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Prise en charge des patients vivant avec le VIH : progrès et innovations thérapeutiquesAnne-Marie TaburetDocteur es Sciences Pharmaceutiques
Praticien Hospitalier
Service de Pharmacie clinique
Hôpital Bicêtre-Hôpitaux Universitaires Paris Sud
UMR 1184 (Inserm, CEA, Université Paris-Sud)
14 octobre 2015
2
Prise en charge pour participation aux
congrès
CROI (BMS)
HIV Clinical Pharmacology workshop (Gilead)
Collaborations ANRS-Industrie (essais
cliniques)
MSD
BMS
Conflits d’intérêt
3
Introduction
1987 Azidothymidine ou zidovudine
250 mg 6 fois par jour
Une efficacité limitée
Début des années 1990
Mise sur le marché de didanosine et stavudine
Bithérapie de 2 analogues nucléosidiques (AZT+ddI) >
monothérapie
L’évolution du traitement ARV
4
Introduction
1995 : 4 analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse AZT, ddI, ddC et d4T
Mesure de l’ARN-VIH plasmatique
1996 : l’ère des trithérapies Inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse
Association AZT+3TC+IDV => ARN-VIH de 2 logs
MAIS tolérance très médiocre, 10 comprimés 3x/j, 1L de
boisson/j
Le tournant …
5
Introduction
Tseng, Seet, Philips, BJCP 2015
En 2015, >20 molécules5 classes thérapeutiques
6
N Engl J Med 1999; 340: 1614-1622
Inhibiteurs entrée Inhibiteurs de
fusion
Antagoniste CCR5
INTI inhibiteurs
nucléos(t)idiques de la
transcriptase inverse
INNTI inhibiteurs non
nucléosidiques de la
transcriptase inverse
II Inhibiteurs intégrase
IP Inhibiteurs de
protéase
Introduction
7
Quand traiter?
Introduction
Tseng, Seet, Philips, BJCP 2015
France et US
Europe (EACS)
OMS
2015
Introduction
2 analogues
nucléos(t)idiques
Truvada
• Tenofovir
•Emtricitabine
Kivexa
•Abacavir
•Lamivudine
+ 3ème agent
Inhibiteur non nucléosidique
de la transcriptase inverse
•Efavirenz, rilpivirine
Inhibiteur de protéase
associé au ritonavir
•Atazanavir, darunavir
Inhibiteur de l’ integrase
•Raltégravir, elvitegravir,
dolutegravir
Quel traitement?« trithérapie antirétrovirale »
9Chez les patients suivis au moins 3 ans, 88% du temps correspond à un suivi adéquat
Épidémiologie
Dominique Costagliola et le groupe d’experts
Introduction
Cascade de prise en charge (2011)
86%
10
Plus de 25 ans de progrès…
11
Efficacitéthérapeutique
Puissanceintrinsèque
CI90
Pharmacocinétique :Concentrations, exposition
F, Cl etc…
Adhésion :facilité de prise
tolérance
12
Efficacitéthérapeutique
Puissanceintrinsèque
CI90
Pharmacocinétique :Concentrations, exposition
F, Cl etc…
Adhésion :facilité de prise
tolérance
Pharmacocinétique
13
INTI-TP
INTI
INTI-MP
INTI-DP
D’après Benech et Grassi, 2004
INTI (analogue nucleoside)
Ténofovir
(analogue nucleotide)
Métabolisme intracellulaire
Inhibiteurs nucléosidiques de la TI
Forme active
14
Analogues nucléosidiques
Abacavir
Carbovir tri-P
Jackson A et al., Ant Ther 2012
plasma Forme -TPcellulaire
lamivudine 3h ~20h
emtricitabine 10h ~30h
abacavir 3h ~ 20h
tenofovir 15h > 100h
=> 1 prise par jour
15
Wang et Tompkins, 2008
15
Cytochromes P450 (CYP) et transporteurs
Ho and Kim, 2005
CYP3A4CYP2B6 « entrée » SLC
« efflux » ABC
16
Inhibition du CYP3A
Faible biodisponibilité
Demi-vie courte
Inhibiteurs de protéase
CYP3A4
CYP3A4Pgp
D
m
D
D
LUMIERE INTESTINALE
ENTEROCYTES
FOIE
VEINE PORTE
D
D
D
D
D D
m
OATP
Pgp =Pglycoprotéine
m=métaboliteD = médicament
17
Association à un inhibiteur du CYP3A
Ritonavir
Cobicistat
Inhibiteurs de protéase
Inhibition du CYP3A
SAQUINAVIR - RITONAVIR
Hsu et al., 1998
ALONE +RITONAVIR
0
10
20
30
40
50S
AQ
UIN
AV
IR A
UC
-µ
g.h
/ml -
CV 76%
CV 31%
SQV 600mg+RITONAVIR 600mg
SQV 600 mg
15 subjects
19
Atazanavir/ritonavir
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)
100
1000
10,000
Ata
zan
avir
Pla
sm
a C
on
cen
trati
on
(ng
/mL
)
Atazanavir alone
Day 10
Atazanavir/Ritonavir
Day 15
Atazanavir/Ritonavir
Day 20
O’Mara,ICAAC 2002
20
Interactions médicamenteuses
STATINS and HIV PROTEASE INHIBITORS
alone RTV+SQV0
100
200
300
400
500
600
PRAVASTATINSIMVASTATINATORVASTATIN
sta
tin
AU
C -
ng
.h/m
l -
400 mg/400mg BID2 weeks
Statin 40 mg/d 4 days
(14 healthy subjects in each group)
Fichtenbaum et al. and ACTG A5047 team, CROI 2000
x4.5
x31.6
X0.5
21
Méthadone
Interactions médicamenteusesMETHADONE et ANTIRETROVIRAUX
Beauverie et al., AIDS 1998;12:2510-1
NRTI NRTI+PI1000
1100
1200
NRTI NRTI+PINRTI NRTI+PI1000
1100
1200
1000
1100
1200
NRTI NRTI+PINRTI NRTI+PI0
100
200
300
400
0
100
200
300
400
IDV
SQV
RTV
NFV
ME
TH
AD
ON
E -
ng
/mL
méthadone EDDPdéméthylation
CYP3A4? et CYP2B6
Inhibiteur+++ Inducteur+
Effet du ritonavir
22
Inhibition du CYP3A
Elvitegravir (EVG)+cobicistat
+tenofovir+emtricitabine
Inhibiteur intégrase « renforcé par cobicistat » + 2
analogues nucleos(t)iques
Ramanathan et al., CPK 2011 German et al., JAIDS 2010
Darunavir+cobicistat
Cobicistat -> forme combinée
23
demi-vie longue
inducteur enzymatique
variabilité des concentrations
effets indésirables SNC
Efavirenz
Pharmacogénétique
Efavirenz
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264
Temps (h)
Co
ncen
trati
on
EF
AV
IRE
NZ
(n
g/m
L)
J0 J3 J7 J10
1
10
100
1000
10000
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264
Temps (h)
Co
ncen
trati
on
EF
AV
IRE
NZ
(ng
/mL
)
J0 J3 J7J10
Demi-vies de 27 à 136h
24
0
20
40
60
80
100
120
140
GG GT TT
AU
C -
µg
.h/
L
CYP2B6G516T
Efavirenz
N=78
N=60
N=14
Haas D et al., AIDS 2004
Ward et al., 2003;306:287
Pharmacogénétique
25
0
20
40
60
80
100
120
140
GG GT TTCYP2B6G516T
Efavirenz
N=78
N=60
N=14
Ward et al., 2003;306:287
Pharmacogénétique
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
Kor
eans
Japa
nese
Chine
se
Cau
casian
s
Vietn
ames
e
Cam
bodian
s
Thais
Afro
-Am
erican
s
Tanza
nian
s
Wes
t Afri
cans
Indi
ans
Gha
nian
s
Pap
ouas
ians
T a
lle
le f
req
ue
nc
y
Haas et al., 2004, Veiga et al., 2009, Puthanakit et al., 2009; Zhou et al, 2006, Ngaimisi et al., 2011……
26
0
20
40
60
80
100
120
140
GG GT TTCYP2B6G516T
Efavirenz
N=78
N=60
N=14
Haas D et al., AIDS 2004Ward et al., 2003;306:287
Pharmacogénétique
Effets indésirables neurologiques liés à la concentration Plasmatique => suivi thérapeutique pharmacologique
27
Efavirenz 600 mg ou 400 mg?
Pharmacogénétique
Dickinson et al., CPT 2015
CYP2B6 genetic polymorphism
Etude ENCORE 1
600 mg400 mgEfavirenz daily dose
Encore 1 Study Group Lancet 2014
28
Interaction médicamenteuse
1 2 3 4 1 2 3 4
12
h p
ost
do
se c
on
cen
trat
ion
s –
ng/
mL
Weeks post ARVs initiationTB-drugs
32 patients on NVP30 patients on EFV
ANRS12214
Efavirenz et antituberculeux
29
Bertrand et al. JID 2014
Rifampicine (R), inducteur du CYP2B6Isoniazide (H)
métabolisé par NAT2inhibiteur CYPs
Influence des polymorphismes du CYP2B6 et NAT2
Pharmacogénétique de l’interaction efavirenz antiTB
ANRS12154
+RH
+RH
30
Les patients porteurs de l’antigène
HLAB-5701 sont à risque de réaction
d’hypersensibilité
Détection avant toute mise sous traitement
L’abacavir se fixe sur HLAB57 01 -> activation
cellules T
=> synthèse de dérivés N-isopropyl and N-
methyl isopropyl abacavir Même activité antivirale que abacavir
Pas de réaction d’hypersensibilité
Abacavir et HLA-B5701
Pharmacogénétique
Mallal et al., NEJM 2008 ; Naisbitt et al., AIDS 2015
31
Modification chimique
Amprenavir-> fosamprenavir
Tenofovir -> tenofovir disoproxyl
fumarate
Prodrogues absorption
32
Modification chimique
Tenofovir alafenamide (TAF)
Wohl et al., CROI 2015
33
Efficacitéthérapeutique
Puissanceintrinsèque
CI90
Pharmacocinétique :Concentrations, exposition
F, Cl etc…
Adhésion :facilité de prise
tolérance
Faciliter l’adhésion
34
Galénique
Lopinavir/ritonavir puis ritonavir
Capsule molle -> comprimé « Meltrex »
dissolution dans un polymère
sans solvant « melt extrusion »
meilleure tolérance digestive
conservation à température ambiante
Forme Meltrex
Norvir- ritonavir
35
Galénique
Formes combinées
AZT=zidovudine, 3TC=lamivudine, LPV=lopinavir, RTV=ritonavir, ABC=abacavir, TDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, EFV=efavirenz, RPV=rilpivirine, DTG=dolutegravir, EVG=elvitegravir, cobi=cobicistat
Nom commercial Médicaments ARV Mise sur le marché
Combinaisons de 2 ARV
Combivir AZT + 3TC 1997
Kaletra LPV + RTV (dose faible) 2000
Kivexa ABC + 3TC 2004
Truvada TDF + FTC 2004
Combinaisons de 3 ARV
Trizivir ABC + 3TC + AZT 2000
Atripla EFV + TDF + FTC 2006
Eviplera RPV + TDF + FTC 2012
Triumeq DTG + ABC + 3TC 2015
Combinaison de 4 ARV
Stribild EVG+cobi+TDF+FTC 2013
36
Formes combinées génériques
Programmes Pilotes
Ex: Sénégal, Brésil,
Thaïlande
Accès
Générique
PEPFAR
Et
Autres
agences
Fonds Global
OMS
“3 X 5”
Esther
2007
Accès au traitement dans les Pays du Sud
20032002200120001998
ONG
“Accès
universel”
Prévention et
traitement
Prévention
Dolutegravir+TAF/XTC ?
37
Nanosuspensions : cabotegravir (II) et rilpivirine
(INNTI)
Formes injectables à longue durée d’action
Galénique
revue Margolis et Boffito, 2015
Etude LATTE 2 en coursInjection 1/mois ou 1 tous les 2 mois
vs voie orale
38
Efficacitéthérapeutique
Puissanceintrinsèque
CI90
Pharmacocinétique :Concentrations, exposition
F, Cl etc…
Adhésion :facilité de prise
tolérance
Nouvelles molécules
39
Nouvelles molécules
Les anciens Inhibiteur de fusion,
enfuvirtide (voie SC),
Antagoniste CCR5, maraviroc
Fostemsavir (BMS) Inhibiteur d’entrée par fixation
sur la gp-120 virale
Métabolisé en temsavir (forme
active)
Nouvel inhibiteur d’entrée
Richard E. Nettles et al. J Infect Dis. 2012;206:1002-1011
40
En 2015, l’arsenal thérapeutique permet :
de maintenir l’efficacité
de simplifier le traitement
d’améliorer la tolérance
Ex de traitement n prises/j n cp/gélules/j
1996d4T/3TC/IDV
10 cp x3
1998AZT/3TC/EFV
5 cp x2
2002AZT/3TC/EFV
3 cp x2
3 cp x1
2005TDF/FTC/EFV ABC/3TC/EFV
2 cp/j
2008 1 cp/j
HAART
2003TDF/FTC/EFV
n cp/gelules/prise
41
Mais des limites…
Diffusion dans les compartiments anatomiques
Taylor S, CROI 2010
….. CROI 2010
42
Inflammation chronique
Maintien du réservoir viral
Deeks et al. 2013
Maartens et al. 2014
43
« shock and kill »
Diminuer le réservoir viral?
Barouch and Deeks Science 2014;345:169-174
44
Vers une rémission fonctionnelle
Histone deacetylase (HDAC)Réprime la transcription des provirus
Inhibition => activation des virus latents
Les molécules testéesVorinostat
Panobinostat
Romidepsine
ARN-VIH plasma
mais pas de réservoir
HDAC inhibiteurs
Sogaard et al., Plospathog 2015
45
Michael A. Postow et al. JCO 2015;33:1974-1982
Vers une rémission fonctionnelle
immunothérapie
Antagoniser CTLA-4 et PD-1 -> activer le système immunitaire
46
Michael A. Postow et al. JCO 2015;33:1974-1982
Immunothérapie
47
Traitement comme prévention
Dan H. Barouch, and Steven G. Deeks Science 2014;345:169-174
Antirétroviraux et prophylaxis
Prophylaxispre exposition
Prophylaxispost exposition
Rémissionfonctionnelle
Essais PROUD
48
Titre de la partie
presentation by Jacob Levi, Imperial College London, at IAS Vancouver 2015.
53%
41%32%*
0%
20%
40%
60%
80%
100%
HIV Positive People Diagnosed On ART Viral Suppression <1000(ITT)*
36.9million
19.8million 15.0
million11.6*
million
Global Estimates (2014-15) vs the Gap to reach 90-90-90 Targets
Ref: On ART = March 2015. How Aids Changed Everything. Fact Sheet. UNAIDS 2015. MDG 6: 15 YEARS, 15 LESSONS OF HOPE FROM THE AIDS RESPONSE July 2015. * Average viral suppression% Intention to Treat LMIC rate from a Systematic Review by McMahon J. et al. Viral suppression after 12 months of antiretroviral therapy in low-and middle-income countries: a systematic review." Bulletin of the World Health Organization 91.5 (2013): 377-385.
Breakpoint 1:13.4 million Undiagnosed Breakpoint 2:
14.9 million not treated
Breakpoint 3: 15.3 millionNot Virally Supressed
49
Anthony S Fauci, Hilary D Marston, 2013
Un monde sans SIDA ?
PréventionTraitement
VaccinÉradication
Comprendre et prendre en charge les comorbidités
Merci pour votre attention
50
RemerciementsLes collaborateurs de la PUI de BicêtreTous les collègues cliniciens, infectiologues, internistes, méthodologistes…ou thésards, y compris dans les pays du sud, au Cambodge, Vietnam ou au MozambiqueL’ANRSLes patients
