores. •Em altas infestações por nematódeos.

Evasão Imune por Helmintos

5. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de Schistossoma produzem enzimas que clivam anticorpos

6. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias secretam enzimas anti-oxidantes

ex. glutationa peroxidase e superoxido dismutase – resistência a ADCC e stress oxidativo.

Wuchereria bancrofti

Filariose

7. ~regulação do microambiente (Toxocara canis, Brugia malayi)

“Percebe-se que os parasitas evoluíram de maneira a explorar o sistema imune do

hospedeiro, modulando-o e proporcionando um ambiente favorável para o estabelecimento da

infecção”