Pr Ch RABAUD,

Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy

SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

Maintenir l’efficacité des traitements ARV à long terme

AZT/3TC+IDV : 33 patients ayant préalablement reçu AZT

Résultats à 6 ans (ITT)• 53% (16/30) <500 c/mL • 47% (14/30) <50 c/mL

Merck 035

n = 33 32 32 31 31 31 30 33

Gulick R, et al. AIDS. 2003; 17:2345-2349.

• 14 / 33 (42%) des patients avec au moins un évènement de néphrolithiase

ABT 720: d4T/3TC + LPV/r BID – Patients naïfsRésultats à 7 ans

Murphy R, et al. EACS 2005. Abstract P7.9/3.

Weeks

n = 100 86 72 63 62

95

59

0

20

40

60

80

100

0 60 120 180 240 300 360

Pat

ien

ts W

ith

HIV

-1 R

NA

<

50

cop

ies/

mL

(%

)

ITT (NC = F)Observed

4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and PreventionJuly 22-25, 2007

Sydney, AustraliaPoster WEPEB030

Tolérance et d’Efficacité à 3 ansde l’Emtricitabine (FTC)/Tenofovir DF (TDF)

+ Efavirenz (EFV) comparé à la Zidovudine/Lamivudine (AZT/3TC) + EFV

chez des patients naïfs

JR Arribas,1 AL Pozniak,2 JE Gallant,3 E DeJesus,4 R Campo,5 SS Chen,6 D McColl,6 AK Cheng,6 and J Enejosa6 for the Study 934 Team

1Univ Hosp La Paz, Madrid, Spain; 2Chelsea & Westminster Hosp, London, UK;3Johns Hopkins Univ School of Medicine, Baltimore, MD, USA; 4Orlando Immunology

Center, Orlando, FL, USA; 5Univ Miami, Miami, FL, USA; 6Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

Schéma de l’Etude

Patients naïfs(n=517)Randomisé 1:1

144 semaines

Pas de limite de CD4CV > 10.000 c/ml

TDF QD

FTC QDEfavirenz QD

AZT/3TC BID

Efavirenz QD

EFV/FTC/TDF Q D

144 semaines

96 Semaines

Exclusion des 22 patients ayant des mutations aux INNTI à l’inclusion

Caracteristiques à l’inclusion

FTC/TDF (n = 255) AZT/3TC (n = 254)

Agea 36 37

% Femmes 14% 13%

% caucasiens 56% 61%

% Noirs 25% 20%

% Hispaniques 15% 16%

ARN HIV (log10 copies/mL)a 5.0 5.0

% ARN HIV > 100,000 52% 50%

CD4+ (cells/mm3)a 233 241

% < 200 42% 41%

% < 5015%

11%

Stade SIDA (%) 41 40a. Valeurs médianes

Proportion de patients avec CV ARN-VIH < 400 c/mL (TLOVR) (n = 456)

FTC/TDF

AZT/3TC

71%*

58%*

8 16 32 48 72 96 120 144

71%*

58%*

P = 0.004a

Semaines

0

20

40

60

80

100

40

71%*

58%*

71%*

58%*

% d

e ré

po

nd

eurs

a. Test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié à partir des CD4 à inclusionb. 95% CI for the différence between treatments stratum weighted on baseline CD4

*IC 95 : (+4.2%, +21.6%)b

Développement de résistances génotypiques(mITT)

0 27

0 0

610*

29

22 21

2*

1313

19

05

101520253035 AZT/3TC+ EFV (n=243)

FTC/TDF+EFV (n=244)

* p=0.02b

mITT population excludes patients with baseline NNRTI-R mutations (n = 22)

a.

b. Fisher’s Exact test

Patients with confirmed > 400 copies/mL of HIV-1 RNA by Week 144 or study discontinuation were analyzed(Phenosense GT Assay). Two additional AZT/3TC+EFV patients required resistance analysis but failedgenotyping for technical reasons.

Genoty

pea

Toutes

rési

stan

ces

EFV-R

M18

4V/I

K65R

TAMs

Wild

Typ

e

Effets Indésirables conduisant à des arrêts de traitement jusqu’à S144

FTC/TDF (n = 257) AZT/3TC (n = 254)

Tous effets indésirablesa 13 (5%)b 29 (11%)b

Effets indésirables

Anémie/ ↓ Hgb 0 14 (6%)

Fatigue 0 5 (2%)

Nausée 1 (< 1%) 4 (2%)

Rash 4 (2%) 1 (< 1%)

Insomnie 2 (1%) 0

Vomissement 0 2 (< 1%)

Neutropenie 0 2 (< 1%)

a. Rapporté dans au moins 1 patient dans chaque bras; patients peuvent avoir > 1 effets indésirablesb. p = 0.01 pour le comparaison entre les bras en utilisant le test exact de Fisher

Créatininémie et Phosphatémie jusqu’à S144

Grade de Toxicité MaximumConfirmé (mg/dL)a FTC/TDF (n = 257) AZT/3TC (n = 254)

Créatininémie

1 (> 1.5 – 2.0) 1 (< 1%) 0

2 (2.1 – 3.0) 0 2 (< 1%)

3 (3.1 – 6.0) 0 0

4 (> 6.0) 0 0

Phosphatémie

1 (2.0 – 2.2) 0 0

2 (1.5 – 1.9) 1 (< 1%) 2 (< 1%)

3 (1.0 – 1.4) 0 0

4 (<1.0) 0 0

a. Grade de toxicité confirmé = 2 visites consécutives

Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Cholestérol total

-20

0

20

40

60

80

100

-20

0

20

40

60

80

100

16 32 48 72 96 120 144Semaines

Inclusion (mg/dL) TDF/FTC : 165 AZT/3TC : 161

p=0.005a

+36

+24

FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 1 78 152 140 132 125

a. Wilcoxon Rank Sum test

FTC/TDFAZT/3TC

Var

iati

on

mo

yen

ne/

incl

us

ion

(m

g/d

L)

Variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de Triglycérides

Var

iati

on

mo

yen

ne/

incl

us

ion

(m

g/d

L)

-20

0

20

40

60

80

100

-20

0

20

40

60

80

100

+ 4

16 32 48 72 96 120 144

a

FTC/TDF+EFV n= 227 217 205 170 166 160 157AZT/3TC+EFV n= 221 195 178 152 140 132 125

a. Wilcoxon Rank Sum test

FTC/TDFAZT/3TC

Inclusion (mg/dL)

p=0.047

+36

Semaines

TDF/FTC : 149 AZT/3TC : 141

Masse grasse totale médiane des membres (IQR) jusqu’à S144 pour les patients avec données dès

S48

48 96 144FTC/TDF+EFV 51 49 48AZT/3TC+EFV 44 38

$

0

2

4

6

8

10

12

14

a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change from Week 48 within treatment

FTC/TDF

48 96 144V 51 49 48

49 44

,$

$

$

0

2

4

6

8

10

12

14

a. Wilcoxon Rank Sum test for comparison between treatment armsb. Wilcoxon Signed Rank test for change fro 48 within treatment

AZT/3TC

Kilo

gra

mm

es

* P=0.035a

+P<0.001a

7.4*

6.0*5.5 +

+8.1 8.3+

P<0.001b

Semaines

4.9+

Conclusions

• Le bras FTC/TDF+EFV est associé à une efficacité virologique (ARN-VIH < 400 c/mL) significativement supérieure

– Significativement moins de M184V/I dans le bras FTC/TDF+EFV

– Pas d’émergence de K65R

• Aucun arrêt de traitement pour effet indésirable rénal

• FTC/TDF+EFV est associé à une élévation significativement plus faible des taux de cholesterol total et triglycerides

• Diminution significative de la masse grasse des membres dans le bras AZT/3TC+EFV et augmentation significative dans le bras FTC/TDF+EFV chez les patients avec des données à S96 et S144

4th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and PreventionJuly 22-25, 2007

Sydney, AustraliaPoster WEPEB030

Tolérance et d’Efficacité à 6 ansdu Ténofovir (TDF)

Associé à la Lamivudine (3TC) et l’Efavirenz (EFV)

chez les Patients Naïfs

JVR Madruga,1 I Cassetti,2 E Koenig,3 A Etzel,4 Y Zhou,5 AK Cheng,5 and J Enejosa5 for the 903E Study Team

1Centro de Referencia e Treinamento DST/AIDS, Sao Paulo, Brazil; 2Fundacion Centro Estudios Infectologicos, Buenos Aires, Argentina; 3Instituto Dominicano de Estudios Virologicos, Santo

Domingo, Dominican Republic; 4Hospital Guilherme Álvaro, Santos, Brazil; 5Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA, USA

Schéma de l’étudeInclusion : CV ARN VIH > 5,000 copies/mL (c/mL)

Sans anomalie biologique ou clinique significative

TDF QDEFV QD3TC BIDd4T placebo BID

d4T BIDQDBID

TDF placeboQD

TDF QDEFV QD3TC QD

7 ans

(336 semaines (en cours …))

TDF QD

d4T placebo BID

d4T BID

TDF placebo QD

3 ans(144 semaines)

TDF QD

(OUVERT)

Etude 903

Etude 903En = 86

EFV

3TCn = 85

Caractéristiques des patients à l’inclusion

 TDF+3TC+EFV

(n = 86)

Moyenne ± DS Age en années (écart) 33 ± 7 (19 à 51)

Hommes 62%

Race Blancs Noirs Autres

70%12%18%

Moyenne ± DS ARN-VIH en log10 c/mL

(écart)4.86 ± 0.6

(3.12 à 6.45)

Moyenne ± DS nombre de CD4/mm3

(écart)299 ± 188(6 à 838)

Durée médiane d’exposition au TDF (écart): 296 semaines (156 à 307)

A 6 ans

• 12/86 (14%) patients ont arrêtés l’étude avant la 6ème année (semaine 288) – 1 patient a arrêté à cause d’effets indésirables (augmentation

asymptomatique des amylase/lipase sériques)– 3 patients ont eu un échec virologique– 2 patientes ont arrêté pour cause de grossesse – 6 patients ont soit “retiré” leur consentement, soit était non-

observant ou ont été perdus de vue

• Aucun patient n’a développé de syndrome de Fanconi

• Aucun patient n’a arrêté en raison d’anomalies rénales

Proportion de CV < 400 c/mL à 6 ans (M=F)

83%

N=86

1 2 3 4 5 60

20

40

60

80

100

TDF+3TC+EFV

83%

N=86

1 2 3 4 5 60

20

40

60

80

100

TDF+3TC+EFV

Années

% C

V A

RN

-VIH

< 4

00

c/m

L

89%

Proportion de CV < 50 c/mL à 6 ans (M=F)%

CV

AR

N-V

IH <

40

0 c

/mL

80%

N=86

1 2 3 4 5 60

20

40

60

80

100

TDF+3TC+EFV

1 2 3 4 5 60

20

40

60

80

100

TDF+3TC+EFV

Années

87%

Variation moyenne par rapport à inclusion des CD4 à 6 ans (M=Exclus)

Va

riat

ion

mo

yen

ne

en

Ce

l/mm

3

+413

1 2 3 4 5 6

N = 85 85 84 82 77 73

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

TDF+3TC+EFV

+413

1 2 3 4 5 6

85 85 84 82 77 73

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

TDF+3TC+EFV

Années

155

Résistance

• 3 patients ont arrêté pour échec virologique

– 2 génotypes Sauvage

– 1 T69N, M184V, K103N à Semaine 240

– Aucune K65R

Phosphatémie jusqu’à 6 ans

Grade Maximum de Toxicité Confirmée(mg/dL)a

TDF+3TC+EFV(n = 86)

1 (2.0-<2.2) 0

2 (1.5-1.9) 0

3 (1.0-1.4) 0

4 (<1.0) 0

a. Grade de toxicité confirmée = 2 visites consécutives

Taux de Filtration Glomérulaire Médian (IQR) calculé par Cockcroft-Gault (mL/min)

et MDRD (mL/min/1.73m2) jusqu’à 6 ans

BL 16 32 48 64 80 96 120 144 168 192 216 240 264 2880

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

140

150

160

SEMAINES

128 mL/min

117 mL/min/1.73m2

Ta

ux

de

Filt

rati

on

Glo

mé

rula

ire

Inclusion; CG: 116 mL/min; MDRD 112 mL/min/1,73m²

MDRD en mL/min/1,73m²Cockroft-Gault en mL/min

Variation moyenne en % par rapport à l’inclusion de la DMO du Rachis et de la Hanche -> 6 ans

Var

iati

on

en

% d

e la

DM

O p

ar r

app

ort

à l’

incl

usi

on

a. p<0.05 pour la variation / inclusion en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »

BL 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

Rachis

Hi

Weeks

BL 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 28-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

Hanche

Semaines

Rachis: n= 86 86 86 86 86 86 86 81 80 80 76 74 69Hanche: n= 86 85 86 86 86 86 86 81 81 80 76 73 70

-1.7%a

-3.3%a

5 patients ont eu des fractures,

toutes dûes à des traumatismes et aucune liées au TDF

Masse grasse totale des membres, médiane (IQR) ; années 2 à 6

a. p=0.04 pour la variation à partir de la seconde année en utilisant le test « Wilcoxon Signed Rank »

7.7

1 2 3 4 5 6

TDF+3TC+EFV N= 69 69 65 61 58

6.7

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

7.7

1 2 3 4 5 6Années

TDF+3TC+EFV 69 69 65 61 58

6.7

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

0

2

4

6

8

10

12

TDF+3TC+EFV

a

Mas

se g

ras

se m

édia

ne

en K

g

Masse grasse totale des membres

Conclusions

Pendant 6 ans de thérapie chez les patients naïfs de traitement antirétroviraux, TDF+3TC+EFV a démontré :

• Une efficacité antirétrovirale durable et soutenue • Une augmentation continue du nombre de cellule

CD4• Aucun arrêt de traitement pour effets indésirable

rénal• Une augmentation significative de la masse

grasse des membres de la 2nde à la 6ème année• Aucune preuve d’effets délétère sur l’os